专利名称：N-甲基-d-天冬氨酸受体拮抗剂的药物组合物的制作方法
背景技术：
本发明提供了N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的拮抗剂，(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的稳定药物组合物、该药物组合物的制备方法以及该药物组合物的用途，用于治疗中风，脊髓损伤，脑外伤，多发性梗塞性痴呆，CNS退行性疾病，如阿尔茨海默氏疾病、阿尔茨海默氏型老年痴呆、亨廷顿氏疾病、帕金森氏疾病，癫痫症、侧肌萎缩硬化症、疼痛、AIDS痴呆、精神病、药物成瘾、偏头痛、低血糖症、焦虑症、尿失禁以及CNS手术、开心脏手术或任何一种损害心血管系统功能的治疗过程引起的局部出血。
(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇(以后称为″化合物″)为神经保护剂，有用于治疗中风、脊髓损伤、脑外伤、多发性梗塞性痴呆、CNS退行性疾病如阿尔茨海默氏疾病、阿尔茨海默氏型老年痴呆、亨延顿氏疾病、帕金森氏疾病、癫痫症、侧肌萎缩硬化症、疼痛、AIDS痴呆、精神病、药物成瘾、偏头痛、低血糖症、焦虑症、尿失禁以及CNS手术、开心脏手术或任何一种损害心血管系统功能的治疗过程引起的局部出血。该化合物表现出NMDA受体拮抗剂的活性。NMDA为兴奋性(excitatory)氨基酸，参与中枢神经系统中兴奋性神经传递。NMDA拮抗剂为与NMDA受体结合位点作用而阻滞该受体的化合物。
作用于NMDA受体的神经传递拮抗剂作为治疗药物，对治疗神经疾病有用。美国专利4,902,695)涉及系列竞争性NMDA拮抗剂，对治疗神经疾病有用，包括癫痫症、中风、焦虑、脑出血、肌肉痉挛、和神经退行性疾病如阿尔茨海默氏疾病和亨廷顿氏疾病。美国专利4,968,878)涉及另一系列竞争性NMDA受体拮抗剂，对治疗类似的神经疾病和神经退行性疾病有用。美国专利5,192,751)公开了一种治疗哺乳动物尿失禁的方法，包括施用有效剂量的竞争性NMDA拮抗剂。
共同转让的美国专利5,272,160和共同转让的美国专利5,710,168(这里作为参考引入)公开了该化合物和用该化合物治疗某些通过阻滞NMDA受体位点易于治疗的疾病或症状，包括中风、脊髓损伤、脑外伤、多发性梗塞性痴呆、CNS退行性疾病、癫痫症、侧肌萎缩硬化症、疼痛、AIDS痴呆、精神病、药物成瘾、偏头痛、低血糖症、焦虑症、尿失禁以及局部出血。
共同转让的美国专利6,008,233(这里作为参考引入)公开了该化合物的甲磺酸盐三水合物及用其来治疗上述疾病或症状的用途。
该化合物优选的用药方式是持续数小时静脉输液。这种给药方式是为了在治疗期间保持所需的血药浓度。通常，该化合物最初在医院急诊室使用，接着在ICU或其他重症监护单位治疗一段适当的时间。
该化合物的剂型和剂量应该设计成能方便、有效地给药，尤其应该适合紧急情况下使用。制剂中化合物的降解应该降低到最低程度。
发明概述本发明提供了相对稳定化合物的水溶液制剂，该制剂是用降低或除去溶液中微量金属离子而制备的。使用可药用缓冲液，进一步提高稳定性。降低制剂中的氧气含量可以另外增加稳定性。
本发明一个方面是含药用有效剂量的(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇或其可药用盐和水的药物组合物，其中所述组合物包含少于约2ppm的游离铜离子和少于约2ppm的游离铁离子。
本发明另一个方面是含(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇或其可药用盐、水和可药用螯合剂的药物组合物，该螯合剂优选的是乙二胺四乙酸、柠檬酸、琥珀酸或酒石酸或它们的可药用盐，其浓度为使该螯合剂与上述组合物中的微量金属离子能有效螯合。
本发明另一个方面为药物组合物，包括(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇或其可药用盐的水溶液，其中上述组合物在50℃保存12周后，降解产物4-羟基苯甲醛的百分比，仅约0.15％，优选仅约0.07％，最优选仅约0.04％。
本发明另一个方面为药物组合物，包含(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇或其可药用盐的水溶液，其中上述组合物在50℃保存12周后，其降解产物4-羟基-4苯基哌啶的百分比仅约0.2％，优选仅约0.1％，最优选仅约0.05％。
本发明另一个方面是涉及治疗哺乳动物的中风、脊髓损伤、脑外伤、多发性梗塞性痴呆、CNS退行性疾病、如阿尔茨海默氏疾病、阿尔茨海默氏型老年痴呆、亨廷顿氏疾病、帕金森氏疾病、癫痫症、侧肌萎缩硬化症、疼痛、AIDS痴呆、精神病、药物成瘾、偏头痛、低血糖症、焦虑症、尿失禁、以及CNS手术、开心脏手术或任何一种损害心血管系统功能的过程引起的局部出血的方法，包括给需要进行该治疗的哺乳动物服用有效量的权利要求1-14的一种药物组合物。
在本发明组合物优选的一个实施方案中，该组合物基本上无游离铜离子和游离铁离子。
在本发明组合物另一个优选实施方案中，该组合物包含少于约2ppm的任何游离微量金属离子，更优选基本上无任何游离微量金属离子。
本发明组合物另一个优选实施方案提供的组合物包含可药用的缓冲液，缓冲液浓度为有效保持组合物pH在约3.8～约5.0之间，更优选在约4.0～约4.5之间。在更优选实施方案中，该缓冲液阴离子选自乙酸根、柠檬酸根、酒石酸根、甲酸盐和乳酸盐，最优选乳酸盐。
本发明组合物另一个优选实施方案提供了基本上无氧的组合物。
本发明治疗方法的优选实施方案中，所述的哺乳动物为人。
这里使用的术语″螯合剂″是指这样一种化合物，其与微量金属离子螯合形成络合物或者与微量金属离子相互作用从而使这些金属离子对水溶液中化合物的去稳定作用降到最低。典型的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐，反式-1，2-二氨基环己烷四乙酸(DCTA)及其盐，双-(2-氨基乙基)乙二醇-NNN′N′-四乙酸(EGTA)及其盐，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)及其盐，三-(2-氨基乙基)氨(三(氨乙基)胺)，NNN′N′-四-(2-氨基乙基)乙二胺(五亚乙基六胺)，氨三乙酸(nitrlotriacedic acid，NTA)及其盐，2，3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)及其盐，内消旋-2，3-巯基琥珀酸(DMSA)及其盐，羟基酸如柠檬酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸等及其盐，某些氨基酸如甘氨酸、组氨酸和谷氨酸及其盐。
这里使用的术语″降解物1″指化合物的降解产物4-羟基苯甲醛。
这里使用的术语″降解物2″指化合物的降解产物4-羟基-4-苯基哌啶。
这里使用的术语″游离铜离子″、″游离铁离子″和″游离微量金属离子″分别指铜离子、铁离子或微量金属离子，当它们以某种形式或状态存在于含化合物的组合物水溶液中时，能导致、引起、加速或催化化合物的降解。
″顶部空间(Headspace)″指密封容器(如小瓶)体积和容器所装液体体积之间的体积差。顶部空间可量化为密封容器的总体积百分比。
这里使用的表述″除去微量金属离子的方法″指可用来从水溶液除去微量金属离子的任何方法。例如，这些方法包括使用本领域普通技术人员熟悉的金属螯合树脂或其他螯合剂。
这里使用的术语″非反应性气体″指不与药物组合物或其中任何组分进行反应或化学作用的任何气体。这种气体优选氮气，但也可为氩气、氦气或本领域普通技术人员熟悉的任何其他非反应性气体。
″降解物1百分比″和″降解物2百分比″的表述指在本化合物的药物组合物中的可应用(applicable)降解产物的百分比，为重量比(w/w)。该百分比按照下式，用HPLC分析峰面积计算得到降解物％＝[(ASAMP×DSAMP)/(RAVG×CLAB)]×100其中ASAMP＝杂质峰面积DSAMP＝稀释系数，按下式计算DSAMP＝CLAB/CSAMP其中CLAB＝被测制剂中化合物的标注浓度(游离碱浓度)CSAMP＝被测样品化合物的游离碱浓度(基于用来配制样品的稀释标注浓度，)RAVG＝平均标准反应系数(″R″)，由标准溶液的分析得到，按下式计算R＝ASTD/(CSTDXPF)其中ASTD＝标准溶液中化合物的峰面积CSTD＝标准溶液中化合物的浓度PF＝标准溶液中化合物的强度(potency)系数，由游离碱化合物分子量除以标准溶液中实际化合物的分子量得到。
稀释系数DSAMP是因为必要的时候进行稀释，以使被测样品在HPLC方法的有效浓度范围内。
这里使用的″可药用″表述指那些可与配方中的其他组分兼容且对其受体(recipient)无害的载体、稀释剂、赋形剂、缓冲液和/或盐。
这里使用的术语，关于微量金属离子在含化合物的药物组合物中″基本上无″，指少于对组合物中化合物降解有实质效果的数量。尽管前面已经叙述，对任何可应用微量金属离子而言，该数量少于约2ppm。这里使用的关于含化合物的药物组合物中有或接触氧的术语″基本上无″，指少于对组合物中化合物降解有实质效果的氧气含量。例如，组合物包装在带有顶部空间的密封容器或小瓶中，其中顶部空间为容器或小瓶体积的25％或更小，术语″基本上无″指顶部空间中氧的比例小于10％。
这里使用的术语″微量金属离子″指任何金属离子，当存在于含化合物的药物组合物水溶液中时，导致、引发、加速或催化化合物的降解，特别指过渡金属离子，尤其指铁和铜离子。
发明详述本发明药物组合物中的活性成分为(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇，可以游离碱或可药用盐的形式存在，优选甲磺酸盐。(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的制备在美国专利5,272,160和美国专利6,008,233中已有描述。甲磺酸盐三水合物的制备描述在美国专利6,008,233中。
代表性的例子中，(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇在急诊部门或医院急诊室用静脉输液，应用于中风或脑损伤患者。在ICU或其他重症监护单位继续进行治疗。化合物的给药量部分地将取决于患者的体重。
可以根据患者的需要而稀释的(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的浓缩液，提供了需求剂量的灵活性。必要的时候浓缩液或稀释成合适的浓度用于患者给药。
本发明药物组合物可配制成浓缩液的形式，给药前用合适的IV稀释液稀释。该制剂也可配制成使用形式，即不需要进一步稀释的给药浓度。优选浓缩型组合物浓度为每毫升溶液10毫克活性化合物的游离碱，(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇(即10mgA/mL)。优选使用形式的浓度为1.25mgA/mL。
该组合物以全浓度(full strength)给药或根据需要稀释。患者给药的优选剂量浓度为0.1mgA/mL～10mgA/mL。较优选给药剂量浓度为0.5mgA/mL～2.0mgA/mL。更优选给药剂量浓度为1.25mgA/mL。该组合物的优选IV稀释液为标准盐水溶液(0.9％NaCl)。
(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇水溶液的两个化学降解产物为化合物4-羟基苯甲醛(以后指″降解物1″)和4-羟基-4-苯基哌啶(以后指″降解物2″)。这样的降价虽然对实施本发明并不重要也不会被限制在任何方式，但人们认为化合物的降解是(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇氧化的结果。
已经发现微量金属离子污染是化合物降解的关键因素。这些影响通过搀入(spiking)铁或铜离子的化合物溶液实验来例证。表1显示未缓冲水注射(WFI)溶液中铁和铜离子对降解产物形成的影响。
表1.Fe2+和Cu+搀入对化合物降解的影响.
数据表示降解物1的百分比(w/w).
WFI＝注射用水。Chelex处理溶液含1.25mgA/ml化合物，搀入20ppm铁或铜，然后121℃高压灭菌8分钟。
提高化合物稳定性的有效方法是从水制剂中除去微量的金属离子。除去金属离子的一种方法是使用为此目的而特别设计的试剂。典型的金属离子去除剂包括螯合树脂，如Chelex(Chelex为Bio-Rad Laboratories，Inc的商标，Hercules，CA)。但是，只要对化合物或其他配方组分没有有害作用，满足同样功能的其他可药用螯合树脂或试剂也是可以接受的。
除去微量金属离子的处理，可在最终配制前对单个配方组分进行处理或对配方本身进行处理。例如，制剂中所用的水可进行处理以除去微量金属。或者，在用水稀释和用活性组分进行配制前，对浓缩缓冲液进行处理。或者，可对包括除活性药物组分以外的所有制剂组分的水溶液进行处理，除去金属离子。再或者，对包含所有组分，包括活性组分的全制剂进行处理。
另一种除去微量金属离子的方法，是在制剂中掺入可以形成与微量金属离子螯合的某些化合物，从而将它们的降解效果降到最低。这些螯合剂实例包括乙二胺四乙酸(EDTA)二钠和柠檬酸盐和酒石酸盐缓冲液。EDTA二钠、柠檬酸盐缓冲液和酒石酸盐缓冲液的优选浓度各为10mM。柠檬酸盐和酒石酸盐据信可作为微量金属离子的螯合剂。另外，琥珀酸盐据信可作为螯合剂。从本公开内容的角度而言，其他螯合剂对本领域普通技术人员是显而易见的。
化合物的水溶液易发生pH改变。据信，化合物在pH4.0～4.5表现出最佳的化学稳定性。当化合物只用水配制时，制剂的pH上升到5以上。这种pH改变为氧化降解提供了有利的反应条件，从而加速含水制剂的降解。PH升高也降低了化合物的溶解性，从而增加了溶液中析出沉淀的可能性。
使用合适的缓冲液，pH改变将降到最低。本领域普通技术人员应该意识到可以使用任何一种可以将制剂的pH保持在一定范围的可药用缓冲液。这些缓冲液的pH范围优选在约3.8～约5.0，最优选4.0～4.5间。合适的缓冲液包括但不限于乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、乳酸盐和酒石酸盐缓冲液，优选乳酸盐。
表2例证了使用多种缓冲液来稳定含10mgA/ml化合物制剂的pH。
表2.70℃的pH
N/T＝未记录N/A＝未提供TS＝最终灭菌为了进一步提高活性化合物的稳定性，优选降低制剂中氧的含量。用氮气、氩气或其他非反应气体导入配制溶液可以达到上述目标，当本发明组合物装在含顶部空间的小瓶或类似容器中，用这些惰性气体充填顶部空间。当本发明组合物装入时，它们含顶部空间，优选的是顶部空间氧含量小于约12％，最优选小于约8％。可用其他方法脱氧，包括使用真空除去空气和氧气。其他脱氧方法对本领域普通技术人员而言是显而易见的。
本发明组合物优选的存在形式包括化合物浓度为10mgA/mL，接近化合物的最大溶解度(5℃约12mgA/mL)。优选的组合物溶液为10mM乳酸盐缓冲液。但是，本领域普通技术人员应该意识到也可以使用其他阴离子缓冲溶液，包括但不限于乙酸根、柠檬酸根、酒石酸根和甲酸根阴离子的缓冲溶液。
该组合物优选的存装容器为40cc、带橡胶塞和铝壳的弗林特(Flint)I型模制玻璃小瓶。另外可选择的形式包括其他小瓶或容器类型，预填充的注射器或预填充的IV袋。其他包装形式对本领域普通技术人员而言是显而易见的。
小瓶优选用最终高压灭菌方法灭菌。优选121℃灭菌8分钟。灭菌会引起pH的轻微改变。乳酸盐缓冲液配方中，pH轻微下移。为了得到优选pH范围的中点，初始pH优选为4.5。最终灭菌降低pH到约4.2。
实验例本发明用下列实施例例举说明，不是要将本发明限制在其具体细节上。
降解物1和降解物2的百分比，在Kromasil C4柱(5μm，25cm长×4.6mmID，EKA Chemicals，Bohus Sweden)上用反相HPLC分析测量。柱温为30℃±5℃。流动相A水/乙腈/三氟乙酸，90/10/0.1(v/v/v)。流动相B水/乙腈/三氟乙酸，40/60/0.1(v/v/v)。梯度外形线性。检测UV215nm。流速1.5mL/min。注射体积10μL。
实施例1用螯合树脂处理的效果0.3、0.6和0.9％氯化钠溶液用5％w/w的Chelex树脂处理，缓慢搅拌1小时。与Chelex树脂搅拌时，溶液pH调节到4.6。过滤混合物。配制不用Chelex树脂处理的0.3、0.6和0.9％氯化钠溶液作为对照样品。处理和未处理溶液与(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4羟基4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇混合，浓度为1.25mgA/ml，装在包含4.0ml填充液和2.0ml空气顶部空间、密封的5cc弗林特I型模制小瓶中，70℃保存7天。本实验的结果表示在表3中。
表3.数据表示降解物1的百分比(w/w)
实施例2用螯合剂配制的效果。
下列每种溶液配制成pH为4.2时浓度为10mM。
1.未缓冲的标准盐液(0.9％NaCl)；2.10mM柠檬酸盐缓冲的标准盐液(0.9％NaCl)；3.10mM酒石酸盐缓冲的标准盐液(0.9％NaCl)；和4.10mMEDTA二钠的标准盐液(0.9％NaCl)；每种溶液与(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇混合至浓度为1.25mgA/ml，pH调节到4.2。每种配方121℃高压灭菌8分钟，在70℃保存。实验结果显示在下表4中。
表4.数据表示降解物1的百分比(w/w)
N/A＝未提供数据实施例34-羟基苯甲醛(降解物1)NMR分析在环境温度下，用Bruker Avance DRX 500MHz NMR光谱仪进行，使用Bruker 5mm梯度宽带反转探头(Bruker Instruments，Inc，Billerica，MA)。样品溶解在99.9％氘代二甲亚砜(DMSO)。
实施例44-羟基-4-苯基哌啶(降解物2)。
NMR分析在环境温度下，用Bruker Avance DRX 500MHz NMR光谱仪进行，使用Bruker 5mm梯度宽带反转探头。样品溶解在99.9％氘代二甲亚砜(DMSO)。
实施例5配制(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的乳酸盐缓冲液
USP＝美国药典
NF＝国家规定初始配方pH定为pH4.5，以容许最终灭菌时pH轻微下移。最终灭菌降低pH到约4.2。需要的时候，用氢氧化钠和盐酸将溶液调节到所需的pH。
实施例6加速稳定性研究配制10mgA/ml(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的10mM乳酸盐缓冲液。调节独立3部分pH以使最终灭菌后的初始pH为3.9，4.2或4.6。该制备装在含不同浓度氧气或空气的小瓶中。最终灭菌在121℃高压灭菌8分钟。样品存储在40ml的弗林特I型小瓶中，具有40ml填充体积和10ml顶部空间，在30℃，40℃和50℃下保存12周。
实验结果见下表5和表6。
表5.数据表示降解物1的百分比(w/w)
表6.数据表示降解物2的百分比(w/w)
权利要求
1.一种药物组合物，包含药用有效量的(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4苯基哌啶-1-基)-1-丙醇或其可药用盐和水，其中所述组合物包含少于约2ppm的游离铜离子和少于约2ppm游离铁离子。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物基本上无游离铜离子和游离铁离子。
3.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含少于约2ppm的任何游离微量金属离子。
4.权利要求3的药物组合物，其中所述组合物基本上无任何游离微量金属离子。
5.一种药物组合物，包含(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇或其可药用盐、水和可药用螯合剂，该可药用螯合剂浓度可与所述组合物中的微量金属离子有效螯合。
6.权利要求5的药物组合物，其中所述螯合剂选自乙二胺四乙酸、柠檬酸、琥珀酸和酒石酸和它们的可药用盐。
7.权利要求1-6之一的药物组合物，进一步包括可药用缓冲液，所用浓度为有效保持组合物的pH在约3.8～约5.0之间。
8.权利要求7的药物组合物，其中缓冲液所用浓度为有效保持组合物的pH在约4.0～约4.5之间。
9.权利要求7或8的药物组合物，其中所述缓冲液的阴离子选自乙酸根、柠檬酸根、酒石酸根、甲酸根和乳酸根。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述缓冲液的阴离子为乳酸根。
11.权利要求1-10之一的药物组合物，其中所述组合物基本上无氧。
12.一种药物组合物，包含(1S，2S)-1-(4羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇或其可药用盐的水溶液，其中所述组合物在50℃保存12周后，降解产物4-羟基苯甲醛的百分比仅约0.15％。
13.权利要求12的药物组合物，其中所述降解产物的百分比仅约0.07％
14.权利要求13的药物组合物，其中所述降解产物百分比仅约0.04％
15.权利要求1-14之一的药物组合物在制备用于治疗哺乳动物的中风、脊髓损伤、脑外伤、多发性梗塞性痴呆、CNS退行性疾病、如阿尔茨海默氏疾病、阿尔茨海默氏型老年痴呆、亨廷顿氏疾病、帕金森氏疾病、癫痫症、侧肌萎缩硬化症、疼痛、AIDS痴呆、精神病、药物成瘾、偏头痛、低血糖症、焦虑症、尿失禁、以及CNS手术、开心脏手术或任何一种损害心血管系统功能的过程引起的局部出血的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(1S，2S)－1－(4－羟基苯基)－2－(4－羟基－4－苯基哌啶－1－基)－1－丙醇]的稳定药物组合物，该药物组合物的制备方法以及该药物组合物的用途，用于治疗中风，脊髓损伤，脑外伤，多发性梗塞性痴呆，CNS退行性疾病，如阿尔茨海默氏疾病、阿尔茨海默氏型老年痴呆、亨廷顿氏疾病、帕金森氏疾病，癫痫症、侧肌萎缩硬化症、疼痛、AIDS痴呆、精神病、药物成瘾、偏头痛、低血糖症、焦虑症、尿失禁以及CNS手术、开心脏手术引起的局部出血或任何一种损害心血管系统功能的治疗过程。
文档编号A61P25/28GK1479617SQ01820392
公开日2004年3月3日 申请日期2001年12月5日 优先权日2000年12月13日
发明者宏金阳, 耶索克·金, 金 申请人:辉瑞产品公司