专利名称：药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含特定的血管紧张肽II受体拮抗剂和一种或多种利尿剂作为有效成分的药物组合物(特别是用于预防或治疗高血压的药物组合物)，涉及特定的血管紧张肽II受体拮抗剂和一种或多种利尿剂用于制造药物组合物(特别是用于预防或治疗高血压的药物组合物)的应用，涉及将有效量的特定的血管紧张肽II受体拮抗剂和一种或多种利尿剂对温血动物(特别是人)给药的疾病(特别是高血压)的预防或治疗方法(特别是治疗方法)。
背景技术：
以预防或治疗(特别是治疗)高血压为目的、将血管紧张肽II受体拮抗剂和利尿剂结合使用的例子过去也是已知的，例如WO 89/6233号、特开平3-27362号等有记载。
但是，CS-866等特定的血管紧张肽II受体拮抗剂和利尿剂的联合用药却不为人知。
发明内容
本发明者们鉴于高血压预防和治疗的重要性，进行了各种研究，结果发现含有CS-866等特定的血管紧张肽II受体拮抗剂和一种或多种利尿剂的组合物具有优异的降血压作用，可用作高血压的预防或/和治疗药物。
本发明提供包含特定的血管紧张肽II受体拮抗剂和一种或多种利尿剂作为有效成分的药物组合物(特别是用于预防或治疗高血压的药物组合物)、特定的血管紧张肽II受体拮抗剂和一种或多种利尿剂用于制造药物组合物(特别是用于预防或治疗高血压的药物组合物)的应用、将有效量的特定的血管紧张肽II受体拮抗剂和一种或多种利尿剂对温血动物(特别是人)给药的疾病(特别是高血压)的预防或治疗方法(特别是治疗方法)、用于将特定的血管紧张肽II受体拮抗剂与一种或多种利尿剂同时给药或者变换时间给药的药物组合物(特别是用于预防或治疗高血压的组合物)。
本发明的药物组合物的有效成分包括选自下列的血管紧张肽II受体拮抗剂和一种或多种利尿剂具有通式(I) 的化合物、其药理学上可接受的盐、其药理学上可接受的酯或其药理学上可接受的酯的药理学上可接受的盐。
上述化合物(I)、其盐等为已知化合物，例如特开平5-78328号公报等有记载，化合物(I)的化学名为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸。
作为本发明有效成分的化合物(I)的“药理学上可接受的盐”有例如钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等金属盐，或者铵盐、叔辛基胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟基甲基)氨基甲烷盐等胺盐，优选碱金属盐，特别优选钠盐。
作为本发明有效成分的化合物(I)的“药理学上可接受的酯”是化合物(I)所具有的羧酸部分被酯化而形成的物质，形成该酯的基团是能通过在生物体内水解等生物学方法开裂的基团，例如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(异丙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基等C1-C4烷氧基C1-C4烷基；2-甲氧基乙氧基甲基等C1-C4烷氧基化C1-C4烷氧基C1-C4烷基； 苯氧基甲基等C6-C10芳氧基C1-C4烷基；2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基等卤化C1-C4烷氧基C1-C4烷基；甲氧基羰基甲基等C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基；氰基甲基、2-氰基乙基等氰基C1-C4烷基；甲硫基甲基、乙硫基甲基等C1-C4烷硫基甲基；苯硫基甲基、萘硫基甲基等C6-C10芳硫基甲基；2-甲磺酰基乙基、2-三氟甲磺酰基乙基等可被卤素原子取代的C1-C4烷基磺酰基C1-C4低级烷基；2-苯磺酰基乙基、2-甲苯磺酰基乙基等C6-C10芳基磺酰基C1-C4烷基；甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、1-戊酰氧基乙基、1-异戊酰氧基乙基、1-己酰氧基乙基、2-甲酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基、2-丁酰氧基乙基、2-新戊酰氧基乙基、2-戊酰氧基乙基、2-异戊酰氧基乙基、2-己酰氧基乙基、1-甲酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-丙酰氧基丙基、1-丁酰氧基丙基、1-新戊酰氧基丙基、1-戊酰氧基丙基、1-异戊酰氧基丙基、1-己酰氧基丙基、1-乙酰氧基丁基、1-丙酰氧基丁基、1-丁酰氧基丁基、1-新戊酰氧基丁基、1-乙酰氧基戊基、1-丙酰氧基戊基、1-丁酰氧基戊基、1-新戊酰氧基戊基、1-新戊酰氧基己基等C1-C7脂肪族酰氧基C1-C4烷基；环戊基羰氧基甲基、环己基羰氧基甲基、1-环戊基羰氧基乙基、1-环己基羰氧基乙基、1-环戊基羰氧基丙基、1-环己基羰氧基丙基、1-环戊基羰氧基丁基、1-环己基羰氧基丁基等C5-C6环烷基羰氧基C1-C4烷基；苯甲酰基氧基甲基等C6-C10芳基羰氧基C1-C4烷基；甲氧基羰氧基甲基、1-(甲氧基羰氧基)乙基、1-(甲氧基羰氧基)丙基、1-(甲氧基羰氧基)丁基、1-(甲氧基羰氧基)戊基、1-(甲氧基羰氧基)己基、乙氧基羰氧基甲基、1-(乙氧基羰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)丙基、1-(乙氧基羰氧基)丁基、1-(乙氧基羰氧基)戊基、1-(乙氧基羰氧基)己基、丙氧基羰氧基甲基、1-(丙氧基羰氧基)乙基、1-(丙氧基羰氧基)丙基、1-(丙氧基羰氧基)丁基、异丙氧基羰氧基甲基、1-(异丙氧基羰氧基)乙基、1-(异丙氧基羰氧基)丁基、丁氧基羰氧基甲基、1-(丁氧基羰氧基)乙基、1-(丁氧基羰氧基)丙基、1-(丁氧基羰氧基)丁基、异丁氧基羰氧基甲基、1-(异丁氧基羰氧基)乙基、1-(异丁氧基羰氧基)丙基、1-(异丁氧基羰氧基)丁基、叔丁氧基羰氧基甲基、1-(叔丁氧基羰氧基)乙基、戊氧基羰氧基甲基、1-(戊氧基羰氧基)乙基、1-(戊氧基羰氧基)丙基、己氧基羰氧基甲基、1-(己氧基羰氧基)乙基、1-(己氧基羰氧基)丙基等C1-C6烷氧基羰氧基C1-C4烷基；环戊氧基羰氧基甲基、1-(环戊氧基羰氧基)乙基、1-(环戊氧基羰氧基)丙基、1-(环戊氧基羰氧基)丁基、环己氧基羰氧基甲基、1-(环己氧基羰氧基)乙基、1-(环己氧基羰氧基)丙基、1-(环己氧基羰氧基)丁基等C5-C6环烷氧基羰氧基C1-C4烷基；(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环(ジオキソレン)-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基)甲基、(5-异丙基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基)甲基、(5-丁基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基)甲基等[5-(C1-C4烷基)-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基]甲基；(5-苯基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基]甲基、[5-(4-氯苯基)-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基]甲基等[5-(可被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素原子取代的苯基)-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基]甲基或者酞酮基、二甲基酞酮基、二甲氧基酞酮基等可被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的酞酮基；优选新戊酰氧基甲基、酞酮基或(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基)甲基，更优选(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基)甲基。
作为本发明有效成分的化合物(I)的“药理学上可接受的酯的药理学上可接受的盐”为上述“药理学上可接受的酯”的药理学上可接受的盐，例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐；硝酸盐；高氯酸盐；硫酸盐；磷酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等可被卤素取代的C1-C4链烷磺酸盐；苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等可被C1-C4烷基取代的C6-C10芳基磺酸盐；乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等C1-C6脂肪酸盐；或者甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐；优选盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐或磷酸盐，特别优选盐酸盐。
作为本发明有效成分的血管紧张肽II受体拮抗剂优选化合物(I)或其药理学上可接受的酯，更优选化合物(I)的药理学上可接受的酯，更加优选化合物(I)的新戊酰氧基甲基酯、酞酮基酯或(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基)甲基酯，最优选4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基)甲基酯(CS-866)。
另外，作为本发明有效成分的的化合物(I)等可吸收水分或有机溶剂，成为水合物或溶剂合物，这些也包括在本发明范围内。
作为本发明的另一有效成分的利尿剂为已知化合物，例如美国专利2,554,816号、美国专利2,980,679号、美国专利2,783,241号、英国专利795,174号、J.Chem.Soc.，1125(1928)、美国专利2,835,702号、英国专利851,287号、美国专利3,356,692号、美国专利3,055,904号、美国专利2,976,289号、美国专利3,058,882号、Helv.Chim.Acta，45，2316(1962)、应用药理，21，607(1982)、美国专利3,183,243号、美国专利3,360,518号、美国专利3,567,777号、美国专利3,634,583号、美国专利3,025,292号、J.Am.Chem.Soc.，82，1132(1960)、美国专利3,108,097号、Experientia，16，113(1960)、J.Org.Chem.，26，2814(1961)、美国专利3,009,911号、美国专利3,265,573号、美国专利3,254,076号、美国专利3,255,241号、美国专利3,758,506号、比利时专利639,386号、美国专利3,163,645号等所记载的乙酰唑胺、醋甲唑胺、依索唑胺、氯非那胺、双氯非那胺、二磺法胺、美夫西特、氯噻酮、喹乙宗、呋塞米、氯帕胺、曲帕胺、吲达帕胺、氯索隆、美托拉宗、希帕胺、布美他尼、吡咯他尼、X-54等磺酰胺类化合物；氢氯噻嗪、甲氯噻嗪、苄氢氯噻嗪、三氯噻嗪、环戊噻嗪、泊利噻嗪、乙噻嗪、环噻嗪、苄氟噻嗪、氢氟噻嗪等噻嗪类化合物；依他尼酸、替尼酸、茚达立酮、喹卡酯等苯氧基乙酸类化合物；氨苯蝶啶；阿米洛利；螺内酯；坎利酸钾；托拉塞米；MK-477；或者曲呫诺钠。优选噻嗪类化合物，更优选氢氯噻嗪。
下面给出利尿剂的具有代表性的平面结构。
乙酰唑胺 醋甲唑胺 依索唑胺 氯非那胺
双氯非那胺 二磺法胺
曲呫诺钠氢氯噻嗪的化学名为6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物。本发明的氢氯噻嗪包括其药理学上可接受的盐，其盐有例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐；硝酸盐；高氯酸盐；硫酸盐；磷酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等可被卤素取代的C1-C4链烷磺酸盐；苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等可被C1-C4烷基取代的C6-C10芳基磺酸盐；乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等C1-C6脂肪酸盐；或者甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐。优选盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐或磷酸盐，特别优选盐酸盐。
另外，当上述化合物具有不对称碳原子时，本发明的利尿剂也包括旋光异构体及其异构体的混合物。并且还包括上述化合物的水合物。
本发明中，利尿剂可以选择一种或多种，但优选从利尿剂中选择一种与CS-866等特定的血管紧张肽II受体拮抗剂组合使用。
本发明的药物组合物的优选形式为(1)其中有效成分的利尿剂为磺酰胺类化合物、苯氧基乙酸类化合物或噻嗪类化合物的药物组合物；(2)其中有效成分的利尿剂为噻嗪类化合物的药物组合物；(3)其中有效成分的利尿剂为选自氢氯噻嗪、甲氯噻嗪、苄氢氯噻嗪、三氯噻嗪、环戊噻嗪、泊利噻嗪、乙噻嗪、环噻嗪、苄氟噻嗪和氢氟噻嗪的药剂的药物组合物；和(4)其中有效成分的利尿剂为氢氯噻嗪的药物组合物。产业上的可利用性本发明的含有CS-866等特定的血管紧张肽II受体拮抗剂和一种或多种利尿剂作为有效成分的药物组合物具有优异的降血压作用，毒性也小，因而可用作药物[优选用作高血压、心脏疾病(心绞痛、心机能不全、心脏肥大)、血管疾病(动脉硬化症、PTCA术后再狭窄、末梢性循环疾病)、肾脏疾病(糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾硬化)的预防药物或治疗药物(特别是治疗药物)，更优选用作高血压或心脏疾病的预防药物或治疗药物(特别是治疗药物)，特别优选用作高血压的预防药物或治疗药物(特别是治疗药物)]。上述药物优选用于温血动物，更优选用于人。
根据本发明，CS-866等特定的血管紧张肽II受体拮抗剂和利尿剂组合使用比各单剂显示出更优良的效果。另外，这样的效果并非必须两类药剂同时在体内存在才能产生。即，两类药剂即使不是同时具有一定程度以上的血中浓度也能显示出效果。根据推测，如果本发明所用的两类药剂一起进入生物体内并到达受体，则具有打开生物体内“开关”的作用，据此，即使看起来给药后随着时间其血药浓度已经不显示作用，而实际上“开关”已经处于打开状态，其中一类物质所具有的高血压预防或治疗作用已经奏效。在此状态下，如果给予另一类药物，则在该药物所具有的高血压预防或治疗效果的基础上，再加上先前给予的药物的效果，可以得到优良的效果。当然，在临床上将两类药物同时给药是方便的，因此，可以将CS-866等特定的血管紧张肽II受体拮抗剂和利尿剂以混合剂的形式给药。在制剂技术上，当不优选将两类药物物理性同时混合时，也可以将各单剂同时给药。如前所述，即使两类药物不同时给予也能发挥优异的效果，因而也可以将各单剂以适当的时间间隔前后给药。可以通过临床或者动物实验确定达到所述两类药物产生优异效果所能接受的最大限的两类药物的药间隔。
本发明中所用的CS-866等特定的血管紧张肽II受体拮抗剂和利尿剂的给药途径一般是经口给予。因此，可以将两类药剂配制成各自单独的不同单位给药形式，或者配制成混合后的物理性的一个单位给药形式。所述单位给药形式有例如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等，可以将其本身、合适的药理学上可接受的盐、酯等与赋形剂、稀释剂等混合，如下所述，通过通常的制剂技术进行配制。
也就是说，上述制剂可用赋形剂(例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精等淀粉衍生物；结晶纤维素等纤维素衍生物；阿拉伯树胶；葡聚糖；普鲁兰等有机赋形剂；以及轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、硅铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸氢钙等磷酸盐；碳酸钙等碳酸盐；硫酸钙等硫酸盐之类的无机类赋形剂。)、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石粉；蜂蜡、鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL白氨酸；月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；以及上述淀粉衍生物。)、粘合剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及与上述赋形剂同样的化合物。)、崩解剂(例如低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联的羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等化学改性的淀粉·纤维素类；上述淀粉衍生物。)、乳化剂(例如膨润土、V字胶等胶粘土；氢氧化镁、氢氧化铝等金属氢氧化物；月桂基硫酸钠、硬脂酸钙等阴离子表面活性剂；苯扎氯铵等阳离子表面活性剂；以及聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等非离子表面活性剂。)、稳定剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯乙醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚、甲酚等酚类；硫汞撒；脱氢乙酸；以及山梨酸。)、矫味矫臭剂(例如通常所用的甜味料、酸味料、香料等。)、稀释剂等添加剂通过普遍已知的方法进行制造。
本发明所用的CS-866等特定的血管紧张肽II受体拮抗剂和利尿剂的给药量及给药比率可随各药物的活性、患者的症状、年龄、体重等各种条件而大幅变化，一般而言，其成人用量(mg药量/次)分别为大约0.5-1000mg(优选1-100mg)和大约0.05-1500mg(优选5-300mg)，一日1次至多次根据症状给药。
所述两类药物的给药量比率也可大幅度地变化，一般而言，CS-866等特定的血管紧张肽II受体拮抗剂与利尿剂的给药量比率以重量比计可以在1∶200-200∶1的范围内。
本发明中，可以将CS-866等特定的血管紧张肽II受体拮抗剂和利尿剂分别以上述给药量各自同时或者错开时间分别给药。
实施发明的最佳方式下面，给出实施例和制剂例，对本发明作更为详细的说明，但本发明的范围并不限于此。
(实施例1)通过将CS-866与氢氯噻嗪联合给药所产生的降压作用对28只20周龄的雄性SHR(Spontaneously hypertensive rat、SPF级，生产厂家(株)星野试验动物饲育所高血压自然发病大鼠)施行血压测定用遥测发送器(TA11PA-C40、DATA SCIENCES.Inc.)的植入手术。等待手术之后的恢复，从24周龄开始监测血压，对所有动物都连续7天(1日1次)通过管饲法经口给予0.5％羧甲基纤维素(CMC)水溶液(2mL/kg)。将动物分为4组(每组7只)，以0.5％CMC水溶液给予后的第5日和第6日的测定值为基准使血压均一，从25周龄开始，连续14天(1日1次)经口给予0.5％CMC水溶液(2mL/kg对照组)或将受试物质悬浮于0.5％CMC水溶液中而得到的溶液(2mL/kg)。测定给予前日、给予后第7天和给予后第14天的血压。组构成和受试物质给予以及血压的测定值(各测定日的24小时平均血压±标准误差)分别如表1和表2所示。
受试物质分别为氢氯噻嗪(HCTZ)、CS-866以及HCTZ和CS-866，HCTZ用0.5％CMC水溶液配制，使其成为最终浓度10mg/2mL的悬浮液，CS-866用0.5％CMC水溶液配制，使其成为最终浓度1mg/2mL的悬浮液，HCTZ和CS-866用0.5％CMC水溶液配制，使其成为最终浓度[10mg(HCTZ)+1mg(CS-866)]/2mL的悬浮液，表1组构成和受试物质给予组1对照组0.5％CMC水溶液组2HCTZ给予组HCTZ(10mg/kg)组3CS-866给予组 CS-866(1mg/kg)组4联合用药组HCTZ(10mg/kg)+CS-866(1mg/kg)表2血压的测定值(mmHg)
如表2所示，HCTZ和CS-866的联合给予(组4)显示出比各单剂给予(组2或组3)更优异的降压效果。(制剂例1)片剂CS-866 10.0mg氢氯噻嗪12.5mg乳糖275.5mg玉米淀粉50.0mg硬脂酸镁2.0mg-------------------计350mg将上述配方的粉末混合，通过压片机压片，制成1片为350mg的片剂。该片剂可根据需要包糖衣。
权利要求
1.药物组合物，该组合物含有选自具有通式(I) 的化合物、其药理学上可接受的盐、其药理学上可接受的酯或其药理学上可接受的酯的药理学上可接受的盐的血管紧张肽II受体拮抗剂和一种或多种利尿剂作为有效成分。
2.权利要求1的药物组合物，其中血管紧张肽II受体拮抗剂为具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的酯。
3.权利要求1的药物组合物，其中血管紧张肽II受体拮抗剂为具有通式(I)的化合物的药理学上可接受的酯。
4.权利要求1的药物组合物，其中血管紧张肽II受体拮抗剂为具有通式(I)的化合物的新戊酰氧基甲基酯、酞酮基酯或(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基)甲基酯。
5.权利要求1的药物组合物，其中血管紧张肽II受体拮抗剂为具有通式(I)的化合物的(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基)甲基酯。
6.权利要求1-5的药物组合物，其中利尿剂为磺酰胺类化合物、苯氧基乙酸类化合物或噻嗪类化合物。
7.权利要求1-5的药物组合物，其中利尿剂为噻嗪类化合物。
8.权利要求1-5的药物组合物，其中利尿剂为选自氢氯噻嗪、甲氯噻嗪、苄氢氯噻嗪、三氯噻嗪、环戊噻嗪、泊利噻嗪、乙噻嗪、环噻嗪、苄氟噻嗪和氢氟噻嗪的药剂。
9.权利要求1-5的药物组合物，其中利尿剂为氢氯噻嗪。
10.权利要求1-9的药物组合物，该药物组合物为用于预防或治疗高血压病的组合物。
11.权利要求1-9的药物组合物，该药物组合物为用于温血动物的预防或治疗高血压病的组合物。
12.权利要求1-9的药物组合物，该药物组合物为用于人的预防或治疗高血压病的组合物。
13.高血压的预防或治疗方法，其特征在于将有效量的组合物给予温血动物，所述组合物包含选自具有通式(I) 的化合物、其药理学上可接受的盐、其药理学上可接受的酯或其药理学上可接受的酯的药理学上可接受的盐的血管紧张肽II受体拮抗剂和一种或多种利尿剂。
14.权利要求13的预防或治疗方法，其中血管紧张肽II受体拮抗剂为具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的酯。
15.权利要求13的预防或治疗方法，其中血管紧张肽II受体拮抗剂为具有通式(I)的化合物的药理学上可接受的酯。
16.权利要求13的预防或治疗方法，其中血管紧张肽II受体拮抗剂为具有通式(I)的化合物的新戊酰氧基甲基酯、酞酮基酯或(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基)甲基酯。
17.权利要求13的预防或治疗方法，其中血管紧张肽II受体拮抗剂为具有通式(I)的化合物的(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基)甲基酯。
18.权利要求13-17的预防或治疗方法，其中利尿剂为磺酰胺类化合物、苯氧基乙酸类化合物或噻嗪类化合物。
19.权利要求13-17的预防或治疗方法，其中利尿剂为噻嗪类化合物。
20.权利要求13-17的预防或治疗方法，其中利尿剂为选自氢氯噻嗪、甲氯噻嗪、苄氢氯噻嗪、三氯噻嗪、环戊噻嗪、泊利噻嗪、乙噻嗪、环噻嗪、苄氟噻嗪和氢氟噻嗪的药剂。
21.权利要求13-17的预防或治疗方法，其中利尿剂为氢氯噻嗪。
22.权利要求13-21的预防或治疗方法，其中温血动物为人。
全文摘要
一种药物组合物，该组合物含有选自具有通式(I)的化合物、其药理学上可接受的盐、其药理学上可接受的酯或其药理学上可接受的酯的药理学上可接受的盐的血管紧张肽II受体拮抗剂和一种或多种利尿剂。[效果]本发明的药物组合物具有优异的降血压效果，由于毒性弱，可用作高血压或心脏疾病的预防剂或治疗剂。
文档编号A61P9/12GK1486182SQ01822113
公开日2004年3月31日 申请日期2001年11月19日 优先权日2000年11月21日
发明者佐田登志夫, 水野诚 申请人:三共株式会社