专利名称：药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及组合物，特别是涉及含有头孢氨呋肟(cefuroxime)的1-乙酰氧基乙酯，其批准的名称为头孢呋肟酯(cefuroxime axetil)的药物组合物。
背景技术：
如英国专利说明书1453049中所披露的头孢氨呋肟是有价值的广谱抗生素，其特征在于对大范围的革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物具有高活性，该性能通过该化合物对由大范围的革兰氏阴性微生物所产生的β-内酰胺酶的很高稳定性而得到增强。头孢氨呋肟及其盐主要是作为可注射的抗生素而起作用，因为胃肠道对它们的吸收能力很差。
如英国专利说明书1571683中所披露的那样，头孢氨呋肟的羧基酯化为1-乙酰氧基乙酯而得到头孢呋肟酯改善了口服给药的效率。1-乙酰氧基乙酯基的存在导致从胃肠道大量吸收该化合物，此时酯化基团通过存在于如血清和身体组织中的酶所水解，产生具有抗生素活性的酸。特别有利的是采用无定形形式的头孢呋肟酯，如英国专利说明书2127401中所披露的那样。
呈递口服抗生素的常规方式是颗粒的形式，所述颗粒可以以溶液或悬浮液的形式给药或与饮水(a draught of water)一起服用。作为如糖浆的颗粒的溶液或悬浮液对于孩子口服给药抗生素是特别方便的。但是，头孢呋肟酯具有极苦的味道，该味道是持久的且其不能通过向常规的颗粒剂中加入增甜剂和矫味剂而得到适当掩蔽。
另一个问题来自于结晶形式的和无定形的头孢呋肟酯与含水介质接触时形成凝胶物的趋势。该凝胶效应是温度依赖性的，但是在约37℃的温度下，即在口服的颗粒发生分解的生理温度下，确实发生该凝胶效应。当摄入后的头孢呋肟酯相当缓慢地扩散到周围的含水介质中时，组合物中所存在的头孢呋肟酯仍有可能发生凝胶的危险。这类凝胶形成导致头孢呋肟酯的溶解不好并因此导致从胃肠道的吸收不好，即，生物利用度低。在颗粒剂的情况下，希望使用小直径和大表面积的颗粒以避免这类凝胶。
在将头孢呋肟酯制成颗粒时，重要的是要避免在服药时，药物释放到该药物所悬浮的或服药时进入口中后的任何液体介质中。通过将头孢呋肟酯制成脂质包衣的颗粒可以将这类问题最小化。
GB 2204972披露了其中上述问题得以解决的颗粒剂。该专利披露了包含颗粒形式的头孢呋肟酯的组合物，该颗粒设置有脂质或脂质混合物的完整包衣，该包衣不溶于水中并用于掩蔽口服时头孢呋肟酯的苦味，但是在接触胃肠液体时该包衣分散或溶解。所配制的包衣的颗粒在接触胃肠流体时分解，使得其在胃肠道中迅速分散并分解。
WO94/25006披露了通过在低于发生明显的药物分解的温度下将药物与脂质混合而掩蔽颗粒状的苦味药物的味道的方法。向药物和脂质混合物中加入乳化剂和表面活性剂、聚合物溶液和稀释溶液以形成稳定的掩蔽味道的药物组合物。
WO00/076479披露了包含苦味活性物质如头孢呋肟酯和两种肠聚合物(enteric polymers)的掩蔽味道的组合物，所述肠聚合物即甲基丙烯酸共聚物和邻苯二甲酸酯聚合物，所述聚合物溶解于溶剂体系中，随后干燥以形成“固体溶液，，基质，其中药物以细分态保持在聚合物中，防止了苦味药物接触味蕾。
本申请人现在销售包含头孢呋肟酯的口服悬浮液组合物，颗粒上设置有脂质的完整包衣(integral coatings)，在英国以商品名ZinnatTM销售，在美国以商品名CeftinTM销售。该口服悬浮液组合物除包含头孢呋肟酯外，还包含无活性的组分硬脂酸、tutti frutti矫味剂、粘结剂(Povidone K30)和作为本体增甜剂(bulk sweetener)的蔗糖。
尽管脂质包衣在一定程度上掩蔽了口服给药时头孢呋肟酯的苦味，但是头孢呋肟酯的苦味如此强以致于这些悬浮液和组合物仍具有苦味，并在给小孩给药时存在明显的问题。另外，悬浮液可能在口中有“砂状”(gritty)感，使它们比其他抗生素悬浮液的可口性差。这些因素可能影响患者的顺从性，因为，尤其是小孩中，一旦患者有所好转，不可口的抗生素容易被停止，而不是持续疗程直到预定的期间。鉴于上述问题，需要一种减少明显的苦味并改进口“感”的改进的头孢呋肟酯悬浮液。
本发明人令人惊奇地发现一种进一步改进用于形成悬浮液的头孢呋肟酯的味道的方法，结果是头孢呋肟酯的不好的苦味经证明更令人接受。有利的是，头孢呋肟酯悬浮剂在口中的整体“感觉”在低“砂状感”方面也得到改进并且更易于吞服。
发明内容
因此，本发明提供了一种包含颗粒状的头孢呋肟酯的组合物，所述颗粒上设置有脂质或脂质混合物的完整包衣，该包衣不溶于水中且在接触胃肠液体时该包衣分散或溶解，其特征在于该组合物进一步包含增甜剂体系和结构改性剂(texture modifier)，所述增甜剂体系和结构改性剂的用量足以掩蔽头孢呋肟酯的苦味。
更具体的是，本发明提供一种包含颗粒状的头孢呋肟酯、本体增甜剂和粘结剂的组合物，所述颗粒上设置有脂质或脂质混合物的完整包衣，该包衣不溶于水中且在接触胃肠液体时该包衣分散或溶解，其特征在于该组合物进一步包含增甜剂体系和结构改性剂，所述增甜剂体系和结构改性剂的用量足以掩蔽头孢呋肟酯的苦味。
有利的是，现已经发现增甜剂体系和结构改性剂协同起作用以克服苦味并且还改进口“感”，从而有助于患者的顺从性。如上文所指出的那样，增甜剂体系通过在口中产生起始的甜味而克服苦味。但是，同时使用结构改性剂有助于提供更加乳状的(creamier)结构，改进了口“感”，此外减少了吞服药物时留在口中的脂质包衣的颗粒的数目，进一步降低了苦味效应。单独使用增甜剂或结构改性剂都不会在味道掩蔽和口“感”方面产生这类明显的改进。中请人已经发现，只有当结合增甜剂时才产生这些有益的效应，且当协同组合使用结构改性剂时，进一步改进了这些有益的效应。
具体实施例方式
适用于包覆头孢呋肟酯颗粒的脂质或脂质的混合物以及制备头孢呋肟酯的脂质包衣的颗粒的方法描述在例如GB 2204792中，将所述文件引入本发明中作为参考。特别优选的脂质包衣是硬脂酸与棕榈酸的混合物，其中硬脂酸与棕榈酸的重量比例是3∶7至7∶3，更优选1∶1。
本发明的组合物可以包含结晶形式的头孢呋肟酯，呈结晶和无定形形式的混合物，更优选是无定形形式，例如GB 2127401中所述。
如GB 2204792中所述，头孢呋肟酯颗粒可以被具有包衣性能的物质底部包衣(undercoated)，以便保护头孢呋肟酯，如果头孢呋肟酯可能对用于包衣的脂质具有化学敏感性时。如GB 2204792中所述，其中头孢呋肟酯以10-30％、例如约20％的浓度存在的底部包衣的颗粒可以方便地被脂质包衣。
GB 2204792中披露了用脂质或脂质的混合物包衣头孢呋肟酯颗粒的合适方法。该专利还披露了脂质包衣的颗粒的优选尺寸。当头孢呋肟酯被底部包衣时，脂质包衣优选占包衣的颗粒重量的20-80％，更优选为35-65％。
根据本发明的脂质包衣的颗粒优选包含5-90％、更优选5-50％、进一步优选5或10至30％重量的头孢呋肟酯。当头孢呋肟酯首先被底部包衣时，脂质包衣的颗粒最优选包含5-15％重量的头孢呋肟酯；当不采用底部包衣时，脂质包衣的颗粒最优选包含10-30％重量的头孢呋肟酯。
“增甜剂体系”意指除在下文所述的造粒过程期间所使用的并具体设计用于形成制剂的可接受程度的甜味的本体增甜剂外的增甜剂或增甜剂组合。本发明的增甜剂体系用于降低苦味。优选单独使用或以混合物的形式使用人工的或来自天然的增甜剂。合适的增甜剂包括但不限于糖精、糖精钠、环己烷氨基磺酸钠、丁磺氨钾、奇甜蛋白、新橙皮苷二氢查耳酮和天冬甜精。
可供选择的是，增甜剂包括但不限于糖精、糖精钠、环己烷氨基磺酸钠、丁磺氨钾、奇甜蛋白、新橙皮苷二氢查耳酮、甘草酸铵和天冬甜精。
增甜剂体系占最终颗粒组合物中的约0.1-10％、更优选约0.3-5％。当以混合物的形式使用两种增甜剂时，两种增甜剂的重量比范围为约1∶10至10∶1。
优选的增甜剂体系是丁磺氨钾和天冬甜精的混合物，其重量比优选为约1∶1。
组合物另外包含“结构改性剂”，其包含一种或多种增稠剂。除可能任选构成组合物部分的任何增稠剂或粘结剂外，加入结构改性剂，该结构改性剂构成本发明的基本特征。“结构改性剂”意指增稠剂或增稠剂的组合，其有助于改进口中的头孢呋肟酯制剂的结构以便产生所需的口“感”。
所用的结构改性剂通过悬浮脂质包衣的颗粒用于减少苦味，结果是减少了口中的接触、减少了砂状结构并使吞服更容易。合适的结构改性剂选自聚乙烯吡咯烷酮(povidone)如Povidone K30或Povidone K90、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、瓜尔胶和黄原胶。
可供选择的是，结构改性剂选自聚乙烯吡咯烷酮(povidone)如PovidoneK30或Povidone K90、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、瓜尔胶、藻酸盐、角叉藻聚糖和黄原胶。
优选的是，结构改性剂是黄原胶。
更优选的是，增甜剂体系是丁磺氨钾和天冬甜精的混合物且结构改性剂是黄原胶。
结构改性剂的存在量优选为改性剂与脂质包衣的颗粒的重量比为约1∶300至约1∶3000、更优选约1∶500至约1∶1500。结构改性剂占最终颗粒组合物重量的约0.01-5％、更优选约0.01-1％。
结构改性剂与增甜剂体系的重量比为约1∶1至约1∶1000、更优选约1∶10至约1∶100。
最终颗粒组合物中脂质包衣的颗粒增甜剂体系结构改性剂的重量比为约300∶10∶1至约3000∶100∶1、更优选为约500∶10∶1至约1500∶100∶1。
增甜剂/结构改性剂颗粒组合物还可任选包含其他赋形剂如悬浮剂和粘结剂、填料、增稠剂、矫味剂和本体增甜剂。
合适的悬浮剂和粘结剂包括但不限于烷基纤维素如甲基纤维素、羟烷基纤维素如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其混合物、预凝胶化的(pregelatinised)玉米淀粉或聚乙烯吡咯烷酮。
合适的填料包括蔗糖、淀粉、乳糖和微晶纤维素。
适用于本发明中的本体增甜剂包括山梨醇、蔗糖或人工增甜剂如糖精钠或环己烷氨基磺酸钠。
可供选择的是，适用于本发明中的本体增甜剂包括山梨醇、甘露糖醇、麦芽糖醇(maltitol)、木糖醇、果糖、葡萄糖、蔗糖或人工增甜剂如糖精钠或环己烷氨基磺酸钠。
适用于本发明中的增稠剂包括但不限于卵磷脂或硬脂酸铝。
组合物中还可以附加地存在合适的矫味剂如薄荷(mint)、胡椒薄荷(peppermint)、草莓或tutti frutti。
在优选的实施方案中，使用聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)的水溶液作为粘结剂将头孢呋肟酯的脂质包衣的颗粒与蔗糖一起造粒以形成颗粒。加入合适的矫味剂如tutti frutti并将组合物混合。可以在加入矫味剂之前、之后或同时采用常规的技术以干混物的形式将本发明的增甜剂和结构改性剂与成粒的颗粒一起混合以形成最终的颗粒组合物。可供选择的是，可以在造粒过程期间将增甜剂与结构改性剂与脂质包衣的颗粒共混。在混合过程中，重要的是确保增甜剂体系与结构改性剂与头孢呋肟酯的脂质包衣的颗粒均匀混合。
本发明的颗粒状产品可以用于口服给药的组合物中，且可以以用于给药的悬浮液的形式、在以悬浮液的形式给药之前用水或其他合适的载体构建的干产品形式、或用于直接给药然后用水或其他合适的液体冲洗的形式存在。
因此，另一方面，本发明提供了用于口服给药的药物组合物，包含本发明的组合物和一种或多种药物载体或赋形剂。
本发明的药物组合物，配制成用于口服给药的悬浮液形式，可以用合适量的水构建，用于口服给药头孢呋肟酯。通常以颗粒的形式存在以便给出包含头孢呋肟酯当量为125毫克至5克的多剂量(multidose)悬浮液或包含头孢呋肟酯当量为125毫克至500毫克的单剂量(multidose)悬浮液。
用于人类治疗的剂量范围对于成人来说为每天250-1000毫克头孢呋肟酯，对于小孩来说为每天80-500毫克头孢呋肟酯，尽管精确的剂量将特别取决于给药的频率。
用下文的实施例来进一步说明本发明，所述实施例不应当构成对本发明的限制。
实施例实施例中所用的头孢呋肟酯是如GB 2127401中所述而制备的高纯度的喷雾干燥的无定形材料。将增甜剂体系和结构改性剂与头孢呋肟酯颗粒一起混合成干混物，确保它们均匀存在于混合物中。
实施例1头孢呋肟酯悬浮液125mg/5ml组分5mL剂量 ％w/w头孢呋肟酯 0.150g3.55硬脂酸 0.852g20.19Povidone0.013g0.31Tutti Frutti矫味剂 0.100g2.37蔗糖3.062g72.56丁磺氨钾0.021g0.50天冬甜精0.021g0.50黄原胶0.001g 0.02饮用水至 5mL实施例2头孢呋肟酯悬浮液125mg/5ml组分 5mL剂量％w/w头孢呋肟酯0.150g 3.55硬脂酸0.852g 20.19Povidone 0.013g 0.31Tutti Frutti矫味剂0.100g 2.37蔗糖 3.062g 72.56糖精钠0.021g 0.50天冬甜精 0.021g 0.50黄原胶0.001g 0.02饮用水至 5mL实施例3头孢呋肟酯悬浮液125mg/5ml组分 5mL剂量％w/w头孢呋肟酯0.150g 3.55硬脂酸0.852g 20.19Povidone 0.013g 0.31Tutti Frutti矫味剂0.100g 2.37蔗糖 3.062g 72.56糖精钠0.021g 0.50丁磺氨钾 0.021g 0.50黄原胶0.001g 0.02饮用水至 5mL实施例4头孢呋肟酯悬浮液125mg/5ml组分 5mL剂量 ％w/w头孢呋肟酯0.150g 3.56硬脂酸0.852g 20.24Povidone 0.013g 0.31Tutti Frutti矫味剂0.100g 2.38蔗糖 3.062g 72.75新橙皮苷二氢查耳酮0.010g 0.24糖精钠0.021g 0.50黄原胶0.001g 0.02饮用水至 5mL实施例5头孢呋肟酯悬浮液125mg/5ml组分 5mL剂量 ％w/w头孢呋肟酯0.150g3.57硬脂酸0.852g20.29Povidone 0.013g0.31Tutti Frutti矫味剂0.100g2.38蔗糖 3.062g72.92奇甜蛋白 0.010mg 2.38×10-4糖精钠0.021g0.50黄原胶0.001g0.02饮用水至 5mL实施例6头孢呋肟酯悬浮液250mg/5ml组分 5mL剂量 ％w/w头孢呋肟酯0.300g 7.50硬脂酸1.203g 30.09Povidone 0.012g 0.30Tutti Frutti矫味剂0.102g 2.55蔗糖 2.289g 57.25丁磺氨钾 0.045g 1.13天冬甜精 0.045g 1.13黄原胶 0.002g 0.05饮用水至 5mL实施例7头孢呋肟酯悬浮液250mg/5ml组分 5mL剂量 ％w/w头孢呋肟酯0.300g 7.50硬脂酸1.203g 30.09Povidone 0.012g 0.30Tutti Frutti矫味剂0.102g 2.55蔗糖 2.289g 57.25糖精钠0.045g 1.13天冬甜精 0.045g 1.13黄原胶0.002g 0.05饮用水至 5mL实施例8头孢呋肟酯悬浮液250mg/5ml组分 5mL剂量 ％w/w头孢呋肟酯0.300g 7.50硬脂酸1.203g 30.09Povidone 0.012g 0.30Tutti Frutti矫味剂0.102g 2.55蔗糖 2.289g 57.25糖精钠0.045g 1.13丁磺氨钾 0.045g 1.13黄原胶0.002g 0.05饮用水至 5mL
实施例9头孢呋肟酯悬浮液250mg/5ml组分 5mL剂量 ％w/w头孢呋肟酯0.300g7.55硬脂酸1.203g30.28Povidone 0.012g0.30Tutti Frutti矫味剂0.102g2.57蔗糖 2.289g57.62新橙皮苷二氢查耳酮0.020g0.50糖精钠0.045g1.13黄原胶0.002g0.05饮用水至 5mL结果进行了味道评尝试验，其中5个志愿者根据下列种类评估用饮用水重构的实施例1的组合物的悬浮液起始味道甜或苦评尝后的味道评尝后(aftertaste)口味存在或消失口感乳状或砂状风味令人愉快的或令人不愉快的下文以列表的形式给出评尝试验结果
在一些健康的成人患者中进行进一步的评尝试验，将实施例1(125毫克/毫升)和实施例6(250毫克/5毫升)的组合物与除不存在增甜剂体系和结构改性剂外其余均相同的头孢呋肟酯组合物的悬浮液进行对比。以“新鲜的”形式，即新鲜构建的组合物的形式评估两种强度(strength)的组合物。
在优先性测试设计中，比较组合物的甜味、苦味、口感和整体优先性。下表中示出的结果给出了患者对125毫克/5毫升的剂型和250毫克/5毫升的剂型的优先性的百分比。
a悬浮液1头孢呋肟酯的脂质包衣的颗粒加上增甜剂体系和结构改性剂b悬浮液2头孢呋肟酯的脂质包衣的颗粒结果清楚地表明包含附加的增甜剂和结构改性剂的本发明的悬浮液在味道和口感方面是优选得多的组合物。
权利要求
1.一种组合物，包含颗粒状的头孢呋肟酯、本体增甜剂和粘结剂，所述颗粒上设置有脂质或脂质混合物的完整包衣，该包衣不溶于水中且在接触胃肠液体时该包衣分散或溶解，其特征在于该组合物进一步包含增甜剂体系和结构改性剂，所述增甜剂体系和结构改性剂的用量足以掩蔽头孢呋肟酯的苦味。
2.权利要求1的组合物，其中增甜剂体系包含至少一种人工的或来自天然的增甜剂，所述增甜剂选自糖精、糖精钠、环己烷氨基磺酸钠、丁磺氨钾、奇甜蛋白、新橙皮苷二氢查耳酮、甘草酸铵和天冬甜精。
3.权利要求1或2的组合物，其中增甜剂体系包含重量比为1∶10至10∶1的两种增甜剂的混合物。
4.前述权利要求中任一项的组合物，其中增甜剂是丁磺氨钾和天冬甜精。
5.权利要求4的组合物，其中丁磺氨钾和天冬甜精以重量比为1∶1存在。
6.前述权利要求中任一项的组合物，其中结构改性剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、瓜尔胶、藻酸盐、角叉藻聚糖和黄原胶。
7.权利要求6的组合物，其中结构改性剂是黄原胶。
8.前述权利要求中任一项的组合物，其中结构改性剂与增甜剂体系的重量比为约1∶1至约1∶1000。
9.前述权利要求中任一项的组合物，其中脂质包衣的颗粒增甜剂体系结构改性剂的重量比为约300∶10∶1至约3000∶100∶1。
10.一种用于口服给药的药物组合物，包含前述权利要求中任一项的组合物和一种或多种可药用的载体或赋形剂。
11.权利要求10的药物组合物，呈含水悬浮液的形式。
12.权利要求10的药物组合物，呈颗粒的形式。
全文摘要
披露了一种组合物，包含颗粒状的头孢呋肟酯，所述颗粒用脂质或脂质混合物的完整包衣进行包衣，该包衣不溶于水中，其中该组合物进一步包含增甜剂体系和结构改性剂，所述增甜剂体系和结构改性剂用于掩蔽口服给药时头孢呋肟酯的苦味。
文档编号A61K47/20GK1421206SQ0215223
公开日2003年6月4日 申请日期2002年11月21日 优先权日2001年11月23日
发明者马蒂尔德·I·费尔南德斯, 埃米莉奥·S·加里茨 申请人:葛兰素集团有限公司