专利名称：双氯芬酸钠口服制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种速效性的双氯芬酸钠口服制剂。
背景技术：
双氯芬酸钠(2-(2，6-二氯苯胺基)苯基乙酸单钠盐Monosodium2-(2，6-dichloroanilino)phenyl acetate、C14H10C12NNaO2)是由瑞士CIBA-GEIGY公司(现ノバルテイスファ一マ公司)1965年开发的具有镇痛、抗炎、抗风湿作用的非甾体类药剂，由于其作用与消炎痛等相比也很强、毒性也少，所以现在广泛应用于临床。
在市售的双氯芬酸钠制剂中有片剂、缓释制剂和栓剂等。其中，虽然口服制剂将速效性作为处方目的，但由于胃部不适等副作用问题，建议避免在空腹时使用。
但是，食物显著影响双氯芬酸钠口服制剂的吸收，与空腹服用的情况相比较，饭后服用时初期双氯芬酸钠的吸收量显著减少、延缓，认为在几小时到十几小时后吸收最大，个体差异也很大。
因此，在重视速效性、确实性的情况下，现状为多使用栓剂。但是，不愿意使用栓剂的患者也很多，还不能像口服制剂那样使用简单。所以，现在强烈地希望即使不在空腹时服用的情况下也能具有与栓剂相同的速效性、确实性的口服双氯芬酸钠制剂。
为了通过提高难水溶性药物对水的溶解性，而提高药物的体内吸收，已知将这些药物和表面活性剂制成处方。
作为现有技术文献，在特开昭63-277617号公报中，公开了形成以双氯芬酸钠为例的非甾体类抗炎剂、和例如聚氧乙基化的表面活性剂、失水山梨糖醇脂肪酸酯类等非离子性表面活性剂组成的微胶粒类的口服给药药物组合物，另外，在其实施例中记载了双氯芬酸和聚氧乙基化蓖麻油的制剂。但是，在该文献中，完全没有记载有关上述那样的双氯芬酸钠制剂在非绝食条件下的吸收问题及其解决手段。进一步，该文献中作为表面活性剂没有记载作为阴离子表面活性剂的一种的胆酸衍生物。
另外，在特表平8-507515号公报中，公开了一种粒子悬浮物，其是通过在作为分散介质的丙二醇中添加非离子性表面活性剂和胆汁酸盐类，将室温下不溶性或难水溶性的脂质制成乳化稳定化的固体粒子，使其捕捉难水溶性药剂而形成的胶体状固体粒子的粒子悬浮物，作为药剂的例子列举有双氯芬酸。但是，在此文献中对于双氯芬酸钠制剂没有具体的公开，与上述现有文献相同也没有记载有关本发明中要解决的课题以及为解决该课颗的手段。
对于这种难水溶性的双氯芬酸钠，为了提高溶解性、分散性，虽然已知配合表面活性剂，但是对于更高水溶性的双氯芬酸钠，没有必要使用表面活性剂，没有考虑这种配合。
发明的公开本发明者们在这种情况下，对非绝食条件下的双氯芬酸钠口服制剂的速效化进行了深入研究，对于在将该药剂制成口服制剂时可以使用的表面活性剂、吸收促进剂、熔点调整剂、可溶化剂和粘度调整剂等各种物质进行组合制成制剂，使用非绝食条件下的大鼠血药动态试验和溶出试验反复进行了研究。结果发现，在双氯芬酸钠中配合非离子性表面活性剂和以脱氧胆酸为首的胆酸衍生物作为吸收促进剂，进一步配合作为熔点调整剂(用于降低熔点)的甘油类或二醇类时，该双氯芬酸钠口服制剂在非绝食条件下的吸收非常好，基于此发现完成了本发明。
即，本发明提供一种双氯芬酸钠口服制剂，其特征在于，含有双氯芬酸钠、非离子性表面活性剂、作为吸收促进剂的胆酸衍生物、以及甘油类或二醇类。
另外，本发明提供一种在硬胶囊中填充的上述双氯芬酸钠口服制剂。
本发明的速效性双氯芬酸钠口服制剂是配合成分为相互处于溶解状态的液体或者原样固化的制剂，而不是特表平8-507515号公报中的粒子悬浮物那样的药剂被捕捉在载体固体粒子中的制剂。
因此，本发明的制剂可以原样填充在硬胶囊中制成口服制剂。作为该硬胶囊的材质优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)。另外，本发明的速效性双氯芬酸钠口服制剂也可以填充入软胶囊，在水等中溶解制成口服液体制剂、通过与粉末化剂配合进行粉末化、颗粒化，制成片剂。进一步，也可将这些制剂与缓释制剂组合。
附图的简单说明
图1是表示对大鼠给予实施例1和2制造的本发明制剂和市售双氯芬酸钠片剂(比较例1)和栓剂(比较例2)时的初期血药动态(n＝6、非绝食条件)的图。
图2是表示对大鼠给予实施例3制造的本发明制剂时的初期血药动态(n＝6、非绝食条件)的图。
图3是表示实施例1和2中所示的本发明制剂和市售双氯芬酸钠片的溶出试验结果的曲线图。
图4是表示实施例3中所示的本发明制剂和市售双氯芬酸钠片的溶出试验(n＝6)结果的曲线图。
实施发明的最佳方案以下，对与本发明中的有效成分双氯芬酸钠一起配合的口服制剂的各成分进行更详细的说明。
在本发明的双氯芬酸钠口服制剂中使用的非离子性表面活性剂是口服给药毒性小的表面活性剂，而且，可以将它们2种或其以上组合使用。这种非离子性表面活性剂的例子有饱和聚乙二醇化甘油酯类、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(ポリソルベ一トPolysorbate)类和聚脂肪酸甘油酯类、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯脱氧胆酸类、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂衍生物、丙二醇脂肪酸酯类、脂肪酸甘油酯类、失水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯羊毛脂·羊毛脂醇·黄蜂蜡衍生物、聚氧乙烯蓖麻油·硬化蓖麻油、聚氧乙烯甾醇·氢化甾醇聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚、聚氧乙烯苯基醚、聚氧乙烯烷基苯基甲醛缩合物、聚氧乙烯聚氧丙二醇等。其中优选HLB值比较高(HLB＝10～20)的非离子性表面活性剂。
在本发明的双氯芬酸钠口服制剂中使用的作为吸收促进剂的胆酸衍生物，可以列举，石胆酸、脱氧胆酸、甘脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、甘鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、熊脱氧胆酸、甘熊脱氧胆酸、牛磺熊脱氧胆酸、胆酸、甘胆酸、牛磺胆酸、熊胆酸、甘熊胆酸、牛磺熊胆酸及其钠盐、钾盐等盐类，或者为它们2种或其以上的组合。
在本发明的双氯芬酸钠口服制剂中使用的熔点调整剂，可以列举例如，甘油、聚乙二醇类、丙二醇类或者它们2种或其以上的组合。这些熔点调整剂也可作为可溶化剂发挥作用。
其中，若对制剂的配合比例进行阐述的话，相对于双氯芬酸钠1重量份，非离子性表面活性剂可以添加0.05～20重量份，优选为1～5重量份。另外，虽然可以按照需要适度添加吸收促进剂、熔点调整剂，但是相对于双氯芬酸钠1重量份，吸收促进剂为0.01～5重量份、优选为0.05～0.5重量份，熔点调整剂为0.1～10重量份、优选为1.0～5.0重量份。
本发明制剂的优选配合例为，配合了双氯芬酸钠和作为非离子性表面活性剂的饱和聚乙二醇化甘油酯(例如，商品名ゲルシァ44/14、法国·ガツテフオセ公司制)或聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，商品名NIKKOL TS-10、ポリソルベ一ト60、日光ケミカルズ株式会社制)，作为吸收促进剂的脱氧胆酸，以及作为熔点调整剂的丙二醇的制剂。更优选的配合例为配合了双氯芬酸钠和脱氧胆酸、单月桂酸六甘油基酯(例如，商品名NIKKOL Hexaglyn 1-L、日光ケミカルズ株式会社制)和丙二醇的制剂，优选将它们在1∶0.1∶3.5∶1.8的重量比下使用。
如上所示，使用表面活性剂、吸收促进剂和熔点调整剂制成双氯芬酸钠制剂时，该制剂显示最优异的大鼠初期血药动态(非绝食)、和在日本药典崩解试验第1液中的高溶出率。
进一步，本发明的双氯芬酸钠口服制剂，根据需要，可以添加经常在制剂中使用的其它可溶化剂、粘度调整剂、赋形剂。
实施例下面列举实施例对本发明进行详细说明，但是本发明并不仅限于此。
实施例1在ネジロ玻璃瓶中称取微粉碎的双氯芬酸钠100g，然后加入350g饱和聚乙二醇化甘油酯(商品名ゲルシァ44/14、法国·ガツテフオセ公司制)、10g脱氧胆酸和120g丙二醇。加入转子，将玻璃瓶加盖密封，混合物在70℃的水浴上进行搅拌混合。双氯芬酸钠和脱氧胆酸溶解后，将含有5mg量双氯芬酸钠的所得到的配合物在热的状态下直接用注射器填充入硬胶囊(约2mm×约8mm)，得到速效性双氯芬酸钠制剂。为了稳定该硬胶囊剂，至少在室温下放置1天。
实施例2使用350g聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(商品名NIKKOL TS-10、ポリソルベ一ト60、日光ケミカルズ株式会社制)代替实施例1中的饱和聚乙二醇化甘油酯，与实施例1同样得到制剂。
实施例3(重量份)微粉碎的双氯芬酸钠 1脱氧胆酸0.1NIKKOL Hexaglyn 1-L 3.5(单月桂酸六甘油基酯、HLB＝14.5、日光ケミカルズ株式会社制)丙二醇 1.8
按照上述处方，在ネジロ玻璃瓶中称取适量的Hexaglyn 1-L，按上述比例加入其它剩余成分。加入转子，将玻璃瓶加盖在密封状态下，边将混合物加热至70℃左右边在水浴上进行搅拌，使固体成分完全溶解。将含有5mg量双氯芬酸钠的所得到配合物在热的状态下用注射器填充入硬胶囊。
为了稳定该硬胶囊剂，至少在室温下放置1天。放置后双氯芬酸钠和脱氧胆酸没有再结晶，得到的制剂是稳定的。
比较例1将市售双氯芬酸钠制剂[注册商标ボルタレン片，1片(约150mg)中，含有双氯芬酸钠25mg，ノバルテイスファ一マ株式会社]用切刀削成含量与上述试制制剂相同量(5mg)的双氯芬酸钠(约30mg)，将其作为口服制剂使用。
比较例2将市售双氯芬酸钠栓剂[注册商标ボルタレンサポ，1栓剂(约1g)中，含有双氯芬酸钠25mg，ノバルテイスファ一マ株式会社]用切刀削成含量与上述试制制剂相同量(5mg)的双氯芬酸钠(约0.2g)、而且切为易于插入肛门中的尖头形，将其作为栓剂使用。
试验例1大鼠的血药动态浓度试验将上述各制剂对非绝食条件下的大鼠进行口服给药和直肠给药。
大鼠(ウイスタ一系、雄、进货时体重230g)预备喂养1周后，1笼放1只，从试验前一天到当天的24小时处于只给水的绝食条件下，给予固体饲料约0.5g。在每个试验条件下使用6只吃完饲料30分钟后的大鼠。实施例1～3和比较例1的制剂的口服给药是用醚轻微麻醉后，使用导管导到胃为止而进行的。比较例2的栓剂的直肠给药是从肛门插入进行的。然后，经口给予4ml水，在给予制剂的约15分后、约30分后、约60分后、约120分后分别对各个大鼠进行采血，测定血清中的双氯芬酸钠(测定法HPLC法)，根据该测定值计算血清中浓度。
图1表示上述实施例1和2以及比较例1和2的各制剂给药后，大鼠(非绝食)的双氯芬酸钠血清中浓度对于时间轴绘图得到的初期血药动态曲线图。
如该图所示，可以确认实施例1和2中制造的本发明的制剂比市售双氯芬酸钠片(比较例1)在初期血药动态上更优异，而与市售双氯芬酸钠栓剂(比较例2)的血药动态相接近。
另外，图2与图1相同、表示实施例3的制剂给药后，大鼠(非绝食)的双氯芬酸钠血清中浓度对于时间轴绘图得到的初期血药动态曲线图。
可以确认，实施例3中制造的本发明的制剂与实施例1和2中制造的本发明制剂相同，显示优异的初期血药浓度。
试验例2溶出试验通过在硬胶囊剂中填充含有25mg量双氯芬酸钠的上述实施例1和2中分别配制的制剂配合物，制成速效性双氯芬酸钠制剂。对于这些硬胶囊剂和作为对照的市售双氯芬酸钠片(含有双氯芬酸钠25mg)，按照日本药典崩解试验方法[搅拌法(パドル法)、50转/分、溶出液(日本药典崩解试验第1液(人工胃液)、pH1.2、900mL、37℃)]下进行溶出试验。在试验开始约2.5分后、约5分后、约10分后、约15分后、约20分后和约30分后取出溶出液，测定从制剂中溶出的双氯芬酸钠浓度，然后计算溶出率。
结果如图3所示。可以确认，实施例1和2制造的本发明的制剂显示比市售双氯芬酸钠片更高的溶出率。
另外，在硬胶囊剂中也填充含有25mg量双氯芬酸钠的上述实施例3中配制的制剂配合物，为了稳定至少在室温下放置1天或其以上。硬胶囊剂也按照日本药典崩解试验方法[搅拌法(パドル法)、100转/分、溶出液(日本药典崩解试验第1液(人工胃液)、pH1.2、900mL、37℃)]下进行溶出试验。结果如图4所示。从该曲线图可知，实施例3的制剂也显示与实施例1和2制造的制剂相同的溶出特性。
从非绝食状态的大鼠中的双氯芬酸钠的优异初期血药动态和溶出试验中显示较高的溶出率的这些实施例结果中，可以明确本发明的双氯芬酸钠口服制剂与市售的口服制剂相比显示特异的物理性质，即使在非绝食状态下体内吸收性也优异。
产业上的可利用性通过以上说明可知，按照本发明配合的在非绝食条件下使用的双氯芬酸钠口服制剂具有与栓剂相匹敌的速效性。因此，作为给药时患者易于接受的口服制剂，可以有效地用于治疗。
权利要求
1.一种双氯芬酸钠口服制剂，其特征在于，含有双氯芬酸钠、非离子性表面活性剂、作为吸收促进剂的胆酸衍生物、以及甘油类或二醇类。
2.如权利要求1所述的双氯芬酸钠口服制剂，其特征在于，相对于双氯芬酸钠1重量份，含有非离子性表面活性剂0.05～20重量份、作为吸收促进剂的胆酸衍生物0.01～5重量份、以及甘油类或二醇类0.1～10重量份。
3.在硬胶囊中填充的权利要求1或2所述的双氯芬酸钠口服制剂。
全文摘要
本发明涉及一种双氯芬酸钠口服制剂，其特征在于，含有双氯芬酸钠、非离子性表面活性剂、作为吸收促进剂的胆酸衍生物、以及甘油类或二醇类，即使在非绝食时，体内吸收也良好、是速效性的口服制剂。本发明的制剂可以原样填充在硬胶囊中成为硬胶囊剂，在非绝食条件下的体内吸收与栓剂相同，非常好。
文档编号A61K31/196GK1642539SQ0380708
公开日2005年7月20日 申请日期2003年3月27日 优先权日2002年3月27日
发明者石桥伸幸 申请人:日本脏器制药株式会社