专利名称：活化par－2的肽衍生物及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有PAR-2活化活性的肽衍生物或其盐，及含有所述肽衍生物或其盐作有效成分的药物组合物。更具体地，本发明涉及一种PAR-2活化剂。更具体地，本发明涉及一种减少泪液分泌、减少唾液分泌或胃肠疾病的预防和治疗剂。
背景技术：
PAR(蛋白酶激活受体)-2是PARs中的一员，所述PARs属于7-跨膜G蛋白偶联受体家族。
目前为止，已克隆了PAR-1，PAR-2，PAR-3和PAR-4四种类型的PARs，并且它们属于调节各种细胞中诸如凝血酶和胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶活性的受体家族。PAR-1，PAR-2，PAR-3和PAR-4作为参与由凝血酶引起的血小板聚集的受体功能已经得以阐明。从结构上或活化机理的角度，PAR-2具有与其他PARs共有的许多特性。然而功能上，PAR-2从不会被凝血酶活化，却可以被胰蛋白酶和类胰蛋白酶活化。
这些PARsN-末端氨基酸序列中的一个特异性位点被凝血酶或类似的蛋白酶裂解。由裂解产生的肽片段结合至受体自身结合位点以活化受体。活化PARs的氨基酸序列根据下述单个字符氨基酸表达法进行概述和表达。
PAR-1SFLLRN-NH2(人)PAR-2SLIGKV-NH2(人)SLIGRL-NH2(小鼠)
PAR-3无PAR-4GYPGQV(人)GYPGKF(小鼠)PAR-1，PAR-2和PAR-4可被外源添加的，带有裂解产生肽段的氨基酸序列的肽非酶促性活化，而PAR-3则不能被这种外源添加的肽所活化。最近的研究工作已确认，小鼠PAR-3是PAR-4的辅因子，因为PAR-3自身不会被活化，但在PAR-4共同存在的情况下则可被活化(Nature，404，609-613(2000))。
1994年Nystedt完成了对PAR-2的克隆(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，9208-9212(1994))。现已知道PAR-2可被如下物质所活化组织因子(因子VIIa和因子Xa)，作为精液蛋白酶之一的顶体蛋白，鼠脑部鉴定的类似胰蛋白的丝氨酸蛋白酶，胰蛋白，类胰蛋白酶和与PAR-2配体具有相似序列的合成肽(Pharmacological Rev，53，245-282，2001；Br.J.Pharmacol.1998，123，1434-1440)。
而且，已报道了一些活化PAR-2的试剂，，比活化人PAR-2的部分PAR-2氨基酸序列(SLIGKV)具有更高的活性，并且包括Hollenberg等发现的反-肉桂酰-LIGRL-O-NH2(PNAS，95，7766-7771(1998)；BJP，125，1445-1454(1998))。
有一报道也表明，含有PAR-2活化剂作为有效成分的药剂可用于预防和治疗唾液分泌减少，泪液分泌减少或胃肠疾病(日本公开专利号064203/2001，181208/2001和233790/2001)。
然而，已报道的作为PAR-2拮抗剂的化合物在生物学属性，物理-化学属性，以及快速合成方面不能令人满意。因而，还需要进一步的测试，以用于将这种PAR-2拮抗剂开发成药品。
发明概述本发明提供了一种具有出色的PAR-2活化作用的化合物，以及含有该化合物作为有效成分的药物组合物。
在这种境况下，本发明人作了深入调查。由此，本发明人发现以通式(I)表示的肽衍生物比活化人PAR-2的部分PAR-2氨基酸序列(SLIGKV)具有更高的活性，并且可用作预防和治疗泪液分泌减少，唾液分泌减少或胃肠疾病的药剂。
更具体地，本发明涉及一种以通式(I)表示的肽衍生物或其盐Z-(CH2)n-CO-NH-Leu-Ile-Gly-AA1-AA2-CO-R(I)其中Z表示可带有或不带有取代基的芳香基，或者可带有或不带有取代基的杂芳基；n表示0、1或2；AA1-AA2表示Lys-Val或Arg-Leu；并且R表示-OH或-NH2。
另外，本发明涉及一种含有以通式(I)表示的肽衍生物或其盐以及一种可作药用的载体的药物组合物。
本发明的优选实施方案本发明的肽衍生物如通式(I)所表示，其中的芳香基Z是单环、多环或稠合环类型的碳环基团，带有6-30个碳原子，优选地为6-14个碳原子，优选地，特别地包括诸如苯基和萘基。杂芳基Z是5至7元单环、多环或稠合环类型的杂环基团，该基团环内含有至少1-3个氮原子，氧原子或硫原子，优选地，特别地包括诸如呋喃基，噻吩基，吡啶基或喹啉基。
芳香基或杂芳基Z可带有或不带有取代基，包括但不限于不对本发明肽衍生物活性产生副作用的任何芳香基或杂芳基，特别地含有诸如卤素原子，低级烷基，低级烷氧基，苯基，苯基-低级烷基，硝基，氨基，羟基，以及羧基。卤素原子包括诸如氯原子，氟原子以及溴原子。低级烷基优选的是带1-15个碳原子，优选为1-6个碳原子的线性或支链低级烷基，包括诸如甲基或乙基。低级烷氧基优选地包括带有1-15个碳原子，优选为1-6个碳原子的线性或支链低级烷氧基，包括诸如甲氧基和乙氧基。苯基-低级烷基中的低级烷基包括含有低级烷基的亚烷基，例如亚甲基和亚乙基。
用于这些低级烷基，低级烷氧基，苯基和苯基-低级烷基的取代基可另外被卤素原子等所取代。
根据本发明的通式(I)中的基团Z包括诸如取代或未取代的苯基、萘基、呋喃基，噻吩基、吡啶基和喹啉基，特别地包括诸如苯基、4-甲氧苯基，3-甲氧苯基，2-甲氧苯基，2，4-二甲氧苯基，3，5-二甲氧苯基，4-苯乙基苯基，3-苯乙基苯基，2-苯乙基苯基，4-硝基苯基，3-硝基苯基，2-硝基苯基，2，4-二硝基苯基，3，4-二硝基苯基，4-甲基苯基，3-甲基苯基，2-甲基苯基，2，4-二甲基苯基，3，5-二甲基苯基，4-氟苯基，3-氟苯基，2-氟苯基，2，4-二氟苯基，3，5-二氟苯基，2，4，5-三氟苯基，4-苯基苯基，3-苯基苯基，2-苯基苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，5-甲氧基-2-呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，1-萘基，2-萘基，4-甲氧基-1-萘基，4-甲基-1-萘基，4-甲氧基-2-萘基，4-甲基-2-萘基，4-吡啶基，2-吡啶基，3-吡啶基，2-甲基-4-吡啶基，4-甲基-2-吡啶基，2-噻吩基，3-噻吩基，3-甲基-2-噻吩基，4-甲基-2-噻吩基，4-甲基-3-噻吩基，6-喹啉基，7-喹啉基，8-喹啉基，4-喹啉基，4-甲基-6-喹啉基等。
根据本发明，在通式(I)中，n表示0，1或2，带有下标字母“n”的基团结合至基团Z。当n是0时，基团Z直接结合至羰基；当n是1时，基团Z通过亚甲基结合至羰基；当n是2时，基团Z通过亚乙基结合至羰基。
通式(I)中的R表示-OH或-NH2或其盐。
根据本发明，通式(I)中的AA1-AA2表示两种类型的氨基酸结合在一起。氨基酸AA1优选的是Lys或Arg，而AA2优选的是Val或Leu。AA1和AA2沿N末端至C末端的方向以AA1-AA2的顺序相互结合。优选的AA1-AA2包括Lys-Val或Arg-Leu。
本发明以通式(I)表示的肽衍生物的C末端优选的是游离的，但可满意地进行酯化或酰胺化或形成盐以用于制剂。根据本发明的通式(I)表示的肽衍生物的盐可选自可药用的盐。例如，该盐可以是无机碱或有机碱的盐。无机盐包括诸如碱金属，例如钠或钾的盐，碱土金属，例如钙或镁的盐，铝盐以及铵盐。有机盐包括诸如伯胺，例如甲胺，乙胺和乙醇胺的盐，仲胺，例如二乙胺，二乙醇胺，二环己胺，以及N-N’-二苄基乙二胺的盐，叔胺，例如三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶及三乙醇胺的盐。另外，该盐可以是诸如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸之类碱性氨基酸的盐。
采用根据本发明的通式(I)表示的肽衍生物进行的PAR-2活化可用各种已知方法进行试验。例如，Hollenberg法(Hollenberg，M.D.，等，Can.J.Physiol.Pharmacol.，75，832-841(1997))，Kawabata法(Kawabata，A.，等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，288，358-370(1999))以及Hawthorne法(Howthorne等，用于蛋白酶激活受体2活化研究的基于高通量微滴定板的钙分析，Analytical Biochemistry290，378-379(2001))可用于试验。
本发明人根据改良的Hawthorne方试验PAR-2的活化效力。简单的说，那是内源性表达人PAR-2的细胞中钙迁移的分析。在该分析中，细胞在丙磺舒，一种阴离子交换转运蛋白抑制剂存在下填充入荧光Ca2+指示染料，并用拮抗剂进行刺激。拮抗剂调节的细胞内钙迁移采用多孔板阅读器进行检测。
本方法按如下进行更具体的阐述。
将表达高水平内源性PAR-2的人直肠腺癌细胞系HCT-15接种于96孔黑壁净底(Clear bottom)板中，将未铺满细胞填充入不含血清并含有2.5mM丙磺舒的培养基(RPMI)中的荧光Ca2+指示染料(CalciumPlus Assay Reagent，Molecular Devices)，并在37℃下培育1小时。然后细胞用各种浓度的试验化合物进行刺激，并采用多孔扫描荧光计(FlexStation，Molecular Devices)在波长485nm下检测激发光谱，525nm下检测发射光谱(截止515nm)，以确定荧光的改变。
SLIGKV-OH作为已知的PAR-2活化肽用作对比化合物，结果如下表1所示。
表1化合物 分子量 拮抗剂活性(实施例NO.) (检测的) (EC50，μm)SLIGKV-OH --- 22.83+/-13.91实施例6 623.51.68+/-0.36实施例16 622.20.32+/-0.06实施例17 664.40.25+/-0.13实施例18 665.01.21+/-0.60由此表明，如下实施例6，16，17和18(通式(I)中的基团Z-(CH2)n-是2-呋喃基)中所示的2-呋喃基羰基衍生物EC50值分别为对比肽的1/14倍，1/71倍，1/91倍和1/19倍。另外，本发明的其他肽衍生物具有对比肽2倍及以上的活化效力。
本发明的肽衍生物可用相关领域的各种其他合成方法或根据这些方法的方法进行制备，并无特别限制。例如，肽衍生物可以如下反应方法进行制备。
通过液相过程或固相过程的常规肽键生成反应所得预定肽的氨基酸顺序后，本发明的肽衍生物可通过将单个氨基酸一个接一个的顺序结合在一起的途径制备，或者通过将初始合成的带有数个氨基酸的独立片段结合在一起的途径制备。可采用各种已知方法用于肽键生成，即用于将氨基酸或肽的C末端羧基转化成反应官能基的方法，或采用常规缩合试剂的方法。氨基酸或肽的反应衍生物的实例包括诸如酰基氯的卤代酸，叠氮化酸，对称酸酐，酸酐与新戊酸混合物，以及诸如对-硝基苯基酯的活化酯。缩合剂实例包括1，3-二环己基碳二亚胺，1-环己基-3-吗啉乙基碳二亚胺，1-(3-二氨丙基)-3-乙基碳二亚胺，1，1’-羰基二咪唑，氰化二乙基磷酸酯，二苯基磷酰基叠氮化物，双(2-氧代-3-噁唑烷)氧膦基氯化物，以及2-氯-1-甲基吡啶碘化物。
如果必要的话，可将合适的碱或合适的盐用于这些反应。所述碱包括诸如有机碱，例如吡啶，三乙胺，以及二异丙基乙胺；或无机碱，例如碳酸钠和碳酸氢钠。所述盐包括诸如二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二噁烷，乙腈，二氯甲烷和二氯乙烷。
当采用诸如1，3-二氯己基碳二亚胺的缩合剂时，合适的活化剂，例如1-羟基苯并三唑和N-羟基琥珀酰亚胺的加入可有效加快反应速度，从而抑制外消旋作用。此处罗列的各种试剂可以键合至诸如聚苯乙烯的树脂的形式进行使用，以简化合成制备的肽的分离过程。
在肽键生成反应过程中，进一步地，由于潜在副作用而决不应参与反应的官能团优选地应进行保护。氨基的保护基团包括诸如苄氧基羰基，叔-丁氧基羰基，烯丙氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，对-甲氧苄氧基羰基，3-硝基-2-吡啶磺苯基(3-nitro-2-pyridinesulphenyl)，三氟乙酰基，邻苯二甲酰，以及甲酰基。羧基的保护基团包括诸如甲酯，乙酯以及苄基酯。另外，精氨酸中胍基的保护基团包括诸如对-甲苯磺酰基，硝基，苄氧基羰基以及4-甲氧基-2，3，6-三甲苯磺酰基。
依赖于这些保护基团每一种的属性，保护基团可通过酸处理，碱处理，还原，水解等进行去除。所述酸包括诸如氯化氢，氟化氢，甲磺酸，三氟代甲磺酸，三氟乙酸，三甲基硅烷溴，三甲基甲硅烷基三氟代甲磺酸酯，四氟硼酸以及溴化硼可用作为酸。所述碱包括诸如哌啶，吡咯烷，三乙胺以及二异丙基乙胺。另外，还原条件包括钠/液氨，钯催化剂/氢，钯催化剂/甲酸等的使用。氢氧化锂和氢氧化钠可用于水解作用。
本发明肽衍生物中的N末端酰基可通过对应羧酸或反应衍生物与亮氨酸之间的反应修饰成N-酰化的亮氨酸，亮氨酸中不应参与反应的功能基进行了保护。所生成的N-酰化亮氨酸可用于肽的合成。另外，目标肽合成后或合成过程中间，亮氨酸中的氨基也进行类似地酰化。用于肽键生成反应的条件可用于此处的反应条件。
通过所述方法回收的本发明化合物，如果必要的话，可通过常规方法进行纯化，例如凝胶色谱，分配色谱，离子交换色谱，亲和色谱，逆流分布色谱，带有各种填料的高效液相色谱，以及重结晶。
由于对PAR-2的活化作用，根据本发明通式(I)表示的肽衍生物具有促进泪液分泌的作用，促进唾液分泌的作用，抑制胃汁分泌的作用，促进粘液分泌的作用，以及保护粘膜的作用。由此，肽衍生物可用作为咀嚼功能障碍，咽下困难，味觉障碍，口臭，口腔内烦躁(dysphoria)，口腔内感染，口腔内炎症，干眼，角膜外层脱离，角膜炎，角膜溃疡，结膜炎，胃溃疡，十二指肠溃疡，胃炎，腹泻，肠炎或Sjogren氏综合症的预防和治疗剂。
本发明的药物组合物含有以本发明的通式(I)表示的肽衍生物或其盐，以及可药用的载体。可药用的载体包括用于常规药物用途的各种添加剂。例如，可药用的载体包括增溶剂，赋形剂，结合剂和稀释剂。采用这些载体，可将本发明的药物组合物制成各种剂型。本发明的药物组合物可制成诸如片剂，胶囊，粒剂，粉剂，洗剂，软膏，注射剂和栓剂的剂型。
另外，本发明的药物组合物可通过已知方法进行制备。例如，为了配制成口服剂型，以下添加剂的合适组合可用于制备制剂诸如黄蓍胶，阿拉伯树胶，蔗糖酯，卵磷脂，橄榄油，大豆油以及PEG400的增溶剂；诸如淀粉，甘露糖醇和乳糖的赋形剂；诸如羧甲基纤维素钠以及羟丙基纤维素的结合剂；诸如晶体纤维素和羧甲基纤维素钙的粉碎剂；诸如滑石和硬脂酸镁的润滑剂；以及诸如轻质无水硅酸的流动性增加剂。
本发明的药物组合物可以口服或非肠道方式进行施用。例如，药物组合物可通过静脉注射，透粘膜给药，透过皮肤给药，肌肉内给药，皮下给药以及直肠内给药进行施用。
本发明药物组合物的剂量根据体重，年龄，性别和患者症状等而变化。以本发明通式(I)表示的肽衍生物有效成分为基础，药物组合物通常的施用剂量为肽衍生物0.01-1000mg，优选为0.1-100mg，成人每天按一份或分三份服用。
2002年6月10日提交的英国在先申请NO.0231286.8的全部所述内容均引入本申请中。
实施例本发明此处将以如下实施例进行更确切的描述。但本发明的技术范围并不限于这些实施例。
实施例1(制备
(1)树脂的装填将Fmoc-Val-OH(6当量)溶解于DMF中并加入1，3-二异丙基碳二亚胺(3当量)。将混合物用声波处理10分钟并加入Wang-树脂(0.1mmol)，树脂在DMF中膨胀，并加入催化量的DMAP(30mg)。树脂混合物然后于室温下声波处理2小时。填充速率为0.37mmol/g。
(2)肽链合成肽链在ABI430肽合成仪上进行合成。1，3-二异丙基碳二亚胺/HOCt用作为偶联剂。采用单一偶联循环，每一循环的去保护通过UV在302nm下监测。
(3)4-甲氧苯甲酸与肽的偶联最后的氨基酸去保护后，将树脂从合成仪上去除，用DMF/二氯甲烷进行洗涤，并干燥。将4-甲氧苯甲酸(5当量)溶解于二氯甲烷并加入三光气(6当量)。混合物0℃下搅拌30分钟，并加入肽树脂中，无需进一步纯化。将N，N’-二异丙基乙胺(10当量)加入混合物，室温下声波处理1小时。将反应混合物滤出，树脂用DMF/二氯甲烷洗涤并干燥。
(4)裂解与纯化将peptoid用90％TFA/H2O裂解，并通过HPLC纯化[柱Vydac C18(250×22mm)；溶剂体系A(0.1％TFA/水)，B(0.1％TFA/乙腈)，经30分钟10-50％B；流速5mL/min；检测214nm紫外波长]。分析用HPLC[柱Vydac C18(250×10mm)；溶剂体系A(0.1％TFA/水)，B(0.1％TFA/乙腈)，经30分钟10-90％B；流速1mL/min；检测214nm紫外波长]用于检测纯度，电喷雾质谱用于进行鉴定。根据HPLC检测，题头化合物纯度大于95％。
保留时间19.8分钟MS(m/z)663.4(所需为662.83)实施例2(制备 题头化合物以类似于实施例1的方式进行制备，不同之处为采用4-苯乙基苯甲酸代替4-甲氧苯甲酸作为被偶联的酸。
保留时间23.4分钟MS(m/z)737.5(所需为736.96)实施例3(制备 题头化合物以类似于实施例1的方式进行制备，不同之处为采用3-苯基丙酸代替4-甲氧苯甲酸作为被偶联的酸。
保留时间25.1分钟MS(m/z)661.6(所需为660.86)实施例4(制备
题头化合物以类似于实施例1的方式进行制备，不同之处为采用2，4-二硝基苯甲酸代替4-甲氧苯甲酸作为被偶联的酸。
保留时间19.7分钟MS(m/z)723.5(所需为722.80)实施例5(制备 题头化合物以类似于实施例1的方式进行制备，不同之处为采用4-甲基苯甲酸代替4-甲氧苯甲酸作为被偶联的酸。
保留时间20.6分钟MS(m/z)647.5(所需为646.83)实施例6(制备 题头化合物以类似于实施例1的方式进行制备，不同之处为采用2-呋喃羧酸代替4-甲氧苯甲酸作为被偶联的酸。
保留时间24.2分钟MS(m/z)623.5(所需为622.76)
实施例7(制备 题头化合物以类似于实施例1的方式进行制备，不同之处为采用2-(4-甲氧苯基)乙酸代替4-甲氧苯甲酸作为被偶联的酸。
保留时间23.7分钟质谱(m/z)678.5(所需为676.86)实施例8(制备 题头化合物以类似于实施例1的方式进行制备，不同之处为采用2-萘羧酸代替4-甲氧苯甲酸作为被偶联的酸。
保留时间26.0分钟MS(m/z)683.2(所需为682.86)实施例9(制备 题头化合物以类似于实施例1的方式进行制备，不同之处为采用2，4，5-三氟苯甲酸代替4-甲氧苯甲酸作为被偶联的酸。
保留时间20.6分钟MS(m/z)687.9(所需为686.78)实施例10(制备 题头化合物以类似于实施例1的方式进行制备，不同之处为采用4-吡啶羧酸代替4-甲氧苯甲酸作为被偶联的酸。
保留时间14.4分钟MS(m/z)634.5(所需为633.79)实施例11(制备 题头化合物以类似于实施例1的方式进行制备，不同之处为采用2-(3-噻吩基)乙酸代替4-甲氧苯甲酸作为被偶联的酸。
保留时间19.0分钟MS(m/z)653.6(所需为652.86)实施例12(制备
题头化合物以类似于实施例1的方式进行制备，不同之处为采用2-噻吩羧酸代替4-甲氧苯甲酸作为被偶联的酸。
保留时间21.0分钟MS(m/z)639.6(所需为638.82)实施例13(制备 题头化合物以类似于实施例1的方式进行制备，不同之处为采用4-苯基苯甲酸代替4-甲氧苯甲酸作为被偶联的酸。
保留时间23.2分钟MS(m/z)709.4(所需为708.91)实施例14(制备 题头化合物以类似于实施例1的方式进行制备，不同之处为采用6-喹啉羧酸代替4-甲氧苯甲酸作为被偶联的酸。
保留时间17.3分钟MS(m/z)684.4(所需为683.87)实施例15(制备
题头化合物以类似于实施例1的方式进行制备，不同之处为采用3-喹啉羧酸代替4-甲氧苯甲酸作为被偶联的酸。
MS(m/z)683.5(所需为683.87)实施例16(制备 题头化合物采用Methylbenzhydrlyamine树脂(MBHA树脂)进行制备。除了从树脂中裂解外，其他所有过程都与实施例6中所述相同。从树脂的裂解在0℃及液体HF下操作，并存在苯甲醚作为carvocation清除剂。
保留时间19.3分钟MS(m/z)622.2(所需为621.8)实施例17(制备 题头化合物以类似于实施例16的方式进行制备，不同之处为分别采用精氨酸和亮氨酸代替赖氨酸和缬氨酸作为被偶联的氨基酸。
保留时间21.1分钟MS(m/z)664.4(所需为663.8)实施例18(制备 题头化合物以类似于实施例6的方式进行制备，不同之处为分别采用精氨酸和亮氨酸代替赖氨酸和缬氨酸作为被偶联的氨基酸。
分析用HPLC[柱；Inertsil ODS-3V(4.6×150mm) 溶剂体系乙腈/0.01％TFA，经30分钟30-90％；流速1mL/min；检测214nm紫外波长]保留时间4.38分钟MS(m/z)665.0(所需为664.8)
权利要求
1.一种以通式(I)表示的肽衍生物或其盐Z-(CH2)n-CO-NH-Leu-Ile-Gly-AA1-AA2-CO-R(I)其中Z表示可带有或不带有取代基的芳香基，或者可带有或不带有取代基的杂芳基；n表示0、1或2；AA1-AA2表示Lys-Val或Arg-Leu；并且R表示-OH或-NH2。
2.根据权利要求1的肽衍生物或其盐，其中Z表示可带有或不带有卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、苯基、苯基-低级烷基或硝基作为取代基的芳香基，或者可带有或不带有卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、苯基、苯基-低烷基或硝基作为取代基的杂芳基。
3.根据权利要求1或2的肽衍生物或其盐，其中的芳香基是苯基或萘基；以及杂芳基是呋喃基、噻吩基、吡啶基或喹啉基。
4.一种含有根据权利要求1-3任一项的肽衍生物或其盐及其药用载体的药物组合物。
5.根据权利要求4的药物组合物，所述药物组合物是PAR-2活化剂。
6.根据权利要求4或5的药物组合物，所述药物组合物是唾液分泌减少、泪液分泌减少或胃肠紊乱的预防和治疗剂。
7.根据权利要求4-6任一项的药物组合物，其中药物组合物是咀嚼功能障碍、吞咽困难、味觉障碍(味觉紊乱)、口臭、口腔内烦躁、口腔内感染、口腔内炎症、干眼、角膜外层脱落、角膜炎、角膜溃疡、结膜炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、腹泻、肠炎或Sjogren氏综合症的预防和治疗剂。
全文摘要
本发明涉及一种以通式(I)表示的肽衍生物或其盐Z－(CH
文档编号A61P1/02GK1659183SQ03812830
公开日2005年8月24日 申请日期2003年6月10日 优先权日2002年6月10日
发明者罗伯特·拉梅奇, 罗宾·普莱温, 凯文·托马斯·肖, 姜路, 路易斯·克莱尔·扬, 艾伦·朗·哈维, 王普, 菅家彻, 川越淳一, 壁谷源嗣 申请人:爱丁堡大学, 斯特拉思克莱德大学, 兴和株式会社