可用作蛋白酶抑制剂的化合物的制备方法

专利名称：可用作蛋白酶抑制剂的化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备可用作HIV蛋白酶抑制剂的化合物的方法、制备此类化合物过程中的中间产物以及此类化合物的结晶形式。
背景技术：
本发明涉及制备人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂的方法，以及可用于制备人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂的中间产物。
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)导致人体免疫系统的逐渐崩溃以及中枢和外周神经系统的逐步衰退。从1980年代早期首次认识到这种疾病以来，AIDS已迅速传播，现在其在相对有限的人群范围内已达到了流行的比例。深入的研究使得诱发因子被发现，即人T-淋巴细胞逆转录病毒III(HTLV-III)，现在更常被称为HIV。
HIV是已知作为逆转录病毒的病毒家族中的一员，其是AIDS的致病因子。逆转录病毒基因组由RNA构成，其能通过逆转录转变为DNA。该逆转录病毒DNA再被稳定整合进宿主细胞染色体，并且，使用宿主细胞的复制过程，生产出新的逆转录病毒颗粒，并传染给其它细胞。HIV看上去与人T-4淋巴细胞具有特殊的亲和性，T-4淋巴细胞在人体免疫系统中有着非常重要的作用。HIV对这些白血球细胞的感染使这种白细胞群体被耗尽。最终，免疫系统对于多种条件性病症(opportunistic disease)，例如，卡氏肺孢子虫肺炎、卡波氏肉瘤以及淋巴系统的癌症等疾病，不起作用。
虽然HIV病毒形成和工作的确切原理还不清楚，但是鉴定出病毒对于控制疾病有一定作用。例如，齐多夫定(Azidothymidine，AZT)这种药物对抑制HIV病毒的逆转录病毒基因组的反向转录是有效的，因此能为受AIDS折磨的病患提供控制疗法，虽然并非治愈疗法。人们仍在继续搜索药物，用于治愈或者至少提供对于致命的HIV病毒更好的控制方法，由此治疗AIDS及相关疾病。
逆转录病毒复制通常具有对多蛋白(polyprotein)翻译后加工的特征。这种加工是由病毒编码的HIV蛋白酶来进行的。这会产生成熟的多蛋白，其随后能协助感染性病毒的形成和功能。如果该分子加工受到抑制，HIV的正常产生也就终止了。因此，HIV蛋白酶抑制剂可以作为抗HIV病毒试剂发挥作用。
HIV蛋白酶是HIV结构蛋白pol 25基因的翻译产物之一。该逆转录病毒蛋白酶能在个别位点对其它结构多蛋白进行特异性切割，释放出这些新被激活的蛋白质和酶，由此使得病毒体能够复制。同样地，通过有效的化合物对HIV蛋白酶加以抑制，可以在HIV-1生命周期的早期阶段防止受感染的T-淋巴细胞进行前病毒(proviral)整合，以及在其晚期阶段抑制病毒蛋白水解加工。此外，蛋白酶抑制剂可能具有如下优点更容易获得，在病毒内能保持活性更久以及比目前可获得的药物具有更少的毒性，这些优点可能是由它们对于逆转录蛋白酶的特异性带来的。
用于制备可用作HIV蛋白酶抑制剂的化合物的方法在例如，U.S.Patent No.5,962,640、U.S.Patent No.5,932,550、U.S.Patent No.6,222,043、U.S.Patent No.5,644,028、WO 02/100844、Australian Patent No.705193、Canadian Patent Application No.2,179,935、European PatentApplication No.0 751 145、Japanese Patent Application No.100867489、Y.Hayahsi，et al.，J.Org.Chem.，66，5537-5544(2001)、K.Yoshimura，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96，8675-8680(1999)和T.Mimoto，et al.，J.Med.Chem.，42，1789-1802(1999)中已有描述。因此，制备可用作蛋白酶抑制剂的化合物的方法是已知的。但是，这些方法是线性的因而效率很低。本发明的改进方法提供了收敛的合成路径，具有最大的效率。

发明内容
本发明涉及制备结构式(I)的化合物或其盐或溶剂化物的方法 其中R1是苯基，可选地，其被至少一种取代基取代，所述取代基独立选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷基酰氧基(carbonyloxy)、C6-10芳基酰氧基和杂芳基酰氧基；R2是C2-6烯基或C1-6烷基，可选地，其被至少一个卤素原子取代；R2′是H或C1-C4烷基；R3是氢或羟基保护基团；以及R4、R5、R6和R7独立选自H和C1-C6烷基；所述方法包括将结构式(II)的化合物与结构式(III)的化合物或其盐或溶剂化物反应，结构式(II)的化合物中，Y1是羟基或离去基团，R1如结构式(I)中所述。
本发明还包括对R3是羟基保护基团的结构式(I)的化合物进行去保护的方法，以提供R3是氢的结构式(I)的化合物。
本发明还提供了可用于制备结构式(I)的化合物的中间产物。
下面描述了本发明的更多实施方式。
本发明的另一方面提供了制备结构式(I)的化合物的方法， 其中R1是苯基，可选地，其被至少一种取代基取代，所述取代基独立选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷基酰氧基、C6-10芳基酰氧基和杂芳基酰氧基；R2是C2-6烯基或C1-6烷基，可选地，其被至少一个卤素原子取代；R2′是H或C1-C4烷基；R3是羟基保护基团；以及R4、R5、R6和R7独立选自H和C1-C6烷基；所述方法包括将结构式(II)的化合物与结构式(III)的化合物或其盐或溶剂化物反应，结构式(II)的化合物中，Y1是羟基或离去基团。
在本发明的另一个方面，提供了制备结构式(I)的化合物的方法，所述方法包括(i)将结构式(IV)的化合物(其中，Y1是羟基或-OP1，其中，P1是合适的保护基团，R3是氢、C1-C4烷基或合适的羟基保护基团)与结构式(V)的化合物(其中，Y2是离去基团)反应，以提供结构式(II)的化合物；
(ii)将结构式(II)的化合物与结构式(III)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以提供结构式(I)的化合物；并且 (iii)可选地，对R3是羟基保护基团的结构式(I)的那些化合物进行去保护，以提供R3是氢的结构式(I)的化合物。
在本发明的另一个方面，提供了本文所述用于制备结构式(I)的化合物的任何方法，其中，结构式(II)的化合物中，Y1是羟基。
在本发明的又一个方面，提供了本文所述用于制备结构式(I)的化合物的任何方法，其中R1是苯基，可选地，其被至少一种取代基取代，所述取代基独立选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷基酰氧基、C6-10芳基酰氧基和杂芳基酰氧基；R2是C2-6烯基或C1-6烷基，可选地，其被至少一个卤素原子取代；R2′是H、甲基或乙基；R3是羟基保护基团；以及R4、R5、R6和R7独立选自H和C1-C6烷基。
在本发明的还一个方面，提供了本文所述用于制备结构式(I)的化合物的任何方法，其中R1是被至少一种取代基取代的苯基，所述取代基独立选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷基酰氧基、C6-10芳基酰氧基和杂芳基酰氧基；
R2是C2-6烯基或C1-6烷基，可选地，其被至少一个卤素原子取代；R2′是H、甲基或乙基；R3是C1-6烷基羰基、C6-10芳基羰基和杂芳基羰基；R4和R5每个都是H；以及R6和R7独立选自H和甲基。
在本发明的还一个方面，提供了本文所述用于制备结构式(I)的化合物的任何方法，其中R1是被至少一种取代基取代的苯基，所述取代基独立选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷基酰氧基、C6-10芳基酰氧基和杂芳基酰氧基；R2是C2-6烯基或C1-6烷基，可选地，其被至少一个卤素原子取代；R2′是H；R3是C1-6烷基羰基、C6-10芳基羰基和杂芳基羰基；R4和R5每个都是H；以及R6和R7独立选自H和甲基。
在本发明的又一个方面，提供了本文所述用于制备结构式(I)的化合物的任何方法，其中R1是被至少一种取代基取代的苯基，所述取代基独立选自甲基、羟基、C1-6烷基酰氧基、C6-10芳基酰氧基和杂芳基酰氧基；R2是C2-6烯基或C1-6烷基，可选地，其被至少一个卤素原子取代；R2′是H；R3是C1-6烷基羰基、C6-10芳基羰基和杂芳基羰基；R4和R5每个都是H；以及R6和R7是甲基。
本发明还提供了本文所述用于制备结构式(I)的化合物的任何方法，其中R1是被至少一种取代基取代的苯基，所述取代基独立选自甲基、羟基、C1-6烷基酰氧基、C6-10芳基酰氧基和杂芳基酰氧基；R2是C2-6烯基或C1-6烷基，可选地，其被至少一个氟原子取代；R2′是H；R3是C1-6烷基羰基；
R4和R5每个都是H；以及R6和R7是甲基。
在本发明的又一个方面，提供了本文所述用于制备结构式(I)的化合物的任何方法，其中R1是被至少一种取代基取代的苯基，所述取代基独立选自甲基、羟基、C1-6烷基酰氧基、C6-10芳基酰氧基和杂芳基酰氧基；R2是C1-6烷基，可选地，其被至少一个氟原子取代；R2′是H；R3是C1-6烷基羰基；R4和R5每个都是H；以及R6和R7是甲基。
在本发明的还一个方面，提供了本文所述用于制备结构式(I)的化合物的任何方法，其中R1是被至少一种取代基取代的苯基，所述取代基独立选自甲基、羟基和甲基酰氧基；R2是被至少一个氟原子取代的C1-6烷基；R2′是H；R3是C1-6烷基羰基；R4和R5每个都是H；以及R6和R7是甲基。
在本发明的又一个方面，提供了本文所述用于制备结构式(I)的化合物的任何方法，其中R1是被至少一种取代基取代的苯基，所述取代基独立选自甲基、羟基和甲基酰氧基；R2是-CH2CF3；R2′是H；R3是甲基羰基；R4和R5每个都是H；以及R6和R7是甲基。
在本发明的另一个方面，提供了本文所述用于制备结构式(I)的化合物的任何方法，其中R1是被至少一种取代基取代的苯基，所述取代基独立选自甲基和甲基酰氧基；R2是-CH2CF3；R2′是H；R3是甲基羰基；R4和R5每个都是H；以及R6和R7是甲基。
本发明还提供了本文所述用于制备结构式(I)的化合物的任何方法，其中结构式(I)的化合物是 本发明提供了本文所述用于制备结构式(I)的化合物的任何方法，其中R1是被至少一种取代基取代的苯基，所述取代基独立选自甲基、羟基、C1-6烷基酰氧基、C6-10芳基酰氧基和杂芳基酰氧基；R2是C1-6烷基；R2′是H；R3是C1-6烷基羰基；R4和R5每个都是H；以及R6和R7是甲基。
在本发明的另一个方面，提供了本文所述用于制备结构式(I)的化合物的任何方法，其中R1是被至少一种取代基取代的苯基，所述取代基独立选自甲基、羟基和甲基酰氧基；
R2是-CH2CH3；R2′是H；R3是甲基羰基；R4和R5每个都是H；以及R6和R7是甲基。
本发明还提供了本文所述用于制备结构式(I)的化合物的任何方法，其中R1是被至少一种取代基取代的苯基，所述取代基独立选自甲基和甲基酰氧基；R2是-CH2CH3；R2′是H；R3是甲基羰基；R4和R5每个都是H；以及R6和R7是甲基。
本发明还提供了本文所述用于制备结构式(I)的化合物的任何方法，其中，结构式(I)的化合物是 在本发明的又一个方面，提供了用于制备结构式(I-C)的化合物的方法，
所述方法包括将结构式(II-A)的化合物与结构式(III-B)的化合物或其盐或溶剂化物反应。
在本发明的又一个方面，提供了一种制备结构式(I-C)的化合物的方法， 所述方法包括(i)将结构式(IV-A)的化合物与结构式(V-A)的化合物反应， 以提供结构式(II-C)的化合物；(ii)用乙酰化试剂处理结构式(II-C)的化合物，以提供结构式(II-A)的化合物；以及
(iii)将结构式(II-A)的化合物与结构式(III-B)的化合物反应。
本发明还提供了用于制备结构式(I-D)的化合物的方法， 所述方法包括(i)将结构式(II-A)的化合物与结构式(III-B)的化合物或其盐或溶剂化物反应， 以提供结构式(I-C)的化合物；以及(ii)对结构式(I-C)的化合物进行去保护。
在本发明的另一个方面，提供了制备结构式(I-D)的化合物的方法， 所述方法包括(i)将结构式(IV-A)的化合物与结构式(V-A)的化合物反应，
以提供结构式(II-C)的化合物；(ii)用乙酰化试剂处理结构式(II-C)的化合物，以提供结构式(II-A)的化合物；以及 (iii)将结构式(II-A)的化合物与结构式(III-B)的化合物反应， 以提供结构式(I-C)的化合物；以及(iii)对结构式(I-C)的化合物进行去保护。
本发明的另一个方面提供了用于制备结构式(I-E)的化合物的方法， 所述方法包括将结构式(II-B)的化合物与结构式(III-C)的化合物或其盐或溶剂化物反应。
本发明的又一个方面提供了制备结构式(I-E)的化合物的方法， 所述方法包括(i)将结构式(IV-A)的化合物与结构式(V-B)的化合物反应， 以提供结构式(II-D)的化合物；(ii)用乙酰化试剂处理结构式(II-D)的化合物， 以提供结构式(II-B)的化合物；以及(iii)用结构式(II-B)的化合物与结构式(III-C)的化合物反应。
本发明还提供了制备结构式(I-F)的化合物的方法， 所述方法包括(i)将结构式(II-B)的化合物与结构式(III-C)的化合物或其盐或溶剂化物反应， 以提供结构式(I-E)的化合物；以及(ii)对结构式(I-E)的化合物进行去保护。
在本发明的又一个方面，提供了制备结构式(I-F)的化合物的方法， 所述方法包括
(i)将结构式(IV-A)的化合物与结构式(V-B)的化合物反应， 以提供结构式(II-D)的化合物；(ii)用乙酰化试剂来处理结构式(II-D)的化合物， 以提供结构式(II-B)的化合物；(iii)将结构式(II-B)的化合物与结构式(III-C)的化合物反应， 以提供结构式(I-E)的化合物；以及(iv)对结构式(I-E)的化合物去保护。
本发明的另一个方面提供了结构式(I)的化合物或其盐或溶剂化物
其中R1是苯基，可选地，其被至少一种取代基取代，所述取代基独立选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷基酰氧基、C6-10芳基酰氧基和杂芳基酰氧基；R2是C2-6烯基或C1-6烷基，可选地，其被至少一个卤素原子取代；R2′是H或C1-C4烷基；R3是羟基保护基团；以及R4、R5、R6和R7独立选自H和C1-C6烷基。
本发明的又一个方面提供了结构式(I)的化合物，其中R1是苯基，可选地，其被至少一种取代基取代，所述取代基独立选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷基酰氧基、C6-10芳基酰氧基和杂芳基酰氧基；R2是C1-6烷基，可选地，其被至少一个卤素原子取代；R2′是H或C1-C4烷基；R3是羟基保护基团；以及R4、R5、R6和R7独立选自H和C1-C6烷基；或其盐或溶剂化物。
本发明的还一个方面提供了结构式(I)的化合物，其中R1是苯基，可选地，其被至少一种取代基取代，所述取代基独立选自C1-6烷基、C1-6烷基酰氧基、C6-10芳基酰氧基和杂芳基酰氧基；R2是C1-6烷基，可选地，其被至少一个卤素原子取代；R2′是H或C1-C4烷基；R3是羟基保护基团；以及R4、R5、R6和R7独立选自H和C1-C6烷基；或其盐或溶剂化物。
本发明还提供了结构式(I)的化合物，其中R1是被至少一种取代基取代的苯基，所述取代基独立选自甲基和甲基酰氧基；R2是C1-6烷基，可选地，其被至少一个卤素原子取代；R2′是氢；R3是羟基保护基团；R4和R5是氢；以及
R6和R7独立选自H和C1-C6烷基；或其盐或溶剂化物。
本发明还提供了结构式(I)的化合物，其中R1是被至少一种取代基取代的苯基，所述取代基独立选自甲基和甲基酰氧基；R2是C1-6烷基，可选地，其被至少一个氟原子取代；R2′是氢；R3是羟基保护基团；R4和R5是氢；以及R6和R7是C1-C6烷基；或其盐或溶剂化物。
此外，本发明提供了结构式(I)的化合物，其中R1是被至少一种取代基取代的苯基，所述取代基独立选自甲基和甲基酰氧基；R2是被至少一个氟原子取代的C1-6烷基；R2′是氢；R3是羟基保护基团；R4和R5是氢；以及R6和R7是甲基；或其盐或溶剂化物。
本发明还提供了结构式(I)的化合物，其中R1是被至少一种取代基取代的苯基，所述取代基独立选自甲基和甲基酰氧基；R2是-CH2CF3；R2′是氢；R3是羟基保护基团；R4和R5是氢；以及R6和R7是甲基；或其盐或溶剂化物。
在另一个方面，本发明还提供了结构式(I)的化合物，其中
R1是被至少一种取代基取代的苯基，所述取代基独立选自甲基和甲基酰氧基；R2是-CH2CH3；R2′是氢；R3是羟基保护基团；R4和R5是氢；以及R6和R7是C1-C6烷基；或其盐或溶剂化物。
本发明还提供了结构式(I)的化合物，其中，R3是C1-6烷基羰基；还提供了结构式(I)的化合物，其中，R3是甲基羰基，或其盐或溶剂化物。
在本发明的又一个方面，提供了结构式(II)的化合物， 其中R1是苯基，可选地，其被至少一种取代基取代，所述取代基独立选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷基酰氧基、C6-10芳基酰氧基和杂芳基酰氧基；R3是氢或羟基保护基团；以及Y1是离去基团或羟基。
在本发明的另一个方面，提供了结构式(II)的化合物，其中R1是苯基，可选地，其被至少一种取代基取代，所述取代基独立选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷基酰氧基、C6-10芳基酰氧基和杂芳基酰氧基；R3是羟基保护基团；以及Y1是离去基团或羟基；或其盐或溶剂化物。
在本发明的又一个方面，提供了结构式(II)的化合物，其中R1是苯基，可选地，其被至少一种取代基取代，所述取代基独立选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷基酰氧基、C6-10芳基酰氧基和杂芳基酰氧基；R3是羟基保护基团；以及Y1是羟基；或其盐或溶剂化物。
在本发明的还一个方面，提供了结构式(II)的化合物，其中R1是苯基，可选地，其被至少一种取代基取代，所述取代基独立选自甲基、羟基和C1-6烷基酰氧基；R3是羟基保护基团；以及Y1是羟基；或其盐或溶剂化物。
本发明还提供了结构式(II)的化合物，其中R1是苯基，可选地，其被至少一种取代基取代，所述取代基独立选自甲基、羟基和甲基酰氧基；R3是羟基保护基团；以及Y1是羟基；或其盐或溶剂化物。
本发明的另一个方面还提供了结构式(II)的化合物，其中R1是被甲基和甲基酰氧基取代的苯基；R3是甲基羰基；以及Y1是羟基；或其盐或溶剂化物。
本发明的另一个方面涉及结构式(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(II-A)、(II-B)、(III-B)和(III-C)的化合物
它们全部都是制备结构式(I)的化合物的方法中有用的中间产物。本发明的另一个方面提供了制备结构式(II-A)的化合物的方法， 所述方法包括
用乙酰化试剂去处理结构式(II-C)的化合物。
在本发明的另一个方面，提供了制备结构式(II-A)的化合物的方法，其中，乙酰化试剂是乙酸酐。
本发明的另一个方面提供了制备结构式(II-B)的化合物的方法， 所述方法包括用乙酰化试剂处理结构式(II-D)的化合物。
在本发明的另一个方面，提供了制备结构式(II-B)的化合物的方法，其中，乙酰化试剂是乙酸酐。
本发明还涉及无定形(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本发明的又一个方面，提供了结晶的(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺(化合物I-D)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供了(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的一种结晶形式，其在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为大约8.7的特征峰。
在另一个方面，提供了(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的一种结晶形式，其在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为大约8.7和大约20.4的特征峰。在另一个方面，所述结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为大约8.7、大约20.4和大约16.2的特征峰。在另一个方面，所述结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为大约8.7、大约20.4、大约16.2和大约11.7的特征峰。在另一个方面，所述结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为大约8.7、大约20.4、大约16.2、大约11.7和大约8.0的特征峰。
本发明的另一个方面，提供了(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的一种结晶形式，其在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度表示为8.6-8.8范围内的特征峰。本发明的又一个方面提供了(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的一种结晶形式，其在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度表示为8.6-8.8的范围和20.3-20.5的范围内的特征峰。在另一个方面，所述结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度表示为8.6-8.8的范围、20.3-20.5的范围和16.1-16.3的范围内的特征峰。在又一个方面，所述结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度表示为8.6-8.8的范围、20.3-20.5的范围、16.1-16.3的范围和11.6-11.8的范围内的特征峰。在还一个方面，所述结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度表示为8.6-8.8的范围、20.3-20.5的范围、16.1-16.3的范围、11.6-11.8的范围和7.9-8.1的范围内的特征峰。
本发明还提供了(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的一种结晶形式，其在Raman扫描光谱中展示出了以Raman位移(波数，cm-1)表示为大约1004的峰；或为大约1004和大约1079的峰；或为大约1004、大约1079和大约760的峰；或为大约1004、大约1079、大约760和大约838的峰；或为大约1004和大约1079、大约1004、大约1079和大约760的峰；或为大约1004、大约1079、大约760、大约838、大约518、大约540、大约599、大约1475和大约1715的峰。
本文还提供了(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的一种结晶形式，其展示出上述粉末x-射线衍射图中特征峰的任意组合和上述Raman扫描光谱中峰的任何组合。例如，本发明提供了(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的一种结晶形式，其在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度表示为8.6-8.8的范围内的特征峰，并在Raman扫描光谱中展示出以Raman位移(波数，cm-1)表示为大约1004的峰。
在本发明的另一个方面提供了(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的一种结晶形式，其展示出了大约191℃和大约200℃之间的熔化温度。
在另一个方面，提供了制备结晶形式的(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的方法，所述方法包括a)对结构式(I-C)的化合物去保护， 以提供无定形(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺；以及b)将无定形(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺在水中调成浆，以提供(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的结晶形式。在其它方面，提供了上述方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为大约8.7；或大约8.7和大约20.4；或大约8.7、大约20.4和大约16.2；或大约8.7、大约20.4、大约16.2和大约11.7；或大约8.7、大约20.4、大约16.2、大约11.7和大约8.0的特征峰。在另一个方面，提供了上述方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为8.6-8.8范围内的特征峰。又一个方面提供了上述方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为8.6-8.8范围和20.3-20.5范围内的特征峰。又一个方面提供了上述方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为8.6-8.8范围、20.3-20.5范围和16.1-16.3范围内的特征峰。又一个方面提供了上述方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为8.6-8.8范围、20.3-20.5范围、16.1-16.3范围和11.6-11.8范围内的特征峰。又一个方面提供了上述方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为8.6-8.8范围、20.3-20.5范围、16.1-16.3范围、11.6-11.8范围和7.9-8.1范围内的特征峰。另一个方面提供了上述方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的结晶形式在Raman扫描光谱中展示出了以Raman位移(波数，cm-1)表示为大约1004的峰；或为大约1004和大约1079的峰；或为大约1004、大约1079和大约760的峰；或为大约1004、大约1079、大约760和大约838的峰；或为大约1004和大约1079、大约1004、大约1079和大约760的峰；或为大约1004、大约1079、大约760、大约838、大约518、大约540、大约599、大约1475和大约1715的峰。本发明的另一个方面提供了上述方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的结晶形式展示出了大约191℃和大约200℃之间的熔化温度。
本发明还提供了制备(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的结晶形式的方法，其中包括在存在水的情况下对无定形(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺加以搅拌。
在本发明的另一个方面，提供了制备(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的结晶形式的方法，所述方法包括a)将结构式(II-A)的化合物与结构式(III-B)的化合物反应， 以提供结构式(I-C)的化合物；b)对结构式(I-C)的化合物去保护，
以提供无定形(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺(I-D)；以及c)将无定形(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺在水中调成浆，以提供(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的结晶形式。在其它方面，提供了上述方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为大约8.7；或大约8.7和大约20.4；或大约8.7、大约20.4和大约16.2；或大约8.7、大约20.4、大约16.2和大约11.7；或大约8.7、大约20.4、大约16.2、大约11.7和大约8.0的特征峰。在另一个方面，提供了上述方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为8.6-8.8范围内的特征峰。又一个方面提供了上述方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为8.6-8.8范围和20.3-20.5范围内的特征峰。又一个方面提供了上述方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为8.6-8.8范围、20.3-20.5范围和16.1-16.3范围内的特征峰。又一个方面提供了上述方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为8-6-8.8范围、20.3-20.5范围、16.1-16.3范围和11.6-11.8范围内的特征峰。又一个方面提供了上述方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为8.6-8.8范围、20.3-20.5范围、16.1-16.3范围、11.6-11.8范围和7.9-8.1范围内的特征峰。另一个方面提供了上述方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的结晶形式在Raman扫描光谱中展示出了以Raman位移(波数，cm-1)表示为大约1004的峰；或为大约1004和大约1079的峰；或为大约1004、大约1079和大约760的峰；或为大约1004、大约1079、大约760和大约838的峰；或为大约1004和大约1079、大约1004、大约1079和大约760的峰；或为大约1004、大约1079、大约760、大约838、大约518、大约540、大约599、大约1475和大约1715的峰。本发明的另一个方面提供了上述方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的结晶形式展示出了大约191℃和大约200℃之间的熔化温度。
本发明还涉及无定形(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及结晶的(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺(化合物I-F)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的另一个方面提供了(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的一种结晶形式，其在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为大约8.6的特征峰。
本发明的又一个方面提供了(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的一种结晶形式，其在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为大约8.2和大约8.6的特征峰。
在本发明的还一个方面，提供了(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的一种结晶形式，其在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为大约8.2、大约8.6和大约11.1的特征峰；或大约8.2、大约8.6、大约11.1和大约14.7的特征峰；或大约8.2、大约8.6、大约11.1、大约14.7和大约15.5的特征峰；或大约8.2、大约8.6、大约11.1、大约14.7、大约15.5和大约16.4的特征峰；或大约8.2、大约11.1、大约14.7、大约15.5、大约16.4和大约17.0的特征峰；或大约8.2、大约8.6、大约11.1、大约14.7、大约15.5、大约16.4、大约17.0、大约17.8、大约18.4和大约20.7的特征峰。
在本发明的还一个方面，提供了(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的一种结晶形式，其在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为8.1-8.3范围内的特征峰。另一个方面提供了此类结晶形式，其在粉末x-射线衍射图中展示出了8.1-8.3范围、8.5-8.7范围和11.0-11.2范围内的特征峰；或8.1-8.3范围、8.5-8.7范围、11.0-11.2范围和14.6-14.8范围内的特征峰；或8.1-8.3范围、8.5-8.7范围、11.0-11.2范围、14.6-14.8范围和15.4-15.6范围内的特征峰；或8.1-8.3范围、8.5-8.7范围、11.0-11.2范围、14.6-14.8范围、15.4-15.6范围和16.3-16.5范围内的特征峰；或8.1-8.3范围、8.5-8.7范围、11.0-11.2范围、14.6-14.8范围、15.4-15.6范围、16.3-16.5范围和16.9-17.1范围内的特征峰；或8.1-8.3范围、8.5-8.7范围、11.0-11.2范围、14.6-14.8范围、15.4-15.6范围、16.3-16.5范围、16.9-17.1范围、17.7-17.9范围、18.3-18.5范围和20.6-20.8范围内的特征峰。
本发明还提供了(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的一种结晶形式，其在Raman扫描光谱中展示出了以Raman位移(波数，cm-1)表示为大约1002的峰；或大约1002和大约1471的峰；或大约1002、大约1471和大约463的峰；或大约1002、大约1471、大约463和大约1695的峰；或大约1002、大约1471、大约463、大约1695、大约555、大约622、大约655、大约753、大约781、大约899、大约976、大约1032、大约1320和大约1536的峰。
本文还提供了(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的一种结晶形式，其展示出上述粉末x-射线衍射图中特征峰的任意组合和上述Raman扫描光谱中峰的任何组合。例如，本发明提供了(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的一种结晶形式，其在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度表示为8.1-8.3的范围内的特征峰，并在Raman扫描光谱中展示出以Raman位移(波数，cm-1)表示为大约1002的峰。
在本发明的另一个方面提供了(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的一种结晶形式，其展示出了大约206℃和大约217℃之间的熔化温度。
本发明还提供了制备(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的结晶形式的方法，所述方法包括在存在水的情况下对无定形(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺加以搅拌。
本发明的另一个方面提供了制备(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的结晶形式的方法，所述方法包括a)对结构式(I-E)的化合物去保护，
以提供无定形(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺(I-F)；以及b)将无定形(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺在水中调成浆，以提供(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的结晶形式。本发明还提供了此类方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为大约8.2的特征峰。本发明还提供了此类方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为大约8.2、大约8.6和大约11.1的特征峰；或大约8.2、大约8.6、大约11.1和大约14.7的特征峰；或大约8.2、大约8.6、大约11.1、大约14.7和大约15.5的特征峰；或大约8.2、大约8.6、大约11.1、大约14.7、大约15.5和大约16.4的特征峰；或大约8.2、大约11.1、大约14.7、大约15.5、大约16.4和大约17.0的特征峰；或大约8.2、大约11.1、大约14.7、大约15.5、大约16.4、大约17.0、大约17.8、大约18.4和大约20.7的特征峰。在本发明的另一方面，提供了上述方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为8.1-8.3范围内的特征峰。另一个方面提供了此类方法，其中所述结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了8.1-8.3范围、8.5-8.7范围和11.0-11.2范围内的特征峰；或8.1-8.3范围、8.5-8.7范围、11.0-11.2范围和14.6-14.8范围内的特征峰；或8.1-8.3范围、8.5-8.7范围、11.0-11.2范围、14.6-14.8范围和15.4-15.6范围内的特征峰；或8.1-8.3范围、8.5-8.7范围、11.0-11.2范围、14.6-14.8范围、15.4-15.6范围和16.3-16.5范围内的特征峰；或8.1-8.3范围、8.5-8.7范围、11.0-11.2范围、14.6-14.8范围、15.4-15.6范围、16.3-16.5范围和16.9-17.1范围内的特征峰；或8.1-8.3范围、8.5-8.7范围、11.0-11.2范围、14.6-14.8范围、15.4-15.6范围、16.3-16.5范围、16.9-17.1范围、17.7-17.9范围、18.3-18.5范围和20.6-20.8范围内的特征峰。在另一个方面，还提供了此类方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的结晶形式在Raman扫描光谱中展示出了以Raman位移(波数，cm-1)表示为大约1002的峰；或大约1002和大约1471的峰；或大约1002、大约1471和大约463的峰；或大约1002、大约1471、大约463和大约1695的峰；或大约1002、大约1471、大约463、大约1695、大约555、大约622、大约655、大约753、大约781、大约899、大约976、大约1032、大约1320和大约1536的峰。本文还提供了此类方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的结晶形式展示出了大约206℃和大约217℃之间的熔化温度。
在本发明的另一个方面，提供了制备(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的结晶形式的方法，所述方法包括a)将结构式(II-B)的化合物与结构式(III-C)的化合物反应， 以提供结构式(I-E)的化合物；b)对结构式(I-E)的化合物去保护， 以提供无定形(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺(I-F)；以及
c)将无定形(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺在水中调成浆，以提供(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的结晶形式。本发明还提供了此类方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为大约8.2的特征峰。本发明还提供了此类方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为大约8.2、大约8.6和大约11.1的特征峰；或大约8.2、大约8.6、大约11.1和大约14.7的特征峰；或大约8.2、大约8.6、大约11.1、大约14.7和大约15.5的特征峰；或大约8.2、大约8.6、大约11.1、大约14.7、大约15.5和大约16.4的特征峰；或大约8.2、大约11.1、大约14.7、大约15.5、大约16.4和大约17.0的特征峰；或大约8.2、大约11.1、大约14.7、大约15.5、大约16.4、大约17.0、大约17.8、大约18.4和大约20.7的特征峰。在本发明的另一方面，提供了上述方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了用2θ度来表示为8.1-8.3范围内的特征峰。另一个方面提供了此类方法，其中所述结晶形式在粉末x-射线衍射图中展示出了8.1-8.3范围、8.5-8.7范围和11.0-11.2范围内的特征峰；或8.1-8.3范围、8.5-8.7范围、11.0-11.2范围和14.6-14.8范围内的特征峰；或8.1-8.3范围、8.5-8.7范围、11.0-11.2范围、14.6-14.8范围和15.4-15.6范围内的特征峰；或8.1-8.3范围、8.5-8.7范围、11.0-11.2范围、14.6-14.8范围、15.4-15.6范围和16.3-16.5范围内的特征峰；或8.1-8.3范围、8.5-8.7范围、11.0-11.2范围、14.6-14.8范围、15.4-15.6范围、16.3-16.5范围和16.9-17.1范围内的特征峰；或8.1-8.3范围、8.5-8.7范围、11.0-11.2范围、14.6-14.8范围、15.4-15.6范围、16.3-16.5范围、16.9-17.1范围、17.7-17.9范围、18.3-18.5范围和20.6-20.8范围内的特征峰。在另一个方面，还提供了此类方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的结晶形式在Raman扫描光谱中展示出了以Raman位移(波数，cm-1)表示为大约1002的峰；或大约1002和大约1471的峰；或大约1002、大约1471和大约463的峰；或大约1002、大约1471、大约463和大约1695的峰；或大约1002、大约1471、大约463、大约1695、大约555、大约622、大约655、大约753、大约781、大约899、大约976、大约1032、大约1320和大约1536的峰。本文还提供了此类方法，其中，(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的结晶形式展示出了大约206℃和大约217℃之间的熔化温度。
本文还提供了用于制备本发明化合物的结晶形式的任何上述方法，其中，所述化合物的无定形形式的水浆体浓度为每毫升水大约1mg至大约100mg化合物，或者每毫升水大约1mg至大约75mg化合物，或者每毫升水大约5mg至大约75mg化合物，或者每毫升水大约10mg至大约75mg化合物，或者每毫升水大约15mg至大约50mg化合物，或者每毫升水大约25mg至大约50mg化合物，或者每毫升水大约30mg化合物。
本文还提供了用于制备本发明化合物的结晶形式的任何上述方法，其中，其中，所述水浆体被保持于大约25℃至大约95℃的温度下；或者大约25℃至大约85℃的温度下；或者大约30℃至大约75℃的温度下；或者大约45℃至大约75℃的温度下；或者大约50℃至大约75℃的温度下；或者大约60℃。
本文还提供了用于制备本发明化合物的结晶形式的任何上述方法，其中，其中，所述水浆体被搅拌大约6小时至大约48小时之间的一段时间；或者大约6小时至大约24小时，或者大约12小时至大约24小时，或者大约16小时。
本文中使用的术语“反应”指一种或多种化学过程，其中，两种或多种反应物被允许互相接触，从而实现化学改变或转化。例如，反应物A和B被允许互相接触，以提供新的化合物C，A被说成是已经与B反应，产生了C。
本文中使用的术语“保护”指下述过程，其中，化合物中的官能团被不能发生反应的官能团选择性地掩盖住(mask)，以允许在所述化合物的其它部位发生选择性的反应。此类不能发生反应的基团在本文中被称为“保护基团”。例如，本文中使用的术语“羟基保护基团”指能选择性掩盖住羟基(-OH)基团反应活性的那些基团。本文中使用的术语“合适的保护基团”指可用于制备本发明化合物的那些保护基团。此类基团通常可以通过不干扰主体化合物其它部分的温和反应条件被选择性引入及除去。适合用于本发明方法和工艺中的保护基团是本领域普通技术人员已知的。此类保护基团的化学性质，引入和除去它们的方法可以在，例如，T.Greene and P.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(3rded.)，JohnWiley & Sons，NY(1999)中找到。本文中使用的术语“去保护(deprotecting)”、“去保护的(deprotected)”或“去保护(deprotect)”是指从化合物上除去保护基团的过程。
本文中使用的术语“浆体”指含有悬浮固体的液体，或者在液体介质中分散颗粒的悬浮液，其通常被搅动以保持其一致性。在本发明中，所述一种或多种化合物(包含浆体中分散颗粒)可以是在所述液体(包含浆体其它部分)中不可溶、轻度可溶或一定程度上可溶的。此外，包含浆体的分散颗粒可以是任何大小的，其与浆体的形成一致。形成有用的浆体所需的所述一种或多种化合物(包含分散固体)的量、形成浆体液相的液体或液体混合物的量以及液体/分散固体混合物的温度将至少取决于所述一种或多种化合物(包含分散固体)以及所述一种或多种液体(包含浆体液相)的种类。形成根据本发明的有用浆体所需的分散固体、液体的种类和数量以及混合物的温度是本领域技术人员知识范围内可以做出选择的，其无须过量试验即可确定。
本文中使用的术语“将……调成浆”指制造浆体的过程。此类浆体可以通过本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，它们可以通过将所述一种或多种化合物(包含分散固体)加入到液体或液体混合物(包含液相)中再加以搅动来制备。或者，此类浆体可以通过将液体或液体混合物(包含浆体的液相)加入到所述一种或多种化合物(包含分散固体)中再加以搅动来制备。有用的搅动方法是本领域普通技术人员已知的，其包括但不限于使用机械设备进行快速搅拌，例如磁力搅棒或桨叶(paddle)以及超声波。
本文中使用的术语“离去基团”指通常允许在其连接处的原子上发生亲核取代反应的化学官能团。例如，在结构式Cl-C(O)R的的酰基氯(其中，R是烷基、芳基或杂环)中，-Cl基团通常就被认为是离去基团，因为其允许亲和取代反应在羰基碳上发生。合适的离去基团对于本领域普通技术人员来说是已知的，其可以包括卤原子、芳香族杂环、氰基、氨基(通常在酸性条件下)、铵基、醇盐基团、碳酸酯基团、甲酸盐和羟基，其己被与碳二亚胺(carbodiimide)等化合物的反应激活。例如，合适的离去基团可以包括但不限于氯、溴、碘、氰基、咪唑和羟基，其被允许与碳二亚胺(例如，二环己基碳二亚胺)(可选地，在诸如羟基苯并三唑等添加剂的存在情况下)或碳二亚胺衍生物反应。
本文中使用的术语“乙酰化试剂”指可用于向本发明化合物的羟基上引入乙酰基团，-C(O)CH3的化合物。本文化学结构中使用的符号“Ac-”代指本发明化合物中的酰基。有用的乙酰化试剂包括但不限于乙酸酐、乙酰氯、乙酰溴和乙酰碘。此外，此类乙酰化试剂可以通过适当组合的化合物的反应来原位制备，例如，乙酰氯与碘化钠在丙酮中反应，以提供中间产物乙酰碘试剂。本文中使用的术语“乙酸酐”指具有结构式CH3C(O)OC(O)CH3的化合物。
本文中使用的术语“脂肪族”代指饱和的或不饱和的、直链或支链的碳氢化合物，其含有1至10个碳原子，可以是被下述取代基中的一种或多种取代或未被取代的。术语“脂肪族”意欲包括进烷基、烯基和炔基。
本文中使用的术语“C1-6烷基”指直链或支链的饱和碳氢化合物，其含有1至6个碳原子，可以是被下述取代基中的一种或多种取代或未被取代的。示例性的烷基包括但不限于，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
术语“烯基”指直链或支链的碳氢化合物，其中含有一个或多个碳-碳双键，并且具有2至10个碳原子，可以是被下述取代基中的一种或多种取代或未被取代的。示例性的烯基包括但不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基、烯丙基、戊烯基等。
本文中使用的术语“苯基”指完全不饱和的6元碳环基团。“苯基”基团在本文中还可指苯的衍生物。
本文中使用的术语“杂芳基”指包含芳香单价单环、双环或三环基团的基团，其含有5至18个环原子，包括1至5个选自氮、氧和硫的杂原子，其可以是被下述取代基中的一种或多种取代或未被取代的。本文中使用的术语“杂芳基”还意欲包括本文所述的含氮杂芳基的N-氧化物衍生物(或N-氧化物的多种衍生物，如果杂芳基含有多于一个氮使得多于一种N-氧化物衍生物得以形成的话)。杂芳基的示例性例子包括但不限于噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基(furazanyl)、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、苯并噻吩基(benzo[b]thienyl)、萘[2，3-b]噻蒽基、异苯并呋喃基，苯并呋喃基(chromenyl)、呫吨基(xanthenyl)、酚呫吨基(phenoxathienyl)、吲哚嗪基(indolizinyl)、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基(phthalazinyl)、1，5-二氮杂萘基(naphthyridinyl)、quinoxyalinyl、quinzolinyl、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、蹭啉基(cinnolinyl)、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌二氮杂苯基(perimidyl)、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吩嗪基、异噻唑基、吩噻唑基和吩噁嗪基。杂芳基N-氧化物衍生物的示例性例子包括但不限于吡啶基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、三嗪基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物和喹啉基N-氧化物。杂芳基的其它例子包括如下基团
其中，R是H、烷基、羟基或代表根据结构式(I)的化合物。
术语“卤素”或“卤”代表氯、氟、溴或碘取代基。
本文中使用的术语“C1-6烷基酰氧基”指结构式-OC(O)R的基团，其中，R是包含1至6个碳原子的烷基。
本文中使用的术语“C6-10芳基酰氧基”指结构式-OC(O)R的基团，其中，R是包含6至10个碳的芳基。
本文中使用的术语“杂芳基酰氧基”指结构式-OC(O)R的基团，其中，R是如上文定义的杂芳基。
本文中使用的术语“(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺”指也被称为“4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺”或“2-吡咯烷甲酰胺，4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰)氨基]-1-氧代-4-苯基丁基]-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-，(2S)，”的化合物，并且以化学结构式(I-D)来表示。
本文中使用的术语“(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺”指也被称为“2-吡咯烷甲酰胺，N-乙基-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰)氨基]-1-氧代-4-苯基丁基]-3，3-二甲基-，(2S)-，”或“N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰”的化合物，并以化学结构式(I-F)来表示。

本文中使用的术语“结晶”指化合物展示出三维上的长程有序。
本文中使用的术语“无定型”表示化合物不是“结晶”的。因此，术语无定形意欲不仅包括实质上非有序的材料，还包括仅有小程度的有序的材料，但这种有序要比三维更小和/或仅仅是在短程上的。无定形材料可被本领域已知的技术所分析，例如，粉末x-射线衍射(PXRD)晶体分析、固态NMR或热技术，例如差示扫描量热分析(DSC)。在本文中特别指出，本文中所称的“无定形”材料可以同时包含无定形和结晶材料。例如，本发明可以包含化合物(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，其中75％的化合物是无定形形式，而剩下的25％是结晶形式。本文中，这样的组合物也被称为“无定形”的。
本发明的组合物可以包含无定形和结晶的(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺。在一种实施方式中，所述组合物包含相对于存在的(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺总量而言，至少大约5％w/w的结晶(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺。在其它实施方式中，结晶形式为(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺总量中的至少大约10％w/w、大约20％w/w、大约25％w/w、大约50％w/w、大约75％w/w、大约80％w/w、大约85％w/w、大约90％w/w或者至少大约95％w/w。
本发明的组合物可以包含无定形和结晶的(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺。在一种实施方式中，所述组合物包含相对于存在的(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺总量而言，至少大约5％w/w的结晶(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺。在其它实施方式中，结晶形式为存在的(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺总量中的至少大约10％w/w、大约20％w/w、大约25％w/w、大约50％w/w、大约75％w/w、大约80％w/w、大约85％w/w、大约90％w/w或者至少大约95％w/w。


图1是(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的结晶形式的x-射线衍射图。
图2是(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的结晶形式的特征性差示扫描量热温谱图。扫描速率每分钟10℃。垂直轴热流(w/g)；水平轴温度(℃)。
图3是(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的结晶形式的x-射线衍射图。
图4是(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的结晶形式的特征性差示扫描量热温谱图。扫描速率每分钟10℃。垂直轴热流(w/g)；水平轴温度(℃)。
图5是在4cm-1的分辨率下测得的(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的结晶形式的特征性Raman扫描光谱。
图6是在4cm-1的分辨率下测得的(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的结晶形式的特征性Raman扫描光谱。
发明详述根据本领域约定俗成，本文结构式中使用 以描述基团或取代基与核心或主链结构相连接的地方的键。当在本文中使用短语“被至少一种取代基所取代”时，其表示讨论中的基团可被所选的取代基中的至少一种所取代。本发明化合物中一个基团的取代基的数量可取决于可供取代的位置的数量。例如，本发明化合物中的芳基环就可以含有1至5个额外的取代基，这取决于环中存在的取代的程度。本领域普通技术人员能够确定本发明化合物中一个基团可以含有的取代基的最大数量。
用X-射线衍射法医分析出了包含本发明的结晶形式。本领域普通技术人员将知道，获得X-射线衍射图可能会伴随测量误差，这取决于所用的测量条件。具体而言，通常已知，X-射线衍射图的强度可以随着所用的测量条件波动。还应当理解，相对强度也可能随着实验条件变动，因此，不应考虑强度的精确大小(exact order)。此外，对传统X-射线衍射图而言，典型地，衍射角度的测量误差为以2θ度表示大约0.1，涉及到上述衍射角度时，应当考虑此种程度的测量误差。由此应当理解，本发明的结晶形式不应被限制为能提供与本文公开的附图所示的X-射线衍射图完全相同的X-射线衍射图的结晶形式。能提供与附图公开的内容基本上相同的X-射线衍射图的任何结晶形式都落在本发明的范围内。确定X-射线衍射图的实质特性是本领域普通技术人员所能进行的。
如果本发明的化合物或本发明的中间产物是碱的话，可以通过本领域已知的任何合适的方法来制备想要的盐，包括用无机酸(例如，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或用有机酸(例如，乙酸、马来酸、琥珀酸、苦杏仁酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸，吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)，例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羟基酸，例如，柠檬酸或酒石酸，氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸，芳香族酸，例如苯甲酸或肉桂酸，磺酸，例如对-甲苯磺酸或乙磺酸等)对游离碱进行处理。
如果本发明的化合物或本发明中的中间产物是酸的话，可以通过本领域已知的任何合适的方法来制备想要的盐，包括用无机或有机碱对游离酸进行处理，例如，(一级、二级或三级)胺、碱金属或碱土金属的氢氧化物等。合适的盐的示例性例子包括从氨基酸(例如甘氨酸和精氨酸)；氨；一级、二级和三级胺以及环胺(例如哌啶、吗啉和哌嗪)获得的有机盐以及从钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂获得的无机盐。
本发明的化合物含有至少一个手性中心，其可以单一的立体异构体(例如，单一的对映异构体或单一的非对映异构体)、立体异构体的任何混合物(例如，对映异构体或非对映异构体的任何混合物)或其外消旋混合物的形式存在。特别指出，如无另外说明，本发明化合物的所有立体异构体、混合物和外消旋体都落入本发明的范围。本文作为单一的立体异构体鉴定出的化合物用于描述以下述形式存在的化合物，其中，对化合物中存在的每个手性中心而言，所述化合物含有至少大约90％至至少大约99％的单一的立体异构体。当本文中阐述的化学结构中存在的手性碳的立体化学结构未特别指明的时候，应注意，所有可能的立体异构体都包括在内。本发明的化合物可以以立体异构体纯的形式或基本上立体异构体纯的形式来制备和使用。本文中使用的术语“立体异构体”纯度指化合物的“对映异构体”纯度和/或“非对映异构体”纯度。本文中使用的术语“立体异构体纯的形式”包括下述化合物，它们含有至少大约95％至至少大约99％及这之间的所有值的单一的立体异构体。本文中使用的术语“对映异构体实质上纯的形式”包括下述化合物，它们含有至少大约90％至至少大约95％及这之间的所有值的单一的立体异构体。本文中使用的术语“非对映异构体纯”包括下述化合物，它们含有至少大约95％至至少大约99％(及这之间的所有值)的单一的非对映异构体。本文中使用的术语“基本上非对映异构体纯”包括下述化合物，它们含有至少大约90％至至少大约95％(及这之间的所有值)的单一的非对映异构体。本文中使用的术语“外消旋”或“外消旋混合物”指下述混合物，其中含有等量的相反构型的立体异构体化合物。例如，含有一个立体异构体中心的化合物的外消旋混合物将包含等量存在的其中立体异构体中心为(S)-和(R)-构型的化合物。本文中使用的术语“对映异构体富集”指下述组合物，其中，化合物的一种立体异构体存在的量较之其相反的立体异构体要大。类似地，本文中使用的术语“非对映异构体富集”指下述组合物，其中，化合物的一种非对映异构体存在的量较之其相反的非对映异构体要大。本发明的化合物可以以立体异构体纯(即，对映异构体纯和/或非对映异构体纯)或基本上立体异构体纯(即，基本上对映异构体纯和/或基本上非对映异构体纯)的形式来获得。根据本文所述的方法，使用立体异构体纯或基本上立体异构体纯的材料，可以通过合成获得此类化合物。或者，使用本领域普通技术人员已知的方法，可以通过对立体异构体混合物(包括，外消旋混合物和非对映异构体混合物)的拆分/分离来获得这些化合物。可用于对立体异构体混合物拆分/分离的示例性方法包括，利用立体化学纯的试剂进行衍生化以形成非对映异构体的混合物、对非对映异构体的混合物进行色谱分离、使用手性固定相对对映异构体混合物进行色谱分离、对共价化合物进行酶拆分以及结晶/重结晶。其它有用的方法可在Enantiomers，Racemates，and Resolutions，J.Jacques，et al.，1981，John Wiley and Sons，New York，NY中发现，其内容通过引用并入本文。本发明的化合物的优选立体异构体见本文所述。
本发明的一个方面提供了立体异构体中心(手性碳)具有如下指定立体化学性质的化合物 在本发明的另一个方面，提供了其中至少两个立体异构体中心具有如下指定立体化学性质的化合物
在本发明的又一个方面，提供了其中三个立体异构体中心具有如下指定立体化学性质的化合物 如果取代基本身与本发明的合成方法不兼容，那么可用合适的保护基团(对这些方法中使用的反应条件来说是稳定的)将取代基保护起来。保护基团可在本发明的反应顺序中合适的点被除去，以提供想要的中间产物或目标化合物。合适的保护基团和使用此类合适的保护基团用于对不同取代基进行保护和去保护的方法是本领域技术人员公知的，其例子可以发现于T.Greene and P.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(3rded.)，John Wiley & Sons，New York(1999)中，该文献通过引用整体并入本文。在某些情况下，可对取代基特别选择，使其在本发明方法所用的反应条件下是具有反应活性的。在这些情况下，反应条件能将被选择的取代基转化为另一种取代基，后者可用于本发明方法中的中间产物，或是目标化合物中的想要的取代基。
在本发明的方法中，R2和R2′独立地或一起地，可以是合适的氮保护基团。如上所述，合适的氮保护基团是本领域普通技术人员已知的，可用于本发明制备化合物的方法中或可用于本发明的HIV蛋白酶抑制化合物中的任何氮-保护基团都可使用。示例性的氮保护基团包括烷基、被取代的烷基、氨基甲酸盐/酯、脲、酰胺、酰亚胺、烯胺、亚磺酰、磺酰、硝基、亚硝基、氧化物、氧膦基、膦酰基、甲硅烷基、有机金属、二取代硼酸(borinic acid)和硼酸(boronic acid)基团。这些基团中每种的例子，用这些基团保护氮基团的方法以及从氮基团上除去这些基团的方法公开于前述T.Greene and P.Wuts中。优选地，当R2和/或R2′独立地是合适的氮保护基团时，合适的R2和R2′取代基包括但不限于，氨基甲酸盐/酯保护基团，例如，烷氧基羰基(例如，Boc叔丁基氧羰基)和芳氧基羰基(例如Cbz苯甲氧基羰基或FMOC芴-9-甲氧羰基)，烷氧基羰基(例如，甲氧羰基)，烷基或芳基羰基，被取代的烷基，尤其是芳烷基(例如，三苯甲游基(即三苯基甲基)、苯甲基和被取代的苯甲基)等。当R2和R2′一起是合适的氮保护基团时，合适的R2/R2′取代基包括苯二甲酰亚氨基和stabase(即1，2-二(二烷基甲硅烷基)乙烯)。
下述方法描述了制备根据本发明的HIV蛋白酶抑制剂的方法。通过本发明的方法制备得到的这些化合物是可能的HIV蛋白酶抑制剂，其可用于预防和治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和AIDS相关综合症(ARC)。
如无特别指明，根据下述方法的变量如上文定义。
如果没有在本文中特别描述或提供参考文献的话，起始原料都可通过商业途径获得，或者可用本领域普通技术人员已知的方法制备。某些合成的改进可通过本领域普通技术人员熟悉的方法来进行。
结构式(I)的化合物， 其中，R1是被至少一个羟基取代的苯基，R2、R2′、R3、R4、R5、R6、R7如前文定义，其可从R1是下述结构的结构式(I)的化合物来制备，其中，R1是被选自C1-6烷基酰氧基、C6-10芳基酰氧基和杂芳基酰氧基的至少一种基团取代的苯基。在直接提供想要的本发明的被羟基取代的化合物的条件下，C1-6烷基酰氧基、C6-10芳基酰氧基和杂芳基酰氧基基团可被切去。通常，C1-6烷基酰氧基、C6-10芳基酰氧基和杂芳基酰氧基基团可在碱性条件下，不干扰想要的转化的溶剂中，与其它反应参数兼容的温度下被切掉，上述这些都是本领域技术人员已知的。例如，合适的碱包括但不限于，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠盐(例如甲醇钠或乙醇钠)、醇钾盐(例如甲醇钾或乙醇钾)或用适当组合的试剂原位形成的碱(例如三烷基或芳基胺与烷醇(例如甲醇)的组合)。或者，此类转化可以用酸来完成，所述的酸是本领域技术人员已知适合用于切除此类基团的，并且不会干扰想要的转化。此类酸包括但不限于氢卤酸(例如氢氯酸或氢碘酸)、烷基磺酸(例如甲磺酸)、芳基磺酸(例如苯磺酸)、硝酸、硫酸、高氯酸或氯酸。此外，合适的溶剂包括本领域技术人员已知能与反应条件兼容的那些，它们包括烷基酯和芳基酯、烷基、杂环和芳基醚、碳氢化合物、烷基和芳基醇、烷基和芳基卤化物、烷基或芳基腈、烷基或芳基酮以及非质子杂环溶剂。例如，合适的溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。最后，上述转化可在-20℃至100℃的温度下进行，这取决于具体的反应物和溶剂，这是本领域普通技术人员已知的。其它合适的反应条件可在Greene，et al.，Protective Groups in OrganicSynthesis；John Wiley & Sons，New York，(1999)中找到。
可以从R3是羟基保护基团的结构式I化合物来制备R3是氢且R1、R2、R2′、R4、R5、R6和R7如前文定义的结构式I的化合物。对合适的羟基保护基团的选择是本领域普通技术人员已知的。可用于本发明的合适的羟基保护基团包括但不限于，烷基或芳基酯、烷基硅烷、芳基硅烷或烷芳基硅烷、烷基或芳基碳酸盐、苯甲基、被取代的苯甲基、醚或被取代的醚。若干种羟基保护基团都可用本领域普通技术人员已知的各种反应条件适当地切掉。使用的具体条件取决于特定的保护基团以及主体化合物中含有的其它官能团。对合适条件的选择是本领域普通技术人员已知的。
例如，如果羟基保护基团是烷基或芳基酯，就可以用合适的碱来切掉保护基团，例如，碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、醇盐或从合适的试剂组合原位形成的碱。此外，此类反映可以在与反应条件兼容并且不会干扰到想要的转化的溶剂中进行。例如，合适的溶剂可以包括烷基酯、烷基芳基酯、芳基酯、烷基醚、芳基醚、烷基芳基醚、环醚、碳氢化合物、醇、卤化溶剂、烷基腈、芳基腈、烷基酮、芳基酮、烷基芳基酮或非质子杂环化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。最后，上述反应可在-20℃至100℃的适当温度下进行，这取决于使用的具体反应物。对合适温度的选择是本领域普通技术人员已知的。其它合适的反应条件可在Greene，et al.，Protective Groups in Organic Synthesis；John Wiley & Sons，New York，(1999)中找到。
此外，如果R3是烷基硅烷、芳基硅烷或烷基芳基硅烷的话，此类基团可在本领域普通技术人员已知的条件下被切掉。例如，可以通过将主体化合物暴露给氟化物离子源，例如，使用有机氟化物的盐(例如，四烷基氟化铵)或无机氟化物的盐，来切掉此类硅烷保护基团。合适的氟化物离子源包括但不限于，四甲基氟化胺、四乙基氟化胺、四丙基氟化胺、四丁基氟化胺、氟化钠和氟化钾。或者，可使用有机或矿物质酸在酸性条件下切掉此类硅烷保护基团，其中可以使用或不使用缓冲试剂。例如，适合的酸包括但不限于，氢氟酸、氢氯酸、硫酸、硝酸、乙酸、柠檬酸和甲磺酸。还可使用合适的Lewis酸来切掉此类硅烷保护基团。例如，合适的Lewis酸包括但不限于，二甲基溴硼烷、三苯基甲基四氟硼酸盐以及某些Pd(II)盐。还可以使用合适的有机或无机碱性化合物在碱性条件下切掉此类硅烷保护基团。例如，此类碱性化合物包括但不限于，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾。将硅烷保护基团切去的过程可在与所选用的特定反应条件兼容并且不会干扰想要的转化的合适溶剂中进行。此类合适的溶剂例如，烷基酯、烷基芳基酯、芳基酯、烷基醚、芳基醚、烷基芳基醚、环醚、碳氢化合物、醇、卤化溶剂、烷基腈、芳基腈、烷基酮、芳基酮、烷基芳基酮或非质子杂环化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。最后，上述反应可在-20℃至100℃的适当温度下进行，这取决于使用的具体反应物。对合适温度的选择是本领域普通技术人员已知的。其它合适的反应条件可在Greene，et al.，ProtectiveGroups in Organic Synthesis；John Wiley & Sons，New York，(1999)中找到。
R3是苯甲基或被取代的苯甲醚的情况下，可以通过再合适催化剂存在的情况下用氢来处理主体化合物、用合适的化合物进行氧化、暴露给特定波长的光、电解、用质子酸处理或用Lewis酸处理来进行保护基团的切除。对用于进行此类转化的具体试剂的选择取决于所用的特定主体化合物，并且是本领域普通技术人员已知的。例如，可以在存在合适催化剂的情况下，用氢气切掉此类苯甲基或被取代的苯甲醚。合适的催化剂包括但不限于，碳上5％的钯、碳上10％的钯、碳上5％的铂或碳上10％的铂。对用于进行想要的转化的具体催化剂及催化剂用量、氢气用量以及氢气压力的选择取决于特定的主体化合物和所用的特定反应条件。此类选择是本领域普通技术人员已知的。此外，可在氧化条件下切去此类苯甲基和被取代的苯甲醚，其中，使用合适量的氧化剂。此类合适的氧化剂包括但不限于，二氯二氰基苯醌(DDQ)、硝酸铈铵(CAN)、氧化钌联合高碘酸钠、氯化铁(III)或臭氧。此外，可以使用合适的Lewis酸来切掉此类醚。此类合适的Lewis酸包括但不限于，二甲基溴硼烷、三苯基甲基四氟硼酸盐、碘化钠联合三氟硼烷-乙醚、三氯硼烷或氯化锡(IV)。将苯甲基或被取代的苯甲醚保护基团切去的过程可在与所选用的特定反应条件兼容并且不会干扰想要的转化的合适溶剂中进行。此类合适的溶剂例如，烷基酯、烷基芳基酯、芳基酯、烷基醚、芳基醚、烷基芳基醚、环醚、碳氢化合物、醇、卤化溶剂、烷基腈、芳基腈、烷基酮、芳基酮、烷基芳基酮或非质子杂环化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。最后，上述反应可在-20℃至100℃的适当温度下进行，这取决于使用的具体反应物。对合适温度的选择是本领域普通技术人员已知的。其它合适的反应条件可在Greene，et al.，Protective Groups in Organic Synthesis；John Wiley & Sons，New York，(1999)中找到。
当R3是甲基醚时，可以通过用有机或无机酸或Lewis酸处理主体化合物来进行对保护基团的切除。对具体试剂的选择取决于存在的甲基醚的种类以及其它反应条件。对用于切除甲基醚的合适试剂的选择是本领域普通技术人员已知的。合适的试剂的例子包括但不限于，氢氯酸、硫酸、硝酸、对甲苯磺酸或Lewis酸，例如，三氟化硼乙醚。上述反应可在与所选用的特定反应条件兼容并且不会干扰想要的转化的溶剂中进行。此类合适的溶剂例如，烷基酯、烷基芳基酯、芳基酯、烷基醚、芳基醚、烷基芳基醚、环醚、碳氢化合物、醇、卤化溶剂、烷基腈、芳基腈、烷基酮、芳基酮、烷基芳基酮或非质子杂环化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。最后，上述反应可在-20℃至100℃的适当温度下进行，这取决于使用的具体反应物。对合适温度的选择是本领域普通技术人员已知的。其它合适的反应条件可在Greene，et al.，Protective Groups in Organic Synthesis；John Wiley & Sons，New York，(1999)中找到。
当R3是碳酸盐的情况下，可以通过使用合适的碱性化合物处理主体化合物来进行对保护基团的切除。此类合适的碱性化合物可以包括但不限于，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。对具体试剂的选择取决于存在的碳酸盐的种类以及其它反应条件。上述反应可在与所选用的特定反应条件兼容并且不会干扰想要的转化的溶剂中进行。此类合适的溶剂例如，烷基酯、烷基芳基酯、芳基酯、烷基醚、芳基醚、烷基芳基醚、环醚、碳氢化合物、醇、卤化溶剂、烷基腈、芳基腈、烷基酮、芳基酮、烷基芳基酮或非质子杂环化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。最后，上述反应可在-20℃至100℃的适当温度下进行，这取决于使用的具体反应物。对合适温度的选择是本领域普通技术人员已知的。其它合适的反应条件可在Greene，et al.，Protective Groups inOrganic Synthesis；John Wiley & Sons，New York，(1999)中找到。
此外，其中R1是被至少一个羟基取代的苯基、R3是氢的结构式(I)的化合物可从R1是下述基团并且R3是羟基保护基团的结构式(I)的化合物来制备，其中，R1是可选地被至少一种独立选自C1-6烷基酰氧基、C6-10芳基酰氧基和杂芳基酰氧基的取代基所取代的苯基。在这些化合物中，可以用能同时移除两个基团的反应条件来去掉R1C1-6烷基酰氧基、C6-10芳基酰氧基和杂芳基酰氧基以及R3羟基保护基团，也可以依次来去掉它们。例如，当R1是被烷基酰氧基取代的苯基，R3是烷基酯时，可以通过将主体化合物与碱在合适的溶剂中以及合适的温度下反应来切掉这两个基团。对合适的碱、溶剂和温度的选择取决于具体的主体化合物和具体使用的保护基团。上述选择是本领域普通技术人员已知的。
或者，在R1是被选自C1-6烷基酰氧基、C6-10芳基酰氧基和杂芳基酰氧基的至少一种取代基取代的苯基、R3是羟基保护基团的结构式(I)的化合物中，C1-6烷基酰氧基、C6-10芳基酰氧基和杂芳基酰氧基和R3羟基保护基团可以依次被切除，以提供R1是被羟基取代的苯基、R3是氢的结构式(I)的化合物。对R3羟基保护基团以及用于进行切割的反应条件的选择取决于选用的特定的主体化合物，并且是本领域普通技术人员已知的。例如，在R1是被C1-6烷基酰氧基取代的苯基、R3是硅烷保护基团的结构式(I)的化合物中，可以通过用氟化物源(例如，乙腈中的四丁基氟化铵)在室温下处理主体化合物先切除R3硅烷保护基团，在通过在室温下用碱(例如，甲醇和乙腈混合物中的氢氧化钾)处理来切除R1中的C1-6烷基酰氧基。
当Z、R1、R2、R2′、R3、R4、R5、R6和R7如前文定义的情况下，结构式(I)的化合物可以通过用结构式(II)的化合物(其中，Y1是离去基团，R1和R3如前文定义) 与结构式(III)的化合物或其盐或溶剂化物反应来制备，
其中，R2、R2′、R4、R5、R6和R7如前文定义，以提供结构式(I)的化合物。
通常，这些反应可以在不干扰反应的溶剂中进行，例如，烷基或芳基醚、烷基或芳基酯、芳香族或脂肪族碳氢化合物、非竞争性的醇、卤化溶剂、烷基或芳基腈、烷基或芳基酮、芳香族碳氢化合物或杂环芳香族碳氢化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。此外，上述反应可在-20℃至100℃的温度下进行，这取决于使用的具体反应物、溶剂和其它可选的添加剂。此类反应还可通过加入可选的添加剂来推动。此类添加剂的例子包括但不限于羟基苯并三唑(HOBt)、羟基氮杂苯并三唑(HOAt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、N-羟基-5-降冰片烯-内-2，3-二甲酰亚胺(N-hydroxy-5-norbornene-endo-2，3-dicarboximide，HONB)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，这些添加剂是否必需取决于反应物的种类、溶剂和温度，这是本领域普通技术人员已知的。
通常，结构式(II)的化合物中，离去基团Y1应当能提供结构式(II)的化合物与结构式(III)的化合物反应的足够的反应活性。含有此类合适的离去基团的结构式(II)的化合物可被制备、分离和/或纯化出来，随后与结构式(III)的化合物反应。或者，具有合适的离去基团的结构式(II)的化合物可被制备出来，不经过分离或进一步的纯化，即和结构式(III)的化合物反应，以提供结构式(I)的化合物。合适的离去基团Y1例如卤化物、芳香族杂环、磺酸酯、磷酸酯和酸酐或从结构式(II)的化合物(其中，Y1是羟基)与例如碳二亚胺或碳二亚胺类的试剂反应获得的组。合适的离去基团的例子包括但不限于，氯、碘、咪唑、-OC(O)烷基、-OC(O)芳基、-OC(O)O烷基、-OC(O)O芳基、-OS(O2)烷基、-OS(O2)芳基、-OPO(O芳基)2、OPO(O烷基)2，以及结构式(II)的化合物(其中，Y1是-OH)与碳二亚胺反应得到的那些。其它合适的离去基团是本领域普通技术人员已知的，它们可被发现于，例如，Humphrey，J.M.；Chamberlin，A.R.Chem.Rev.1997，97，2243；Comprehensive OrganicSynthesis、Trost，B.M.，Ed.；PergamonNew York，(1991)；Vol.6，pp 301-434和Comprehensive Organic Transformations；Larock，R.C.；VCHNewYork，(1989)第9章中。
Y1是卤素的结构式(II)的化合物可以通过Y1是羟基的结构式(II)的化合物与合适的试剂反应来制得。例如，Y1是氯的结构式(II)的化合物可以通过Y1是羟基的结构式(II)的化合物与亚硫酰氯或草酰氯等试剂反应来制得。这些反应可以在合适的碱存在的情况下进行，例如，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三烷基胺(例如三乙基胺)或者杂环芳香族碱(例如吡啶)存在的情况下。得到的化合物可被分离开，然后再跟结构式(III)的化合物反应，或者它们可以原位形成，在不经过分离或进一步纯化步骤的情况下与结构式(IH)的化合物反应。上述反应可以在不干扰想要的转化的溶剂中进行。合适的溶剂例如烷基或芳基醚、烷基或芳基酯、芳香族或脂肪族碳氢化合物、卤化溶剂、烷基或芳基腈、烷基或芳基酮、芳香族碳氢化合物或杂环芳香族碳氢化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。此外，上述反应可在-20℃至100℃的温度下进行。选用的具体反应条件取决于具体的主体化合物和选用的试剂。此类选择是本领域普通技术人员已知的。
本发明特别提到，结构式(I)的化合物可以通过将结构式(III)的化合物与结构式(II)的化合物(其中，R3是氢、可选被取代的C1-4烷基或合适的保护基团，例如，C1-6烷基羰基、C6-10芳基羰基或杂芳基羰基)反应来制得。
结构式(II)的化合物中的R3是氢、还是可选被取代的C1-4烷基或者合适的保护基团取决于想要的特定产物化合物和所用的特定反应条件。此类选择是本领域普通技术人员已知的。
Y1是芳香族杂环的结构式(II)的化合物可以通过Y1是羟基的结构式(II)的化合物与合适的试剂(例如，羰基二咪唑)反应来制得。这些化合物可被分离开，然后再跟结构式(III)的化合物反应，或者它们可以原位形成，在不经过分离或进一步纯化步骤的情况下与结构式(III)的化合物反应。上述反应可以在不干扰想要的转化的溶剂中进行。合适的溶剂例如烷基或芳基醚、烷基或芳基酯、芳香族或脂肪族碳氢化合物、卤化溶剂、烷基或芳基腈、烷基或芳基酮、芳香族碳氢化合物或杂环芳香族碳氢化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。此外，上述反应可在-20℃至100℃的温度下进行。选用的具体反应条件取决于具体的主体化合物和选用的试剂。此类知识是本领域普通技术人员已知的。
Y1是-OC(O)烷基或-OC(O)芳基的结构式(II)的化合物可以通过Y1是羟基的结构式(II)的化合物与合适的试剂(例如，酰基卤化物、酰基咪唑或羧酸)在脱水条件下发生反应来制得。合适的试剂可以包括但不限于，乙酰氯、由乙酰氯和碘化钠原位形成的乙酰碘、乙酰咪唑或乙酸(在脱水条件下)。这些反应可以在合适的碱存在的情况下进行，例如，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三烷基胺(例如三乙基胺)或者杂环芳香族碱(例如吡啶)存在的情况下。得到的化合物可被分离开，然后再跟结构式(III)的化合物反应，或者它们可以原位形成，在不经过分离或进一步纯化步骤的情况下与结构式(III)的化合物反应。上述反应可以在不干扰想要的转化的溶剂中进行。合适的溶剂例如烷基或芳基醚、烷基或芳基酯、芳香族或脂肪族碳氢化合物、卤化溶剂、烷基或芳基腈、烷基或芳基酮、芳香族碳氢化合物或杂环芳香族碳氢化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。此外，上述反应可在-20℃至100℃的温度下进行。选用的具体反应条件取决于具体的主体化合物和选用的试剂。此类选择是本领域普通技术人员已知的。
Y1是-OC(O)O烷基或-OC(O)O芳基的结构式(II)的化合物可以通过Y1是羟基的结构式(II)的化合物与合适的试剂(例如，结构式Cl-C(O)O烷基或Cl-C(O)O芳基的氯甲酸酯)反应来制得。这些反应可以在合适的碱存在的情况下进行，例如，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三烷基胺(例如三乙基胺)或者杂环芳香族碱(例如吡啶)存在的情况下。得到的化合物可被分离开，然后再跟结构式(III)的化合物反应，或者它们可以原位形成，在不经过分离或进一步纯化步骤的情况下与结构式(III)的化合物反应。上述反应可以在不干扰想要的转化的溶剂中进行。合适的溶剂例如烷基或芳基醚、烷基或芳基酯、芳香族或脂肪族碳氢化合物、卤化溶剂、烷基或芳基腈、烷基或芳基酮、芳香族碳氢化合物或杂环芳香族碳氢化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。此外，上述反应可在-20℃至100℃的温度下进行。选用的具体反应条件取决于具体的主体化合物和选用的试剂。此类选择是本领域普通技术人员已知的。
Y1是-OS(O2)烷基或-OS(O2)芳基的结构式(II)的化合物可以通过Y1是羟基的结构式(II)的化合物与合适的试剂(例如，烷基或芳基磺酰基氯)反应来制得。这些反应可以在合适的碱存在的情况下进行，例如，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三烷基胺(例如三乙基胺)或者杂环芳香族碱(例如吡啶)存在的情况下。得到的化合物可被分离开，然后再跟结构式(III)的化合物反应，或者它们可以原位形成，在不经过分离或进一步纯化步骤的情况下与结构式(III)的化合物反应。上述反应可以在不干扰想要的转化的溶剂中进行。合适的溶剂例如烷基或芳基醚、烷基或芳基酯、芳香族或脂肪族碳氢化合物、卤化溶剂、烷基或芳基腈、烷基或芳基酮、芳香族碳氢化合物或杂环芳香族碳氢化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。此外，上述反应可在-20℃至100℃的温度下进行。选用的具体反应条件取决于具体的主体化合物和选用的试剂。此类选择是本领域普通技术人员已知的。
或者，结构式(I)的化合物可以通过将结构式(II)的化合物(其中，Y1是-OH)与结构式(III)的化合物使用例如碳二亚胺或碳二亚胺衍生物的试剂在脱水条件下反应来制得。此类合适的试剂包括但不限于，二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、2-氯-4，6-二甲氧-1，3，5-三嗪(CDMT)、氰尿酰氯、氯化4-(4，6-二甲氧-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、羰基二咪唑(CDI)、苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲基氨基)-膦六氟磷酸盐(BOP)、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和3-(二乙氧基磷酰氧)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)。上述反应可在可选的添加剂存在的情况下进行。合适的添加剂包括但不限于羟基苯并三唑(HOBt)、羟基氮杂苯并三唑(HOAt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、N-羟基-5-降冰片烯-内-2，3-二甲酰亚胺(HONB)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。添加剂是否必须取决于反应物的种类、溶剂和温度，此类选择是本领域普通技术人员已知的。
其中R3是合适的保护基团并且Y1和R1如前文定义的结构式(II)的化合物可以从R3是氢的结构式(II)的化合物来制备。对合适的保护基团的选择取决于选用的主体化合物以及随后结构式(II)的化合物将经历的反应条件。通常，结构式(II)的化合物中，R3可以选自烷基或芳基酯、烷基硅烷、芳基硅烷、烷基芳基硅烷、碳酸盐、可选被取代的苯甲基醚或其它被取代的醚。可以用本领域普通技术人员已知的方法，将此类保护基团引入到R3是氢的结构式(II)的化合物中，这些方法可在例如，Greene，et al.，Protective Groups in Organic Synthesis；John Wiley & Sons，New York，(1999)中找到。例如，如下所示，化合物(5)与乙酸酐在乙酸乙酯和甲磺酸中于大约70℃下进行反应，以提供化合物(2)。
Y1是羟基、R1和R3如前文定义的结构式(II)的化合物可以通过结构式(IV)的化合物(其中，Y1和R3如前文定义)与结构式(V)的化合物
(其中，R1如前文定义，Y2是羟基或合适的离去基团)反应来制备，如下所示。
通常，这些反应可以在不干扰反应的溶剂中进行，例如，烷基或芳基醚、烷基或芳基酯、芳香族或脂肪族碳氢化合物、非竞争性的醇、卤化溶剂、烷基或芳基腈、烷基或芳基酮、芳香族碳氢化合物或杂环芳香族碳氢化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。此外，上述反应可在-20℃至100℃的温度下进行，这取决于使用的具体反应物、溶剂和其它可选的添加剂。此类反应还可通过加入可选的添加剂来推动。此类添加剂的例子包括但不限于，羟基苯并三唑(HOBt)、羟基氮杂苯并三唑(HOAt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、N-羟基-5-降冰片烯-内-2，3-二甲酰亚胺(HONB)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，这些添加剂是否必需取决于反应物的种类、溶剂和温度，此类选择是本领域普通技术人员已知的。
通常，结构式(V)的化合物中，离去基团Y2应当能提供与结构式(IV)的化合物中胺进行反应的足够活性。含有此类合适的离去基团的结构式(V)的化合物可被制备、分离和/或纯化，随后与结构式(IV)的化合物反应。或者，具有合适的离去基团的结构式(V)的化合物可被制备出来，随后不经过分离或进一步的纯化即与结构式IV的化合物反应，提供结构式(II)的化合物。结构式(V)的化合物中，合适的离去基团例如卤化物、芳香族杂环、磺酸酯、磷酸酯、酸酐或从结构式(V)的化合物(其中，Y2是羟基)与例如碳二亚胺或碳二亚胺衍生物的试剂反应得到的基团。合适的离去基团的例子包括但不限于，氯、碘、咪唑、-OC(O)烷基、-OC(O)芳基、-OC(O)O烷基、-OC(O)O芳基、-OS(O2)烷基、-OS(O2)芳基、-OPO(O芳基)2、OPO(O烷基)2，以及结构式(V)的化合物(其中，Y2是-OH)与碳二亚胺反应得到的那些。其它合适的离去基团是本领域普通技术人员已知的，它们可被发现于，例如，Humphrey，J.M.；Chamberlin，A.R.Chem.Rev.1997，97，2243；Comprehensive OrganicSynthesis、Trost，B.M.，Ed.；PergamonNew York，(1991)；Vol.6，pp 301-434和Comprehensive Organic Transformations；Larock，R.C.；VCHNewYork，(1989)第9章中。
Y2是卤素的结构式(V)的化合物可以通过Y2是羟基的结构式(V)的化合物与合适的试剂反应来制得。例如，Y2是氯的结构式(V)的化合物可以通过Y2是羟基的结构式(V)的化合物与亚硫酰氯或草酰氯等试剂反应来制得。这些反应可以在合适的碱存在的情况下进行，例如，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三烷基胺(例如三乙基胺)或者杂环芳香族碱(例如吡啶)存在的情况下。得到的化合物可被分离开，然后再跟结构式(IV)的化合物反应，或者它们可以原位形成，在不经过分离或进一步纯化步骤的情况下与结构式(IV)的化合物反应。上述反应可以在不干扰想要的转化的溶剂中进行。合适的溶剂例如烷基或芳基醚、烷基或芳基酯、芳香族或脂肪族碳氢化合物、卤化溶剂、烷基或芳基腈、烷基或芳基酮、芳香族碳氢化合物或杂环芳香族碳氢化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。此外，上述反应可在-20℃至100℃的温度下进行。选用的具体反应条件取决于具体的主体化合物和选用的试剂。此类选择是本领域普通技术人员已知的。例如，如下所示，化合物(7)与化合物(8)在四氢呋喃和水的混合物中，于存在三乙基胺的情况下在室温下发生反应，提供想要的化合物(5)。
Y1是羟基且R3如前文定义的结构式(IV)的化合物可通过商业途径获得，或者可以用本领域技术人员已知的方法来制备。
例如，结构式(IV)的化合物可以按照下图所示来制备。通常，用适合进行此类转化的还原剂将N-保护的氨基酸衍生物还原为醛。例如，合适的还原剂是二烷基氢化铝试剂，例如，二异丁基氢化铝。制备结构式(IV)的化合物的另一种方法是用合适的还原剂(例如，LiAlH3或BH3或NaBH4)将合适的羧酸还原为醇，接着用PCC在Swern条件下或例如用pyr·SO3/DMSO/NEt3将醇氧化为相应的醛。制备结构式(IV)的化合物的另一种方法是用合适的还原剂(例如LiAlH4或二异丁基氢化铝)还原适当的羧酸衍生物(例如，Weinreb酰胺或酰基咪唑)。或者，对结构式(IV)的化合物的制备可以通过相应酰基氯的还原制备合适的醛来进行。接着，将一化合物添加到醛中，这相当于加入羧酸盐CO2阴离子。例如，氰化物可加入到醛中，提供氰醇，氰醇然后可在酸性或碱性条件下被水解，以提供想要的化合物，(d)。或者，硝基甲烷可在碱性条件下加入到醛中，以提供中间产物，中间产物然后被转化为想要的化合物。这些化合物可以根据下述过程来制备。关于Y3是-CN的那些化合物，见R.Pedrosa，et al.，Tetrahedron Asymm.2001，12，347。关于Y3是-CH2NO2的那些化合物，见M.Shibasaki，et al.，Tetrahedron Lett.1994，35，6123。
Y3＝-CN或-CH2NO2Pg＝保护基团Y2是羟基、R1如前文定义的结构式(V)的化合物可从商业途径获得，或者可用本领域技术人员已知的方法来制备。例如，可通过用合适的试剂进行氧化，从相应的醇来制备此类化合物。此类氧化剂包括但不限于，KMnO4、吡啶重铬酸盐(PDC)、H2Cr2O7(Jones′试剂)和2，2，6，6-四甲基哌啶-2-氧(TEMPO)/NaClO2。
其中R4和R5是氢、R6和R7是甲基、R2和R2′如前文定义的结构式(III)的化合物，可以通过下图中的流程来制备。根据本领域技术人员已知的方法，可以拆分外消旋混合物，以提供对映异构体过量在95％至100％范围内的结构式(III)的化合物。

或者，结构式(I)的化合物(其中，R1是苯基，可选地，被至少一种取代基所取代，所述取代基独立选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷基酰氧基、C6-10芳基酰氧基和杂芳基酰氧基，R2、R2′、R3、R4、R5、R6和R7如前文定义)可通过结构式(VI)的化合物(其中，R2、R2′、R3、R4、R5、R6和R7如前文定义) 与结构式(V)的化合物(其中，R1和Y2如前文定义)反应来制备。
通常，这些反应可以在不干扰反应的溶剂中进行，例如，烷基或芳基醚、烷基或芳基酯、芳香族或脂肪族碳氢化合物、非竞争性的醇、卤化溶剂、烷基或芳基腈、烷基或芳基酮、芳香族碳氢化合物或杂环芳香族碳氢化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。此外，上述反应可在-20℃至100℃的温度下进行，这取决于使用的具体反应物、溶剂和其它可选的添加剂。此类反应还可通过加入可选的添加剂来推动。此类添加剂的例子包括但不限于，羟基苯并三唑(HOBt)、羟基氮杂苯并三唑(HOAt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、N-羟基-5-降冰片烯-内-2，3-二甲酰亚胺(HONB)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，这些添加剂是否必需取决于反应物的种类、溶剂和温度，此类选择是本领域普通技术人员已知的。
通常，结构式(V)的化合物中，离去基团Y2应当能提供与结构式(IV)的化合物中胺进行反应的足够活性。含有此类合适的离去基团的结构式(V)的化合物可被制备、分离和/或纯化，随后与结构式(VI)的化合物反应。或者，具有合适的离去基团的结构式(V)的化合物可被制备出来，随后不经过分离或进一步的纯化即与结构式(VI)的化合物反应，提供结构式(I)的化合物。结构式(V)的化合物中，合适的离去基团例如卤化物、芳香族杂环、磺酸酯、磷酸酯、酸酐或从结构式(V)的化合物(其中，Y2是羟基)与试剂(例如，碳二亚胺或碳二亚胺衍生物)反应得到的基团。合适的离去基团的例子包括但不限于，氯、碘、咪唑、-OC(O)烷基、-OC(O)芳基、-OC(O)O烷基、-OC(O)O芳基、-OS(O2)烷基、-OS(O2)芳基、-OPO(O芳基)2、OPO(O烷基)2，以及结构式(V)的化合物(其中，Y2是-OH)与碳二亚胺反应得到的那些。
Y2是卤素的结构式(V)的化合物可以通过Y2是羟基的结构式(V)的化合物与合适的试剂反应来制得。例如，Y2是氯的结构式(V)的化合物可以通过Y2是羟基的结构式(V)的化合物与亚硫酰氯或草酰氯等试剂反应来制得。这些反应可以在合适的碱存在的情况下进行，例如，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三烷基胺(例如三乙基胺)或者杂环芳香族碱(例如吡啶)存在的情况下。得到的化合物可被分离开，然后再跟结构式(VI)的化合物反应，或者它们可以原位形成，在不经过分离或进一步纯化步骤的情况下与结构式(VI)的化合物反应。上述反应可以在不干扰想要的转化的溶剂中进行。合适的溶剂例如烷基或芳基醚、烷基或芳基酯、芳香族或脂肪族碳氢化合物、卤化溶剂、烷基或芳基腈、烷基或芳基酮、芳香族碳氢化合物或杂环芳香族碳氢化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。此外，上述反应可在-20℃至100℃的温度下进行。选用的具体反应条件取决于具体的主体化合物和选用的试剂。此类选择是本领域普通技术人员已知的。
结构式(VI)的化合物， 其中，R2、R2′、R3、R4、R5、R6和R7如前文定义，其可通过结构式(VII)的化合物， (其中，Pg1是合适的氮保护基团，Y4是羟基或合适的离去基团，R3如前文定义)与结构式(III)的化合物(其中，R2、R2′、R4、R5、R6和R7如前文定义)或其盐或溶剂化物反应来制得。
结构式(VII)的化合物中，合适的保护基团Pg1在随后结构式(VII)的化合物与结构式(III)的化合物反应的后续反应条件下是稳定的。此外，此类保护基团可被选择为能在结构式(VII)的化合物已与结构式(III)的化合物反应之后被去除，以提供中间产物，中间产物随后被去保护以提供结构式(VI)的化合物。合适的保护基团包括但不限于，氨基甲酸盐(例如，叔丁氧基羰基和苯甲氧羰基)、酰亚胺(例如，邻苯二甲酰基)或合适的苯甲基。此类保护基团可被引入到结构式(VII)的化合物中，并随后被移去，以提供结构式(VI)的化合物，这可以通过本领域普通技术人员已知的方法来进行，这些方法可在例如Greene，et al.，Protective Groups in Organic Synthesis；John Wiley & SonsNew York，(1999)中找到。
通常，结构式(VII)的化合物中，离去基团Y4应当能提供与结构式(III)的化合物中的氨基进行反应的足够活性。含有此类合适的离去基团的结构式(VII)的化合物可被制备、分离和/或纯化，随后与结构式(III)的化合物反应。或者，具有合适的离去基团的结构式(VII)的化合物可被制备出来，随后不经过分离或进一步的纯化即与结构式(III)的化合物反应，提供结构式(VI)的化合物。结构式(VII)的化合物中，合适的离去基团例如卤化物、芳香族杂环、磺酸酯、磷酸酯、酸酐或从结构式(VII)的化合物(其中，Y4是羟基)与试剂(例如，碳二亚胺或碳二亚胺衍生物)反应得到的基团。合适的离去基团的例子包括但不限于，氯、碘、咪唑、-OC(O)烷基、-OC(O)芳基、-OC(O)O烷基、-OC(O)O芳基、-OS(O2)烷基、-OS(O2)芳基、-OPO(O芳基)2、OPO(O烷基)2，以及结构式(VII)的化合物(其中，Y4是-OH)与碳二亚胺反应得到的那些。
Y4是卤素的结构式(VII)的化合物可以通过Y4是羟基的结构式(VII)的化合物与合适的试剂反应来制得。例如，Y4是氯的结构式(VII)的化合物可以通过Y4是羟基的结构式(VII)的化合物与亚硫酰氯或草酰氯等试剂反应来制得。这些反应可以在合适的碱存在的情况下进行，例如，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三烷基胺(例如三乙基胺)或者杂环芳香族碱(例如吡啶)存在的情况下。得到的化合物可被分离开，然后再跟结构式(III)的化合物反应，或者它们可以原位形成，在不经过分离或进一步纯化步骤的情况下与结构式(III)的化合物反应。上述反应可以在不干扰想要的转化的溶剂中进行。合适的溶剂例如烷基或芳基醚、烷基或芳基酯、芳香族或脂肪族碳氢化合物、卤化溶剂、烷基或芳基腈、烷基或芳基酮、芳香族碳氢化合物或杂环芳香族碳氢化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。此外，上述反应可在-20℃至100℃的温度下进行。选用的具体反应条件取决于具体的主体化合物和选用的试剂。此类选择是本领域普通技术人员已知的。
Y4是芳香族杂环的结构式(VII)的化合物可以通过Y4是羟基的结构式(VII)的化合物与合适的试剂(例如，羰基二咪唑)反应来制得。这些化合物可被分离开，然后再跟结构式(III)的化合物反应，或者它们可以原位形成，在不经过分离或进一步纯化步骤的情况下与结构式(III)的化合物反应。上述反应可以在不干扰想要的转化的溶剂中进行。合适的溶剂例如烷基或芳基醚、烷基或芳基酯、芳香族或脂肪族碳氢化合物、卤化溶剂、烷基或芳基腈、烷基或芳基酮、芳香族碳氢化合物或杂环芳香族碳氢化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。此外，上述反应可在-20℃至100℃的温度下进行。选用的具体反应条件取决于具体的主体化合物和选用的试剂。此类选择是本领域普通技术人员已知的。
Y4是-OC(O)烷基或-OC(O)芳基的芳香族杂环的结构式(VII)的化合物可以通过Y4是羟基的结构式(VII)的化合物与合适的试剂例如，酰基卤化物、酰基咪唑或羧酸在脱水条件下发生反应来制得。合适的试剂可以包括但不限于，新戊酰氯、乙酰氯、由乙酰氯和碘化钠原位形成的乙酰碘、乙酰咪唑或乙酸(在脱水条件下)。这些反应可以在合适的碱存在的情况下进行，例如，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三烷基胺(例如三乙基胺)或者杂环芳香族碱(例如吡啶)存在的情况下。得到的化合物可被分离开，然后再跟结构式(III)的化合物反应，或者它们可以原位形成，在不经过分离或进一步纯化步骤的情况下与结构式(III)的化合物反应。上述反应可以在不干扰想要的转化的溶剂中进行。合适的溶剂例如烷基或芳基醚、烷基或芳基酯、芳香族或脂肪族碳氢化合物、卤化溶剂、烷基或芳基腈、烷基或芳基酮、芳香族碳氢化合物或杂环芳香族碳氢化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。此外，上述反应可在-20℃至100℃的温度下进行。选用的具体反应条件取决于具体的主体化合物和选用的试剂。此类选择是本领域普通技术人员已知的。
Y4是-OC(O)O烷基或-OC(O)O芳基的芳香族杂环的结构式(VII)的化合物可以通过Y4是羟基的结构式(VII)的化合物与合适的试剂(例如，结构式为Cl-C(O)O烷基或Cl-C(O)O芳基的氯甲酸酯)反应来制得。这些反应可以在合适的碱存在的情况下进行，例如，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三烷基胺(例如三乙基胺)或者杂环芳香族碱(例如吡啶)存在的情况下。得到的化合物可被分离开，然后再跟结构式(III)的化合物反应，或者它们可以原位形成，在不经过分离或进一步纯化步骤的情况下与结构式(III)的化合物反应。上述反应可以在不干扰想要的转化的溶剂中进行。合适的溶剂例如烷基或芳基醚、烷基或芳基酯、芳香族或脂肪族碳氢化合物、卤化溶剂、烷基或芳基腈、烷基或芳基酮、芳香族碳氢化合物或杂环芳香族碳氢化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。此外，上述反应可在-20℃至100℃的温度下进行。选用的具体反应条件取决于具体的主体化合物和选用的试剂。此类选择是本领域普通技术人员已知的。
Y4是-OS(O2)烷基或-OS(O2)芳基的结构式(VII)的化合物可以通过Y4是羟基的结构式(VII)的化合物与合适的试剂(例如，烷基或芳基磺酰基氯)反应来制得。这些反应可以在合适的碱存在的情况下进行，例如，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三烷基胺(例如三乙基胺)或者杂环芳香族碱(例如吡啶)存在的情况下。得到的化合物可被分离开，然后再跟结构式(III)的化合物反应，或者它们可以原位形成，在不经过分离或进一步纯化步骤的情况下与结构式(III)的化合物反应。上述反应可以在不干扰想要的转化的溶剂中进行。合适的溶剂例如烷基或芳基醚、烷基或芳基酯、芳香族或脂肪族碳氢化合物、卤化溶剂、烷基或芳基腈、烷基或芳基酮、芳香族碳氢化合物或杂环芳香族碳氢化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。此外，上述反应可在-20℃至100℃的温度下进行。选用的具体反应条件取决于具体的主体化合物和选用的试剂。此类选择是本领域普通技术人员已知的。
或者，结构式(VI)的化合物可以通过结构式(VII)的化合物(其中，Y4是-OH)与结构式(III)的化合物在脱水条件下反应随后去保护来制得。这些反应可以使用下述试剂来进行，例如，使用碳二亚胺或碳二亚胺衍生物。此类合适的试剂包括但不限于，二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、2-氯-4，6-二甲氧-1，3，5-三嗪(CDMT)、氰尿酰氯、氯化4-(4，6-二甲氧-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、羰基二咪唑(CDI)、苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲基氨基)-膦六氟磷酸盐(BOP)、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和3-(二乙氧基磷酰氧)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)。上述反应可在合适的添加剂存在的情况下进行。合适的添加剂包括但不限于羟基苯并三唑(HOBt)、羟基氮杂苯并三唑(HOAt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、N-羟基-5-降冰片烯-内-2，3-二甲酰亚胺(HONB)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。添加剂是否必需取决于反应物的种类、溶剂和温度。此类选择是本领域普通技术人员已知的。
或者，结构式(I)的化合物可以通过结构式(VIII)的化合物， (其中，Y5是羟基或合适的离去基团，R1、R3、R4、R5、R6和R7如前文定义)与结构式(IX)的化合物或其盐或溶剂化物 (其中R2和R2′如前文定义)反应来制备。
通常，结构式(VIII)的化合物中，离去基团Y5应当能提供与结构式(IX)的化合物中的氨基进行反应的足够活性。含有此类合适的离去基团的结构式(VIII)的化合物可被制备、分离和/或纯化，随后与结构式(IX)的化合物反应。或者，具有合适的离去基团的结构式(VIII)的化合物可被制备出来，随后不经过分离或进一步的纯化即与结构式(IX)的化合物反应，提供结构式(I)的化合物。结构式(VIII)的化合物中，合适的离去基团例如卤化物、芳香族杂环、磺酸酯、酸酐或从结构式(VIII)的化合物(其中，Y5是羟基)与试剂(例如，碳二亚胺或碳二亚胺衍生物)反应得到的基团。合适的离去基团的例子包括但不限于，氯、碘、咪唑、-OC(O)烷基、-OC(O)芳基、-OC(O)O烷基、-OC(O)O芳基、-OS(O2)烷基、-OS(O2)芳基、-OPO(O芳基)2、OPO(O烷基)2，以及结构式(VIII)的化合物(其中，Y5是-OH)与碳二亚胺反应得到的那些。
Y5是卤素的结构式(VIII)的化合物可以通过Y5是羟基的结构式(VIII)的化合物与合适的试剂反应来制得。例如，Y5是氯的结构式(VIII)的化合物可以通过Y5是羟基的结构式(VIII)的化合物与亚硫酰氯或草酰氯等试剂反应来制得。这些反应可以在合适的碱存在的情况下进行，例如，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三烷基胺(例如三乙基胺)或者杂环芳香族碱(例如吡啶)存在的情况下。得到的化合物可被分离开，然后再跟结构式(IX)的化合物反应，或者它们可以原位形成，在不经过分离或进一步纯化步骤的情况下与结构式(IX)的化合物反应。上述反应可以在不干扰想要的转化的溶剂中进行。合适的溶剂例如烷基或芳基醚、烷基或芳基酯、芳香族或脂肪族碳氢化合物、卤化溶剂、烷基或芳基腈、烷基或芳基酮、芳香族碳氢化合物或杂环芳香族碳氢化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。此外，上述反应可在-20℃至100℃的温度下进行。选用的具体反应条件取决于具体的主体化合物和选用的试剂。此类选择是本领域普通技术人员已知的。
Y5是芳香族杂环的结构式(VIII)的化合物可以通过Y5是羟基的结构式(VIII)的化合物与合适的试剂(例如，羰基二咪唑)反应来制得。这些化合物可被分离开，然后再跟结构式(IX)的化合物反应，或者它们可以原位形成，在不经过分离或进一步纯化步骤的情况下与结构式(IX)的化合物反应。上述反应可以在不干扰想要的转化的溶剂中进行。合适的溶剂例如烷基或芳基醚、烷基或芳基酯、芳香族或脂肪族碳氢化合物、卤化溶剂、烷基或芳基腈、烷基或芳基酮、芳香族碳氢化合物或杂环芳香族碳氢化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。此外，上述反应可在-20℃至100℃的温度下进行。选用的具体反应条件取决于具体的主体化合物和选用的试剂。此类选择是本领域普通技术人员已知的。
Y5是-OC(O)烷基或-OC(O)芳基的芳香族杂环的结构式(VIII)的化合物可以通过Y5是羟基的结构式(VIII)的化合物与合适的试剂例如，酰基卤化物、酰基咪唑或羧酸在脱水条件下发生反应来制得。合适的试剂可以包括但不限于，新戊酰氯、乙酰氯、由乙酰氯和碘化钠原位形成的乙酰碘、乙酰咪唑或乙酸(在脱水条件下)。这些反应可以在合适的碱存在的情况下进行，例如，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三烷基胺(例如三乙基胺)或者杂环芳香族碱(例如吡啶)存在的情况下。得到的化合物可被分离开，然后再跟结构式(IX)的化合物反应，或者它们可以原位形成，在不经过分离或进一步纯化步骤的情况下与结构式(IX)的化合物反应。上述反应可以在不干扰想要的转化的溶剂中进行。合适的溶剂例如烷基或芳基醚、烷基或芳基酯、芳香族或脂肪族碳氢化合物、卤化溶剂、烷基或芳基腈、烷基或芳基酮、芳香族碳氢化合物或杂环芳香族碳氢化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。此外，上述反应可在-20℃至100℃的温度下进行。选用的具体反应条件取决于具体的主体化合物和选用的试剂。此类选择是本领域普通技术人员已知的。
Y5是-OC(O)O烷基或-OC(O)O芳基的芳香族杂环的结构式(VIII)的化合物可以通过Y5是羟基的结构式(VIII)的化合物与合适的试剂(例如，结构式Cl-C(O)O烷基或Cl-C(O)O芳基的氯甲酸酯)反应来制得。这些反应可以在合适的碱存在的情况下进行，例如，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三烷基胺(例如三乙基胺)或者杂环芳香族碱(例如吡啶)存在的情况下。得到的化合物可被分离开，然后再跟结构式(IX)的化合物反应，或者它们可以原位形成，在不经过分离或进一步纯化步骤的情况下与结构式(IX)的化合物反应。上述反应可以在不干扰想要的转化的溶剂中进行。合适的溶剂例如烷基或芳基醚、烷基或芳基酯、芳香族或脂肪族碳氢化合物、卤化溶剂、烷基或芳基腈、烷基或芳基酮、芳香族碳氢化合物或杂环芳香族碳氢化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。此外，上述反应可在-20℃至100℃的温度下进行。选用的具体反应条件取决于具体的主体化合物和选用的试剂。此类选择是本领域普通技术人员已知的。
Y5是-OS(O2)烷基或-OS(O2)芳基的结构式(VIII)的化合物可以通过Y5是羟基的结构式(VIII)的化合物与合适的试剂(例如，烷基或芳基磺酰基氯)反应来制得。这些反应可以在合适的碱存在的情况下进行，例如，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三烷基胺(例如三乙基胺)或者杂环芳香族碱(例如吡啶)存在的情况下。得到的化合物可被分离开，然后再跟结构式(IX)的化合物反应，或者它们可以原位形成，在不经过分离或进一步纯化步骤的情况下与结构式(IX)的化合物反应。上述反应可以在不干扰想要的转化的溶剂中进行。合适的溶剂例如烷基或芳基醚、烷基或芳基酯、芳香族或脂肪族碳氢化合物、卤化溶剂、烷基或芳基腈、烷基或芳基酮、芳香族碳氢化合物或杂环芳香族碳氢化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁基醚、联苯醚、甲苯醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯和吡啶或上述溶剂的任何混合物。此外，如果必要的话，在该转化中可用水作为共溶剂。此外，上述反应可在-20℃至100℃的温度下进行。选用的具体反应条件取决于具体的主体化合物和选用的试剂。此类选择是本领域普通技术人员已知的。
或者，结构式(I)的化合物可以通过结构式(VIII)的化合物(其中，Y5是-OH)与结构式(IX)的化合物在脱水条件下反应来制得，其中使用下述试剂来进行，例如，使用碳二亚胺或碳二亚胺衍生物。此类合适的试剂包括但不限于，二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、2-氯-4，6-二甲氧-1，3，5-三嗪(CDMT)、氰尿酰氯、氯化4-(4，6-二甲氧-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、羰基二咪唑(CDI)、苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲基氨基)-膦六氟磷酸盐(BOP)、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和3-(二乙氧基磷酰氧)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)。上述反应可在合适的添加剂存在的情况下进行。合适的添加剂包括但不限于羟基苯并三唑(HOBt)、羟基氮杂苯并三唑(HOAt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、N-羟基-5-降冰片烯-内-2，3-二甲酰亚胺(HONB)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。添加剂是否必需取决于反应物的种类、溶剂和温度。此类选择是本领域普通技术人员已知的。
结构式(IX)的化合物可以通过商业途径获得，或者通过本文所述的方法或本领域普通技术人员已知的方法来制备。
可以用标准条件进行最后的去保护反应，以及在真空下除去溶剂来制备无定形(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺(如下文中实施例4所述)。
可以通过下述方法来制备结晶的(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺大约50℃至大约75℃的温度下，优选为大约60℃下，在存在水(30mg/mL)的情况下，搅拌(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，形成浆体形式，搅拌大约6小时至大约48小时，优选地，大约16小时。然后将得到的浆体冷却至室温，过滤以提供固体。然后在真空炉中于大约30℃至大约60℃的温度下，优选40℃下，气压约30psi下，对固体进行大约2小时至大约24小时的干燥，优选地，大约2小时。
可以用标准条件进行最后的去保护反应，以及在真空下除去溶剂来制备无定形(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺。
可以通过下述方法来制备结晶的(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺大约50℃至大约75℃的温度下，优选为大约60℃下，在存在水(30mg/mL)的情况下，搅拌(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺，形成浆体形式，搅拌行大约6小时至大约48小时，优选地，大约16小时。然后将得到的浆体冷却至室温，过滤以提供固体。然后在真空炉中于大约30℃至大约60℃的温度下，优选40℃下，气压约30psi下，对固体进行大约2小时至大约24小时的干燥，优选地，大约2小时。
可以使用装备有CuX-射线源的Bruker AXS D8 Discover衍射仪来获得粉末X-射线衍射图，其在40kV和50mA及0.5mm的独石电容(monocap)下工作。样品(大约2至15mg)被放置于玻璃板上，用抹刀轻刮至平。将玻璃板放到载物台上，用预先设置好的流程来操作样品，所述流程指导系统针对X、Y和Z载物台进行自动的对准。分析期间，从4°-40°(2θ)的角度对样品进行分析。操作时间为两次，每次60秒的时间，振荡值(oscillation value)为1。载物台振荡将使晶体定向效应最小化。
或者，可以使用装备有CuX-射线源的Shimadzu XRD-6000X-射线衍射仪来获得粉末X-射线衍射图，其在40kV和50mA下工作。将样品(大约10至30mg)放置到硅树脂板上，以使背景信号不出现。将样品放到平板上，然后在样品架上包装，用载玻片使其平滑。分析期间，样品以60rpm旋转，采用连续扫描模式，从4°-40°(2θ)的角度对样品进行分析，采用0.04°的步(step)，以5°/分钟的速率进行。如果仅可获得有限的材料，那么可以将样品放到硅板上(零背景)，在不旋转的情况下进行分析。
或者，粉末X-射线衍射图可以通过使用Bruker AXS D8Advance衍射仪来获得。将(大约100mg)样品放到Lucite样品杯中，该杯配有Si(511)盘作为杯底，以使背景信号不出现。样品在平面以30rpm的速率旋转，以使晶体定向效应最小化。X-射线源(KCuα，λ＝1.54)工作于45kV的电压和40mA的电流下。在27分钟的时间内，以连续探测仪扫描模式，以1.8秒/步的扫描速率和0.04°/步的步长，收集针对每份样品的数据。在4°至30°的2θ范围内收集衍射图。
或者，粉末X-射线衍射图可以通过使用装备有Cu X-射线源的BrukerAXS D8Advance X-射线衍射仪来获得，其在40kV和50mA下工作。分析期间，样品以60rpm旋转，并从4°-40°(θ-2θ)的角度来对样品进行分析。将样品(大约100mg)装到Lucite样品杯中，所述样品杯配有Si(511)盘作为杯底，以使背景信号不出现。样品在平面以30rpm的速率旋转，以使晶体定向效应最小化。X-射线源(KCuα，λ＝1.54)工作于45kV的电压和40mA的电流下。在大约1至2分钟的时间内，以连续探测仪扫描模式，以1.8秒/步的扫描速率和0.04°/步的步长，收集针对每份样品的数据。在4°至30°的2θ范围内收集衍射图。
或者，粉末X-射线衍射图可以通过使用装备有Cu X-射线源的BrukerAXS D8Advance X-射线衍射仪来获得，其在40kV和50mA下工作。分析期间，样品以60rpm旋转，并从4°-40°(θ-2θ)的角度来对样品进行分析。将样品(大约10mg)装到Lucite样品杯中，所述样品杯配有Si(511)盘作为杯底，以使背景信号不出现。样品在平面以30rpm的速率旋转，以使晶体定向效应最小化。X-射线源(KCuα，λ＝1.54)工作于45kV的电压和40mA的电流下。在大约1至2分钟的时间内，以连续探测仪扫描模式，以1.8秒/步的扫描速率和0.04°/步的步长，收集针对每份样品的数据。在4°至30°的2θ范围内收集衍射图。
下文中提供的实施例和制备方法将对本发明的方法进行进一步的阐述和示例。应当理解，下述实施例不以任何方式对本发明的范围加以限制。在下述实施例中，如无特别指明，具有单个或多个立体异构体中心的化合物是至少95％立体异构体纯的。
实施例在下述实施例中，如无特别指明，下述说明中的所有温度都以摄氏度(℃)计，所有部分、份和百分比都以重量计，除非另有说明。
各种起始原料和其它试剂购自商家，例如，Aldich Chemical Company或Lancaster Synthesis Ltd.，如无特别指明，不加纯化即对其加以使用。
下述反应于环境温度(如无另外指明的话)在无水溶剂中，在氮、氩的正压力下或干燥管中进行。分析用薄层色谱在玻璃支撑的硅胶60 254板(Analtech(0.25mm))中进行，用合适的溶剂比例(v/v)加以洗脱。通过高压液相色谱(HPLC)或薄层色谱(TLC)来对反应进行评价，通过对起始原料消耗的判断来终止反应。通过UV、磷钼酸染色或碘染色来观察TLC板。
在工作于300MHz的Bruker仪器上记录1H-NMR谱，在75MHz下记录13C-NMR谱。用氯仿作为参照标准(7.25ppm和77.00ppm)或用DMSO-d6(2.50ppm和39.52ppm)作为参照标准，由DMSO-d6或CDCl3溶液获得NMR谱(以ppm记录)。如果需要的话，可以使用其它NMR溶剂。当报道有峰的多样性时，使用下述缩写s＝单峰，d＝双峰，t＝三峰，m＝多峰，br＝宽峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰。给出耦合常数的时候以Hertz表示。
使用纯的油、KBr片或者CDCl3溶液，在Perkin-Elmer FT-IR分光光度计上记录红外光谱，对红外光谱进行报道时采用波数(cm-1)。使用LC/MS或APCI来获得质谱。所有的熔点都是未加修正的。
所有终产物都具有大于95％的纯度(通过HPLC在波长为220nm和254nm处测得)。
在下述实施例和制备方法中，“Et”表示乙基，“Ac”表示乙酰基，“Me”表示甲基，“Ph”表示苯基，(PhO)2POCl表示氯联苯基磷酸酯，“HCl”表示氢氯酸，“EtOAc”表示乙酸乙酯，“Na2CO3”表示碳酸钠，“NaOH”表示氢氧化钠，“NaCl”表示氯化钠，“NEt3”表示三乙胺，“THF”表示四氢呋喃，“DIC”表示二异丙基碳二亚胺，“HOBt”表示羟基苯并三唑，“H2O”表示水，“NaHCO3”表示碳酸氢钠，“K2CO3”碳酸钾，“MeOH”表示甲醇，“i-PrOAc”表示乙酸异丙酯，“MgSO4”表示硫酸镁，“DMSO”表示二甲亚砜，“AcCl”表示乙酰氯，“CH2Cl2”表示二氯甲烷，“MTBE”表示甲基叔丁基醚，“DMF”表示二甲基甲酰胺，“SOCl2”表示亚硫酰氯，“H3PO4”表示磷酸，“CH3SO3H”表示甲磺酸，“Ac2O”表示乙酸酐，“CH3CN”表示乙腈，“KOH”表示氢氧化钾。
实施例1 制备(2S，3S)-3-(3-乙酰氧-2-甲基-苯甲酰氨基)-2-羟基-4-苯基-丁酸
将(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酸(其可根据Pedrosa，et al.，Tetrahedron Asymm.2001，12，347；M.Shibasaki，et al.，Tetrahedron Lett.1994，35，6123和Ikunaka，M.，et al.Tetrahedron Asymm.2002，13，1201的方法制备；185g；948mmol)加入到5-L的瓶中，悬浮于THF(695mL)中。倒入H2O(695mL)，接着倒入NEt3(277mL；1990mmol)。搅拌45分钟后，将溶液冷却至6℃。然后逐滴加入乙酸3-氯羰基-2-甲基-苯基酯(201g；948mmol)在THF(350mL)中的溶液。一个半小时后用6N HCl(～170mL)将pH从8.7调节为2.5。加入固体NaCl(46g)，然后移开冰浴，在恢复至室温的过程中对混合物进行剧烈搅拌。将混合物转移到4-L的分离漏斗中，其中使用1∶1的THF/H2O(50mL)的用于转移，然后移开较低的水相。将有机相部分转移到5-L的蒸馏瓶中，然后用新鲜的THF(2.5L)加以稀释。溶液被共沸干燥，然后通过在一个大气压下蒸馏THF将其浓缩至1.3L的体积。为完成共沸干燥，加入新鲜的THF(2.0L)，通过在一个大气压下进行蒸馏将溶液浓缩为1.85L，然后保持于55℃。通过添加漏斗(addition funnel)逐滴加入正庚烷(230mL)，然后立刻向溶液中加入晶种。结晶被初始化之后，再逐滴加入额外的正庚烷(95mL)。对得到的晶体浆体进行7分钟的剧烈搅拌。然后通过缓慢流动加入额外的正庚烷(1.52L)。然后使晶体浆体缓慢冷却至室温，搅拌过夜。对悬浮液进行真空过滤，用1∶1THF/正庚烷(700mL)来洗滤饼。在真空炉中于45-50℃干燥之后，获得324g(92％)作为结晶固体存在的(2S，3S)-3-(3-乙酰氧-2-甲基-苯甲酰氨基)-2-羟基-4-苯基-丁酸，其中污染有～7mol％Et3N·HClmp＝189-191℃，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.65(br s，1H)，3.80(d，J＝9.7Hz，1H)，7.16-7.30(m，6H)，7.07(dd，J＝1.1，8.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝1.1，7.5Hz)，4.40-4.52(m，1H)，4.09(d，J＝6.0Hz，1H)，2.92(app dd，J＝2.9，13.9Hz，1H)，2.76(app dd，J＝11.4，13.9Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.80(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ174.4，169.3，168.1，149.5，139.7，139.4，129.5，128.3，127.9，126.5，126.3，124.8，123.3，73.2，53.5，35.4，20.8，12.6；MS(CI)m/z372.1464(针对C20H22NO6计算为372.1447，M+H+)；针对C20H21NO6·0.07Et3N·HCl计算的元素分析为C，64.34；H，5.86；N，3.95；Cl，0.70；发现为C，64.27；H，5.79；N，3.96；Cl；0.86。
实施例2制备(2S，3S)-2-乙酰氧-3-(3-乙酰氧-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酸 将(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酸(110kg，563mol)、NaCl(195kg)和THF(413L)的混合物于室温下加入到NEt3(120kg，1183mol)和H2O(414L)中。将得到的混合物冷却至0℃。向单独的反应器中加入乙酸3-氯羰基-2-甲基-苯基酯(120kg，563mol)，接着溶于THF(185L)中。将得到的乙酸3-氯羰基-2-甲基-苯基酯溶液冷却至10℃，然后加入到(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酸混合物中，加入期间保持温度＜10℃。在5℃对得到的两相混合物进行1小时的搅动，然后用浓缩的HCl(62kg)将pH调节为2.5-3.0。然后将混合物加温至25℃，对层进行分离。得到的THF部分含有(2S，3S)-3-(3-乙酰氧-2-甲基-苯甲酰氨基)-2-羟基-4-苯基-丁酸，通过在一个大气压下进行蒸馏使其部分浓缩。然后通过在一个大气压下进行蒸馏用乙酸乙酯来代替THF，同时保持1500L的最小容器体积。将得到的溶液冷却至25℃，然后加入乙酸酐(74.8kg，733mol)和甲磺酸(10.8kg，112mol)。在70℃对混合物进行大约3小时的加热。混合物被冷却至25℃，然后用H2O(1320L)结束反应，保持温度为20℃。移开水相后，向有机相部分中加入乙酸乙酯(658L)和H2O(563L)。搅动之后，移开水相。用13wt.％的NaCl水溶液(2×650L)对有机相洗两次。通过真空蒸馏(70-140mm Hg)对有机相进行部分浓缩和干燥，至大约1500L的体积。得到的溶液被加热至40℃，然后再加入正庚烷(1042L)，其间保持温度为40℃。用(2S，3S)-2-乙酰氧-3-(3-乙酰氧-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酸(0.1kg)使溶液晶种化，然后缓慢加入额外的正庚烷(437L)。结晶混合物在40℃保持1小时。保持温度为40℃的同时加入额外的正庚烷(175L)。冷却结晶悬浮液至25℃并保持1小时，然后冷却至0℃保持2小时。对悬浮液进行过滤，用正庚烷加以润洗。在真空下于55℃对湿滤饼进行干燥，得到作为白色固体的174kg(74.5％)的(2S，3S)-2-乙酰氧-3-(3-乙酰氧-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酸m.p.＝152-154℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21-7.35(m，5H)，7.13(app t，J＝7.9Hz，1H)，7.01(app d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(app d，J＝7.2Hz，1H)，5.99(d，J＝9.0Hz，1H)，5.33(d，J＝4.1Hz，1H)，4.96-5.07(m，1H)，3.07(dd，J＝5.5，14.6Hz，1H)，2.90(dd，J＝10.0，14.5Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.18(s，3H)，1.96(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ170.4，170.2，169.6，169.5，149.5，137.81，136.5，129.2，128.6，128.4，127.0，126.6，124.5，123.7，73.1，50.9，35.9，20.6，20.5，12.4；针对C22H23NO7计算的元素分析C，63.92；H，5.61；N，3.39；发现为C，64.22；H，5.68；N，3.33；MS(CI)m/z 414.1572(对C22H24NO7计算为414.1553，M+H+)。
实施例3 制备(2S)-4，4-二氟-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺氢氯化物 将NEt3(75.2g，743mmol)缓慢加入到10℃的(2S)-4，4-二氟-3，3-二甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(98.3g，352mmol)、磷酸氯联苯基酯(101g，376mmol)和乙酸乙酯(1.0L)溶液中。将混合物加温至环境温度，保持45分钟，然后再冷却至10℃。缓慢加入2，2，2-三氟乙胺(39.5g，399mmol)，在环境温度下对得到的混合物进行2.75小时的搅拌。加入20％的柠檬酸水溶液(1.0L)，分离得到的层。用乙酸乙酯(2×300mL)来萃取水相部分。用饱和的NaHCO3水溶液(2×500mL)来洗组合的有机相部分，再用饱和的NaCl水溶液(300mL)洗。用旋转式蒸发器将得到的有机相部分浓缩至900g。向浓缩物中加入3N HCl/乙酸乙酯溶液(500mL)，然后在环境温度下对混合物进行24小时的搅拌。过滤得到的固体，用乙酸乙酯(100mL)洗涤，然后再在真空炉中于55℃进行干燥，以提供作为白色固体存在的98.0g(93.9％)的(2S)-4，4-二氟-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺氢氯化物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.46(br s，2H)，9.50(t，J＝6.2Hz，1H)，4.17-4.33(m，2H)，3.68-4.02(m，3H)，1.23(app d，J＝2.1Hz，3H)，0.97(app d，J＝2.0Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ165.6，127.9(dd，JCF＝250.2，257.2Hz)，125.6(q，JCF＝279.0Hz)，64.8，48.2(t，JCF＝33.4Hz)，45.7(t，JCF＝21.2Hz)，18.2(d，JCF＝7.5Hz)，17.2(app dd，JCF＝2.3，5.8Hz)；MS(CI)m/z 261.1015(针对C9H14N2OF5计算为261.1026，M-HCl+H+)；针对C9H14N2OClF5计算的元素分析为C，36.44；H，4.76；N，9.44；Cl，11.95；F，32.02；发现为C，36.45；H，4.86；N，9.43；Cl，12.06；F，32.15。
实施例4 制备(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺 将吡啶(149g，1.89mol)于环境温度下加入到(2S，3S)-2-乙酰氧-3-(3-乙酰氧-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酸(193g，468mmol)和乙腈(1.6L)的溶液中，然后将混合物冷却至10℃。在15分钟的时间内加入SOCl2(62.3g，523mmol)和乙腈(50mL)的溶液，然后终止冷却。15分钟后，加入额外的SOCl2(0.80g，6.7mmol)。在环境温度下搅拌25分钟后，将混合物冷却至10℃。在15分钟的时间内，分部分加入(2S)-4，4-二氟-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺氢氯化物(139g，468mmol)。将混合物加温至环境温度，保持1小时，然后再冷却至10℃。然后在10分钟的时间内加入5℃的KOH(内含85％；186g，2.82mol)和甲醇(1.1L)溶液，接着加入K2CO3(51.8g，375mmol)。将混合物加温至环境温度，保持1小时，然后再用旋转式蒸发器浓缩至重量为1.5kg。得到的混合物在0.5N HCl(1.6L)和乙酸乙酯(1.4L)之间被分配，对层进行分离。依次用饱和的NaHCO3水溶液(1.4L)、0.5N HCl(1.6L)以及H2O(1.4L)来洗有机相部分。然后用旋转式蒸发器将有机相部分浓缩为湿的固体，然后再在真空炉中于50℃干燥24小时。将得到的固体溶解于纯的乙醇(800mL)中，然后再在旋转式蒸发器上浓缩。再将得到的固体再一次溶解于乙醇(600mL)中，再在旋转式蒸发器上浓缩，然后在真空炉中于50℃干燥24小时。固体被溶于乙醇，再缓慢加入0.11N HCl(620mL)。缓慢加入H2O(950mL)，对得到的晶体悬浮液搅拌过夜。对固体进行过滤，用乙醇/H2O(1∶3，200mL)洗涤，在真空炉中于55℃干燥，以提供作为白色结晶固体的259g(96.9％)的(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)展示出～20∶1的旋转异构体混合物。主要的旋转异构体共振δ9.34(s，1H)，8.66(app t，J＝6.3Hz，1H)，8.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.15-7.35(m，5H)，6.96(app t，J＝7.7Hz，1H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，6.55(d，J＝6.7Hz，1H)，5.56(d，J＝6.4Hz，1H)，4.26-4.54(m，5H)，3.81-4.07(m，2H)，2.86-2.90(m，1H)，2.71(app dd，J＝10.5，13.6Hz，1H)，1.82(s，3H)，1.22(s，3H)，1.04(s，3H)[特征性次级旋转异构体共振δ8.62(5，J＝6.5Hz)，5.35(d，J＝7.6Hz)，1.86(s)]；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)展示出～20∶1的旋转异构体混合物。主要的旋转异构体共振δ171.5，169.6，168.6，155.7，139.6，139.4，129.8，128.2，127.9(dd，JCF＝251.7，253.5Hz)，126.2，126.0，125.0(q，JCF＝279.2Hz)，121.8，117.9，115.6，73.2，68.3，53.0，51.4(t，JCF＝32.6Hz)，43.8(t，JCF＝20.8Hz)，34.5，22.4(d，JCF＝4.1Hz)，16.9(d，JCF＝7.3Hz)，12.5[特征性次级旋转异构体共振δ171.7，139.1，129.5，68.7，47.0(t)，16.5(d)]；MS(CI)m/z572.2189(针对C27H31N3O5F5计算为527.2184，M+H+)；针对C27H30N3O5F5计算的元素分析为C，56.74；H，5.29；N，7.35；F，16.62；发现为C，56.50；H，5.50；N，7.15；F，16.36。
实施例6 制备结晶的(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺大约50℃至大约75℃的温度下，在存在水(每mL水30mg化合物)的情况下，搅拌(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，形成浆体形式，搅拌大约6小时至大约48小时。然后将得到的浆体冷却至室温，并进行过滤。在真空炉中于大约30℃至大约60℃的温度下，气压约30psi下，对得到的固体进行大约2小时至大约24小时的干燥。
实施例7 结晶的(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺的X-射线衍射图使用工作于40kV和50mA下的、装备有Cu X-射线源的Bruker AXSD8 Advance X-射线衍射仪来获得(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺的粉末X-射线衍射图。分析期间，样品以60rpm旋转，并从4°-40°(θ-2θ)的角度来对样品进行分析。将样品(大约10mg)装到Lucite样品杯中，所述样品杯配有Si(511)盘作为杯底，以使背景信号不出现。样品在平面以30rpm的速率旋转，以使晶体定向效应最小化。X-射线源(KCuα，λ＝1.54)工作于45kV的电压和40mA的电流下。在大约1至2分钟的时间内，以连续探测仪扫描模式，以1.8秒/步的扫描速率和0.04°/步的步长，收集针对每份样品的数据。在4°至40°的2θ范围内收集衍射图。结果被概括于表1中。
表1



*峰的强度可能随晶体大小和形态变化。
实施例8制备3-乙酰氧-2，5-二甲基-苯甲酸

将吡啶(34.0mL，419mmol)和乙酸酐(150mL，1.59mol)按照顺序加入到3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酸(211g，1.27mol)在甲苯(1.05L)的悬浮液中。在氩气环境中，50℃对混合物加热6小时。终止加热，趁着混合物仍温热之时加入正庚烷(2.10L)。对混合物进行冷却，在环境温度下搅拌过夜。过滤悬浮液，用正庚烷加以润洗，在真空炉中于50℃对固体进行干燥，以得到作为暗黄色固体存在的212g(80.1％)的3-乙酰氧-2，5-二甲基-苯甲酸m.p.＝153-154℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.5(br s，1H)，7.80(s，1H)，7.10(s，1H)，2.44(s，3H)，2.41(s，3H)，2.39(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ169.3，168.8，149.9，136.3，132.9，128.4，128.0，126.3，20.8，20.5，13.1；MS(CI)m/z 209.0822(针对C11H13O4计算为209.0814，M+H+)；针对C11H12O4计算的元素分析为C，63.45；H，5.81；发现为C，63.54；H，5.88。
实施例9制备乙酸3-氯羰基-2，5-二甲基-苯基酯 将SOCl2(80.0mL，1.09mol)加入到3-乙酰氧-2，5-二甲基-苯甲酸(206g，990mmol)、DMF(4.0mL)和CH2Cl2(1.03L)的悬浮液中。在环境温度下对得到的混合物进行1.5小时的搅拌。加入正庚挖(1.03L)，接着缓慢加入饱和的NaHCO3水溶液(2.06L)，然后对层进行分离。用饱和的NaCl水溶液(1.00L)洗有机相部分，在MgSO4上干燥，过滤，并用旋转式蒸发器进行浓缩，得到作为暗黄色固体存在的193g(86.2％)乙酸3-氯羰基-2，5-二甲基-苯基酯m.p.＝52-54℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.15(s，1H)，2.44(s，3H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ169.4，167.7，150.1，137.3，134.7，132.0，130.2，129.1，21.2，21.1，13.7；针对C11H11O3Cl计算的元素分析为C，58.29；H，4.89；发现为C，58.64；H，4.89。
实施例10 制备(2S，3S)-3-(3-乙酰氧-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-2-羟基-4-苯基-丁酸 环境温度下，将NEt3(265mL，1.88mol)加入到(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酸(175g，896mmol)、四氢呋喃(875mL)和H2O(875mL)的悬浮液中。将得到的溶液冷却至0℃。缓慢加入乙酸3-氯羰基-2，5-二甲基-苯基酯(193g，854mmol)和四氢呋喃(430mL)的溶液。一小时后，加入H2O(225mL)，接着缓慢加入3N HCl(390mL)。在过夜的搅拌下，令得到的混合物缓慢升温至环境温度。对固体进行过滤，使用H2O(430mL)进行润洗。在真空炉中于50℃进行干燥之后，得到了作为白色固体存在的301g(91.5％)(2S，3S)-3-(3-乙酰氧-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-2-羟基-4-苯基-丁酸，其被～8mol％Et3N·HCl所污染m.p.＝220-224℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.65(br s，1H)，8.23(d，J＝9.0Hz，1H)，7.15-7.30(m，5H)，6.89(s，1H)，6.79(s，1H)，5.63(br s，1H)，4.39-4.50(m，1H)，4.07(d，J＝5.9Hz，1H)，2.91(app dd，J＝3.0，14.0Hz，1H)，2.74(app dd，J＝11.1，14.1Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.24(s，3H)，1.72(s，3H)[Et3N·HCl的特征性共振δ3.09(q，J＝7.3Hz)，1.18(t，J＝7.3Hz)]；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ174.4，169.2，168.2，149.4，139.4，135.9，129.5，128.3，126.3，125.6，124.7，123.5，73.2，53.5，35.4，20.8，20.6，12.2[Et3N·HCl的特征性共振δ45.9，8.8]；MS(CI)m/z 386.1600(386.1604 calcd for C21H24NO6，M+H+)；针对C21H23NO6·0.08Et3N·HCl计算的元素分析C，65.08；H，6.17；N，3.82；发现为C，64.88；H，6.10；N，3.68。
实施例11制备(2S，3S)-2-乙酰氧-3-(3-乙酰氧-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酸 环境温度下，将甲磺酸(16.5mL，253mmol)和乙酸酐(91.0mL，960mmol)按照顺序加入到(2S，3S)-3-(3-乙酰氧-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-2-羟基-4-苯基-丁酸(296g，768mmol)在乙酸乙酯(3.00L)中的悬浮液里。在75℃将混合物加热2小时，然后将得到的溶液冷却至环境温度。用H2O(2.0L)、半饱和的NaCl水溶液(2.0L)和饱和的NaCl水溶液(1.0L)依次对溶液进行洗涤。通过在一个大气压下蒸馏将得到的有机相部分浓缩至大约一半的体积。终止加热，使溶液冷却至环境温度，得到悬浮液。加入正庚烷(3.0L)，在环境温度下对悬浮液进行过液搅拌。对固体进行过滤，用1∶2乙酸乙酯/正庚烷(1.5L)进行润洗。在真空炉中于50℃进行干燥之后，得到了作为白色固体存在的316g(96.3％)(2S，3S)-2-乙酰氧-3-(3-乙酰氧-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酸m.p.＝185-186℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.3(s，1H)，8.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19-7.34(m，5H)，6.91(s，1H)，6.71(s，1H)，5.11(d，J＝5.0Hz，1H)，4.61-4.72(m，1H)，2.79-2.90(m，2H)，2.27(s，3H)，2.24(s，3H)，2.14(s，3H)，1.73(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ170.3，169.7，169.2，168.5，149.4，139.1，138.5，136.1，129.4，128.5，126.6，125.4，124.7，123.8，73.9，51.1，35.2，20.9，20.8，20.6，12.1；MS(CI)m/z428.1713(428.1709 calcd for C23H26NO7，M+H+)；针对C23H25NO7计算的元素分析C，64.63；H，5.90；N，3.28；发现为C，64.79；H，5.96；N，3.15。
实施例12 制备(2S)-4，4-二氟-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺:氢氯化物 环境温度下，将磷酸氯联苯基酯(38.4mL，185mmol)加入到(2S)-4，4-二氟-3，3-二甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(48.8g，175mmol)的乙酸乙酯(490mL)溶液中。将溶液冷却至0℃，逐滴加入NEt3(51.0mL，367mmol)。终止冷却，使得到的悬浮液缓慢升温至环境温度，搅拌1小时。悬浮液被冷却至0℃，缓慢加入H2NEt(96.0mL 2.0M的四氢呋喃溶液，192mmol)。令得到的混合物升温至环境温度，搅拌2小时。加入20％的柠檬酸水溶液(490mL)。然后对层进行分离。用乙酸乙酯(125mL)来萃取水相部分。用饱和的NaHCO3水溶液(490mL)来洗涤组合的有机相部分，然后对层进行分离。用乙酸乙酯(125mL)来萃取水相部分。用饱和的NaCl水溶液(250mL)来洗涤组合的有机相部分，在MgSO4上干燥，然后用旋转式蒸发器浓缩至～500mL的体积。加入浓HCl(61.0mL，734mmol)，在环境温度下对溶液搅拌过夜。通过在一个大气压下进行蒸馏，用乙酸乙酯(3×250mL)对得到的悬浮液进行共沸干燥。将得到的悬浮液冷却至环境温度，然后过滤，用乙酸乙酯(100mL)进行润洗。在环境温度下于真空终干燥之后，得到了作为白色固体存在的37.4g(88.2％)(2S)-4，4-二氟-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺:氢氯化物m.p.＝238-239℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.3(br s，2H)，8.70(t，J＝5.3Hz，1H)，4.08(s，1H)，3.71-3.80(m，2H)，3.08-3.34(m，2H)，1.21(app d，J＝2.2Hz，3H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97(app d，J＝2.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ163.8，128.1(dd，JCF＝248.6，255.5Hz)，64.8，48.1(t，JCF＝33.7Hz)，45.5(t，JCF＝20.8Hz)，34.3，18.3(d，JCF＝7.4Hz)，17.4(app dd，JCF＝2.1，5.4Hz)，14.8；MS(CI)m/z 207.1317(针对C9H17N2OF2计算为207.1309，M-HCl+H+)；针对C9H17ClF2N2O计算的元素分析为C，44.54；H，7.06；N，11.54；F，15.66；发现为C，44.40；H，7.06；N，11.65；F，15.61。
实施例13 制备乙酸3-{(1S，2S)-2-乙酰氧-1-苯甲基-3-[(2S)-2-乙基氨基甲酰-4，4-二氟-2，3-二甲基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基氨基甲酰}-2，5-二甲基-苯基酯 将SOCl2(1.90mL，25.8mmol)逐滴加入到0℃的(2S，3S)-2-乙酰氧-3-(3-乙酰氧-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酸(10.0g，23.5mmol)、吡啶(7.60mL，93.9mmol)和CH3CN(90.0mL)溶液中。令得到的溶液升温至环境温度，保持1小时，再冷却至0℃。将(2S)-4，4-二氟-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺:氢氯化物(5.71g，23.5mmol)以一份加入。令得到的溶液冷却至环境温度，搅拌2.5小时。加入饱和的NaHCO3水溶液(110mL)和甲基正丁基醚(110mL)，对得到的层加以分离。按照顺序用20％柠檬酸水溶液(90mL)、饱和的NaHCO3水溶液(70mL)和饱和的NaCl水溶液(70mL)对得到的有机相部分进行洗涤。向得到有机相部分中加入活性炭(14g)，在环境温度下搅拌混合物。在Celite上过滤混合物，用甲基正丁基醚进行润洗。在MgSO4上对滤液进行干燥，过滤，用旋转式蒸发器浓缩至～90mL。将该粗制的乙酸3-{(1S，2S)-2-乙酰氧-1-苯甲基-3-[(2S)-2-乙基氨基甲酰-4，4-二氟-3，3-二甲基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基氨基甲酰}-2，5-二甲基-苯基酯溶液直接用于下一步。通过浓缩该溶液样品获得分析数据m.p.＝88-93℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)展示出～10∶1的旋转异构体的混合物。主要的旋转异构体共振δ8.58(d，J＝8.2Hz，1H)，8.02(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18-7.42(m，5H)，6.92(s，1H)，6.84(s，1H)，5.34(d，J＝3.2Hz，1H)，4.41-4.66(m，2H)，4.19-4.32(m，2H)，3.03-3.26(m，2H)，2.95(app dd，J＝2.4，13.8Hz，1H)，2.78(app dd，J＝11.7，13.8Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.25(s，3H)，1.73(s，3H)，1.22(br s，3H)，1.07(br s，3H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H)[特征性次级旋转异构体共振δ7.76-7.87(m)，6.72(s)，5.46(d，J＝3.7Hz)，2.07(s)，1.79(s)]；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)展示出～10∶1的旋转异构体的混合物。主要的旋转异构体共振δ170.5，169.2，169.0，166.8，166.7，149.4，139.1，138.8，136.1，129.7，128.3，127.8(dd，JCF＝251.2，254.9Hz)，126.5，125.7，124.7，123.9，73.3，68.2，51.4，43.9(t，JCF＝20.5Hz)，33.8，33.4，22.0(d，JCF＝6.0Hz)，20.8，20.5，17.6(d，JCF＝7.0Hz)，15.0，12.2[特征性次级旋转异构体共振δ169.5，168.9，167.0，149.5，138.7，129.3，128.5，125.4，124.8，124.2，34.1，21.2，14.7]；MS(CI)m/z 616.2859(针对C32H40N3O7F2计算为616.2834，M+H+)；针对C32H39F2N3O7计算的元素分析为C，62.43；H，6.38；N，6.83；F，6.17；发现为C，62.08；H，6.68；N，6.53；F，5.85。
实施例14 制备(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺 环境温度下，将甲醇(30.0mL)和K2CO3(7.16g，51.7mmol)加入到乙酸3-{(1S，2S)-2-乙酰氧-1-苯甲基-3-[(2S)-2-乙基氨基甲酰-4，4-二氟-3，3-二甲基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基氨基甲酰}-2，5-二甲基-苯基酯(前文所得)的甲基正丁基醚溶液中。搅拌2小时后，用乙酸乙酯(140mL)、1N HCl(50mL)和0.5N HCl(140mL)去稀释得到的黄色溶液，然后对层进行分离。按照顺序用饱和的NaHCO3水溶液(90mL)、0.5N HCl(70mL)、H2O(140mL)和饱和NaCl水溶液(70mL)对得到的有机相部分加以洗涤。然后通过在一个大气压下蒸馏将有机相部分浓缩至体积为～100mL，再将得到的溶液冷却至环境温度。缓慢加入二异丙醚(190mL)，在环境温度下对得到的晶体悬浮液搅拌过夜。过滤悬浮液，用二异丙醚(50mL)进行润洗。真空干燥后，获得了作为白色固体存在的9.88g(79.1％)(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺m.p.＝208-214℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)展示出～9∶1的旋转异构体的混合物。主要的旋转异构体共振δ9.21(s，1H)，8.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.90(t，J＝5.5Hz，1H)，7.15-7.39(m，5H)，6.62(s，1H)，6.40(s，1H)，5.45(d，J＝6.3Hz，1H)，3.95-4.50(m，5H)，3.02-3.22(m，2H)，2.89(app dd，J＝2.0，13.5Hz，1H)，2.72(app dd，J＝10.4，13.4Hz，1H)，2.17(s，3H)，1.78(s，3H)，1.22(s，3H)，1.05(s，3H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)[特征性次级旋转异构体共振δ6.15(d，J＝8.7Hz)，7.85(t，J＝5.7Hz)，6.34(s)，5.31(d，J＝7.6Hz)，4.73(s)，1.81(s)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)展示出～9∶1的旋转异构体的混合物。主要的旋转异构体共振δ171.0，169.6，167.2，155.5，139.7，139.1，135.1，129.8，128.2，128.1(dd，JCF＝251.4，254.0Hz)，126.2，118.7，118.6，116.2，72.8，68.5，53.1，51.5(t，JCF＝32.0Hz)，43.7(t，JCF＝20.5Hz)，34.2，33.8，22.5(d，JCF＝4.7Hz)，20.9，17.4(d，JCF＝7.3Hz)，15.1，12.2[特征性次级旋转异构体共振δ171.8，169.7，168.0，138.8，129.5，23.1，14.9；MS(CI)m/z 532.2614(532.2623calcd for C28H36N3O5F2，M+H+)；针对C28H35F2N3O5计算的元素分析为C，63.26；H，6.64；N，7.90；F，7.15；发现为C，63.20；H，6.67；N，7.87；F，7.07。
实施例15 制备结晶的(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺大约50℃至大约75℃的温度下，在存在水(每mL水30mg化合物)的情况下，搅拌(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺，形成浆体形式，搅拌大约6小时至大约48小时。然后将得到的浆体冷却至室温，并进行过滤。在真空炉中于大约30℃至大约60℃的温度下，气压约30psi下，对得到的固体进行大约2小时至大约24小时的干燥。
实施例7 结晶的(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的X-射线衍射图使用工作于40kV和50mA下的、装备有Cu X-射线源的Bruker AXSD8 Advance X-射线衍射仪来获得(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的粉末X-射线衍射图。分析期间，样品以60rpm旋转，并从4°-40°(θ-2θ)的角度来对样品进行分析。
将样品(大约100mg)装到Lucite样品杯中，所述样品杯配有Si(511)盘作为杯底，以使背景信号不出现。样品在平面以30rpm的速率旋转，以使晶体定向效应最小化。X-射线源(KCuα，λ＝1.54)工作于45kV的电压和40mA的电流下。在大约1至2分钟的时间内，以连续探测仪扫描模式，以1.8秒/步的扫描速率和0.04°/步的步长，收集针对每份样品的数据。在4°至40°的2θ范围内收集衍射图。结果被概括于表2中。
表2


*峰的强度可能随晶体大小和形态变化。
实施例17 结晶的(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺的Raman扫描光谱使用来自Kaiser Optical Instruments的Depressive Raman Spectrum(Raman RXN1)，来收集结晶的(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺的Raman扫描光谱，该仪器装备有基单元(base unit)，其含有激光(NIR激光)二极管(该二极管工作时发射出758nm波长的外腔型稳定(external-cavity-stabilized)二极管激光)、摄谱仪、2-D阵列探测器电荷耦合器件(CCD)。分析期间，来自激光器的光被耦合到多模式光纤上，其将785nm处激发的激光传送到光纤探头中。发射光缆在探头头部被滤出，激光被聚焦到样品上。对来自样品的背散射(backscatterd)进行过滤，除去激光波长的光，再将其送到摄谱仪中。摄谱仪移走残留的任何激光，并将Raman光分散进电荷耦合器件(CCD)探测器。分析期间，从0-3450cm-1对样品进行分析。将样品(大约2-10mg)放置到玻璃板上。在大约15至120秒的时间段内收集数据。分辨率为4cm-1。收集衍射图，结果被概括如下。

实施例18结晶的(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的Raman扫描光谱使用来自Kaiser Optical Instruments的Depressive Raman Spectrum(Raman RXN1)，来收集结晶的(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺的Raman扫描光谱，该仪器装备有基单元，其含有激光(NIR激光)二极管(该二极管工作时发射出758nm波长的外腔型稳定二极管激光)、摄谱仪、2-D阵列探测器电荷耦合器件(CCD)。分析期间，来自激光器的光被耦合到多模式光纤上，其将785nm处激发的激光传送到光纤探头中。发射光缆在探头头部被滤出，激光被聚焦到样品上。对来自样品的背散射进行过滤，除去激光波长的光，再将其送到摄谱仪中。摄谱仪移走残留的任何激光，并将Raman光分散进电荷耦合器件(CCD)探测器。分析期间，从0-3450cm-1对样品进行分析。将样品(大约2-10mg)放置到玻璃板上。在大约15至120秒的时间段内收集数据。分辨率为4cm-1。收集衍射图，结果被概括如下。

虽然参照特定的和优选的实施方式对本发明进行了阐述，但是本领域技术人员应当意识到，通过常规的实验和对本发明的实施，可以进行变化和改良。因此，本发明并不受前文描述所局限，应当用所附的权利要求及其等同物来确定本发明的范围。
权利要求
1.一种制备结构式(I)的化合物的方法 其中R1是苯基，可选地，其被至少一种取代基取代，所述取代基独立选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷基酰氧基、C6-10芳基酰氧基和杂芳基酰氧基；R2是C2-6烯基或C1-6烷基，可选地，其被至少一个卤素原子取代；R2′是H或C1-C4烷基；R3是羟基保护基团；以及R4、R5、R6和R7独立选自H和C1-C6烷基；所述方法包括将结构式(II)的化合物与结构式(III)的化合物或其盐或溶剂化物反应，所述结构式(II)的化合物中，Y1是羟基或离去基团，
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述结构式(I)的化合物中R3是C1-6烷基羰基、C6-10芳基羰基和杂芳基羰基；R4和R5每个都是氢；且R6和R7独立选自H和甲基。
3.如权利要求2所述的方法，其中，在所述结构式(I)的化合物中，R2′是H。
4.如权利要求3所述的方法，其中，在所述结构式(I)的化合物中R1是被至少一种取代基取代的苯基，所述取代基独立选自甲基、羟基、C1-6烷基酰氧基、C6-10芳基酰氧基和杂芳基酰氧基；以及R6和R7是甲基。
5.如权利要求4所述的方法，其中，在所述结构式(I)的化合物中R2是C2-6烯基或C1-6烷基，可选地，其被至少一个氟原子取代；以及R3是C1-6烷基羰基。
6.如权利要求5所述的方法，其中，在所述结构式(I)的化合物中，R2是C1-6烷基，可选地，其被至少一个氟原子取代。
7.如权利要求6所述的方法，其中，在所述结构式(I)的化合物中，R1是被至少一种取代基取代的苯基，所述取代基独立选自甲基、羟基和甲基酰氧基。
8.如权利要求6所述的方法，其中，在所述结构式(I)的化合物中R2是-CH2CF3；以及R3是甲基羰基。
9.如权利要求4所述的方法，其中，在所述结构式(I)的化合物中，R1是被至少一种取代基取代的苯基，所述取代基独立选自甲基和甲基酰氧基。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述结构式(I)的化合物是
11.结晶的(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
12.如权利要求11所述的(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的一种结晶形式，其在粉末x-射线衍射图中展示出以2θ度表示为大约8.7的特征峰。
13.如权利要求11所述的(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的一种结晶形式，其展示出大约191℃至大约200℃之间的熔化温度。
14.如权利要求11所述的(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的一种结晶形式，其在Raman扫描光谱中展示出以Raman位移表示为大约1004cm-1的峰。
15.一种方法，用于制备(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的结晶形式，所述方法包括a)对结构式(I-C)的化合物去保护， 以提供无定形(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺(I-D)；以及b)将无定形(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺在水中调成浆体，以提供(2S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的结晶形式。
全文摘要
本发明涉及制备结构式(I)的化合物的方法，所述化合物可用作为HIV蛋白酶的抑制剂。本发明还涉及用于制备结构式(I)的化合物的方法中的中间产物。
文档编号A61K31/401GK1890212SQ200480035809
公开日2007年1月3日 申请日期2004年11月22日 优先权日2003年12月4日
发明者戴维·约翰·库瑟拉, 纳比尔·洛兹·赛义德, 罗伯特·威廉·斯科特 申请人:辉瑞有限公司