新的旋光活性的苯乙醇胺类化合物及其制法的制作方法

专利名称：：新的旋光活性的苯乙醇胺类化合物及其制法的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有Pr受体兴奋作用的，特别是用于治疗哮喘或支气管炎的新的旋光活性的苯乙醇胺类化合物。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物的用途。哮喘或支气管炎是一种常见的疾病，目前的治疗方法大多采用抗菌素治疗，疗效并不好，并且长期使用还有一定的副作用。目前己发现一些用于治疗哮喘的(32-受体激动剂，但这些已知化合物在药效和理化性质等方面15都存在着不足。中国专利01128234.7公开了一种新的苯乙醇胺类化合物，其具有较好的P2-受体兴奋作用。在该专利中没有对这些苯乙醇胺类化合物的旋光活性的异构体进行任何描述。20
发明内容本发明的目的在于提供一种新的旋光活性的苯乙醇胺类化合物，与外消旋体相比，该光学异构体具有更高的P2-受体兴奋作用和更低的毒性。本发明提供了一种具有(-)或(+)构型的式(I)化合物，或其药用盐25其中R,为H或卤素；R2为CF3、CN、或卤素；R3为Cw直链或支链烷基或C3，6环垸基。优选地，在式I中&为Cl或Br;R2为CF3、CN、或F;以及R3为
背景技术：
：C3，6直链或支链垸基。按照本发明的一个优选实施方案，式(I)的化合物为(-)构型。更优选地，本发明的化合物选自下组的化合物(-)-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐，5(+)-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐，(-)-2-(3-三氟甲基-4-氨基苯萄-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐，(+)-2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐，(-)-2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐，(+)-2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐，io(-)-2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐，和(+)匿2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐。在本发明中，"药用盐"指常规的酸加成盐，其保留了式I的化合物的生物有效性和特性，且与合适的非毒性有机或无机酸形成的盐。酸加成盐的实例包括衍生于无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸和硝酸5的那些，衍生于有机酸如乙酸，酒石酸，水杨酸，甲磺酸，丁二酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸等的那些。在本发明中，本发明化合物特别优选的药用盐为盐酸盐或氢溴酸盐。上述(+)和(-)构型的单一光学异构体化合物具有兴奋e2受体作用，(-)单一光学异构体化合物作用是(+)单一光学异构体化合物37倍以上，是20混旋体25倍。而且，与外消旋体和(+)构型的异构体相比，(-)构型的异构体具有更低的毒性。本发明还提供了通过拆分获得上述的式(I)化合物的方法，其包括将式II的外消旋混合物其中&、R2、和R3与上定义相同，与一种选自D(-)-酒石酸、L(+)-酒石酸、二苯甲酰-D-酒石酸、二苯甲酰-L-酒石酸、+(-)樟脑-10-磺酸、L(-)-苯果酸、L(+)-杏仁酸、d-ci-溴-樟脑磺酸和1-奎宁酸的化合物在无水条件下成盐，进行两次或更多次结晶，拆分得到权利要求1的具有旋光活性的式(I)化合物。优选地，在上述的拆分中进行2-5次结晶，更优选地，进行2次或35次结晶。在上述的拆分中，反应溶剂优选为醇类(例如无水乙醇等)醚类(例如无水乙醚)和烃类(例如石油迷等)。反应优选在为室温至回流温度下进行。产品收率一般为5060%。io本发明还提供了一种药物组合物，含有上述的具有(-)或(+)构型的式(I)化合物和药用载体。"药用载体"是指制药领域通常认为是安全、无毒性的赋形剂，并且它们既无生物学活性也无不良作用。这些载体例如可以包括乳糖、淀粉，水，醇等。15本发明的药物组合物还可以含有抛射剂，防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，矫味剂，调整渗透压的盐，缓冲液，包衣剂，抗氧剂。本发明的药物组合物也可含有其它治疗上有价值的物质，包括除式I化合物外的其它活性成分。本发明的药物组合物例如可以制成片剂、胶囊、溶液剂、喷雾剂、注20射液等剂型，可以采用口服、胃肠外给药或口或鼻腔喷雾、吸入等形式给药。本发明的化合物具有pr受体兴奋作用，可以用于治疗哮喘或支气管炎。因此，本发明还涉及上述的具有(-)或(+)构型的式(I)化合物在制备具有P2-受体兴奋作用的药物中的用途。本发明还涉及上述的具有0或(+)25构型的式(I)化合物在制备用于治疗哮喘或支气管炎的药物中的用途。本发明的化合物可以以治疗有效量给药。治疗有效量是指有效预防、减轻或改善疾病的症状的量。治疗有效量的确定是本领域普通技术人员的能力范围内。本发明的化合物的治疗有效量或剂量可在宽的范围内变化并且在每30个特定的病例中按个体的要求进行调整。一般地，在对体重约70Kg的成人口服或胃肠外给药的情况下，优选的日剂量大约为10ixg20mg/日/人，优选50ug10mg/日/人，尽管需要时，可超过该上限，或低于该下限。日剂量可以单剂量或多剂量给药。5以下实施例说明合成这些化合物的制备方法。实施例1:(_)_2_(3_氯_4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐和(+)-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐a)(-)-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐io将4.45g(0.0143mol)2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇溶于53.4ml无水乙醇中，滴入2.57g(0.00717mol)二苯甲酰-D-酒石酸与25.7ml无水乙醇配制的溶液，加入188ml石油醚(bp.609(TC),搅拌1小时，过滤，烘干得2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇二苯甲酰-D-酒石酸盐2.9g,收率82.6%。15将2.9g2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇二苯甲酰-D-酒石酸盐加入60ml水中，搅拌，滴入20%氢氧化钠溶液至pH-10，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去乙醚，得(-)-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇1,7g，ee。/。-92.2。/。，收率76.4%。使用二苯甲酰-D-酒石酸进行第二次拆分，操作同上，得到的乙醚溶液20中滴入氯化氢异丙醇溶液，使pH-2，过滤，烘干，得(-)-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐1.43g，ee%=99.0%，mp209210.7t:(dec.)，总收率57.4X。0=-18.8°(0=0.5;无水甲醇)25b)(+)-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐将4.45g(0.0143mol)2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇溶于53.4ml无水乙醇中，滴入2.57g(0.00717mol)二苯甲酰-L-酒石酸与25.7ml无水乙醇配制的溶液，加入188ml石油醚(bp.6090。C),搅拌1小时，过滤，烘干得2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇二苯30甲酰-L-酒石酸盐3.2g,收率91.2%。将3.2g2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇二苯甲酰-L-酒石酸盐加入65ml水中，搅拌，滴入20。/。氢氧化钠溶液至pH^0,乙醚萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去乙醚，得(+)-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇1.9g，ee。/。-94.4。/。,收率85.40/0。5使用二苯甲酰-L-酒石酸进行第二次拆分，操作同上，得到的乙醚溶液中滴入氯化氢异丙醇溶液，使pKN2，过滤，烘干，得(+)-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐1.52g，ee%=99.0%,mp209.6211.0。C(dec.)，总收率61.00/0。[a]0=+18.5°(0=0.5;无水甲醇)10实施例2:(-)-2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐和(+)-2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐a)(-)-2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐15将4.5g(0.0163mol)2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇溶于65ml异丙醇中，滴入1.23g(0.0082mol)L-酒石酸与25ml异丙醇配制的溶液，搅拌2小时，过滤，烘干得2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇L-酒石酸盐2.24g,收率78.1%。将2.24g2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇L-酒石酸盐加入2050ml水中，搅拌，滴入20。/。氢氧化钠溶液至pH^0,乙醚萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去乙醚，得(-)-2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇1.67g，66%=90.0%,收率74.2%。使用L-酒石酸进行第二次拆分，操作同上，得到的乙醚溶液中滴入氯化氢异丙醇溶液，使PH=2，过滤，烘干，得(-)-2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-25叔丁胺基乙醇盐酸盐1.38g，ee。/o-95.0。/。，总收率54.00/0。b)(+)-2-(3-三氟甲基基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐将4.5g(0.0163mol)2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇溶于65ml异丙醇中，滴入1.23g(0.0082mol)D-酒石酸与25ml异丙醇配制的溶30液，搅拌2小时，过滤，烘干得2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇D-酒石酸盐2.3g,收率80.2%。将2.3g2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇D-酒石酸盐加入52ml水中，搅拌，滴入20。/。氢氧化钠溶液至pH-10,乙醚萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去乙醚，得(+)-2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺5基乙醇1.63g，ee。/o-90.6o/o,收率72.40/0。使用D-酒石酸进行第二次拆分，操作同上，得到的乙醚溶液中滴入氯化氢异丙醇溶液，使pH=2，过滤，烘干，得(+)-2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐1.31g，ee。/。-94.6。/。，总收率51.5。/0。io实施例3:(-)-2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐和d-2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐a)(-)-2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐将2.5g(0.0093mol)2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇溶于1550ml无水乙醇中，滴入1.67g(0.0047mol)二苯甲酰-D-酒石酸与16.7ml无水乙醇配制的溶液，加入200ml无水乙醚，搅拌1小时，过滤，烘干得2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇二苯甲酰-D-酒石酸盐1.58g,收率75.6%。将1.58g2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇二苯甲酰-D-酒石20酸盐加入32ml水中，搅拌，滴入20c/。氢氧化钠溶液至pH^0，乙醚萃取，无水硫酸钠千燥。过滤，减压蒸去乙醚，得(-)-2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇0.9g，ee。/o-89.7o/o,收率72.0%。使用二苯甲酰-D-酒石酸进行第二次拆分，操作同上，得到的乙醚溶液中滴入氯化氢异丙醇溶液，使pH-2，过滤，烘干，得(-)-2-(3-氯-4-氨基-5-25腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐0.77g，ee。/f97.0。/。，总收率54.4%。[a]D二19.3。(c^0.5;无水甲醇)b)(+)-2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐将2.5g(0.0093mol)2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇溶于50ml无水乙醇中，滴入1.67g(0.0047mol)二苯甲酰-L-酒石酸与16.7ml无30水乙醇配制的溶液，加入200ml无水乙醚，搅拌1小时，过滤，烘干得2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇二苯甲酰-L-酒石酸盐1.67g,收率80.2%。将1.67g2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇二苯甲酰-L-酒石酸盐加入33ml水中，搅拌，滴入20。/。氢氧化钠溶液至pH^0，乙醚萃取，5无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去乙醚，得(+)-2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇0.94g,ee。/。-89.4。/。，收率75.9%。使用二苯甲酰-L-酒石酸进行第二次拆分，操作同上，得到的乙醚溶液中滴入氯化氢异丙醇溶液，使pl"^2，过滤，烘干，得(+)-2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐0.82g，^%=96.0%，总收率58.0%。io[a]0=+18.5°0=0.5;无水甲醇)实施例4:(-)-2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐和(+)-2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐15a)(-)-2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐将2.5g(0.008mol)2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇溶于50ml无水乙醇中，滴入1.43g(0.004mol)二苯甲酰-L-酒石酸与14.3ml无水乙醇配制的溶液，加入193ml无水乙醚，搅拌1小时，过滤，烘干得2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇二苯甲酰-L-酒石酸盐1.61g，收率2082.0%。将1.61g2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇二苯甲酰-L-酒石酸盐加入32ml水中，搅拌，滴入20。/。氢氧化钠溶液至pH^0,乙醚萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去乙醚，得(-)-2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇0.96g，ee。/。-90.2o/。,收率76.6%。25使用二苯甲酰-L-酒石酸进行第二次拆分，操作同上，得到的乙醚溶液中滴入氯化氢异丙醇溶液，使pH-2，过滤，烘干，得(-)-2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐0.75g，ee。/o-95.0。/。,总收率54.0%。b)(+)-2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐30将2.5g(0.008mol)2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇溶于50ml无水乙醇中，滴入1.43g(0.004mol)二苯甲酰-D-酒石酸与25.7ml无水乙醇配制的溶液，加入193ml无水乙醚，搅拌1小时，过滤，烘干得2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇二苯甲酰-D-酒石酸盐1.59g，收率81.0%。5将1.59g2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇二苯甲酰-D-酒石酸盐加入32ml水中，搅拌，滴入20。/()氢氧化钠溶液至pH^0,乙醚萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去乙醚，得(+)-2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇0.97g，ee。/。-89.4。/。,收率77.8%。使用二苯甲酰-D-酒石酸进行第二次拆分，操作同上，得到的乙醚溶液io中滴入氯化氢异丙醇溶液，使pH-2，过滤，烘干，得(+)-2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐0.78g，ee。/(^95.5。/。，总收率56.0%。实施例5:普通片剂1)制剂处方15本发明的化合物乳糖淀粉PVP硬脂酸镁制成1000片2)制备工艺:称取处方量的本发明化合物与PVP共同溶于适量乙醇中，加入混合后的乳糖和淀粉中，润湿均匀。用1.5mm筛网制湿颗粒，50'C通风干燥，l.Omm筛整粒，加硬脂酸镁混匀，压片。每片重120mg，7mm25平冲。实施例6:薄膜衣片1)制剂处方本发明的化合物0.055g30乳糖82.475g0.05g82.45g33.00g4.00g0.50g马铃暑淀粉33.00gPVP4.00g硬脂酸镁0.50g制成1000片2)制备工艺称取处方量的本发明化合物与PVP共同溶于适量乙醇中，加入混合后的乳糖和淀粉中，润湿均匀。用1.5mm筛网制湿颗粒，50'C通风干燥，1.0mm筛整粒，加硬脂酸镁混匀，压片。每片重120mg，7mm深凹冲,包糖衣。每片糖衣片重200mg。实施例7:胶囊剂1)制剂处方本发明的化合物0.025g乳糖59.975g玉米淀粉60g制成1000粒2)制备工艺称取处方量的本发明化合物与乳糖和淀粉混合均匀，装胶囊，其中每粒胶囊的内容物重120mg。实施例8:注射液1)制剂处方本发明的化合物0.02g枸橼酸2.5g25Na2HP047.5gNaCL4.6g注射用水加至2000ml制成1000支2)制备工艺称取处方量的本发明化合物加入到1000ml注射用水中,在搅拌下加入处方量的枸橼酸、Na2HP04和NaCL，充分溶解，加活性炭8(TC搅拌20min，滤过除炭，0.2pm的微孔滤膜滤过，加注射用水至处方量，测含量、pH,封装于2ml安瓿中，120'C灭菌20min。5实施例9:栓剂1)制剂处方本发明的化合物0.050g栓剂基质1699.95gio制成1000枚2)制备工艺称取处方量的本发明化合物与基质40'C熔融，灌模，降到37'C以下即得。实施例10:糖浆剂151)制剂处方-本发明的化合物0扁5g苯甲酸O.lg苹果酸l.Og50.0g桔子香精l.Og红色素0.05g蒸馏水加至lOO.OmL2)制备工艺取60ml蒸馏水热至8(TC，加入处方量的苯甲酸、苹果25酸、本发明化合物、红色素、蔗糖，充分分散，加入香精，补水至全量，过滤，即得。实施例11:粉雾剂1)制剂处方本发明的化合物0.05g乳糖0.25g灌装成1000粒3号胶囊52)制备工艺称取处方量的本发明化合物置流化床超音速气流粉碎得到的粒径为1pm至5pm的超微干粉与经高速研磨粉碎得到的最大粒径小于200pm的乳糖载体用等量递增法混匀，填充3号胶囊，即得。实施例12:吸入剂101)制剂处方本发明的化合物0.05g羟丙甲基纤维素0.3g微晶纤维素1.5g乳糖9g制成1000粒泡囊2)制备工艺把本发明化合物与辅料羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖分别粉碎后，过200目筛，备用。取O.lg羟丙甲基纤维素与50%(v/v)的乙醇一水溶液配制成1X(w/v)的羟丙甲基纤维素乙醇一水溶液，备用。20称取已过完200目筛的处方量本发明化合物，将其溶于8ml的羟丙甲基纤维素乙醇一水溶液中，备用。称取上述过200目筛的羟丙甲基纤维素0.2g、微晶纤维素1.5g、乳糖9g混合均匀后，用所制备的含本发明化合物的羟丙甲基乙醇一水溶液制软材，过30目筛制粒，置6(TC烘箱烤干，过IOO目和400目筛，选取100400目粉体，灌装至泡囊内，即得泡囊型干粉25吸入剂。实施例13:巴布剂1)制剂处方本发明的化合物0.0025g羧甲基纤维素钠O.Olg30聚丙烯酸钠(Carborit7S)0.025g高岭土0.02g甘油0.5mlA1C130.0015g蒸馏水4ml氮酮0.02g柠檬酸(10%)0.2ml油酸0.0015g明胶0.0075g10制成50贴2)制备工艺按上述处方称取处方量的明胶加水充分溶胀，60'C水浴下溶解，将羧甲基纤维素钠加入明胶溶液中，搅拌，得到的溶液备用。将处方量的聚丙烯酸钠、A1C13、氮酮、高岭土、柠檬酸、本发明化合物混合均匀，得到的溶液备用。将上述两份溶液混合，加入处方的甘油、油15酸，充分搅拌，铺于250X300cm2的无纺布上，盖上防粘层即得5cmX6cm的巴布剂50贴。实施例14:贴剂1)处方苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物40.0g萜烯树脂34.5g脂肪族烃树脂lO.Og本发明的化合物2.0g(20。/。水溶液)N—甲基一2—吡咯烷酮5.0ga—单异硬脂基甘油醚2.5g肉豆范酸异丙酷5.0g山梨糖醇酐脂肪酸酯混合物1.Og乙酸乙酯适量2)制备工艺在苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物40.0g、萜烯树脂34.5g、脂肪族烃树脂lO.Og中，加入本发明化合物2.0g的20%水溶液、N—甲基一2—吡咯烷酮5.0g、a—单异硬脂基甘油醚2.5g、肉豆范酸异丙酷5.0g、山梨糖醇軒脂肪酸酯1.0g的混合物，加适量乙酸乙酯，混合至均匀形成膏体，将其均匀涂布于剥离膜上，用温风干燥。将支持膜贴5合在其上转压，制得橡皮膏剂。实施例15:本发明的化合物对62受体作兴奋用的研究实验动物Hartley豚鼠，400—500g，雌雄兼用，由沈阳药科大学实验动物中心提io供(合格证号SCXK(辽)-2003-011)。试剂样品受试药均配制成10—6M的溶液磷酸组胺(HistaminePhosphate,His):上海丽珠生物技术有限公司，产品编号1703:15盐酸异丙肾上腺素(Isoprenalinechloride,ISO):上海未丰制药有限公司产品，批号20040901仪器S-501-A型超级恒温水浴辽阳博大科学仪器有限公司RM-6240多道生理信号采集处理系统成都仪器有限公司20FA1004电子分析天平上海精科天平厂实验方法与结果药物对组胺引起气管条收縮的拮抗作用讲豚鼠击毙后立即在腹面正中切开颈部皮肤和皮下组织，分离气管，自甲状软骨下至气管分叉处剪下全部气管，置冰冷充氧的克-亨氏液中剪除25气管周围结缔组织，随后用镊子镊住气管一端按螺旋形将气管剪成长约2cm，宽约3mm的条状。标本放入盛有20ml克-亨氏液的浴槽中。下端固定于通气钩上，上端以丝线连至张力换能器上，通过记录仪记录张力变化。浴槽内温度控制在37。C，并持续供氧，标本前负荷调为2g。标本在营养液中平衡1小时，每20分钟换液一次。30待标本张力稳定后按累积法向浴槽中加入累计浓度的组胺(lxl0"G3X10—"mol.L'1)，制备量效曲线以确定达到最大收缩50%时的组胺浓度。换液重新平衡60min后，向浴槽中加入一定量的组胺，使气管条收縮至最大效应的50%处，然后加入受试药，观察受试样品对组胺所致离体气管收縮的拮抗作用，并根据下式计算舒张百分率组胺收縮曲线高度一加药后曲线高度舒张百分率(％)=-组胺收縮曲线高度根据上式计算的舒张百分率如表1所示X100%表l目标化合物对组胺所致离体气管舒张百分率<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>权利要求1.具有(-)或(+)构型的式(I)化合物，或其药用盐其中R1为H或卤素；R2为CF3、CN、或卤素；R3为C1-6直链或支链烷基或C3-6环烷基。2.按照权利要求l的化合物，其中R,为Cl或Br。3.按照权利要求l的化合物，其中R2为CF3、CN、或F。io4.按照权利要求1的化合物，其中&为0:3.6直链或支链垸基。5.按照权利要求l的化合物，其中式(I)的化合物为(-)构型。6.按照权利要求l的化合物，其选自(-)-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐，(+)-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐，15(-)-2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐，(+)-2-(3-三氟甲基-4-氨基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐，(-)-2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐，(+)-2-(3-氯-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐，(-)-2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐，禾口20(+)-2-(3-溴-4-氨基-5-腈基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐。7.—种制备如权利要求1所述的化合物的方法，其包括将式II的外消旋混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R"R2、和R3如权利要求1中所定义，与一种选自D(-)-酒石酸、L(+)-酒石酸、二苯甲酰-D-酒石酸、二苯甲酰-L-酒石酸、+(-)樟脑-10-磺酸、L(-)-苯果酸、L(+)-杏仁酸、d-a-溴-樟脑磺酸和1-奎宁酸的化合物在无水条件下成盐，进行两次或更多次结晶，拆分得到权利要求1的具有旋光活性的式(I)化合物。8.—种药物组合物，含有如权利要求1-6中任一项的化合物和药用5载体。9.权利要求1-6中任一项的化合物在制备具有|32-受体兴奋作用的药物中的用途。10.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗哮喘或支气管炎的药物中的用途。全文摘要本申请提供了具有(-)或(+)构型的式(I)化合物或其药用盐，其中R₁为H或卤素；R₂为CF₃、CN、或卤素；R₃为C_1-6直链或支链烷基或C_3-6环烷基。本发明还涉及该化合物的制备方法以及含有该化合物的组合物。本发明的化合物具有β₂-受体兴奋作用，用于治疗哮喘或支气管炎。文档编号A61K31/137GK101100434SQ20061009024公开日2008年1月9日申请日期2006年7月7日优先权日2006年7月7日发明者莉潘,王东凯,程卯生,赵冬梅,邢瑞娟,陈旭曜申请人:沈阳药科大学