专利名称：树型大分子顺磁性金属配合物及合成方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类树型大分子顺磁性金属配合物及合成方法和用途，具体说是以1，4，7，10-四氮杂环十二烷为核的树型大分子为载体，侧链含有开链的或环状的多氨多羧酸化合物的配体与顺磁性金属离子作用形成的树型大分子顺磁性金属配合物及其它们的合成方法和用途。本发明属于医药学、化学技术领域。
背景技术：
磁共振成像是一项先进医学影像诊断技术，磁共振成像造影剂是这一技术的重要组成部分，可缩短成像时间，用来提高成像对比度和清晰度。(Chem.Rev.，1987，87，901)。
现在临床常用磁共振成像造影剂如马根维显Magnevist(Gd-DTPA)在体内存留时间短，不具有组织或器官选择性或靶向性。目前国际上磁共振成像造影剂的重要研究方向之一是高分子化和器官、组织靶向性的造影剂(Radiology，1997，203，297)。其中器官靶向性造影剂可使造影剂富集于特定的器官或组织，持续时间较长，从而实现靶向成像，提高成像对比度和清晰度，造影效果好，用药量低，毒性小。这类造影剂主要用于肝、胃、肺、脾、肿瘤等器官或组织的造影。如国外已进入临床试验的亲肝胆的造影剂Gd-EOB-DTPA，Gd-BOPTA，Gd-DPDP。
大分子造影剂，与马根维显等小分子MRI造影剂相比，前者分子尺寸较大，透过毛细血管速率较慢，分子的旋转速率较低，能提高弛豫率，减少用药量，降低毒性。而且借助多糖、多肽、抗体、维生素等分子的特殊生化性质可使造影剂富集于特定组织，从而实现靶向成像，提高成像对比度和清晰度。国外研究的大分子造影剂大多是将小分子MRI造影剂偶联到天然或合成的大分子载体上形成的，如白蛋白-Gd-DTPA，葡聚糖-Gd-DTPA，聚赖氨酸-Gd-DTPA以及以聚乙二醇单甲醚改性的聚赖氨酸-Gd-DTPA。
发明内容
本发明的目为了克服现有大分子造影剂存在的缺点，提供一类树型大分子顺磁性金属配合物及合成方法和用途，用开链的或环状的多氨多羧酸化合物进行结构改造，通过酰胺键或其它类型的间隔基引入树型大分子表面胺基，从而合成大分子造影剂配体；然后将造影剂配体与顺磁性金属离子配合，配体期望获得弛豫率高，亲水性好，对淋巴系统、心血管系统具有靶向性的新一类实用大分子磁共振成像造影剂。
树型大分子顺磁性金属配合物，其具有以下列结构以1，4，7，10-四氮杂环十二烷为核的第1代至第f代树型大分子作为载体，f为2至20的整数，第1代用G1，第f代用Gf，侧链含有开链的或环状的多氨多羧酸化合物的配体与顺磁性金属离子作用形成的顺磁性金属配合物，顺磁性金属离子包括原子序数为21到29、42、44或57到71的金属元素的+2或+3价离子，所述的配体具有式1的化学结构式 式1其中这类树型大分子以1，4，7，10-四氮杂环十二烷为核，通过丙烯酸甲酯的加成和乙二胺的酰胺化重复反应所得，其中 代表1，4，7，10-四氮杂环十二烷为核的结构；第1代树型大分子G1代表 结构，即为 结构；第2代G2代表 结构；第3树型大分子至20代分别用G3至G20，树型大分子如式1结构依次类推；A具有式2或式3代表的化学结构式 式2 式3其中Q是氧原子、硫原子，NH或者N(CR3R4)X代表的基团；X是氢原子、烷基或者-(CR3R4)qCOOH基团；D是COOH；Y是-(CR1R2)m-、-(SR1R2)m-、-(OR1R2)m-或-(NR1R2)m-基团；R1、R2、R3和R4分别代表氢原子、烷基、芳基或者是带有一个或多个羟基、烷氧基、芳基或芳氧基的烷基；m是氢离子、铵离子、正1价金属离子或多价金属离子的分数；p是2、3或者4，r是0到10的整数，q为1或者2；在树型大分子磁共振成像造影剂分子中，A的摩尔含量分别占树型大分子原有表面伯胺基的1-99％，其中A的摩尔含量与树型大分子未反应表面伯胺基的摩尔含量的总和为100％。
式1配体中A具有以下式4或式5的结构式 式4 式5Q为氧原子、硫原子、NH或者N(CR3R4)COOH基团；n为自然数，r是0到10的整数。
式1配体中A具有以下结构式
式1配体中A具有以下结构 式1配体中A具有以下结构 式1配体中A具有以下结构
一种合成树型大分子顺磁性金属配合物的方法，该方法按以下步骤进行(1)树型大分子的制备以1，4，7，10-四氮杂环十二烷为核，通过丙烯酸甲酯的加成和乙二胺的酰胺化重复反应制得；(2)将含有多氨多羧酸化合物的活性衍生物与树型大分子共价键连形成配体；(3)再将上步形成的配体化合物与顺磁性金属离子配合，顺磁性金属离子为原子序数为21到29、42、44或57到71的金属元素的+2或+3价离子，顺磁性金属离子进一步选Gd3+、Mn2+、Cr3+、Fe3+、Co2+、Ni2+、La3+、Tc2+或Cu2+，形成金属顺磁性金属配合物，且配体与顺磁性金属离子按1∶1摩尔比形成顺磁性金属配合物，所述的活性衍生物为单环酸酐、双环酸酐、混合酸酐、活性酯、酰氯或酰溴。
所述的树型大分子顺磁性金属配合物用作对人或其他哺乳动物的淋巴器官、淋巴管、淋巴系统、心血管系统的磁共振成像造影剂。
所述的树型大分子顺磁性金属配合物用于制造一种磁共振成像造影剂，该造影剂由顺磁性金属配合物与至少一种药用载体或赋形体组成，造影剂中的顺磁性金属配合物重量百分含量为0.1-15％。
所述的药用载体为氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液或蒸馏水；所述的赋形体为磷脂、明胶、淀粉或糖浆，药用载体或赋形体的浓度为0.001-5.0M。
所述的磁共振成像造影剂还加入pH调节剂、电解质、灭菌粉剂、抗氧剂或稳定剂。
在上述配体化合物合成反应在水溶液或有机溶剂中进行。其中有机溶剂有N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、吡啶、三乙胺、四氢呋喃、二氧六环或者由它们中的任两种或多种构成的混合溶剂。反应温度取决于反应原料的性质，一般为-20℃到120℃范围内，较适宜的反应温度为-5℃到70℃。还可以在反应过程中通入惰性气体如氮气或氩气来保护，这样对反应有利。
合成上述配体化合物中的制备过程中，有时需要保护原料中不需要反应的基团比如羟基、胺基，可用已知的方法加以保护，反应后再脱去保护基。这些方法在《有机化学中的保护基团》(赵知中等编译，科学出版社，北京1984)等专著中有描述。
将合成配体化合物，分别与原子序数为21到29、42、44或57到71的金属元素的二价或三价离子的氧化物、碳酸盐、醋酸盐、氢氧化物或氯化物在水相或极性有机溶剂中反应制得树型大分子顺磁性金属配合物。反应温度可以根据不同反应物而改变，一般反应温度范围为20℃-120℃，较适宜的温度是20℃-80℃。极性有机溶剂可以是醇类、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或吡啶。
水溶性的顺磁性金属配合物通常制成浓度为0.1-0.5M，pH值为6.5到8.0的水溶液。脂溶性的顺磁性金属配合物通常将其与磷脂等生物分子配制成一定浓度的脂质体。对于形成顺磁性金属配合物后总电荷数不为零的情况，可用生理相容性的阳离子特别是Na+、Ca2+、Cu2+、Zn2+、NH4+或有机衍生物如N-甲基葡萄糖胺、氨基酸、吗啉、醇胺或用生理相容性的阴离子比如氯离子、硫酸根、磷酸根或有机酸根平衡其所带电荷，调节溶液的pH值在6.5到8.0范围内。反应产物可用常规方法比如重结晶、柱色谱、离子交换色谱纯化。
本发明中的造影剂可以制成肠道给药制剂或口服剂，也可以制成非肠给药制剂如注射剂。其中注射剂可用氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液或蒸馏水或其它在《中华人民共和国药典》上规定的载体，将本发明的顺磁性金属配合物配制成浓度为0.001-5.0M的溶液，其中较适宜的浓度是0.1-0.5M，并用生理相容性的酸如盐酸或生理相容性的碱包括N-甲基葡萄糖胺、缓血氨、氨基酸等有机碱或氨水、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱调节PH值在6.5到8.0之间。通常在造影剂中添加相当于顺磁性金属配合物量的0.1到15％的相应配体化合物或其他生理相容性的盐、或者钙、镁、铜、锌的配合物或这些配合物的生理相容性盐，以保证顺磁性金属离子被配体化合物完全配合。另外还可以添加抗氧化剂如抗坏血酸或其钠、钙盐不影响制剂的配制、贮存和使用的添加剂。另一种适宜的办法是将本发明的顺磁性金属离子与相当于所说顺磁性金属配合物重量的0.1％到15％的相应配体或其盐、或者钙、镁、铜、锌配合物或这些配合物的盐、PH调节剂、抗氧剂或其它所需成份配制成干的固体制剂，即粉剂或注射用粉剂，使用前用蒸馏水或氯水钠注射稀释到所需浓度。
口服制剂可有许多形式，比如片剂、粉剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、水剂。例如将顺磁性金属配合物配制成水剂，可添加稳定剂、缓冲剂、矫味剂、抗氧剂、表面活性剂。
本发明的造影剂可按常规方法使用，这种方法包括施予诊断对象如人体或其它哺乳动物体顺磁性金属配合物，然后进行磁共振成像分析，得出增强的磁共振成像图。本发明的造影剂的给药量可因顺磁性金属配合物的种类和作为诊断对象的组织或器官以及诊断设备类型的不同而有很大的变化，一般，注射剂用量为诊断主体的人或其它哺乳动物体的每kg体重0.001到5.0mmol，优选的是0.05到0.5mmol。口服剂量一般为每kg体重0.01到100mmol，优选的是0.5到20mmol。
本发明中的造影剂配体还可与重金属离子如铅、铋、金等形成重金属配合物，用于超声波成像或X-射线CT，或与放射性金属离子形成放射性金属配合物用作放射治疗药或闪烁成像的造影剂。
本发明与已有技术相比较，已达到的技术效果现在临床常用磁成像造影剂如钆喷酸葡胺，具有较高的毒性，在体内存留时间短，在体内代谢速度快，利用率低，不具有组织或器官选择性或靶向性，尤其对组织或器官缺乏选择性等问题。
本发明者发明的树型大分子顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂保持了相应的多氨多羧酸配合物的结构特点，因而具有良好的稳定性、水溶性和弛豫率，同时对淋巴系统、心血管系统具有靶向性，从而实现靶向成像，提高成像对比度和清晰度。对提高淋巴系统、心血管系统器官或组织的疾病的早期诊断水平具有较好的效果。与临床广泛应用的钆喷酸葡胺相比，这类造影剂具有以下的优点(1)具有淋巴系统、心血管系统的选择性。小鼠体内药物分布实验表明，靶向磁共振成像造影剂的分子尺寸较大，透过毛细血管速率较慢，在淋巴系统、心血管系统组织或器官中的浓度较高，从而实现靶向成像，提高成像对比度和清晰度。
(2)弛豫率高，成像效果好，灵敏性高，成像时间长。与钆喷酸葡胺相比，靶向性磁共振成像造影剂弛豫率高有显著提高。注射靶向性磁共振成像造影剂后所得的图像信号，清晰度和对比度也明显提高。钆喷酸葡胺在体内最多只能维持30分钟，而靶向造影剂可使造影剂富集于组织或器官内，具有较长停留时间，便于较长时间实现靶向造影成像约2小时。
(3)毒性低、用药量小、成本低。本项目研制的组织或器官靶向磁共振成像造影剂在体内具有较低的渗透压与毒性，其毒性比钆喷酸葡胺至少低50％。与钆喷酸葡胺相比，靶向磁共振成像造影剂注射剂量至少可以减少一半。
(4)这类造影剂水溶性很好，便于配成溶液注射使用。
(5)这类造影剂水溶液热稳定性好，适合于热压法灭菌消毒。
动物成像实验.使用安科公司全身磁共振成像仪30cm Helmholtz线圈、50cm孔径、0.16T磁场，采用T1加权自旋——回波成像方式，TR＝500ms，TE＝30ms.2Kg雄性家兔静脉注射戊巴比妥钠30mg.kg-1麻醉后，再静脉注射造影剂，剂量0.1mmol.kg-1水溶液后成像。结果表明，使用这类造影剂与使用相同剂量Gd-DTPA相比，前者对淋巴系统、心血管系统等的造影明显增强，清晰度与对比度提高。
具体实施例方式
下面结合具体的实施例，对本发明的技术方案作进一步描述实施例以1，4，7，10-四氮杂环十二烷为核的树型大分子作载体的磁共振成像造影剂
a)树型大分子的合成2.0g 1，4，7，10-四氮杂十二烷溶于20mL甲醇中，搅拌下，加入含有9.1mL丙烯酸甲酯的15mL甲醇溶液和1-2滴甲醇钠。室温避光搅拌72h，得到浅黄色溶液，在40-50℃减压蒸除溶剂和未反应的丙烯酸甲酯，得到浅黄色油状物。用石油醚荡洗数次，再用乙醚浸泡，倾出上清液，减压抽干，得浅黄色油状粘稠固体4.6g，产率76.7％。
将前步反应所得的4.6g固体溶于20mL甲醇，所得溶液在搅拌下逐滴加入到20mL乙二胺中，室温避光继续搅拌72h。先用水泵减压在40-50℃下蒸除溶剂和未反应的乙二胺，然后在＜50℃、真空度＜0.1mmHg条件下蒸除未反应的乙二胺，得黄色油状物。用甲醇-石油醚混合溶剂溶解、洗涤数次，并在真空及＜50℃的条件下尽可能蒸除残余的乙二胺，得到黄色油状粘稠物5.2g，得成黄色油状粘稠物为G1，产率98.1％。
取5.2gG1溶于20mL甲醇，所得溶液在搅拌下逐滴加入到20mL乙二胺中，室温避光继续搅拌72h。先用水泵减压在40-50℃下蒸除溶剂和未反应的乙二胺，然后在＜50℃、真空度＜0.1mmHg条件下蒸除未反应的乙二胺，得黄色油状物。用甲醇-石油醚混合溶剂溶解、洗涤数次，并在真空及＜50℃的条件下尽可能蒸除残余的乙二胺，得到黄色油状粘稠物5.8g，得成黄色油状粘稠物为G2，产率97.1％。
其余各代树型分子G3-G20均按以上步骤重复反应得到。
实施例10.5g树型分子G1与5mL三乙胺溶于60mL蒸馏水中，冰盐冷却-20℃，搅拌下，缓慢滴加入含1.68g溴乙烷代1，4，7，10-氮杂环十二烷四乙酸DOTA的30ml二甲基甲酰胺DMF溶液，低温反应4h，升到室温继续反应48h，过滤，减压蒸除部分溶剂，冷却至室温，残留液于搅拌下倒入600mL无水乙醇-无水乙醚的混合溶剂中，无水乙醇∶无水乙醚的体积比为1∶2，产生浅黄色沉淀，过滤，抽干，所得固体再用蒸馏水溶解，用无水乙醇，也可以用无水乙醚重沉淀，收集浅黄色固体，真空干燥，得到1.84gG1-DOTA-PM，产率84.6％。
1.84g G1-DOTA溶于20mL二次蒸馏水中，搅拌下，加入0.59g氯化钆GdCl3，，反应液室温反应1h，用稀氢氧化钠溶液调节pH5，继续搅拌12h，过滤，滤液用乙醇沉淀，也可以用乙醚沉淀，真空干燥，得到1.82gG1-Gd-DOTA，产率75％。
实施例21.4g树型分子G2与5mL三乙胺溶于60mL蒸馏水中，冰盐冷却-10℃，搅拌下，缓慢滴加入含1.82g溴乙烷代DOTA-HP的30ml DMF溶液，低温反应4h，室温继续反应48h，过滤，减压蒸除部分溶剂，冷却至室温，残留液于搅拌下倒入无水乙醇-无水乙醚的混合溶剂中，无水乙醇∶无水乙醚的体积比为1∶2，产生浅黄色沉淀，过滤，抽干，所得固体再用蒸馏水-乙醇/乙醚重沉淀，收集浅黄色固体，真空干燥，得到2.74g G2-DOTA-HP，产率85％。
2.74g G2-DOTA-HP溶于20mL二次蒸馏水中，搅拌下，加入0.25g氯化铁FeCl2，，反应液在室温反应1h，用稀氢氧化钠溶液调节pH 5，继续搅拌12h，过滤，滤液用乙醇/乙醚沉淀，真空干燥，得到2.4g G2-Fe-DOTA-HP产率81％。
实施例31.2g树型分子G5溶于适量水中，冰水冷却，搅拌下分批加入含量为8.78g对硫氰酸苯甲基-DOTA的30mlDMF溶液，低温反应4h，室温继续反应48h，过滤，滤液减压蒸除部分溶剂，冷却至室温，残留液于搅拌下倒入无水乙醇-无水乙醚的混合溶剂中，无水乙醇∶无水乙醚的体积比为1∶2，产生浅黄色沉淀，过滤，抽干，所得固体再用蒸馏水-乙醇/乙醚重沉淀，收集浅黄色固体，真空干燥，得到7.48g G5-DOTA，产率75％。
7.48g G8-DOTA溶于20mL二次蒸馏水中，搅拌下，加入0.25g氯化锰MnCl2，反应液室温反应1h，用稀氢氧化钠溶液调节pH 5，继续搅拌12h，过滤，滤液用二次蒸馏水透析，透析液旋转减压蒸干，真空干燥，得到6.1gG5-Mn-DOTA，产率78％。
实施例42.0g树型分子G8与5mL三乙胺溶于60mL蒸馏水中，冷却至-5℃，缓慢搅拌下滴加含2.05gDOTA单N-羟基琥珀酰亚胺酯的30ml DMF溶液，低温反应4h，室温继续反应48h，过滤，滤液减压蒸除部分溶剂，冷却至室温，残留液于搅拌下倒入600mL无水乙醇-无水乙醚的混合溶剂中，无水乙醇∶无水乙醚的体积比为1∶2，产生浅黄色沉淀，过滤，抽干，所得固体再用蒸馏水-乙醇/乙醚重沉淀，收集浅黄色固体，真空干燥，得到3.44gG8-DOTA，产率85％。
0.85g G8-DOTA溶于20mL二次蒸馏水中，搅拌下，加入0.59g氯化钆GdCl3，反应液室温反应1h，用稀氢氧化钠溶液调节pH 5，继续搅拌12h，过滤，滤液用二次蒸馏水透析，透析液旋转减压蒸干，真空干燥，得到1.15gG9-Gd-DOTA，产率80％。
实施例52.28g树型分子G9与5mL三乙胺溶于60mL蒸馏水中，冷却至-5℃，缓慢搅拌下滴加含1.92g二乙三胺五乙酸(DTPA)单N-羟基琥珀酰亚胺活性酯的30mlDMF溶液，低温反应4h，室温继续反应48h，过滤，滤液减压蒸除部分溶剂，冷却至室温，残留液于搅拌下倒入600mL无水乙醇-无水乙醚的混合溶剂中，无水乙醇∶无水乙醚的体积比为1∶2，产生浅黄色沉淀。过滤，抽干，所得固体再用蒸馏水-乙醇/乙醚重沉淀，收集浅黄色固体，真空干燥，得到3.4g G9-DTPA，产率81％。
3.4g G9-DTPA溶于20mL二次蒸馏水中，搅拌下，加入0.49g氯化镧LaCl3，，反应液室温反应1h，用稀氢氧化钠溶液调节pH 5，继续搅拌12h，过滤，滤液用二次蒸馏水透析，透析液旋转减压蒸干，真空干燥，得到2.7g G9-La-DTPA，产率70％。
实施例6将1.87g树型分子G12与5mL三乙胺溶于60mL蒸馏水中，冷却至-5℃，缓慢搅拌下滴加入2.22g对硫氰酸苯甲基-二乙三胺五乙酸的30mlDMF溶液，低温反应4h，室温继续反应48h。过滤，滤液减压蒸除部分溶剂，冷却至室温，残留液于搅拌下倒入无水乙醇-无水乙醚的混合溶剂中，无水乙醇∶无水乙醚的体积比为1∶2，产生浅黄色沉淀。过滤，抽干，所得固体再用蒸馏水-乙醇/乙醚重沉淀，收集浅黄色固体，真空干燥，得到3.35g G12-DTPA，产率82％。
3.35g G12-DTPA溶于20mL二次蒸馏水中，搅拌下，加入0.59g氯化钆GdCl3，，反应液室温反应1h，用稀氢氧化钠溶液调节pH 5，继续搅拌12h，过滤，滤液用二次蒸馏水透析，透析液旋转减压蒸干，真空干燥，得到1.7g G12-Gd-DTPA，产率75％。
实施例7取0.1摩尔的实施例1的G1-Gd-DOTA溶于常规的氯化钠注射液中，用调节pH值到6.5-8.0，制成磁共振成像造影剂。
实施例8取0.2摩尔的实施例2的G2-Fe-DOTA-HP溶于常规的葡萄糖注射液中，用调节pH值到6.5-8.0，制成磁共振成像造影剂。
实施例9取0.3摩尔的实施例3的G5-Mn-DOTA溶于常规的氯化钠-葡萄糖注射液中，用调节pH值到6.5-8.0，制成磁共振成像造影剂。
实施例10取0.4摩尔的实施例4的G9-Gd-DOTA溶于注射用蒸馏水中，用调节pH值到6.5-8.0，制成磁共振成像造影剂。
实施例11取0.5摩尔的实施例5的G9-La-DTPA溶于常规的葡萄糖注射液中，用调节pH值到6.5-8.0，制成磁共振成像造影剂。
实施例12取0.2摩尔的实施例6的G12-Gd-DTPA溶于常规的氯化钠注射液中，用调节pH值到6.5-8.0，制成磁共振成像造影剂。
权利要求
1.树型大分子顺磁性金属配合物，其具有以下列结构以1，4，7，10-四氮杂环十二烷为核的第1代至第f代树型大分子作为载体，f为2至20的整数，第1代用G1，第f代用Gf，侧链含有开链的或环状的多氨多羧酸化合物的配体与顺磁性金属离子作用形成的顺磁性金属配合物，顺磁性金属离子包括原子序数为21到29、42、44或57到71的金属元素的+2或+3价离子，所述的配体具有式1的化学结构式 式1其中这类树型大分子以1，4，7，10-四氮杂环十二烷为核，通过丙烯酸甲酯的加成和乙二胺的酰胺化重复反应所得，其中 代表1，4，7，10-四氮杂环十二烷为核的结构；第1代树型大分子G1代表 结构，即为 结构；第2代G2代表 结构；第3树型大分子至20代分别用G3至G20，树型大分子如式1结构依次类推；A具有式2或式3代表的化学结构式 式2 式3其中Q是氧原子、硫原子，NH或者N(CR3R4)X代表的基团；X是氢原子、烷基或者-(CR3R4)qCOOH基团；D是COOH；Y是-(CR1R2)m-、-(SR1R2)m-、-(OR1R2)m-或-(NR1R2)m-基团；R1、R2、R3和R4分别代表氢原子、烷基、芳基或者是带有一个或多个羟基、烷氧基、芳基或芳氧基的烷基；m是氢离子、铵离子、正1价金属离子或多价金属离子的分数；p是2、3或者4，r是0到10的整数，q为1或者2；在树型大分子磁共振成像造影剂分子中，A的摩尔含量分别占树型大分子原有表面伯胺基的1-99％，其中A的摩尔含量与树型大分子未反应表面伯胺基的摩尔含量的总和为100％。
2.根据权利要求1所述的树型大分子顺磁性金属配合物，其特征在于式1配体中A具有以下式4或式5的结构式 式4 式5Q为氧原子、硫原子、NH或者N(CR3R4)COOH基团；n为自然数，r是0到10的整数。
3.根据权利要求2所述的树型大分子顺磁性金属配合物，其特征在于式1配体中A具有以下结构式
4.根据权利要求1所述的树型大分子顺磁性金属配合物，其特征在于式1配体中A具有以下结构
5.根据权利要求1所述的树型大分子顺磁性金属配合物，其特征在于式1配体中A具有以下结构
6.根据权利要求1所述的树型大分子顺磁性金属配合物，其特征在于式1配体中A具有以下结构
7.一种合成树型大分子顺磁性金属配合物的方法，该方法按以下步骤进行(1)树型大分子的制备以1，4，7，10-四氮杂环十二烷为核，通过丙烯酸甲酯的加成和乙二胺的酰胺化重复反应制得；(2)将含有多氨多羧酸化合物的活性衍生物与树型大分子共价键连形成配体；(3)再将上步形成的配体化合物与顺磁性金属离子配合，顺磁性金属离子为原子序数为21到29、42、44或57到71的金属元素的+2或+3价离子，形成顺磁性金属配合物，且配体与顺磁性金属离子按1∶1摩尔比形成顺磁性金属配合物，所述的活性衍生物为单环酸酐、双环酸酐、混合酸酐、活性酯、酰氯或酰溴。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述顺磁性金属离子为Gd3+、Mn2+、Cr3+、Fe3+、Co2+、Ni2+、La3+、Tc2+或Cu2+。
9.权利要求1-6之一所述的树型大分子顺磁性金属配合物用作对人或其他哺乳动物的淋巴器官、淋巴管、淋巴系统、心血管系统的磁共振成像造影剂。
10.权利要求1-6之一所述的树型大分子顺磁性金属配合物用于制造一种磁共振成像造影剂，其特征在于该磁共振成像造影剂由顺磁性金属配合物与至少一种药用载体或赋形体组成，磁共振成像造影剂中的顺磁性金属配合物重量百分含量为0.1-15％，所述的药用载体为氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液或蒸馏水；所述的赋形体为磷脂、明胶、淀粉或糖浆，药用载体或赋形体的浓度为0.001-5.0M。
全文摘要
本发明涉及一类树型大分子顺磁性金属配合物及合成方法和用途。该顺磁性金属配合物是由以1，4，7，10－四氮杂环十二烷为核的树型大分子作为载体，侧链含有开链的或环状的多氨多羧酸化合物的配体与顺磁性金属离子包括原子序数为21到29、42、44或57到71的金属元素的+2或+3价离子形成的顺磁性金属配合物构成的，可用于人体或其他哺乳动物体的淋巴系统、心血管系统的磁共振成像分析以及X－射线CT、超声波成影像医学成像诊断。
文档编号A61K49/06GK1944437SQ20061012475
公开日2007年4月11日 申请日期2006年10月13日 优先权日2006年10月13日
发明者鄢国平, 王晓燕 申请人:武汉工程大学