一类双烯齐墩果酸五环三萜类衍生物及用途的制作方法

专利名称：：一类双烯齐墩果酸五环三萜类衍生物及用途的制作方法本斩青是申请日为20m年12月29日，斩f^"为200410102895.6的中国锅U科f^)"案申请。本发嚇及有机麟PIIM機贓具体而言，本发,及多氧娜舰环3^胜物鹏恪方凝,。本发鹏i^眺^t^顿鴨^W^口人鹏l^te(PC-3)，劓,胞(CNE)，口腔±iH(KB)，AS鹏胞(A549)，ASWfflfi(BEL/7404)，人子敦鵰细胞(Hela)謝亍了肿瘤1娜蛞|^。i^f七^M^JP^—^lt朋1^^fe微fe艰鹏J乍娜1^t/用途。跳麟七^m二甲繊小,中鹏显著,綱，际織七^W以彌M^^f勿。目前，由于:oii^中带^^f境污麟问题人^tg^^WSWT^，月1^i^^^舰率iiiW措。然而繊慵織附争繊并不齢v^m并且目前抛幗,湖^性不颟^WDE常^^麟穷，限制了i^t)W^iJsm性。,匕哥飾发现w^f性^raa毒,1世界繊内飾脱钱点。謝i、:hJ3IWj于抛^W^腕。糊喊，35g^S3^七^te^^aW性引,激鄉(Chi-IChang等JournalofNaturalProduds，(鄉J^^^)，2004年67巻9143页)，有希m^人中发5赠激^WfWil1^t^先别七溯。,体发明的目6^E于对这靴^ffi亍合礙糊^^鹏蹄树月鴨WI^^^鰣,的多氧舰代的OT3^胜物。M^:世界;it^是中国^B1^i谱厕W^fflmi^私謝I、鹏了人鞭朋^S鹏(PC-3)，鼻口鹏鹏(CNE)，口月^tl^S繊(KB)，(A549)，Aff^Mfe(BEL/7404)，人子宫鹏鹏(Hda)湖鴨鹏乍層^ffll^l^m娜謎示。ifeESl^Jl懒寸謝裀素、繊因織lltl^術御l4g^。鄉服现月鴨及雜'M^:症，贩S^t陶ifeSMl^]、日T^t系。掛M)t^tm^^作用風形臓，而且娜翻^5^^Z。糖颇#甾#^(SAID)&^^作用1:诽甾^(NSMD)作用歐』、，对^!ifeSMS^快，ffi^H为^^H睏可能弓^SW周身性不^m^^^fMtJ。SOT非甾^Jl^t^RiBt才考J^^。fi^非甾Mt^F^H^fe率舰高，^;彭赃^^t力顧削w藤限制了,amWil^m激啊司眺{^^、f5^^、消ife^t^啦i剷TO^^ff樹穷，严重者SS^f辦瞭竭鹏亡。从中激资源中射鹏输駭^^锞、xt,诱激mra^的i^化條^s^胞龌世界范離^i,J^之一。糊随者職EWOI^f七^m^i^f乍用(如Ana-IsabdHuguet等，EurapeanJournalofPhamacology(微、I、^S^線)，2000年410巻69—81页)；在中国，激P^f麟liii^i:T^/用于^肝ife^i(孙^A等，驗l^^m中国E^^M土，335页)。lt附，戴歸A3S随了齐Jt^怀雕細弓跑的大i^中録二甲翻顿肿胀^fe^翻者陏明显卿制乍用(戴礎，齐ii^^t作用，中国M^^^^杂志，l鄉年第二巻，97页)。,体发明的巨赃于对纖七^4f亍合礙口^^以鹏树ifeim顿鰣鹏的多氧舰棚五环3^f生物。本发明中娜寸二甲織小,中JMM乍ffl^f乍为微作用鹏ff介标准。糊目的本发明的目的諷共一种具有细is^鹏、具有式a)戶/^j多割她棚五环3^胜物及其可其中R广R6可讲目I^^同，分另瞇自氪含18^CT^藤基含1~81^^鵰基含H卣素，織石瞎織離織2，3^幼司，9，iu幼司，ii，m幼司，12，134幼司，禾喊13，18《幼、舸以各自&5ife^^单^^键2，3{幼1]^以是环織R7和Rg可鹏N^"不同，选自"CH3，~€OOH^CH2QH，"COOR^~CONH2,"CONHR^_CON,其中R9敏H^J^预驢刺"^W^m取f^W鹏織其中，域棘代，，尉^ffl^姊被取f^t被取代，用娜舰{職自藤織石媒織織離含1~8^1^含l8^Hjt^a含1~86<]m皿本发明的又一目的飄共了式(1)化创鹏用刊腳方治月1^]用途錄明的又一目的諷乓了式(1)化^^用刊'jm^f^用逸本发明的另叶目的鍋共了一禾恰有式(1)化^用于抛1^的繊胞勿。本发明蠏"^h目的鰂共H鹏式(1)化^]用于i^TO跑勿。翻内容本发日JM^了一种敲式a)戶;^多氧舰棚五环3^f胜物^^用s^jf德<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中RiR6可讲目l^^同，分另l跑自氢，含H个^1^^J藤基，含1~8^|^^^基含184^9^藤織石瞎織雜，織2，34幼司，9，l"幼司，11，12{幼司，12，134幼司，禾喊13，18{幼、舸以各自3^&^^^^德2，34幼、ilW以是环竊；R和Rg可讲目l^t不同，选自"CH3，"COOIi~CH2OH，"COOR^~CONH2,~CONHRft"CON(R9)z，其中R9齢H^I^预織刺"^W^tim刺M^鹏織其中"刺"MM代"愚旨affl^姊被刺臓被取代，用働職4職自藏，織石瞎，織，離驢含1~8^]織含1~8^^^含1~8^]鹏魅織蹈頃有说明，本发明中的^^旨1—8个鹏W麒本发明赋(1)化^W，当2，3^tf司为双感11，12^Ctf司，12，13fetf司，禾喊13，18^tl司为5^^l^t双感Ri，R2和R5tMI子，R8为甲M，^^^ra^(I)化溯其中R3，R4和R7域(1)化^^的^C相同；mf提当2，3^tl司^X镇12，13^tl司^^敏9，1H幼司是单舰，R3和R4力IM^洞时趨。雌R3，R4分另i跑自氢含1~8^)!^^含1~8J^ffiW^卣素，織石敏離美遂織117选自~013，"COOIi^CH2OH，"COOR^^CONHRft^CONCR^,其中1^體1~81预鎢取f^WfitlS取織七^]W过線懒吓化激Ia、Ic分别由化溯3—甲^fflS"齐;WK—28—酸—11,13(18)—^^、3—甲S^m基—齐^—28—纖两旨—11，13(18)—Z^fMI里作fflT脱去甲S^f穀U。Ie由化^4勿Ica^M化W^翻。化镧3—甲S^W^—齐itm-28-酸—12」烯(3—甲翻^W^—界I^K—28一纖两旨—12」烯)与N—激"WimiEteS^穀i此^勿IIa(ne)RM去甲S^f薛Ulh(lm)，再7辦翻Ig(n)。化测、h由化^MI^—28—HU、齐Jt^—28—繊顿旨—2，12—r^与，化铬H^帮繊翻。Ik、Jp分别她^Wim-28—H12—，齐it^一28—繊两旨—2，12—z^与zm化fflSM穀i」，彌^KM驟Jf七创勿rj、io。化刽勿nip用氢化錢ias^穀湘iS&^IqIu。Ib由化^MI^—H2，12—rj^ft化観脂帮蕴化ISga^翻，键氮甲^a^J以娜七溯Id。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>MsO.'COORN-溴代琥珀酰亚胺-二氧六环，水，光照MsO''COORR=HEaR=CH3lie碳酸锂N，N'-二甲基乙酰胺回流半小时COOR-:氧六环，水碳酸钙'COORR=HIgR=CH3H合鹏线3'COOR三氧化铬乙酸，乙酸酐'COORR=HR=CH3合鹏线4R=HIVbR=CH3IVg'COOR'COOR氢氧化，乙醇一水，回流COORR=CH3合鹏线5R=HIkR=CH3IpR=HIjR=CH3IoCGGCH3氢化锂铝四氢呋喃，回流CH2OHA1U3Wfc^U鹏feA柳12IdA柳12If樹七^tJ3—甲^^S—齐:IW^—28—H2—稀aOmmol)力口5，DMAC(N,N'—二甲B釅)離，再力nA^^(2,o画i)。鹏^tH)鹏蹄荒,j、时。y辆賠，^EtiM^^a滤働队10新水中，以Z^S^有棚眯輕中性。^WftB喿。赚職斤(淵嫩石油醚乙酸ZI旨8/1)，翻白棚條it^—H2，12—zm辣82%。在20^tfl^(含5%6,)中，力PA化"^Bll^—28—^"2，12—Z^f(0.82mmo1)和^化铬(492扁i)，暂显下iPNm将鹏化娜i]X2o新水中，用氯ttm有丰;^[涤，再7鹏中性。*JIM。赚職斤石油醚Za，4/1)，翻白feS^IVb，辣47%。榭七^t!IVb(0.38mmo1)溶于10新鴨中，(TC下力nAJIH化钠(1.52mmo1)，^^下67小时。反iS^B，力nAlM^Mf七，脱去大船鴨，力DAZMZl旨10^t"和水10新，分蔬，7鹏以战ZI翻。合將棚，7M魅中tfc^7_KSftm赚職斤石油醚Za，3/1)，得到白fe0体E，绅78%。鹏讓l,魏搭以下臓酵m讓22化激帝i微iJ2:齐:WK—28—^~2，11，13(18)—3)t0a)糊恪，CaoH^Qz,MS:ESIm/e436(M^;Rf(5M氯仿/稱:4/4/0.6):0.63HNMR(400MHz^CDCl3)S:251(taUH^142H^H-19X531-5.43(叫3HH國；H-3,H-12X6.35"1H月0.4取H-l1)。带，ij3:齐if^一28—酸一2，9(11)，12—H)t0b)離i恪，C3(ft4Q2，MS:ESIm/e436(M^);Rf(5蒲氯仿/￥0:4/4/0.6):0.63,!HNMR(400MH^GDCb)S:5.31-5.40(nUIiH陽；H-3,H國12)，5.46((UH用顺H-ll)。带飾'J4:齐:^—28—繊顿旨一2，11，13(18)—，(Ic)顿恪，Ck脇，MS:ESIm/e450(NO;Rf(^油醚氯仿1/1):0.65jHNMR(400MH^CDCb)5:3.66(s^3HOCH3)i5.40"5.4S(n^2BiH-23-3X5.63"l!i^H0.4Hz;H國12X6.44"1H^10.4取H-11)。第i飾U5:齐i^—28—繊顿旨一2，9(11)，12—3i(H)鹏i搭，C31H^02，MS:ESIm/e450(M^Rf(^"鹏氯仿1/1):0.65，iHNMR(400MH^CDCb)S:3.65(s^HOCBi),5.33-5.43(nUHH-2^H-3,H-12)，5.50"1H^6取H隱11)。帝i鹏U6:28—p逮一齐Jt^一2，11，13(18)—(Ie)離i搭，C30H^C)，MS:ESIm/e422(M^);Rf(石油敝Z^ZI旨3/1):0.57;'HNMR(400MH^CDCb)S:3.62(r^2HH-28,H-28),5.42(m^2HH-2^H-3)，5.63(i^lHH-12),6.45(hKUH^72Hz;H-ll)。帝,'J7:28—P谨一齐it^—2，9(11)，12—3$Of)S^iJ^AoH^AMS:ESIm/e422(M^);Rf(石,^ZI旨3/1):057;^NMR(400MH^CDCb)S:3.62(m^2IiH-28,H-28，),5.33(cUH^10.0Hz;H-12),5.42(m2HH-25H-3),5.55(hKUH^=10.0Hz5H-ll)。葡細8:11—趟—齐Jt^—H2，12-rM(Ig),蓝，C3oH4A，MS:ESIm/e454(M^Rf两鰣氯仿/鴨4/4/0.6):0.55，!HNMR(400MH^CDC13)S:4.01(htMHH-ll、5365.44扭2^吗H-3),5,66(h^niH-12)。带細9:11—溴—齐^—28—H12_rJ#(Ih)繊搭，C3oHt5BtQ2，MS:ESIm/e516(NO;Rf所鰣氯仿/鴨4/4/0.6):0.60,!HNMR(400MH^CDC13)S:3.56(h^l!iH-llX5366.44(iiUHH國；H-3,H國12)。诺鋼10:1，11—二雜—齐it^—28—H12—Kli)繊搭，CsoH^,MS:ESIm/e470(M^);Rf(5"油醚氯仿/稱:4/4/0.6):0.50，iHNMR(400MH^CDQ3)5:3邻(bt^l!iH陽l1)，5.66(htsJtiH-12),5.53(41H^10.0取H-3),5.731HH陽2)。帝麵ll:1—雜—齐Jt^—H2，12—J(p糊烙，Cs(ftA，MS:ESIm/e454(M^;Rf(^",氯仿/鴨4/4/0.6):0.55,iHNMR(400MHz;CDC13)S:2.88(hKUH^102取H-18),3.55(dUH月.6H2;H-lX5.32(ht^lfiH-12),5,53私1Ji^lO.O欧H-3),5.73(m^l!iH-2)。先,12:1—Z^S^"齐;i[1^—28—H12—H膽搭，C32験，MS:ESIm/e496(V0;Rf(^繊氯仿/鴨:4/4/0.6):0.65,1HNMR(400MHz)CDa3)S:2.86(d(UHM.0,13.6Hz5H-18)4.74(dlH5月.6H2;H-l),527(h^1賜12),5,60"Hi月.6取H-3),5.66扭1,2)。帝細13:11—趨—齐Jt^K一28—繊两旨—2，12—rit(H),搭，Q!H^，MS:ESIm/e468(M4);Rf(石,Z^ZJ旨8/1):035;'HNMR(400MH^CDCl3)S:3.69(讽OCH3),4.01(hrsJIiH-lU5.36"5.44(m2HH-2H-3)，5.66(hB;1HH-12)。带鹏iJ14:11—溴一齐JtS^—28—繊甲酉旨一2，12—Ktoi)離i恪，C31Ht7BiQ2，MS:ESIm/e530一；Rf(石鰣Z^I旨8/1):0.40;!HNMR(400MHz^CDa3)S:3.67&3&0013),3.98(bsj研lIX5.66(ht^1HH-12),5.53"1H^10.0取H-3),5.73(r^H-2)。葡翻15:1，11—二縫—齐il^一28—繊顿旨一2，12—J(ln),恪，C31H^4，MS:ESIm/e484(M^);Rf(石油醚Z^ZI旨8/1):0.31;!HNMR(400MHz^CDa3)S:3.67(s3HOCH3)，3.98(hn^1HH-l)，5.66(hrUHH陽12、533(41H^10.0H^H-3),5.73(叫1HH-2)。击讓16:1—键一齐Jtm—28—纖两旨—2，U(Io賜恪，C3!H4sQ3，織ESIm/e468Rf(石油醚Z^ZI旨8/1):035;iHNMR(4O0MHz^CDCl3)S:2.88(hKUnJ一02取H隱18),3.55"带細17:1-Z^^ffi^-齐:l1^-28-,两旨-2，12-Z^(Ip)離烙，C33H5(A，MS:ESIm/e510—;Rf(石鰣ZMZI旨8/1):0.55;!HNMR(400MH^CDCl3)5:2.86(dcUH^.0,13.6取H-18、帝髓U8:11，28—二l蕴一齐it^^一2,12—(Iq)鹏烙，CatftA,MS:ESIm/e440(M>，Rf(石繊ZM乙酯5/1):0.35;iHNMR(400MH^CDa3)S:323(dJH^10.8取H-28)，3.57((UH^10.8取H-28，),4.01(hr^l!iH-ll),5365.44(n^;aiH-2^H隱3),5.66(b^1HH-12)。带細19:11_溴—28—^"齐Jt^—2，12—rM0r)鹏恪，。讽鋒MS:ESIm/e5Q2(M^Rf(石Z^ZI^:5/1):0.42;^NMR(400MH^aX:i3)S:325(41^^10.4取11-28),3.57"11^^10.4取H-28，)，3邻(b^H-l1),5.66(ht^lgH-12),5.53"IH戶IO.O取H-3),5.73(叫lliH-2)。伟讓20:1，11，28—，蓬一齐it!^—2，12—二烯(Is)離恪，Rf(石油醚，乙酯5/1):0.31;iHNMR(400MH^CDCl3)S:3.66(bs^H隱28，H-28)，421(hr^lfiH-ll),5.66(h^1,12),5.53"lliJ=10.0取H-3、5.73H-2)。第讓21:1，28—H齐Ji^一2，U(It)鹏恪，C3oH4gOz，MS:ESIm/e440一；Rf(石繊Z^ZI旨5/1):0.35;!HNMR(400MH^GDCb)S:2.88(hKUfi^M02取H-18、3.55(m2HH-l,H陽28),3.60(41&^10.4取&28，)，532(^l!iH陽12),5.53(41li卢10.0Hz^H陽3),5.73(叫1HH-2)。希i鹏ij22:1—ZS^—28—，蕴一齐Jt^—2，12—Klu)鹏恪，QzHsA,MS:ESIm/e482(M^);Rf(石鹏疆21旨5/1):0.55;iHNMR(400MH^CDa3)S:286(dcUIi^4.0,13.6取H-18),3.30月.6H2;H國3),5.66扭讽H-2)。本发明赋(1)化^t/43，当12，134幼司为双镇R4为^l^子，R3、R5和R6^1^子，Rs为甲勘寸，H^fWH^(n)化她式(n)其中RuR和R域(1)化^1^_相同。雌&，&可讲目^同，分另l跑自氢，含1~811^^含1H^^T6WW^卣素，石、藤f蓬m赫Ri和R2力、舸^J^^mR7选自"CH3，"^OOH"CH20H，^COORft~CONH2，"CONHRft~00顺)2，其中R9體Hl^m麒取ft^WK]^取本发贩^iM(n)化溯^]I5用S^M^:2P，3p—二,^~11—溴—齐^^一28—H2」烯(lib);2，3—环氧—11—溴一齐^—Hl2」烯(nc);邓一Z^M"11—溴—齐:WK—28—酸—12」席加)；邓一甲Si^^—11—溴—齐^—28—纖帼—12」烯(He);2P，邓—rHll一溴一齐Jt^一28—纖两旨—12」席(Hf);2，3—环氧—11—溴—齐itm—28—繊彌—12」烯dig);3卩一ZJWS—11—溴一齐Jtm—28—繊两旨一12」浠(Eh)。ndnenf微七^鹏骐做吓化溯Da(He)由化激3—甲^^^一齐Ji^—28—H2」烯(3—甲^^~齐:1|^—28—M两旨一12」席)与NBSCN—劍"Wem3EK)在l，4一zm^P7W,'J中^t穀!)。脱去甲M酸后得到化合物Ih(Im)，由间氯过氧苯甲酸(mCPBA)环謝招穀i此溯IIc(Hg)，再被浓盐酸开环得到化合物IIb(Df)。化合物nd、Hh分别由化合物以3-乙酰氧基-齐墩果烷-28-酸-12-烯、3-乙酰氧基-齐墩果烷-28-酸-12-烯与N-溴代琥珀酰亚胺反应得到。合成路线如下合成路线5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>合成路线6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>制备例23:化合物IIa的制备化溯3—甲S^WS—齐Jt^—28—酸一12」烯(1.0mmol)力队10新1，4一r^Ef，Jlf下加^M(2.00腦1)，光懇队N—溴fW6,安(2.50,1)。^gl^小时，纖，繊口10^f6^和10新ZaZl旨，分蔬，7翻ZMZI,有!W翻7鹏中fe^7j^Mff燥。5^交tt)^斤(洗臓石鰣战凍12/1)，翻白fell!^IIa，产率30%。鹏麵23附湖恪以下臓,241,J31化鋤讳,ij24:3|3—甲^^^—11—溴一齐;lt^—28—H2」烯(Da)糊恪，QiH^iOsS,MS:ESIm/e612(NO;Rf乐油醇氯仿/鴨4/4/0.6):0.52^HNMR(400MH^CDCl3)S:3.04(s^SCHs),3.57(hts^l朋-lIXSCH3),4.13讽1H^7二14.0取蹄5.30(h^1HH-12)。讳^^J25:邻，3卩一二P趨一11—溴一齐Jti^—28—H2」烯(lib)糊恪，C3<tt7Bi04，MS:ESIm/e55O0Vf);Rf(5油醚氯仿/稱4/4/0.6):0.41,iHNMR(400MH^GDCb)S:356(htsJHH-11),3.77"1H^112取H-3),4.09((H1H^llA20.4取H-2),523&lfiH-12)。葡細26:2，3—环氧—11—溴—齐Jt^一Hl2」烯(He),搭，C30H4鹏，MS:ESIm/e532(1VO;Rf(^油酸氯仿/鴨4/4/0.6):0.60,'HNMR(400MHz^CDa3)5:3.60(h^lIiH陽11),3.03(叫2fiH-3),3.56(hrs^H-l1、523&讽H-12)。帝,IJ27:3(3—Z;^S"ll—溴一齐Ji^一28—H2」烯aid)糊條，C32H49Bi04，MS:ESIm/e576(N^);Rf(^"油離氯仿/鴨4/4/0.6):(X55HNMR(400MH^CDa3)S:4.52(nUIiH國3p57(htsaiiH-11),526(讽H-12)。审J^ij28:邓一甲^^WS"11—溴—齐:W^—28—鎩顿旨一12」烯0fe)糨i搭，C32H51Bi05S，MS:ESIm/e626(Nf);Rf(石鹏Z^ZI旨6/1):0.55，iHNMR(400MH^CDCl3)5:3.04(讽SCH3)，3.57(bts^l!iH-llX3.04(s^HSCH3)，3.69(s3HOCH3),4.13(dal!i^7A14.0取H-3),530(hr^1HH-12)。翁鹏ij29:2p，3|3—溴—齐Jt^一28—繊顿旨—12」席0lf),恪，C31HBi04，MS:ESIm/e564(M^;Rf(石繊Z^ZI旨61):0.35,iHNMR(400MH^CDa3)S:3.56(htsaHH-ll),3.69&3HOCH3),3.77(41H^112H^H-3),409((H1H^U二20.4H^H-2),523(s^1HH-12)。伟ij^^30:2，3—环氧_11_溴_齐:^_28_繊两旨_12—烯(Dg)鹏恪，C31H47BiQ3，MS:ESIm/e546(KO;Rf(石油敝战ZI旨6/1):0.65，！HNMR(400MHz;CDa3)S:3.60(htsJHH-11)，3.03(mH-3),3.56(brs^1HH曙l1),3.67&3!iOCH3),529(s^1HH-12)。带嫌U31:邓一ZSWS"ll—溴一齐Jt^—28—繊两旨一12」烯(IIh)糊i搭，CbH51Bi04，MS:ESIm/e590(M^;Rf(石鰣战ZI旨6/1):0.55，！HNMR(400MH^CDCl3)S:3.67(431^00^4.52扭lfiH陽3),3.57(ht^lliH-l1)，526&讽H-12)。本发明赋a)化^/t，当R3和R4^^子，Rs为甲基彌中无伍sM嫌寸，^^fi^an)化她<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中Ri，R2，R5，R6，R湖(1)化^H]叙相同。雌Ri，R2，R5，R6可说目雨环同，分另i跑自氢含l84^1^fWffl基含l8个^J^M^m基囱素，織石魅離，遂赫Ri和&力、,^^g^織R7选自"CH3，"COOIi—CH2OH，"COORft^CONH2,"CQNHR^"CONO^z,其中R9體H^i^预織本发日JMiiiMan)化溯^]^用a^M搬3P，12，13—，運—齐:^—28—酸(IIIa);2p，3卩，12，13_,蓬—齐Jtm—28—酸咖)；2a，3(3，12，13—2^速—齐:ti^一28—酸(He);3卩，12，13—3^逮—齐^—28—繊两旨and);2卩，3卩，12，13—E^谨一齐it^一28—繊两旨加e);2a，3(3，12，13—,M"齐JI^—28—繊顿旨咖)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>mdmeinf織七^|鹏骐做吓化溯niainc分别她溯原4挤WWI^Wi^—28—H12-rj^割鹏不職牛下溯驟J。化激ffldIDf分别由化溯IDaIIIc^m甲;)^^翻。齐麟烷—28—酸一2，12—二烯IIIb合鄉各线9齐i!TO—28—酸一2，12—二烯mc帝i鹏iJ10:化溯IHb糨i搭靴^^RW^-H2，12—J(0.42誦1)、^l&5^tfcm甲脚，力队mCPBA(间敏辩顿)(0.84廳1)，繊下。imSM彌口2繊鹏。^SS^3小时。待^g^后力队5^bK分层后，7願:iM甲烷5^"輒有糊g7鹏中性。^7j^^PP燥。？S^iH斤(S石油醇疆zm3/1)，翻白棚体mb，辉28%。鹏麵32航鄉格以下臓讓331讓38化她帝i鹏ij33:3p，12，13—Hp速一齐^—28—酸(ma)糨恪，C30H5A，MS:ESIm/e490(N^);Rf(^tff氯仿/稱:4/4/0.6):03VHNMR(400MH^CDa3)5:323(dUHJ4,10.4H^H-3),3.89(hre,lIiH-12)。帝,ij34:邻，3p，12，13—2^谨一齐Jt^—28—酸咖)鹏恪，CaoHjoOe,MS:ESIm/e506(M^Rf(^繊氯仿/鴨4/4/0.6):(X20,iHNMR(400MH^CDa3)S:3.80(cUH^11.6Hz;H陽3),3.89(bsJHH-12)，4.16讽l!i月.6，11.6Hz^H-2)。帝讓35:2a，3卩，12，13—,逮—齐Jt^—28—酸血c),恪，C30H5(A，MS:ESIm/e506(N^);Rf(^"鹏氯仿/鴨4/4/0.6):023,HNMR(400MH^CDa3)5:3.68(叫2tiH-2，H-3),3.91(hsJIiH-12)。带鹏ij36:3p，12，13—^^"齐it^—28—繊甲酯加d)鹏i恪，C31H205，MS:ESIm/e504(M^);Rf(石鹏ZMZI旨3/1):0.56，iHNMR(400MH^CDa3)S:323(dd4H^，10.4取H-3、3.69(s>OCH3)，3.89(hts,lliH-12)。帝歸ij37:邻，3p，12，13—,蓬一齐JI^一28—繊两旨血e)離恪，C31H5206，MS:ESIm/e520(M^);Rf(石油醚Z^ZI旨3/1):0.42，iHNMR(400MH^CDCl3)S:3.69(s^3HOCH3)，3.80(cUH^11.6取蹄3.89(1^1UH-I2),4.16(d4lfiJ=9.6,11.6取H隱2)。希,38:2a，3卩，12，13—,逮—齐Jt^—28—繊顿旨咖)鹏恪，C^HjA,MS週m/e520(M");Rf(石油醚Z^ZI旨3/1):0.45，iHNMR(400MH^CDa3)S:3.68扭5HH-;H-3，00^3.9112)。本发明赋(1)化^K当2，3^tl司、12，D4幼司同时为双镇R4为li^RpR2和Rs趨原子，Rs为甲勘寸，(IV)化激式(IV)其中R3和R7域(1)化^ttt^C相同。雌R3分另l跑自氢、含1~8^6<、含18^^子6^W^卣素、石敏^S、羟117选自~013、"COOH、~CH2OH、一coor9、~CONH2、一CONHRp或一CON(R9)2;其中R9體H^^预雜、刺^TOI^^刺MM鹏麒本发日腰TOi^;av)化^K^m用a^ijf^:11—難—齐Jti^—28—H12—J(IVa);1，11—二難—齐Jtm—28—酸—2，12—rjt(IVb);1—溴—11—^"齐JI^—28—H12—J0Vc);~齐^—28—H12_^)#細；I—難—齐JI^—H2，12—J(IVe);II—難—齐Ji^—28—,顿旨—2，12—J(IVf);1，11—二難—齐it^—28—繊两旨—2，12—J(IVg);1—溴_11—難—齐i^—28—纖两旨一2，U,;1—Z^SW^—11H^"齐JI^—28—纖鴨—2，12—J(IVi);1—難一齐:WK—28—纖顿旨一2，12—J卿。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>该类化合物的制备过程具体如下化^f勿IVa、IVf分别由化^t/邓一甲SiSWS—11H^—齐Jtm—28—H2—烯、邓一甲11—難一齐JI^—28—繊帼—12」烯脱去甲S^翻，確MEm化l&6m化翻Jf七溯rVb、IVg，化激IVc、IVh分别由化^t/IVa、IVf与N—劍"^e,銥l，4—r^7^禾咏佶懒鹏翻。化溯IVd、M分别由化溯IVa、IVfiffiiZftttSm化翻，彌〖feK^另,此溯IVe、IVj。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>合鹏线llR=HIVaR=HIVcR=CH3IVfR=CH3Mi4射七溯IVf(1.00mmol)力队10^tfl^^，再力tlArftf棚(1.00mmol)，力鹏蹄ISS^雜后，、/餚卩。鹏，滤液使JA10^b夂中，^m^W。裕很^1:顿1]*1^液淑条^7_1^&再7j^S中性。赚職斤^tW:石鹏ZMZI^10/1)，翻白鲴体M，，20%。0.80mmoiaa化ltfWiS0.5^bK中，再力队10新遞榭七溯M力nAilh^^中，力鹏回流。^i脂，脱去大敝鴨加io^bKSno新zazi旨，分藤，tKM以ZMZI,。合^flt目，im^^条激&tK涯中性。^WftT凰鹏擬斤石W战凍鹏)，39織恪以下jfr^iJ^M40至希i，ij49化，帝,ij40:11H^"齐il^一28—酸_2，12—^)t(IVa)離恪，C3oH44Q3,MS:ESIm/e452(M^;Rf(石鰣氯仿/鴨4/4/0.6):0.43,iHNMR(400顺CDCb)S:5.31-5.43扭取H-23-3)，5.76(s^H-12)。伟,ij41:1,11—二^^"齐JITO—28—酸一2，12—^MOVb)離i搭，C3(ft2QfeMS:ESIm/e466一；Rf兩鰣氯仿/鴨4/4/0.6):0.38,iHNMR(400MH^CDCl3)S:5.74(s^1,12),5.82((Uti月0.4H^H-3、624(私1HoHa4H^H隱2)。诺麵42:1—溴—11-鶴—齐Jti^—28—M~2，12—KlVc)卿搭，C3oHbBA，證ESIm/e530(^;Rf氯仿/稱4/4/0.6):0.46，^NMR(400MH^CDC^S:3.88(htsJIiH-l),5.60(叫2HH墨2^H-3),5.76(s^1研12)。第ij^^J43:1—Z^^WS—11—難一齐Jt^一28—酸一2，12—KlVd)鹏恪，Cs2H^5，MS:ESIm/e510(M^;Rf兩鰣氯仿/鴨4/4/0.6):0.50HNMR(400MHz^CDCl3)S:4.74(cUIi月.6Hz;H-l),5.60"lH^.6取H-3),5.66(叫l!iH-2),5.78fe1HH-12)。帝鹏ij44:1—，蓬一11—f^"齐Jt^—28—^~2，12—KlVe),恪，C3tfl404，MS:ESIm/e468(t<);Rf兩鰣氯仿/鴨4/4/0.6):0.42，iHNMR(400MH^CDC,355((UH月.6Hz;H-l)，5.53"1H^10.0取H-3),5.731HH國2),5.79^1HH-12)。带飾U45:11—難一齐JI^—28—繊顿旨一2，12—J(IVf)糊恪，QiH^A,MS:ESIm/e466一;Rf(^鹏ZJiZI旨5/1):0.61,1HNMR(400MHz)CDa3)S:3.66(s53HOCH3),5.31-5.43(m52H5H-2,H-3),5.76(sJHH曙12)。,鹏ij46:1，11_二難一齐Jti^—28—纖两旨一2，12—KlVg)離恪，C31H4404，MS:ESIm/e480(M^;Rf(5MZMZI旨:3/1):0.60,!HNMR(400MH^CDa3)5:3.69(s^IiOCHs),5.715.85械IH庐IO.OHz^H-3),623(艰1H^10.0H-2)。帝,ij47:1—溴一11一織一齐i!TO—28—繊顿旨一2，12—rMOVh)糨恪，QftsBiQ,MS:ESIm/e544—;Rf(^油醚，ZI旨5/1):0.67,iHNMR(400MH^CDa3)S:3.66(s^IiOCH3),3.89麵1HH隱l),5.65(m2FiH國l,H-2),5.86&lliH-12)。翁鹏廿48:hZJ^~ll—難—齐Jtm—28—纖两旨—2，12—JOVi)鹏恪，C^H^A,MS:ESIm/e524(M^;Rf所油醚，ZI旨:0.60,'HNMR(400MH^CDC13)S:3.68(s^31^00^474(41H月.6取H-l)，5.60"1H月.6取H隱3)，5.69(叫1HH-2),5.76(sH-12)。击^M49:l,逮一11—,一齐JI^一28—繊两旨一2，12—KlVj)糊恪，C31H4A，MS:ESIm/e482(M^Rf(^油醚Z^ZI旨6/1):0.43,iHNMR(400MH^CDCl3)S:3.55(cUIi月.6取H-l),3.66(s^3HOCH3),532(b^1HH-12)，5.53(41HhlO.O取H-3)，5.73(r^11^H-2)。本发明赋(1)化^t)43，当R5为li^13，18^tl司^^银&，R3和R4^i^子，R8为甲勘寸,mttM^(V)化激<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R!和R7域(1)化^t)W^C相同。雌Ri分另i选自氢含1~81^6^，含1~8个^1^^&卣素，織石'藤離驢鷗117选自~013，~COOIi~CH2OH，"COORft~€0跳"CONHRft~00顺)2，其中Rp體Him子的織刺"M^f^m刺^M職織邓一，蓬_12—^~齐^_28—113(18)」烯(Va);邓一2^12_~齐:1|^一28—113(18)」席(Vb);3卩_甲^^^一12——齐:^^—28—H3(18)」烯(Vc);3卩一|蓬_12—^~齐:^^—28—,两旨_13(18)」烯(Vd);邓一Z^SWS—12—^"齐it^—28—纖两旨—13(18)」烯(Ve);3卩_甲8^^—12——齐;^—28—M顿旨一13(18)—烯(Vf)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>该类化合物的制备过程具体如下化溯Vd、Ve、Vf分别她溯3—雜—齐;W^—28—纖彌—11，13(18)—逸3—Z^ffi基—齐Jtm-28—纖顿旨—11，13(18)—rM、3—甲S^WS—齐Jtm—28—纖两旨-11，13(18)—^^,牛下糖俗翻。化溯VaVb分别眺^勿VdVf7綱翻。合成路线13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>R尸OHR尸OHVdR尸OHVaR尸OAcR尸OAcVeR尸OAcVbR尸OMsR尸OMsVfR尸OMsVc隹^M50:化溯Va離恪榭七^tl3—p蓬—齐Ji^—28—繊两旨—11，13(18)—JG.00mmol)用10^M甲微解，力nAl、SM^S彌(2.00mmol),^#三小时，滴力Pm繊10瓶Uag/S^J对。力队10^bK，分藤，7鹏氯仿10新魏。合將棚，顿口醒CQ3^W条彌fe7j^S中性。力J^MT傲赚職斤(MS石油醚ZM凍應)，翻白feH^Vd，，11%。在5^f二鴨彌安中，力DA化激Vd(022mmol)WW七锂(l.lOmmol),MlMi^她n^mg^■。^EiS便JAl0^bK中，ZMZI旨10^f,。有丰M師7j^中性。力M^FP凰^S柱謝(S石油醚乙酸Zm5/1)，翻白felSI^Va，滩5%。繊讓50織鹏下臓麵51織讓56化创勿第i鹏ij51:邓一f逮一12—難一齐it^—28—H3(18)」烯(Va)鹏恪，C30Hy34MS:ESIm/e470(NO;Rf(^油醚氯你鴨4/4/0.6):a33HNMR(400MH2;CDa3)5:291(hixUHH-ll),325(nUIiH隱3)。希i微iJ52:3P—12—難一齐Jt^—28—酸一13(18)」烯(Vb)糊恪，C^H^A,MS:ESIm/e512(Nf);Rf(^H鹏氯仿/滩4/4/0.6):0.45，^NMR(400MHz;CDa3)S:2.90(hrcUHH-ll),4.52(nUHH-3)。伟,ij53:3卩一甲^^WS—12—f藤一齐Jt^—28—H3(18)」烯(Vc)離烙，C^IW^S,MS:ESIm/e548一；Rf两油離氯仿/鴨4/4/0.6):0.36,丄HNMR(400MH^CDC13)S:253(hixUHH-11),3.03(s^3HCH风438讽1H^4.0，11.6取H-3)。讳,ij54:邓"Hl2H^齐Jlffi^—28—繊顿旨一13(18)」烯(Vd)離i搭，CaH4804，MS:ESIm/e484(M^;Rf(5蒲，ZI^3/1):0.80,'HNMR(400MH^CDa3)5:2.91(hrcUHH-ll),325(nUfiH-3),3.65fe3HOCH3)。带J^^55:3(3—2^~12_難_齐:^^—28—纖顿旨一13(18)」烯(Ve)離恪，CsHsdOs,MS:ESIm/e526(M^;Rf(^WZ^ZJ旨6/1):0.67HNMR(400MH^CDCb)S:2.90(brcUUH-ll),3.663HOCH3),4.52扭1,3)。56:3|3—甲^—12—難—齐Jt^—28—繊两旨一13(18)—烯(Vf)雠i恪，C32H郝，MS:ESIm/e562(!V0;Rf乐油醚Z^Z^:6/1):0.52^HNMR(400MH^CDCl3)S:2.93(hrcUHH-l1),3.03(8>CH3S),3.70&3IiOCH3)，438扭讽H-3)。本发明W^(1)化^W，当R4为S^R3^L^子，Rs为甲M，^^^tWj^(VI)化，:其中RhRa，R5,R6和R7与式(1)化^)W^C相同。雌Ri，R2，R5，R6可讲目I^F同，分另i跑自氪含1~8^6含l8^1^Wfi卣素，石敏■l蓝^tR!和R2力、B，以形j^j^F,R7选自^CH3，^COOti"CH20H，~COORft~€0風~CONHRft"CON(Rq)2，其中R9體H^JI预驢刺"m^本发日服ttM^(VI)化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>邓，13—二趨一11—難—齐Jtm—28—酸(Vk);3卩一Z^iW^11—難一13—趨—齐:i^—28—酸(VIb);3P—甲ffi^W^—11—難一13—，l齐Jt^—28—酸(VIc);3|3，13_二趨—11—難—齐Jt^一28—纖顿旨画；邓—Z^SfflS—11—難—13—趨—齐W^—28—繊两旨(Vie);邓一甲S^S—11-難—13—趨—齐:W^-28—纖顿旨(VIf);3卩，12—二雜一ll一^"齐:W^-28—酸(VIg);邓_2^~11—難—12—趨—齐土|^—28—酸(VIh);3P—11—難—12—H齐il^—28—酸(Vli);3卩，12—二趨_11—難—齐Jtm—28—纖顿旨(Vp;邓—Z^S—12—越—11—難—齐JI^一28—繊两旨(VIk);邓—甲^—12—雜—11—~齐^|—28—繊顿旨(vn);11—難—12—H齐Jtm—H2」席(VIm);2，3—环氧一11—難—12—H齐i4^—28—酸(Vln);2(3，3|3，12—^~齐^—28—酸(Vfo);11—難—12—趨—齐:^—28—纖两旨—2」烯(，；2，3—环氧—11—鶴—12—雜—齐itm—28—纖两旨(VIq);2卩，3卩，12—，谨一11—難一齐^—28—纖顿旨(VIr)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>R尸OH齐Jt^R尸OH，RfHR^OHVIaR尸OH，Rf=HR6=OHVIdR尸OH，RfOHR^HVIgR尸OH，RfOIiR^HVIjR尸OAcR尸OAc，RfliR^OHVIbR尸OH，RfHR^OHVieR尸OH，RfOHR^HVIhR尸OH，RfOHRe=HVDcR尸OMsR尸OH，RfHR^OHVIcR尸OH，R^HR^OHWR尸OH，RfOHR^=HVBR尸OH，RfOIiR^HW合鹏线15R=HVIiR=HVimR=CH3VIIR=CH3VIpR=HVInR=HVIoR=CH3VIqR=CH3VIr带腳U57:化溯Vla，VIg糊恪将原^4^IW(1.00mmol)力队20新a青、1甲^7jC(15/1/0.1)的混合凝U，光^f力队N—溴fWSMKQ.00mmol)。力队(X20^t"三m，光照W0小EI^，力队10新5%^%N^A溶瓶2MZI旨10^^魏。合^W柳目，依次以iM^a^C、懒曦化ll^M^条。干凰赚職斤(WE.石鹏，ZI旨8/1),翻此溯Vla(白fe^Rf,石鹏Za乙酯8/1)，VIg(白顿体Rf:02石油醚Z^ZI旨8/1)，J"^鹏19X，34%。鹏麵57織恪以下臓麵58至帝,75化激带細58:3卩，13—二趨—11—^"齐;WK—28—酸(Vk),搭，QoH^A,MS:ESIm/e488(M^);Rf拓麵战ZI旨0.30,^NMR(400MH^CDC13)5:322讽lH^6.4,10地H-3)。带J^^J59:3P—11—難一13—P谨一齐Jt^—28—酸(VIb)糊恪，QpA,MS:ESIm/e530(T<);Rf卿敝疆ZI旨8/1):0.4VhNMR(400MH^CDC13)S:4.52扭1,3)。帝I鹏IJ60:邓一甲^^—11—難一13—|逮一齐:W^—28—酸(VIc)離i搭，C^HsAS,MS:ESIm/e566(T<);Rf乐油醚级21旨8/1):035^HNMR(400MH^CDa3)5:3.03(s^H^S),4.40讽1HM1.8,5.6Hz;H-3)。带飾ij61:3j3，13—二第逮—11—^"齐Jf^一28—繊顿旨(VId)鹏恪，C31H5o05，MS:ESIm/e502(IVT);Rf^^tffZ^ZI旨8/1):0.51,iHNMR(400MH^CDa3)S:332(dUH^6.0,10.8H^H-3),3.65(s^HOCH3)。帝,ij62:邓一Z^S—11—難一13—l逮一齐it^K—28—繊两旨(VIe)鹏i恪，C3jH5206，MS:ESIm/e544(I<);Rf兩油離Z^ZI旨8/1):0.62/HNMR(400MH^CDCl3)S:3.,3^00^,4.52(11^H-3)。帝i鹏ij63:邓一甲^^_11—難一13—P逮一齐ii^烷一28—繊甲酯(W)的制备，C32H52O7S，MS:ESIm/e580(NO;Rf(5繊Z^ZI旨8/1):0.55,^NMR(400MHz;CDa3)S:3.03(s^HCH3S、3.68&0CH3)，433(私1H^11.4,5.6取H-3)。帝鹏U64:3p，12—二p速一11—難一齐:WK—28—酸(VIg)離i搭，C^H^A,MS:ESIm/e488(M^);Rf闲鰣，ZI旨:8/1):020/HNMR(400MH^aXl3)5:323讽讽月.6,10.8取H國3)，3.68&1HH-12)。带鹏IJ65:邓一Z^fflfflS"11—宇耀一12—，逮一齐it^^—28—酸(VIh)糨條，C^HsA,MS:ESIm/e530(KO;Rf(6"油離战ZI旨:8/1):035,iHNMR(400MH^CDC13)5:3.66(s^lliH-12),4.52H-3)。帝鹏ij66:邓一甲a^^S—llH^^12—H齐Jt^一28—酸(Vli)糊恪，QjHjcAS,ms:ESIm/e566(M^;Rf(5"油醚，ZI旨8/1):025,!HNMR(400MH^CDa3)5:3.03(s^HCHsS),3.68(sJHH-12),433讽1H^11.4,5他H-3)。帝WU67:3卩，12—H11—^"齐itm—28—纖两旨(V|)黼恪，QiHsA,MS:ESIm/e502(Ivf);Rf兩油醚，ZI旨8/1):(X20^HNMR(400MH^CDa3)5:323讽讽月.6，10.8取蹄3.68扭4HH-HOCH3)。带飾ij68:3(3-Z^Sffl^—12—!逮一11—難一齐Ji^—28—繊顿旨(VIk),恪，CbH206，MS:ESIm/e544(M+);Rf兩鰣MZI旨:8/1):0.67,!HNMR(400MH^CDa3)S:3.68(h^4HOCH3,H-12),4.52(itUHH-3)。制絲ij69:邓一甲§^—12—!遂一11—齐Jtm烷一28—,甲酯(Vn)的伟恪，C32HsAS，MS:ESIm/e580(^;Rf闲油醚，Zl旨肌)(X25,iHNMR(400MH^CDCl3)S:3.03(讽CH3S),3.68(h^4IiH-UOCH3),4.33(私l!i^ll.0,52取H-3)。帝讓70:11—灘—12—趨—齐Jt^一H2」烯(V]m),搭，Ca(ftA，MS:ESIm/e470Rf闲鰣Z^ZI旨3/1):0.65,!HNMR(400MH^ODC^S:3.69(s^1HH-12),5.41扭2HH幼-3)。葡JMiJ71:2，3—环氧一11一灘_12_，蓮一齐Jt^—28—酸(Vh)糊恪，C3(ftA，ms:esim/e486(M^);Rf(^油醚Z^^ZI旨3/1):0.60,^NMR(400MH^CDC^S:321(m^2FiH-2^H-3),3说(sJHH-12)。帝Wij72:2|3，3p，12—11—難一齐Ji^—28—酸(VIo),恪，CsqH^A,MS:ESIm/e504—;Rf(^油醚ZMZIg3/1):0.40,iHNMR(400MH^CDa3)S:3.68(&lIiH-12)，3.73(私lli^112Hz;H陽3、4.1(K(H1H月.6,18.0取H-2)。芾|」73:11—難_12—，谨_齐1|^_28_纖￥@旨_2一烯(V]p)離恪，QiH^4，MS:ESIm/e484(NO;Rf(5繊，ZI旨:5/1):0.65,iHNMR(400MH^CDa3)S:3.65"3HOCH3),3.69(sJHH-12),5.41(m^H-23-3)。带Mij74:2，3—环氧一ll—難一12—，逮一齐JI^—28—繊甲酯(VIq)糊恪，CaH^,MS:ESIm/e500(M^;Rf(5油職Z^ZI旨:5/1):0.62^HNMR(400MH^CDCl3)S:321(n^2tiH^H隱3),3.68先,ij75:2P，3卩，12—^Hl1—難一齐JI^一28—繊ffi旨(Vlr),恪，C31H5o06，MS:ESIm/e518(IVO;Rf(H油醚疆ZJ^5/1):0.47,HNMR(400MH^CDa3)S:3.68麵4IiH國l二OCH3),3.73(私lH^112取H-3),4.10(dci1H18.0取H-2)。本发明m(1)化^43，当R7为甲基R4和Rs;fflg子，2，3^tl、司^^镇9，1H幼、,口12，13恸双断，(VE)化激式(vn)餅Rh&，R3和Rs铽(1)化^t)W^C相同。雌R!，&，R3分另i跑自氢，含1~81^8^含1~81^^，卣素，難，石鑑難，第蓬，皿赫R!和&力',^J^^^^;Rs选自^CH3，^COOH"CH2pH，"COOR^~CONH2,"CONHRft"CON,,其中&體181预鎢刺M^Wftl^取f^^4鹏麒本发日展^m(VID化溯及^]|§用^^,媞1—趨一齐:WK—30—酸—2，9(11)，12—，(德)齐Jt!^—30—H9(11)，12—(Wb);1，30—二趨一齐ii^—2，9(11)，12—3§(VHc);30—趨一齐Jt^一2，9(10，12—3^(Wd)。vnavnbvnc丽微七^鹏骐做吓化織VBa与Vnb分别由原J41，11—二灘—齐i鹏—30-H12—zm齐iim—30—酸一2，12-=3^化^翻。化溯VHc和VIId分别由化溯1—纖—齐墩鹏一30—纖两旨—2，12-，口11一織一齐:WK-30—繊两旨—2，12—^ffidM七WS^得到。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>四氢呋喃，回流R{-R尸HRfRfHvnd带微IJ76:l—,逮一齐it^—30—H9(11)，12—，(Vila)鹏恪，在氮气傲户下，媳化鹏(0.9腳1)船K,彌溶液(5新)嶽孚液中小。働口1，11—二難—齐土1—30-H，U(0.3腳l)6^K,刘離瓶赚^。滴加諧后，s^^a下逝亍一樣小。她1M鹏JS^懒灿。，用ZaZI旨10新^W欠。合將棚，用7,至中性。^ft=F傲鹏后，赚職斤(鹏U:石蕭1/1)，翻白鋼本VHa，，39%。CatftA,MS:ESIm/e452(Mt);Rf卿醚氯仿/鴨4/4/0.6):a52^HNMR(400MH^CDCl3)S:3.59(cUIi月.6取H-l),5.50"ni^l4.0取H-3X5,59"lH^^OH^H-12),5.65镇1H".0H^H-11),5.68(械lli^.0,14.4取H曙2)。鹏,76織恪以下臓,77至譜'J79化激讳讓77:齐Jt^一30—酸一2，9(11)，12—，(Vnb),搭，CsoHAMS:ESIm/e436(M^;Rf(SW氯仿/4/4/0.6):0.66,iHNMR(400MH^CDCl3)5:5.31-5.43(叫2aH-2^H-3),5.60(cil!i月.6取H-12),5.63"1H月他H-11)。荣麵78:1，30—二^"齐Jt^一2，9(11),12—J(VHc),搭，C3(ftA，MS:ESIm/e438一；Rf(5油醚ZMZI旨1/1):0.5^^NMR(400MH^aXl3)5:337(s5lHOH)，3.49(d5lHtM0.8Hz55.55"1H月地H-2X6.65"讽月,6Hz;H-3)。带J^^179:30—P藩一齐iS^K—2，9(11)，12—J(VHd)離恪，C3oH^0，MS:ESIm/e422(^;Rf(SW1/1):0.68，1HNMR(400MHz9CDa3)S:3.49(cUH5^10.8Hz)H-30),3.62(cUH5^=10.8H^H-30，),535-5.47(m2H5H-2;H-3),5.60(d51H月.6改H-12),5.63镇lH月.6H2;H-U)。本发明赋(1)化^，当R为甲蟇Rt，！^和R5^JI子，2，3{幼苕两12，13^tl司为双斷，;^ra^;簡)化像式(vm)其中R3，R4和R8域(1)化^tlW紋相同。雌R3，R4分另'跑自氢含1~811^^含l8^^TW^ffl^齒素，織石瞎，■P邀M;Rs选自"CH3，^COOH^CH^H,"^XX)Rft~CONH2,^CONHRft"CON(Rp)2,其中1^體1~8^预織取f^Wt&^m取fMWf職麒本发明更iiM^(vm)化溯^^用^^M^fe齐it^一30—昏2，12—r^(Vffla);ii一趨-齐Ji^—30—酸一2，12—^)i(vmb);l一Zo^S—齐il^—30—H(環c);l一難一齐it^—30-12,12—r^(丽)；1，ll一二趨-齐Jtm—30—酸一2，12—J簡e);齐^t^—30—,顿旨—2，12—J(雨)；ll一雖-齐:WK—30—纖顿旨—2，12—J簡g);1—Zo^S—齐il^—30—繊顿旨一2，12-J(Vfflh);1—難—齐Jt^一30—繊两旨—2，12—J謹)；1，ll一二趨一齐if^—30—纖顿旨一2，12—rJt(，)。々_>COOH々,>COOHvma々,>C00H/々,)COOH環c々,,,>C00CH3vmd環e々,,,>C00CH3々/,,>C00CH3々,,,》COOCH3vmh糧環ji纖^)WW过觀柳下化镧邻—，逮—11—纏—齐Ji^—30—繊,旨—12」j^K^4^ii—Bm甘草M顿旨，S^itr鹏臓^^齒劍七溯vnif，扭嫩賴此溯vma。化溯働、vmg、衡、丽分别由化像1—驢—齐JI^—30—H12—J、11—~齐:1§—30—纖顿旨—2，12—^)i、1，11—二驢—齐if^—30—酸—2，12_zm1，11—二難—齐JI^—30—纖彌—2，12—^1逾臓化lftffll翻。化溯環c、糧分别眺溯Vffla、丽与KWSiS翻，彌I47應鄉七溯vmd、viffi。合藤織18RfIiR=CH3RfIiR=CH3豐gR3=Qxo,R=HR3=Qxo,R=HVEIeR:tQxo,r=ch3R3=Qxo,r=ch3vng合淑各线20R=HVillaR=H豐cR=HVEIdR=CH3VfflfR=CH3VHIhR=CH3糧带腳IJ80:化溯vmb糨恪靴溯ll-^"齐it^—30—H12—Z^ao誦l)溶于10新鴨中，(TC下力nAIK化钠(4.0mmol)^^下鹏67小时。S^^，力队lM^Wfc脱去大船鴨，力HAZi酸Zf旨10^f称Jao^，分层后，7KM再以ZMZ鹏io^l"WW欠。合^W杉湘，7Mg中'litJW燥。^Ktt^t斤石鹏战ZI^3/1)，《穀帕#働，，69%。繊麵80織恪以下臓讓81至希讓90化激帝讓81:齐Jt^K—30—K~2，12—J(Vma),搭，C3oH46Q2,MS:ESIm/e438(M^;Rf卿職Z^Zil旨1/1):0.60,'HNMR(400MH^CDCl3)S:531-5.43(nUHH-23-3，H-12)。帝麵82:11—趨—齐Jt^K—30—酸—2，12—J(Vmb)離恪，CatftA,MS:ESIm/e454(NO;Rf兩鹏氯仿/鴨4/4/0.6):0.45,iHNMR(400MH^CDCl3)5:4.01(ht^lHH-llX5I5.44扭2Ii吗H陽3)，5,66(h^lHH-12)。葡細83:1_ZJWS—*K—30—^2，U(環c)卿搭，C32H^MS:ESIm/e496(M^);Rf两鰣氯仿/鴨4/4/0.6):0.55,!HNMR(400MHz;CDCb)S:4.74(cUH月.6Hz;H陽l)，5"(h^1HH國12),5.60((^lH月.6取H-3)A66(m1HH國2)。帝,ij84:1—!速一齐Ji^—30—H12—Kvmd)鹏恪，C3oH4A，MS:ESIni/e454(NO;Rf所鰣氯仿/鴨4/4/0.6):0.37,'HNMR(400MH^CDCb)S:3.55(41H月.6H-l、532(te^1HH-12),5.53@1H^10.0取H-3),5.731HH-2)。伟讓85:1，11_二雜—齐Jt^—30—l2，12—K環e)離恪，C3oH^MS:ESIm/e470(M^);Rf(^^Sf氯仿/鴨:4/4/0.6):033,1HNMR(400MHz;CDa3)S:3.98(hts5lIiH-ll)，5.66(hts5lH5H-12),5.53@1H^10.0取H-3),5.73(叫H-2)。伟麵86:齐Jtm—30—繊两旨—2，U(Vmf)糊恪，<331脇，MS週m/e452(Vf);Rf乐,继0.72^HNMR(400MH^CDCl3)S:3.68(s^3IiOCH3),5.31-5.43扭3HH國；H-3，H-12)。带細87:11—雜—齐it^—30—繊顿旨—2，U(Wig)糊恪，C3!H^A，MS:ESIm/e468—;Rf兩油醚6/1):0.48，!HNMR(400MH^CDa3)S:3.66(讽OCH3),4.01(htsJHH-11、5366.44(叫2HH-^H國3),5.66(hr^讽H-12)。带細88:齐Jt^K—30—纖两旨一2，U(Vfflh),膝，QbHsA,MS:ESIm/e510(M^);Rf兩鰣Z^ZI旨6/1):0.63,^NMR(400MH^CDC,3.67(s^31^00^4.01(btsjaH隱l1),5息44扭2tiH-;H-3),5.66H-12)。帝i條iJ89:1—P^"齐Jt^—30—,顿旨一2，12—j(VIffi)糊i搭，C31Hq3，MS:ESIm/e468(NO;Rf卿醚疆21旨6/1):0.45,iHNMR(400MH^CDa3)S:355(dUH^6顺H國l),3顺3HOCH3),532(te^H-12),5.53"l!i卢10.0取H-3),5.73lliH-2)。带J^M90:1，11—二，^"齐Jt^—30—繊两旨一2，12—KWp離i搭，。311)4，MS:ESIm/e484(NO;Rf(S^BfZMZI旨6/1):039,HNMR(400MH^CDCl3)5:3.6700^3.98(hrsJHH-ll),5,66(h^l!iH-12),5.53(4lghl0.0取H-3)A73(rn^1HH-2)。式a)化^^^生&体外)t^i^细flras^跡iiis繊(PG3)，(CNE)，(口月^(KB)，Al^fflfla(A549)，A^fflE(BEL"7404)，人子敦^HSfi(Hela),fl^性i嫩日Jltt^多氧舰働OT3i^胜物鹏中l、聯蘇i此溯(具体_!^翊1^fflK长敲綱乍用，铜倉^^鹏方治月1^。线麟多氧舰棚OT3^胜物(具体^ffiW标出明:^仁甲^[小^中1^&^^^^瞎#^。本发明赋(1)化^^^用as^ijfwx以^i^上常用,斗纖^^，鹏穀鹏月1^fflMl"^蛞l4WST鹏邗方淛檷^^且^/。J^^fMB^xy^aif剂、片剂、胶翻、，IJ、舰隐滴細、夕卜用翻、软膏繊^t/。本发明赋a)化^^]m用M^yf鹏以^^上常用,繊^^，第衞驟鹏綱仁甲^c小ra中KmW"鹏于^^Wl^l且^;。±M^ta^wyOTai^、片齐U、！^fU、，廿、MU、滴MU、夕卜用，iJ、软膏齐y^FMtJ。本发明赋(1)化^t^]^用aS^MWT以与现ai:il5mi^她虎^t!l鹏白(DDP)、謝^W立替^Wmtecan、CPT—11)、^SI^tl^W[\Whine，函滞鉢、臓醣^tl^西他幾Gemcitahine，Goiizar，,、足叶乙武(Etopodde)、(Paclitaxel)^i^f顿，诺,驟臓嫩^lS赔l^ffl麟離激可用于游月1^。i^^且激可lMttm剂、片剂、鹏U、输U、糊、翻、滴細、夕卜鹏U、软膏繊Mt/。本发明赋(l)化^^H用aSMMW以与现eJi綱瞎^tl^t甾^^t)鹏PM^Ondometadn)、布麟Obuprofen)、！^厶、(Phmjibutazme)、尹激;^厶、(MdamizdeSodium)、(Naproxen)、織隨(dotoiicacid)^^f顿，鹏穀惧有微消炎活,且溯。可用于游ife^i。i^tffi^TtMW謝剂、片剂、臓!J、，U、翻、翻、滴舰外鹏U、软膏繊[@1。为了娜"iSII本发明^m顶分鹏化像碰鹏细M^mw乍用的舰^^果贩躺仁甲職小翻中BEW^果，说明鄉蹄贓中赚職。娜蛤出了慷眺^Mh活性繊。必领说明，本发明離i鹏御Mf列翻刊邻M:发BJt^愚^^^的P趟iJ。tB^明的^m^发日鹏，荀属于本发鹏求微的繊。g^Wl:化激rVa对KBaM^WS^性KB(口月^h^S)lfflWRPM調鶴超薪，歸基岭10%的齢鹏，腸/mL青霉薪口l隨mL^^t。鹏以敏L5XltfS^J^nA^96孑版中，在37。C含5XCQ2激^t6^g^l中i薪24小时。细lSm活Mi調改avnT法。^^24,柳^"后，分别糖^Wf七^IVlaW二甲W^液以^Sta^l船L中，4赶L中化^^^^^别为l(X)Mg/niL333^mUl.l^mL和3.7Mg/mL。72小时后，力nAl0MLMTT(5mg/mL)^^fe^^應H^節7。Ci输小时后，离ll、5^!1^i^f^Mrr,敏L判n/200ijL二甲鹏以,鹏^MTT雕甲臜(foimazan)，鹏鹏otmazanfflBlf赦怒7Qnm^:下比色细lfi^活率鹏敲树于)(M品的比值體。其fW^m^jKBiHM糊i鹏(IQo)由剂影娘麟翻。^^i仑KBa^鹏化^w鴨^^ffl^w^o:娜fffr擬示。称驗卿1^^多氧舰棚研3^胜物^w司体薪ijf纖，鹏^K^swasm辆倉^BtMffim有挪鴨作用的鳓。t^SWWJi附法，謝〖赋了鹏,七，恤^|^性，具^。表一<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>PC-3(顿i鹏)细鹏F-12蹄掛緣線S4^鹏的齢鹏，100U/mL青霉薪口訓/mLW^^。鹏以敏L5Xltffi^mtaAiU96孑版中，在37。C含5XC02漸^n附^l中i:歸24/J对。细K^^i細改良MTT法具^^激tgWiJ1。化剖抓飾C50为7.6X1(T^M^m仑:^^日Jlt^W多氧舰棚OT3^f胜物及其中,系舰，败陽3aimi^鹏细麟&舸會^6^抛幗作用的,。1^1^^26<1^法，劍l、Wi式了戶;^^^^^寸PC-3^WMSfe具#|^=:-表二化娜戈号IVbIValQo9.74xlO_5M艇^W!l3:化激IVa对CNE^HJ^SttCNE(劓鹏)aaWRPM1640J^^^t薪，ig^基赠10%的月^^鹏青，100U/mL青霉薪口100U/mL^^t。以敏L5Xltf^l^ginAlij96孑版中，在37。C含5XCQ2鄉^n附^l中:t薪24小时。^jgg^活^i駒改良Mrr法具^^劫n^ffi^i。化^IVa的IQo为1.99X1011^^i仑:^^,1^t多氧舰棚OT3^行生物鹏中,劍七，WMfei^鹏舸倉^)tWi^棚鴨作用的繊。臓舰鄉例3,法，劍l、，脱了鹏餘^]"CNE细胞的舰活性，具MM^H。表三化馎戈号IVbvnif9.8x10、舰^^'J4:化溯Ik对扁§性扁OJ輸)ifflWRPM調歸掛薪，線*^10%的月許鹏，丽/mL青霉穀口蘭/mL^gl素。M以敏L5Xltf^WmAPj96孑版中，在37。C含5^CQ2激^H^^^肿i薪24小时。aaifi^活,ij調改良Mrr法具^^激口，iji。化^Ik的IQo为3.1x10,^^i仑^1^^明jtl^t多氧舰棚五环H^胜物鹏中嚇劍七飾寸扁^^M舸倉^^fM^t抛鴨作用的鄉|』4附法，劍l，赋扁,七恤飾9^WMS1i具^1以几个彌伪例(JM)。表四化湖戈号IVaIc6.4x10—^翻^ffiM5:化激IVa对BEL"7404BEL7404(Aff癌)ifflWRPMI腳歸掛謠歸S4^腦的齢鹏，丽/mL青霉薪口100U/mLfi<]^*。细胞以敏L5Xltf^gtoAS96孑版中，在37。C含5XCQ2激^H^^I中:t薪24小时。#^11飾改良目法具#^激0^1。化^IVa的I(^为3.7x10、^^i仑::^S明lt^W多氧舰糊S^3^胜物鹏中l、聯蘇iJf七，扭EL/7404^tti^弓MWS^私舸育^H)^i鹏具有抛鴨作用的,。1^^娜ij5航法，劍l、雄扁,七^tBEL/7404具^TO^E。表五化娜戈号vnc3.6x10,2,4xlO_5M舰^feM6:化，IVf对Hda^aWS^性Hela(人子宫鹏)gRPM16W歸超薪，蹄S^腦的月姓鹏，l隨mL青霉薪口100U/mLfi<j|^S。鹏以敏L5Xltf^mpAllj96孑版中，在37。C含5^CQ2激^n^gf^i中:t薪24樣^活^改良,法具^t封i^3iMi。化^飾00为1.7x10、实鄉仑-^^明jH^^敲多氧舰棚OT3^胜物鹏中雕劍七恤扭ela^鹏撤弓^1^&舸宫^^贿抛螗作用的繊。丰^g繊^ffi例6fi^"法，劍W賦了戶満iJ^f七^WHek细胞的I5S活性，具#]0^六。表六化训戈号IVbIVd1.8x10、2.5x10—^舰娜'J7:化，Vf对二甲^t小,中M^,娥做&一、目的在相赚糧下平行赚化^/ivf6m^活,辱。二、輕二甲微小ms肿鹏難1、繊ICR小鼠，21i2g，^jl隹。2、致翻二甲苯3、阳f^:隨^厶、(DEX)片齐!M^7條液。{1^品，批号2隱2206。三、併且(64只小鼠，8PV组。)1、^a&Ma:ns2、DMSO组DMSO，3、阳Wiffi:DEX^5mglig,勉4、化溯Wf対lJl^且H-H，80mgfe，(ig)5、化溯IVf中齐,n-M,40mg^g，(ig)6、化溯IV南,n-L3mg^，(ig)四、方法与彌齢及称量。各组小i^木,ffl^瞿胃给药3无l欲天。末游合药后45^中，用30Ml二甲^^小i^^l^带J^P紘左耳很顿。致麵30併中，小歐W臼舰ITf站聰，用直径9mm附H,下站耳片，糖。用^H小i^耳片^ffl^^"肿臓"，腿,鹏且称機且与^Mfe7爐小Mi肿M^觀题显著。表七NSDMSODEXIVf-HIVf-MIVf-L均数16.6316.666.347.329.6510邻标艘3.774234.424.756.335.89t微承氺氺*承*承氺承承綱摔62%56%42%34%*新薪显1^<0.05);林标調瞎显著(pO.Ol);,新舗腿著(pO扁)。^果表明ICR小鼠灌胃化鋤IVf敲糧、中齐i躕Pf输a^二甲^:^r胡中l0l^库喻别为56X，42%和34%，与空白组l:鹏显著l^^。说鹏七激IVf媳性繊離显著鹏,。为了BaW本发明的^，TS分另佣i^f七^)^"种,!l^梦咖片剂、,U、ait剂、气熟u、樹u、臌u、滴鰂、外鹏诉嗽膏剂糨恪方法，说日ms带蹄鹏赚顿。先蹄^^iJl:片剂用含有权禾腰求1禾,展求2靴溯(以化溯If娜200Qmg,按,岸~^法駒后加繊8000mg，蹄诚100片，每片重10Qmg。船有权禾腰求l禾败禾腰求2靴溯(以化溯If觸200Qmg，MI^^,求将800QmgWg匀后，駄空心麟^t^SlOQmg。先挤0^IJ3:激剂雕有权鞭求1禾鹏腰求2靴溯(以化溯If娜200Qmg，鄉徵鹏微法，逝亍活性辩湖寸，经0.65p銜lii^t后，ilA氮，iJ)^Kft^则。每只针齐i鹏2ml，^^1000瓶。先脐麵列4'.場U用含有权禾傻求l禾败禾腰求2中化^ftl(以化^4勿If姊iJ)200Qmg，mS丙ZJMf后，力PA蒸馏水及鋭tl^N"后，帝喊200mlW^g^^瞎。先跡J^'J5:樹IJ用含有权禾麟1禾败禾鹏2中化溯(以化溯If細)2000mg，将之鹏队甘^m鹏后力OAQ^f^jfr油曰鹏石m^3，liAei^f王照剂附難中，伟i腺七溯If栓20颗。鰌0^'J6:翻用含有权鞭求1禾,展求2靴^勿(以化镧If满2000mg，将聚乙jm药用甘油、水纖^WS力ta^80目綱3dSi，翔^^t/if力nASi膽液4W^^脂赎200片。ffl^有权禾腰求1禾敝禾腰求2啊七溯(以化溯If姊IJ)200Qmg，与BJI^M700mg力na^W昆匀后，滴Afffit^am3，雜W壤商丸100丸。先挤l翩列8:外鹏lj用含有权禾腰求l鹏腰求2中化溯(以化溯If为例)2g，按照徵鹏微法，与乳做,料0.58、^赚，再力瞎t^K至50ml带诚。带挤ife^ij9:软膏剂用含有权禾腰求1禾鹏腰求2中化溯(以化激lf細)200Qmg，石il^与肚I^Mtl98g石购艮瞎。权利要求1.一类双烯齐墩果酸五环三萜类衍生物，具有式(VIII)所示的结构通式，其特征是所述化合物含其可药用盐或溶剂化物，其中R7是甲基；R1、R2、R5和R6是氢原子；2，3位之间和12，13位之间双键；R3、R4分别选用氢、含1～8个碳原子的酰氧基、含1～8个碳原子的磺酰氧基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基或羰基；R8选用-CH3、-COOH、-CH2OH、-COOR9、-CONH2、-CONHR9或-CON(R9)2中一种；R9选用含1～8个碳原子的烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯烷基中的一种；当R3为羧基或羧酸甲酯时，R1和R2不能同时为氢。2.根据权利要求1所述的C环含共轭双键的齐墩果烷三萜化合物，其特征是所述化合物是VIIIb.11—羟基一齐墩果垸—30—酸一2，12—二烯；VIIIc.l—乙酰氧基—齐墩果烷—30—酸—2，12—二烯；VIIId.l—羟基一齐墩果垸一30—酸一2，12—二烯；VIIIe.1，11一二羟基一齐墩果烷一30—酸一2，12—二烯；VIIIg.11—羟基一齐墩果垸一30—羧酸甲酯一2，12—二烯；VIIIh.l—乙酰氧基一齐墩果烷一30—羧酸甲酯一2，12—二烯；Villi,l—羟基一齐墩果垸一30—羧酸甲酯一2，12—二烯；VIIIj.1，ll一二羟基一齐墩果烷一30—羧酸甲酯一2，12—二烯。3.根据权利要求1或2所述的C环含共轭双键的齐墩果烷三萜化合物及其可药用盐或溶剂化物在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。4.根据权利要求1或2所述的C环含共轭双键的齐墩果烷三萜化合物及其可药用盐或溶剂化物在制备抗炎药物中的应用。5.根据权利要求3或4所述的应用，其特征是所述药物的制剂形式为片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂或软膏剂。全文摘要本发明提供一类双烯齐墩果酸五环三萜类衍生物及其可药用盐或溶剂化物，具有式(1)所示的结构。本发明的化合物具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性，可在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。本发明化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀有显著的抑制作用，可在制备抗炎药物中的应用。本发明式(1)所示的结构通式如上。文档编号A61K31/56GK101235071SQ200710194190公开日2008年8月6日申请日期2004年12月29日优先权日2004年12月29日发明者冯菊红,周长新,巫秀美,骅白,昱赵申请人:浙江大学