专利名称：组蛋白脱乙酰基酶和微管蛋白脱乙酰基酶抑制剂的制作方法
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鉴别影响特定生物功能的小有机分子是影响生物学和医学二者的努力。这些分子用作治疗剂和生物功能探针。在来自新兴化学遗传学领域的一个实例中，其中小分子可用于改变其所结合的生物分子功能，这些分子已经通过作用于化学蛋白质剔除、由此造成蛋白质功能丧失而用于阐明信号转导途径。(施雷伯(Schreiber)等人的美国化学会志(J.Am.Chem.Soc)，1990，112，5583；米奇森(Mitchison)，化学与生物(Chem.andBiol.)，1994，1，3)另外，由于这些小分子与具体生物靶的相互作用和其影响特定生物功能(例如，基因转录)的能力，其也可作为开发新治疗剂的候选物。一类重要的小分子是从自然界所获得小分子的天然产物，其明显在生物学和医学发展中起到重要作用，其作为医药前导物、药物(纽曼(Newman)等人，天然产物报告(Nat.Prod.Rep.)2000，17，215-234)和用于研究细胞生物学的强效试剂(施雷伯(Schreiber，S.L)，美国化学工程新闻(Chem.and Eng.News)1992(10月26日)，22-32)。
最近关注的一种生物靶是组蛋白脱乙酰基酶(参见例如，使用组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂用于治疗癌症的讨论马科斯(Marks)等人，癌症自然评论(Nature ReviewsCancer)2001，1，194；约翰森(Johnstone)等人，药物发现自然评论(Nature Reviews DrugDiscovery)2002，1，287)。蛋白质通过赖氨酸残基的乙酰化和脱乙酰化进行转译后修饰在调节其细胞功能方面起到关键作用。HDAC是通过组蛋白蛋白质和其它转录调节剂的N-乙酰基-赖氨酸残基的脱乙酰化调节基因表达的锌水解酶(海斯(Hassig)等人，化学生物学新见(Curr.Opin.Chem.Biol.)1997，1，300-308).HDAC参与控制细胞形状和分化的细胞途径，且HDAC抑制剂已经展示在治疗其它顽固癌症方面有效(沃瑞尔(Warrell)等人，美国国家癌症机构期刊(J.Natl.Cancer Inst.)1998，90，1621-1625)。此时，已经鉴别出十一种利用Zn作为辅因子的人类HDAC(陶顿(Taunton)等人，科学(Science)1996，272，408-411；杨(Yang)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)1997，272，28001-28007；葛罗辛格(Grozinger)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)1999，96，4868-4873；考(Kao)等人，基因和发育(Genes Dev.)2000，14，55-66；胡(Hu)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2000，275，15254-15264；邹(Zhou)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)2001，98，10572-10577；温特(Venter)等人，科学(Science)2001，291，1304-1351)，这些成员属于三个类型(类型I、II和IV)。已经鉴别出利用NAD作为辅因子的另外七种HDAC。至今为止，还不知道选择性靶向此家族中任何具体类型或个别成员的小分子(例如已经报告同源选择性HDAC抑制剂(a)曼克(Meinke)等人，药物化学(J.Med.Chem.)2000，14，4919-4922；(b)曼克(Meinke)等人，医疗化学潮流杂志(Curr.Med.Chem.)2001，8，211-235)。业内仍需要制备结构不同的HDAC和微管蛋白脱乙酰基酶(TDAC)抑制剂，尤其是为具体类型的HDAC或TDAC和个别HDAC和TDAC的有效和/或选择性抑制剂者。
发明内容
本发明提供新颖组蛋白脱乙酰基酶和微管蛋白脱乙酰基酶抑制剂和这些化合物的制备和使用方法。这些化合物尤其用于治疗增生性疾病，例如癌症、发炎性疾病、传染病、蛋白降解病症和蛋白沉积病症(例如阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s Disease))。某些化合物尤其用于特定抑制一类HDAC或HDAC的一个成员。其它化合物尤其用于特定抑制一类微管蛋白脱乙酰基酶(TDAC)或TDAC的一个成员。再一些化合物用于抑制聚集体对蛋白质的降解。
本发明提供具有1，3-二噁烷核结构的HDAC和TDAC的新颖抑制剂。本发明化合物基本上分成两类，其中化合物的1，3-二噁烷核在每一类中具有不同取向。即，与图巴森(tubacin)衍生物相比在每一类中1，3-二噁烷核旋转120°且如以下结构中所示(亦参见图1)。本发明化合物具有下式
或
其中 R1是环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链杂脂肪族基团；经取代或未经取代、具支链或无支链酰基；经取代或未经取代、具支链或无支链芳基；经取代或未经取代、具支链或无支链杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-SRA；-SORA；-SO2RA；-N(RA)2；-NHG(O)RA；或-C(RA)3；其中RB每次出现时独立为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分； R2是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链杂脂肪族基团；经取代或未经取代、具支链或无支链酰基；经取代或未经取代、具支链或无支链芳基；经取代或未经取代、具支链或无支链杂芳基；-ORB；-C(＝O)RB；-CO2RB；-CN；-SCN；-SRB；-SORB；-SO2RB；-NO2；-N(RB)2；-NHC(O)RB；或-C(RB)3；其中RB每次出现时独立为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；且 R3是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链杂脂肪族基团；经取代或未经取代、具支链或无支链酰基；经取代或未经取代、具支链或无支链芳基；经取代或未经取代、具支链或无支链杂芳基；-ORC；-C(＝O)RC；-CO2RC；-CN；-SCN；-SRC；-SORC；-SO2RC；-NO2；-N(RC)2；-NHC(O)RC；或-C(RC)3；其中RC每次出现时独立为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；和其医药上可接受的盐和衍生物。通常，R1包含金属螯合官能团(例如，羟基酰胺酸、硫醇、羧酸、邻-氨基酰基苯胺等)。认为所述金属螯合基团结合至脱乙酰基酶酶的活性位点Zn+2离子。在某些实施例中，R2是经取代或未经取代的杂脂肪族部分(例如，经杂芳基环取代的杂脂肪族部分，所述杂芳基环可视情况经取代)。在某些实施例中，R3是经取代或未经取代的芳香环系统(例如，经取代或未经取代的苯基)。
具有下式的化合物
(即，图巴森(tubacin)衍生物)已经阐述于2006年3月22日提出申请的美国专利申请案第USSN 11/386,959号；2005年3月22日提出申请的第USSN 60/664,470号；2001年5月9日提出申请的第USSN 60/289,850号；2002年5月9日提出申请的第USSN 10/144,316号；和2003年7月17日提出申请的第USSN 10/621,276号中；这些申请案中的每一个都以引用的方式并入本文中。已经发现这些化合物尤其用于抑制HDAC(例如HDAC6)以及用于通过抑制已知在聚集体对蛋白质的降解中起作用的HDAC6治疗多发性骨髓瘤。
具有下式的一类本发明化合物
是“异图巴森(isotubacin)”类化合物。这些化合物的1，3-二噁烷核与“图巴森(tubacin)”类化合物相比已经逆时针旋转120°。此类化合物也用于治疗癌症(例如，多发性骨髓瘤、乳癌、非何杰金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma)、卵巢癌、急性髓性白血病)、蛋白降解病症(例如，多发性骨髓瘤、神经变性病症)、蛋白沉积病症(例如，神经发生性病症)、传染病、和增生性病症(例如，糖尿病视网膜病变、发炎性疾病、血管发生)。本发明还提供包含这些化合物的医药组合物和套组。在某些具体实施例中，此类化合物用于治疗多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、乳癌、和前列腺癌。本发明化合物的医药组合物也可包含其它化学治疗剂或通常在治疗癌症期间所投与的其它药剂(例如，止吐药物、镇痛剂、营养补充剂等)。本发明还提供制备“异图巴森(isotubacin)”类化合物的合成方法。
具有下式的一类本发明化合物
是“二异图巴森(isoisotubacin)”二异图巴森(isoisotubacin)”类化合物。此类化合物的1，3-二噁烷核与“图巴森(tubacin)”类化合物相比顺时针旋转120°。此类化合物也用于治疗癌症(例如，多发性骨髓瘤、乳癌、非何杰金淋巴瘤、卵巢癌、急性髓性白血病)、蛋白降解病症(例如，神经变性病症、多发性骨髓瘤)、蛋白沉积病症(例如，神经变性病症)、传染病和增生性病症(例如，糖尿病视网膜病变、发炎性疾病、血管发生)。还包括包含这些化合物的医药组合物和套组。在某些具体实施例中，此类化合物用于治疗多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、乳癌、和前列腺癌。本发明化合物的医药组合物也可包含通常其它化学治疗剂或在治疗癌症期间所投与的其它药剂(例如，止吐药物、镇痛剂、营养补充剂等)。本发明还提供制备“二异图巴森(isoisotubacin)”类化合物的合成方法。
本发明化合物还作为用以探查生物功能(例如，聚集体对蛋白质的降解；组蛋白脱乙酰基酶的抑制、微管蛋白脱乙酰基酶的抑制)的工具。例如，所述化合物可投与给野生型细胞或经改变的细胞来了解蛋白质降解途径或乙酰化对蛋白质功能的影响。在某些实施例中，所述化合物抑制特定组蛋白或微管蛋白脱乙酰基酶。这些化合物还可用于阐明细胞周期。
另一方面，本发明提供在患者或生物试样中抑制组蛋白脱乙酰基酶活性、微管蛋白脱乙酰基酶活性或聚集体活性的方法，所述方法包含将有效量的本发明化合物或其医药组合物投与给所述患者、或使所述生物试样与其接触。
定义 下文还更详细的阐述了本发明的某些化合物和特定官能团的定义。出于本发明的目的，化学元素是根据元素周期表(CAS版，化学物理手册(Handbook of Chemistry andPhysics)，第75版，内封面)确定，且特定官能团通常如本文所述来定义。此外，有机化学的一般原则和特定官能部分及反应性皆阐述于“有机化学(Organic Chemistry)”(托马斯索瑞尔(Thomas Sorrell)，大学科学书籍出版社(University Science Books)，索萨里托(Sausalito)1999，其整体内容以引用的方式并入本文中)。而且，所属领域的技术人员应了解，本文所阐述的合成方法可使用各种保护基。
应了解，如本文所述的化合物可经任何数量的取代基或官能部分取代。通常，术语“经取代”(无论其前是否有术语“视需要”)和本发明式中所包含的取代基指用指定取代基替代给定结构中的氢基团。当任何给定结构中的一个以上位置被选自指定群组的一个以上取代基取代时，每一位置处的取代基可相同或不同。如本文所用的术语“取代”意欲包括有机化合物的所有容许取代基。广义上，所述容许取代基包括有机化合物的非环状和环状、具支链和无支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族取代基。出于本发明目的，诸如氮等杂原子可具有满足所述杂原子化合价要求的氢取代基和/或本文所述的任何容许的有机化合物取代基。而且，本发明并不意欲以任何方式受限于有机化合物的容许取代基。本发明所预期取代基和变量的组合较佳为那些可使得形成用于治疗(例如)增生性疾病(包括但不限于癌症)的稳定化合物的组合。如本文所用的术语“稳定”较佳指满足以下的化合物具有足以容许制造的稳定性并可在足够长的待检测时期内且优选对本文所述目的而言有用的足够长的时期内保持化合物完整性。
如本文所用的术语“酰基”是指含羰基的官能团，例如-C(＝O)R，其中R是脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环、芳基、杂芳基、(脂肪族)芳基、(杂脂肪族)芳基、杂脂肪族(芳基)或杂脂肪族(杂芳基)部分，其中所述脂肪族、杂脂肪族、芳基或杂芳基部分中的每一个经取代或未经取代，或是经取代的(例如，氢或脂肪族、杂脂肪族、芳基、或杂芳基部分)含氧或氮的官能团(例如，形成羧酸、酯或酰胺官能团)。
如本文所用的术语“脂肪族”包括饱和和不饱和、直链(即，无支链)或具支链脂肪族碳氢化合物，其可视情况经一或多个官能团取代。所属领域的一般技术人员应了解，“脂肪族”在本文中意欲包括(但不限于)烷基、烯基、炔基部分。因此，如本文所用的术语“烷基”包括直链和具支链烷基。类似惯例用于诸如“烯基”、“炔基”和类似基团等其它通称。此外，如本文所用的术语“烷基”、“烯基”、“炔基”和类似基团包括经取代和未经取代的基团。在某些实施例中，如本文所用的“低碳烷基”是用于表示那些具有约1-6个碳原子的烷基(经取代、未经取代、具支链或无支链)。
在某些实施例中，本发明所用烷基、烯基和炔基包含1-20个脂肪族碳原子。在某些其它实施例中，本发明所用烷基、烯基和炔基包含1-10个脂肪族碳原子。在另外一些实施例中，本发明所用烷基、烯基和炔基包含1-8个脂肪族碳原子。在另外一些实施例中，本发明所用烷基、烯基和炔基包含1-6个脂肪族碳原子。在另一些实施例中，本发明所用烷基、烯基和炔基包含1-4个脂肪族碳原子。因此，说明性脂肪族基团包括但不限于(例如)甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、正己基、仲己基部分和类似基团，其再一次可具有一个或多个取代基。烯基包括但不限于(例如)乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基和类似基团。代表性炔基包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基及类似物。
如本文所用的术语“脂环族”是指结合了脂肪族和环状化合物的性质的化合物且其包括(但不限于)单环或多环状脂肪族烃和桥接环烷基化合物，其视情况经一个或多个官能基取代。所属领域的一般技术人员应了解，“脂环族”在本文中意欲包括(但不限于)环烷基、环烯基和环炔基部分，其视情况经一个或多个官能基取代。因此，说明性脂环族基团包括但不限于(例如)环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、-CH2-环丁基、环戊基、-CH2-环戊基-n、环己基、-CH2-环己基、环己烯基乙基、环己基乙基、降莰烷基部分和类似基团，其还可具有一个或多个取代基。
如本文所用的术语“烷氧基”(或“烷基氧基”)或“烷硫基”指通过氧原子或通过硫原子连接至母体分子部分的如上文所定义的烷基。在某些实施例中，烷基包含1-20个脂肪族碳原子。在某些其它实施例中，烷基包含1-10个脂肪族碳原子。在另外一些实施例中，本发明所用烷基、烯基和炔基包含1-8个脂肪族碳原子。在另外实施例中，烷基包含1-6个脂肪族碳原子。在再一些实施例中，烷基包含1-4个脂肪族碳原子。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。烷硫基的实例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基和类似基团。
术语“烷基氨基”是指具有结构-NHR’的基团，其中R’是如本文所定义的烷基。术语“氨基烷基”是指具有结构NH2R’-的基团，其中R’是如本文所定义的烷基。在某些实施例中，烷基包含1-20个脂肪族碳原子。在某些其它实施例中，烷基包含1-10个脂肪族碳原子。在另外一些实施例中，本发明所用烷基、烯基和炔基包含1-8个脂肪族碳原子。在另外实施例中，烷基包含1-6个脂肪族碳原子。在再一些实施例中，烷基包含1-4个脂肪族碳原子。烷基氨基的实例包括(但不限于)甲氨基、乙氨基、异丙氨基和类似基团。
本发明化合物的上述脂肪族(或其它)部分的取代基的一些实例包括(但不限于)脂肪族基团；杂脂肪族基团；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(RX)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时独立包括(但不限于)脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，其中以上和本文中所述的脂肪族基团、杂脂肪族基团、烷基芳基或烷基杂芳基取代基中的任一个可经取代或未经取代、具支链或无支链、环状或非环状，且其中以上和本文所述的芳基或杂芳基取代基中的任一个可经取代或未经取代。通常可用取代基的额外实例由本文所述实例中所示的特定实施例阐述。
通常，如本文所用的术语“芳基”是指优选具有3-14个碳原子的稳定单环或多环不饱和部分，所述碳原子各自可经取代或未经取代。在某些实施例中，术语“芳基”是指以下平面环其在每个环原子上都具有垂直于环平面的p轨道且满足休克尔规则(Huckel rule)，其中所述环中π电子的数目为(4n+2)，其中n为整数。不满足这些芳香性标准中的一个或所有标准的单环或多环不饱和部分在本文中是定义为“非芳香族”且包括在术语“脂环族”中。
通常，如本文所用的术语“杂芳基”是指优选具有3-14个碳原子且在环中包含至少一个选自O、S和N的杂原子(即，代替环碳原子)的稳定单环或多环不饱和部分，所述碳原子各自可经取代或未经取代。在某些实施例中，术语“杂芳基”是指以下平面环其包含至少一个杂原子，在每个环原子上都具有垂直于环平面的p轨道且满足休克尔规则，其中所述环中π电子的数目为(4n+2)，其中n为整数。
还应该理解，如本文所定义的芳基和杂芳基部分可通过烷基或杂烷基部分连接且因此还包括-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)杂芳基和-(杂烷基)杂芳基部分。因此，如本文所用的短语“芳基或杂芳基部分”和“芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)杂芳基、和-(杂烷基)杂芳基”可互换。取代基包括(但不限于)任何先前所述的取代基，即所述用于脂肪族部分或如本文中所揭示的其它部分的取代基，从而使得形成稳定化合物。
如本文所用的术语“芳基”与所述术语在此项技术中的常用含义并无显著差异，且是指包含至少一个芳香环的不饱和环状部分。在某些实施例中，“芳基”是指具有一或两个芳香环的单环或双环碳环系统，其包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基、茚基和类似基团。
如本文所用的术语“杂芳基”与所述术语在此项技术中的常用含义并无显著差异，且是指具有5至10个环原子的环状芳香族基团，其中一个环原子选自S、O和N；零、一或两个环原子是独立选自S、O和N的其它杂原子；且其余环原子为碳，所述基团通过任一环原子结合分子的其余部分，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基和类似基团。
应了解，芳基和杂芳基(包括双环芳基)可未经取代或经取代，其中取代包括其上的一或多个氢原子独立地由包括(但不限于)下列的以下部分中的任一个或多个替代脂肪族基团；脂环族基团；杂脂肪族基团；杂环；芳香族基团；杂芳香族基团；芳基；杂芳基；烷基芳基；杂烷基芳基；烷基杂芳基；杂烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(RX)2；-S(O)Rx；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时独立地包括(但不限于)脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环、芳香族基团、杂芳香族基团、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中以上或本文所述的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环、烷基芳基、或烷基杂芳基取代基中的任一个可经取代或未经取代、具支链或无支链、饱和或不饱和，且其中以上或本文所述的芳香族基团、杂芳香族基团、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基取代基中的任一个可经取代或未经取代。另外，应了解，任何两个相邻基团一起可代表4、5、6或7元经取代或未经取代的脂环族或杂环部分。通常可用取代基的其它实例由本文所述实例中所示的特定实施例阐述。
如本文所用的术语“环烷基”特定地指具有3至7个、较佳3至10个碳原子的基团。适宜环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和类似基团，其如同脂肪族、脂环族、杂脂肪族或杂环部分一样可视情况经包括(但不限于)以下的取代基取代脂肪族基团；脂环族基团；杂脂肪族基团；杂环；芳香族基团；杂芳香族基团；芳基；杂芳基；烷基芳基；杂烷基芳基；烷基杂芳基；杂烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(RX)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时独立地包括(但不限于)脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环、芳香族基团、杂芳香族基团、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中以上或本文所述的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环、烷基芳基、或烷基杂芳基取代基中的任一个可经取代或未经取代、具支链或无支链、饱和或不饱和，且其中以上或本文所述的芳香族基团、杂芳香族基团、芳基或杂芳基取代基中的任一个可经取代或未经取代。通常可用取代基的其它实例由本文所述实例中所示的特定实施例阐述。
如本文所用的术语“杂脂肪族”是指其中主链中一个或多个碳原子经杂原子取代的脂肪族部分。因此，杂脂肪族基团是指含有一个或多个氧、硫、氮、磷或硅原子(例如代替碳原子)的脂肪族链。杂脂肪族部分可为直链或具支链，且可饱和或不饱和。在某些实施例中，杂脂肪族部分其上的一或多个氢原子独立地由一或多个包括(但不限于)以下的部分替代脂肪族基团；脂环族基团；杂脂肪族基团；杂环；芳香族基团；杂芳香族基团；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(RX)2；-N(RX)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时独立地包括(但不限于)脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环、芳香族基团、杂芳香族基团、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中以上和本文所述的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环、烷基芳基、或烷基杂芳基取代基中的任一个可经取代或未经取代、具支链或无支链、饱和或不饱和，且其中以上和本文所述的芳香族基团、杂芳香族基团、芳基或杂芳基取代基中的任一个可经取代或未经取代。通常可用取代基的其它实例由本文所述实例中所示的特定实施例阐述。
如本文所用的术语“杂环烷基”、“杂环基”或“杂环”是指组合了杂脂肪族与环状化合物的性质的化合物，且其包括(但不限于)具有5-16个原子的饱和和不饱和单环或多环状环系统，其中至少一个环原子为选自O、S和N的杂原子(其中氮和硫杂原子视情况可经氧化)，其中所述环系统视情况经一个或多个如本文中所定义的官能团取代。在某些实施例中，术语“杂环烷基”、“杂环基”或“杂环”是指非芳香族5-、6-或7-元环或多环基团，其中至少一个环原子是选自O、S和N的杂原子(其中氮和硫杂原子视情况可经氧化)，其包括(但不限于)双环或三环基团，包含具有在1与3个之间独立选自氧、硫和氮的杂原子的稠合6元环，其中(i)各5-元环具有0至2个双键，各6元环具有0至2个双键且各7元环具有0至3个双键，(ii)氮和硫杂原子可视情况经氧化，(iii)氮杂原子可视情况经季铵化，且(iv)任一上述杂环环可稠合至芳基或杂芳基环。代表性杂环基包括(但不限于)杂环，例如呋喃基、硫代呋喃基、吡喃基、吡咯基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、二噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、噁三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、二噻唑基、二噻唑烷基、四氢呋喃基、和其苯并稠合衍生物。在某些实施例中，利用“经取代杂环基、或杂环烷基或杂环”基团且如本文所用，其是指一、二或三个氢原子经以下(但不限于)独立取代的如以上所定义的杂环基、或杂环烷基或杂环基团脂肪族基团；脂环族基团；杂脂肪族基团；杂环；芳香族基团；杂芳香族基团；芳基；杂芳基；烷基芳基；杂烷基芳基；烷基杂芳基；杂烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(RX)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时独立地包括(但不限于)脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环、芳香族基团、杂芳香族基团、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中以上和本文中所述的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环、烷基芳基、或烷基杂芳基取代基中的任一个可经取代或未经取代、具支链或无支链、饱和或不饱和，且其中以上和本文中所述的芳香族基团、杂芳香族基团、芳基或杂芳基取代基中的任一个可经取代或未经取代。由本文中所述的实例中所示特定实施例说明其它实例或通常适用的取代基。
另外，应了解以上和本文中所述的任何脂环族或杂环基部分都可包含与其稠合的芳基或杂芳基部分。通常可用取代基的其它实例由本文所述实例中所示的特定实施例阐述。如本文所用的术语“卤基”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
如本文所用的术语“卤基”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“卤代烷基”指示如上文所定义的具有1、2或3个所连接的卤素原子的烷基且由诸如氯甲基、溴乙基、三氟甲基和类似基团等基团例示。
如本文所用的术语“氨基”是指伯胺(-NH2)、仲胺(-NHRx)、叔胺(-NRxRy)或季胺(-N+RxRyRz)，其中Rx、Ry和Rz独立地为如本文所定义的脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环、芳基或杂芳基部分。氨基的实例包括(但不限于)甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二乙氨基羰基、甲基乙氨基、异丙氨基、哌啶基、三甲氨基和丙氨基。
如本文所用的术语“亚烷基”是指仅由碳和氢原子组成的经取代或未经取代、直链或具支链饱和二价基团，其具有1至n个碳原子，在基团两端具有自由价“-”。在某些实施例中，亚烷基部分具有1至6个碳原子。
如本文所用的术语“亚烯基”是指仅由碳和氢原子组成的经取代或未经取代、直链或具支链不饱和二价基团，其具有2至n个碳原子，在基团两端具有自由价“-”，且其中不饱和仅作为双键存在且其中双键可存在于链的第一个碳与分子的其余部分之间。在某些实施例中，亚烯基部分具有2至6个碳原子。
如本文所用的术语“亚炔基”是指仅由碳和氢原子组成的经取代或未经取代、直链或具支链不饱和二价基团，其具有2至n个碳原子，在基团两端具有自由价“-”，且其中不饱和仅作为三键或双键存在且其中三键或双键可存在于链的第一个碳与分子的其余部分之间。在某些实施例中，亚炔基部分具有2至6个碳原子。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“烷基”、“烯基”、“炔基”、“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”、“亚烷基”、“亚烯基”、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)杂芳基和类似基团涵盖经取代或未经取代、且为直链或具支链的基团。同样，术语“脂肪族”、“杂脂肪族”和诸如此类涵盖经取代和未经取代、饱和和不饱和、及直链和具支链基团。类似地，术语“环烷基”、“杂环基”、“杂环”和类似基团涵盖经取代和未经取代、及饱和和不饱和基团。另外，术语“环烯基”、“环环炔基”、“杂环烯基”、“杂环炔基”、“芳香族”、“杂芳香族”、“芳基”、“杂芳基”和类似基团包括经取代及未经取代的基团二者。
如本文所用的短语“医药上可接受的衍生物”表示所述化合物的任何医药上可接受的盐、酯或所述酯的盐、或任何投与给患者时能够提供(直接或间接)本文所述化合物或者其代谢物或残余物的其它加合物或衍生物。因此，医药上可接受的衍生物尤其包括前药。前药是化合物的衍生物，通常具有显著降低的药理活性，其含有易于在体内被去除从而产生如药理活性物质的母体分子的额外部分。前药的实例是酯，其在体内解离以产生目标化合物。各种化合物的前药和用于衍生母体化合物以产生前药的材料和方法已得知且可适用于本发明。医药上可接受的衍生物还包括“逆前药(reversepro-drug)”。逆前药在吸收后不是被活化而是失活。例如，如本文所讨论，本发明许多含酯的化合物具有生物活性，但当暴露于具有酯酶活性的某些生理环境(例如血液、淋巴液、血清、细胞外液等)时失活。逆前药和前药的生物活性也可通过将官能团悬挂于所述化合物上来改变，此可由酶催化。而且，包括氧化和还原反应，其包括酶催化氧化和还原反应。下文将更详细的阐述某些实例性医药组合物和医药上可接受的衍生物。
如本文所用的术语“保护基”意指暂时将其封阻以便反应可选择性地在多官能化合物的另一反应位置处进行的特定官能部分(例如，O、S或N)。在较佳实施例中，保护基以良好产率选择性反应以获得对所保护反应稳定的经保护底物；所述保护基必须通过易于获得、优选不攻击其它官能团的无毒试剂来以良好产率选择性去除；所述保护基形成易于分离的衍生物(更优选不产生新立体中心)；且所述保护基具有最小额外官能度以避免形成其它反应位点。如本文中详细论述，可使用氧、硫、氮和碳保护基。例如，在某些实施例中，如本文中详细论述，使用某些示例性氧保护基。这些氧保护基包括(但不限于)甲醚、经取代的甲醚(例如，MOM(甲氧基甲醚)、MTM(甲硫基甲醚)、BOM(苯甲氧基甲醚)、PMBM或MPM(对-甲氧基苯甲氧基甲醚)，仅列举几个)、经取代的乙醚、经取代的苯甲醚、甲硅烷基醚(例如，TMS(三甲基甲硅烷基醚)、TES(三乙基甲硅烷基醚)、TIPS(三异丙基甲硅烷基醚)、TBDMS(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)、三苄基甲硅烷基醚、TBDPS(叔丁基二苯基甲硅烷基醚)，仅列举几个)、酯(例如，甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯(Bz)、三氟乙酸酯、二氯乙酸酯，仅列举几个)、碳酸酯、环状缩醛和缩酮。在某些其它示例性实施例中，使用氮保护基。这些氮保护基包括(但不限于)氨基甲酸酯(包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯和经取代的氨基甲酸乙酯(例如Troc)，仅列举几个)、酰胺、环状酰亚胺衍生物、N-烷基胺和N-芳基胺、亚胺衍生物和烯胺衍生物，仅列举几个。某些其它示例性保护基详细论述于本文中，然而，应了解本发明并不意欲受限于这些保护基；相反，使用以上标准可容易地鉴别各种额外的等效保护基并用于本发明中。此外，多种保护基阐述于“有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)”第3版，格林(Greene，T.W.)和伍慈(Wuts，P.G.)编辑，约翰·威利父子出版公司(John Wiley & Sons)，纽约(New York)1999，其整体内容以引用的方式并入本文中)中。
如本文所用的术语“固体载体”是指具有刚性或半刚性表面的材料。这些材料优选采取小珠粒、小球、盘状物、碎片、盘形、多孔板、盖玻片、圆片或诸如此类等形式，但可使用其它形式。在一些实施例中，所述衬底的至少一个表面应基本上平坦。术语“表面”是指固体衬底上的任何一般二维结构且可具有梯阶、脊、结、斜坡和诸如此类，但仍是平面。
如本文所用的术语“聚合物载体”是指氨基酸或其它化学部分可通过与所述聚合物载体的官能团反应来共价键结的可溶或不溶聚合物。已得知许多适宜聚合物载体，且包括诸如聚乙二醇或聚乙烯醇等可溶聚合物以及诸如聚苯乙烯树脂等不溶聚合物。适宜聚合物载体包括诸如那些下文阐述的官能团。聚合物载体若是在所用条件下可溶的聚合物或聚合物支撑的化合物，则称其“可溶”。然而，通常，可溶聚合物在所定义条件下不溶。因此，聚合物载体可在某些条件下可溶并在其它条件下不溶。
如本文所用的术语“连接体”是指用于将感兴趣化合物连接至固体载体以有助于本发明化合物合成的化学部分或连接体可将化合物的一部分连接至化合物的另一部分。优选地，连接体包含共价键。本文阐述实例性连接体。应了解，所述技术领域已知的其它连接体也可用于本发明化合物的合成。
“化合物”如本文所用的术语“化合物”或“化学化合物”可包括有机金属化合物、有机化合物、金属、过渡金属络合物和小分子。在某些优选实施例中，多核苷酸不包括在化合物的定义中。在其它优选实施例中，多核苷酸和肽不包括在化合物的定义中。在尤其优选实施例中，术语化合物是指小分子(例如，优选地，非肽和非寡聚小分子)且不包括肽、多核苷酸、过渡金属络合物、金属和有机金属化合物。
“小分子”如本文所用的术语“小分子”是指在实验室中合成或在自然中发现的非肽、非寡聚有机化合物。如本文所用的小分子可指为“类天然产物”的化合物，然而，术语“小分子”并不限于“类天然产物”化合物。相反，小分子的特征通常在于其包含若干碳-碳键，且具有小于1500的分子量，但出于本发明的目的此特征并非意欲限制。自然中可出现的“小分子”的实例包括(但不限于)紫杉醇(taxol)、达内霉素(dynemicin)和雷帕霉素(rapamycin)。在实验室中合成的“小分子”的实例包括(但不限于)在泰(Tan)等人的(“超过两百万种具有类似于天然产物且与最小化基于细胞的分析相容的两种结构特征的化合物的立体选择性合成(Stereoselective Synthesis of over Two MillionCompounds Having Structural Features Both Reminiscent of Natural Products andCompatible with Miniaturized Cell-Based Assays)”，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)1208565，1998；以引用的方式并入本文中)中所阐述的化合物。在某些其它优选实施例中，利用类天然产物的小分子。
“类天然产物化合物”如本文所用的术语“类天然产物化合物”是指类似于其性质已通过进化进行选择的络合天然产物的化合物。通常，这些化合物包含一个或多个立构中心、官能团的高密度和多样性、和一个结构中原子的多种选择。在本发明上下文中，官能团的多样性可定义为化合物中所存在官能团的布局、电荷、尺寸、亲水性、疏水性和反应性(仅列举几个)不同。如本文所用的术语“官能团的高密度”优选可用于定义优选包含三个或三个以上的潜在或活性可变化的官能部分的任何分子。这些结构特征可额外使得本发明化合物功能上类似于络合天然产物，这是因为其可与特定生物受体相互作用，且因此功能上可作为类天然产物。
“金属螯合剂”如本文所用，术语“金属螯合剂”是指能够与金属离子形成络合物(即，“螯合物”)的任何分子或部分。在某些实例性实施例中，金属螯合剂是指“结合”至溶液中的金属离子的任何分子或部分，此使其不能用于化学/酶反应。在某些实施例中，溶液包括在生理条件下的水性环境。金属离子的实例包括(但不限于)Ca2+、Fe3+、Zn2+、Na+等。在某些实施例中，金属螯合剂结合在HDAC的活性位点处发现的Zn2+。在某些实施例中，不将使金属离子沉淀的分子部分视为金属螯合剂。
如本文所用的术语“生物试样”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；自动物(例如，哺乳动物)获得的活组织检查材料或其提取物；和血液、唾液、尿、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。例如，术语“生物试样”是指自任何活有机体获得的、由其排泄或分泌的任何固体或液体试样，所述活有机体包括单细胞微生物(诸如细菌和酵母)和多细胞有机体(诸如植物和动物，例如脊椎动物或哺乳动物，且具体而言受有待诊断或调查的病状或疾病影响的健康或表面健康的人类个体或人类患者)。生物试样可呈任何形式，包括诸如组织、细胞、细胞颗粒、细胞提取物、细胞均浆或细胞片段等固体材料；或活组织检查切片、或生物流体。生物流体可自任何部位(例如血液、唾液(或含口腔细胞的漱口剂)、眼泪、血浆、血清、尿、胆汁、脑脊髓液、羊水、腹膜液和胸膜液、或来自其中的细胞、房水或玻璃体液或任何身体分泌物)、渗出液、流出物(例如，自脓疮或任何其它感染或发炎部位获得的流体)或自关节(例如，正常关节或受诸如风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或脓毒性关节炎等疾病影响的关节)获得的流体获得。生物试样可自任何器官或组织(包括活组织检查或尸体解剖标本)获得，或者可包含细胞(无论是初级细胞还是培养细胞)或由任何细胞、组织或器官调节的介质。生物试样也可包括组织切片，诸如用于组织学目的的冷冻切片。生物试样也可包括生物分子的混合物，包括由细胞或组织均浆的部分或完全分馏所产生的蛋白质、脂质、碳水化合物和核酸。尽管所述试样优选自人类个体获取，但生物试样可来自任何动物、植物、细菌、病毒、酵母等。如本文所用的术语“动物”是指处于任何发育阶段的人类和非人类动物，包括(例如)哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼类、虫类和单细胞动物。细胞培养物和活组织试样被认为是动物多样性。在某些实例性实施例中，非人类动物为哺乳动物(例如，啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、羊、牛、灵长类动物或猪)。动物可为转基因动物或克隆人。如果需要，生物试样可进行初步处理，包括初步分离技术。
图1展示三类本发明化合物(即，图巴森(tubacin)、异图巴森(isotubacin)和二异图巴森(isoisotubacin))的实例。
图2展示“异图巴森(isotubacin)”类化合物的一般合成方案。
图3展示异图巴森(isotubacin)的实例性合成。
图4展示“二异图巴森(isoisotubacin)”类化合物的一般合成方案。
图5展示二异图巴森(isoisotubacin)的实例性合成。
图6展示用于制备本发明化合物的各种类似物的实例性环氧化物开环反应。所述方案绘示利用各种亲核试剂使环氧化物基团开环以产生二醇官能团，随后经封端以产生异图巴森(isotubacin)和二异图巴森(isoisotubacin)结构。
图7以图解形式绘示蛋白质降解途径和将硼替佐米(万珂
)与HDAC6抑制剂(例如，异图巴森(isotubacin)、二异图巴森(isoisotubacin))组合用于治疗蛋白降解病症的科学原理。有两种使经泛素化的错误折叠/未折叠蛋白质降解的途径。前者是蛋白酶体途径，且后者是聚集体途径，其需要HDAC 6活性。因此，通过特定抑制剂硼替佐米(万珂
)和异图巴森(isotubacin)或二异图巴森(isoisotubacin)抑制的两种途径诱导细胞毒性错误折叠/未折叠蛋白质的聚集。
图8是乙酰化微管蛋白对乙酰化赖氨酸(作为乙酰化组蛋白的指示剂)的高通量免疫荧光定量分析的示意图和所得图像。
图9展示异图巴森(isotubacin)(NKI-93-1)的化学结构。图巴森(tubacin)衍生物中的1，3-二噁烷核逆时针旋转120°获得异图巴森(isotubacin)。
图10展示在骨髓瘤细胞系(A)MM.1S和(B)RPMI细胞中异图巴森(isotubacin)(NKI-93-1)和硼替佐米(万珂
)之间的协同作用。
图11阐明异图巴森(isotubacin)(NKI-93-1)对微管蛋白乙酰化对赖氨酸乙酰化的特异性。
图12展示以下化合物的TDAC抑制活性图巴森(tubacin)、NKI-82-1、NKI-81-1、异图巴森(isotubacin)(NKI-93-1)、NKI-94-1、NKI-59-1-、NKI-60-1、DHM-图巴森和MAZ-1428。
图13是展示以下化合物的HDAC抑制和TDAC抑制的图表图巴森(tubacin)、DHM-图巴森、NKI-59-1、NKI-60-1、NKI-82-1、NKI-84-1、NKI-94-1、NKI-81-1和异图巴森(isotubacin)(NKI-93-1)。
图14展示包括异图巴森(isotubacin)(NKI-93-1)在内的各种化合物至HSA的结合。
具体实施例方式 如上文所述，业内仍需要开发组蛋白脱乙酰基酶、微管蛋白组蛋白脱乙酰基酶和聚集体的新颖抑制剂。特定而言，比已知HDAC和TDAC抑制剂更有效和/或对于其特定靶更具特异性的抑制剂。特异性针对HDAC家族中的某一类或某一成员的HDAC抑制剂尤其用于治疗增生性疾病和蛋白沉积病症以及研究HDAC中。与TDAC相比特异性针对HDAC的抑制剂和与HDAC相比特异性针对TDAC的抑制剂也用于治疗疾病和探查生物途径。本发明提供新颖化合物、其合成方法、其医药组合物和使用这些化合物治疗癌症、增生性疾病、蛋白降解病症和蛋白沉积病症的方法。
本发明化合物 如上文所讨论，本发明提供用于治疗各种疾病的化合物。在某些实施例中，本发明化合物用作组蛋白或微管蛋白脱乙酰基酶的抑制剂且因此是抗癌剂，且因此可通过使肿瘤细胞死亡或抑制肿瘤细胞的生长用于治疗癌症。在某些实例性实施例中，本发明抗癌剂可用于治疗癌症和其它增生性疾病，其包括(但不限于)乳癌、宫颈癌、结肠和直肠癌、白血病、肺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、非何杰金淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌，仅列举少数例子。在某些实施例中，本发明抗癌剂可有效抵抗白血病细胞和黑素瘤细胞，且因此可用于治疗白血病(例如，骨髓性、淋巴细胞性、髓细胞性和淋巴母细胞白血病)和恶性黑素瘤。在某些实施例中，所述化合物可用于治疗多发性骨髓瘤。此外，本发明化合物还可用于治疗原虫感染症。本发明化合物也可用于治疗与异常蛋白质分解代谢有关的疾病(例如，蛋白降解病症)、与错误折叠的蛋白质有关的病症和蛋白沉积病症。在某些实施例中，所述化合物用于治疗蛋白沉积病症、威尔逊氏病(Wilson′s disease)、脊髓小脑性共济失调、朊病毒病、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、亨廷顿病(Huntington′s disease)、肌萎缩性侧索硬化症、淀粉样变性病、阿尔茨海默氏病、亚历山大病(Alexander′s disease)、酒精性肝病、囊性纤维化、皮克氏病(Pick′s disease)和路易体痴呆(Lewy body dementia)。在某些实例性实施例中，本发明化合物用于与组蛋白脱乙酰化活性有关的病症。在某些实例性实施例中，本发明化合物用于与微管蛋白脱乙酰化活性有关的病症。在其它实例性实施例中，本发明化合物用于与聚集体活性有关的病症。在某些实施例中，所述化合物、具体而言具有酯部分的化合物用于治疗皮肤病症。可使用某些本发明化合物治疗的实例性皮肤病症包括皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、银屑病、脱发、皮炎等。
本发明化合物包括那些上文具体陈述和本文所阐述的化合物，且部分地由本文其它地方所揭示的各类、亚属和物种来加以说明。本发明提供化合物，例如，用于本发明方法、医药组合物、套组和经包装组合物的化合物。本发明化合物是组蛋白脱乙酰基酶、微管蛋白脱乙酰基酶或聚集体的抑制剂。本发明化合物通常基于1，3-二噁烷核结构。
本发明化合物的实例性类型包括具有下式的化合物
或
其中 R1是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链杂脂肪族基团；经取代或未经取代、具支链或无支链酰基；经取代或未经取代、具支链或无支链芳基；经取代或未经取代、具支链或无支链杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N(RA)2；-NHC(O)RA；或-C(RA)3；其中RA每次出现时独立为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分； R2是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链杂脂肪族基团；经取代或未经取代、具支链或无支链酰基；经取代或未经取代、具支链或无支链芳基；经取代或未经取代、具支链或无支链杂芳基；-ORB；-C(＝O)RB；-CO2RB；-CN；-SCN；-SRB；-SORB；-SO2RB；-NO2；-N(RB)2；-NHC(O)RB；或-C(RB)3；其中RB每次出现时独立为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；且 R3是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链杂脂肪族基团；经取代或未经取代、具支链或无支链酰基；经取代或未经取代、具支链或无支链芳基；经取代或未经取代、具支链或无支链杂芳基；-ORC；-C(＝O)RC；-CO2RC；-CN；-SCN；-SRC；-SORC；-SO2RC；-NO2；-N(RC)2；-NHC(O)RC；或-C(RC)3；其中RC每次出现时独立为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；和其医药上可接受的盐和衍生物。在某些实施例中，R1包含金属螯合官能团(例如，羟基酰胺酸、硫醇、羧酸、邻-氨基酰基苯胺等)。
如所述领域的技术人员应了解，在这两类化合物的每一类中与图巴森(tubacin)和其衍生物的1，3-二噁烷核相比1，3-二噁烷核已经旋转120°。
本发明还提供异图巴森(isotubacin)类化合物。这些化合物具有下式
制备此类化合物的一般合成方案展示于图2中。图3是展示异图巴森(isotubacin)合成的合成方案。
在某些实施例中，第二类化合物是下式中的一者，其中立体化学如下所示
在某些实施例中，R1是经取代苯基环。在某些具体实施例中，R1具有下式
其中R1’是
其中Y是NH或O；L是连接体部分；且A包含抑制组蛋白或微管蛋白脱乙酰基酶的官能团。
在某些实施例中，R1具有下式
在其它实施例中，R1具有下式
在某些实施例中，Y为NH。在其它实施例中，Y为O。在某些实施例中，L是经取代或未经取代、环状或非环状、具支链或无支链脂肪族部分；经取代或未经取代、环状或非环状、具支链或无支链杂脂肪族部分；经取代或未经取代的芳基部分；经取代或未经取代的杂芳基部分。在某些实施例中，L是经取代或未经取代、环状或非环状、具支链或无支链脂肪族部分。在某些实施例中，L是C1-C20亚烷基、优选C1-C12亚烷基、更优选C4-C7亚烷基。在某些实施例中，L是C1-C20亚烯基、优选C1-C12亚烯基、更优选C4-C7亚烯基。在某些实施例中，L是C1-C20亚炔基、优选C1-C12亚炔基、更优选C4-C7亚炔基。在某些实施例中，L是经取代或未经取代、环状或非环状、具支链或无支链杂脂肪族部分。在某些实施例中，L包含环状环系统，其中所述环可为芳基、杂芳基、非芳香族碳环、或非芳香族杂环。在再一些实施例中，L包含经取代或未经取代的杂芳基部分。在某些具体实施例中，L包含苯基环。在某些实施例中，L包含多个苯基环(例如，1个、2个、3个或4个苯基环)。
在某些实施例中，L是
其中n是在1和4之间且包括1和4的整数；优选地，在1和3之间且包括1和3的整数；更优选地，1或2；且R1是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链杂脂肪族基团；经取代或未经取代、具支链或无支链酰基；经取代或未经取代、具支链或无支链芳基；经取代或未经取代、具支链或无支链杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N(RA)2；-NHRA；-NHC(O)RA；或-C(RA)3；其中RA每次出现时独立为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分。在某些实施例中，L是
在某些实施例中，L是
在某些实施例中，L是无支链、未经取代的非环状烷基链。在某些实施例中，L是
在其它实施例中，L是
在某些其它实施例中，L是
在其它实施例中，L是
在再其它实施例中，L是
在某些实施例中，L是经取代的非环状脂肪族链。在某些实施例中，L是
在某些实施例中，L是无支链、未经取代、非环状杂脂肪族链。在某些具体实施例中，L是
其中n是在0和10之间且包括0和10的整数；优选地，在0和5之间且包括0和5的整数；且m是在0和10之间且包括0和10的整数；优选地，在0和5之间且包括0和5的整数。在某些具体实施例中，L是
其中n是在0和10之间且包括0和10的整数；优选地，在0和5之间且包括0和5的整数；且m是在0和10之间且包括0和10的整数；优选地，在0和5之间且包括0和5的整数。在某些具体实施例中，L是
其中n是在0和10之间且包括0和10的整数；优选地，在0和5之间且包括0和5的整数；m是在0和10之间且包括0和10的整数；优选地，在0和5之间且包括0和5的整数；且R′是氢、C1-C6脂肪族基团、杂脂肪族基团、芳基、杂芳基、或酰基。在某些具体实施例中，L是
其中n是在0和10之间且包括0和10的整数；优选地，在0和5之间且包括0和5的整数；且m是在0和10之间且包括0和10的整数；优选地，在0和5之间且包括0和5的整数。在某些实施例中，A包含金属螯合官能团。例如，A包含Zn2+螯合基团。在某些实施例中，A包含选自由以下组成的群组的官能团
在某些实施例中，A包含异羟肟酸
或其盐。在其它实施例中，A包含下式
在某些具体实施例中，A包含下式
在其它实施例中，A包含羧酸(-CO2H)。在其它实施例中，A包含邻-氨基酰基苯胺
在其它实施例中，A包含邻-羟基酰基苯胺
在再其它实施例中，A包含硫醇(-SH)。在某些实施例中，R1′是
其中n是在0和15之间且包括0和15的整数；优选地，其是在0和10之间且包括0和10的整数；更优选地，其是在1和8之间且包括1和8的整数；甚至更优选地，其是4、5、6、7或8。在某些实施例中，R1′是
其中n是在0和15之间且包括0和15的整数；优选地，其是在0和10之间且包括0和10的整数；更优选地，其是在1和8之间且包括1和8的整数；甚至更优选地，其是4、5、6、7或8。在某些实施例中，R1′是
在其它具体实施例中，R1′是
在某些实施例中，R2是氢。在其它实施例中，R2是羟基或经保护羟基。在某些实施例中，R2是烷氧基。在另一些实施例中，R2是低碳烷基、烯基或炔基。在某些实施例中，R2是-(CH2)m-X(RB)n，其中X是O、S、N或C，优选O、S或N；n是1、2或3；且m是在1和6之间且包括1和6的整数。在某些实施例中，R2是-CH2-X(RB)n，其中X是O、S、N或C，优选O、S或N；且n是1、2或3。在某些实施例中，R2是-CH2-ORB。在其它实施例中，R2是-CH2-SRB。在又一些实施例中，R2是-CH2-RB。在其它实施例中，R2是-CH2-N(RB)2。在再一些实施例中，R2是-CH2-NHRB。在本发明某些实施例中，RB是以下各基团中的一者
其中m和p各自独立为0至3的整数；q1是1至6的整数；R2C是氢、低碳烷基或氮保护基；且每次出现时R2B独立为氢、卤素、-CN或WRW1，其中W是O、S、NRW2、-C(＝O)、-S(＝O)、-SO2、-C(＝O)O-、-OC(＝O)、-C(＝O)NRW2、-NRW2C(＝O)；其中RW1和RW2每次出现时独立为氢、保护基、前药部分或烷基、环烷基、杂烷基、杂环、芳基或杂芳基部分，或当W为NRW2时，RW1和RW2连同其所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基部分；或任两个毗邻出现的R2B连同其所连接的原子一起形成经取代或未经取代、饱和或不饱和脂环族或杂环部分、或经取代或未经取代的芳基或杂芳基部分。在本发明某些实施例中，RB具有以下结构中的一者
其中m是1至4的整数；R2C是氢、低碳烷基或氮保护基；且R2B每次出现时独立为氢、卤素、-CN、或WRW1，其中W是O、S、NRW2、-C(＝O)、-S(＝O)、-SO2、-C(＝O)O-、-OC(＝O)、-C(＝O)NRW2、-NRW2C(＝O)；其中RW1和RW2每次出现时独立为氢、保护基、前药部分或烷基、环烷基、杂烷基、杂环、芳基或杂芳基部分，或当W为NRW2时，RW1和RW2连同其所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基部分；或任两个毗邻出现的R2B连同其所连接的原子一起形成经取代或未经取代、饱和或不饱和脂环族或杂环部分、或经取代或未经取代的芳基或杂芳基部分。
在某些实施例中，-CH2-X(RB)n或-(CH2)m-X(RB)n的-X(RB)n具有以下结构中的一者
在某些实施例中，R2是
其中X是N且Y是NH、S或O。在其它实施例中，R2是
在某些实施例中，R2是选自以下各基团中的一者
在某些实施例中，R3是脂肪族。在其它实施例中，R3是杂脂肪族。在某些实施例中，R3是经取代或未经取代的芳基部分。在某些实施例中，R3是经取代或未经取代的杂芳香族部分。在某些实施例中，R3是单环部分。在其它实施例中，R3是双环部分。在再其它实施例中，R3是三环部分。在再其它实施例中，R3是多环部分。在某些实施例中，R3是经取代或未经取代的5-或6元芳香族或杂芳香族部分。在某些实施例中，R3是经取代或未经取代的6元芳香族或杂芳香族部分。在某些实施例中，R3是经取代或未经取代的6元芳香族部分。在某些实施例中，R3是经取代或未经取代的6元杂芳香族部分。在某些实施例中，R3是经取代或未经取代的非芳香族碳环或杂环部分。在某些实施例中，R3是经取代或未经取代的芳基。在某些实施例中，R3是经取代或未经取代的苯基。在某些实施例中，R3是
在某些特定实施例中，R3是单取代苯基。在某些实施例中，R3是对位取代的苯基。在某些实施例中，R3是
其中R3′是氢、保护基、固体载体单元、烷基、酰基、环烷基、杂烷基、杂环、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-(杂烷基)芳基或-(杂烷基)杂芳基部分。在某些实施例中，R3是
在某些实施例中，R3不为
在其它实施例中，R3是经取代或未经取代的杂芳基。
在某些实施例中，本发明提供具有下式的化合物
其中R1和R2如上文所定义； n是在1和5之间且包括1和5的整数；且 R3′每次出现时独立为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链杂脂肪族基团；经取代或未经取代、具支链或无支链酰基；经取代或未经取代、具支链或无支链芳基；经取代或未经取代、具支链或无支链杂芳基；-ORC；-C(＝O)RC；-CO2RC；-CN；-SCN；-SRC；-SORC；-SO2RC；-NO2；-N(RC)2；-NHC(O)RC；或-C(RC)3；其中RC每次出现时独立为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分。
在某些实施例中，n为0，且苯基环未经取代。
在其它实施例中，n为1，且化合物是以下各式中的一者
或
在某些实施例中，优选对位取代模式。在其它实施例中，优选间位取代模式。且在另一些实施例中，优选邻位取代模式。
在其它实施例中，n为2。本发明化合物包括具有下式中一个的化合物
在其它实施例中，n为3。在再一些实施例中，n为4，且在其它实施例中，n为5。
在某些实施例中，R3′是卤素、羟基、经保护羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、或酰基。在某些实施例中，R3’是-NO2。在某些实施例中，R3’是-CH2OH。在某些实施例中，R3’是-NH2。在某些实施例中，R3’是-H。在其它实施例中，R3’是-OH。在其它实施例中，R3’是-CN。在又一些实施例中，R3’是-SCN。在再一些实施例中，R3’是酰基。在某些实施例中，R3’是乙酰基。在其它实施例中，R3’是-F。在其它实施例中，R3’是-Cl。在其它实施例中，R3’是-Br。在其它实施例中，R3’是-I。在其它实施例中，R3’是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或异丁基。在某些实施例中，R3’是乙烯基。在某些实施例中，R3’是经卤素取代的烷基(例如，三氟甲基)。在某些实施例中，R3’是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基。
此第二“异图巴森(isotubacin)”类的实例性化合物包括具有下式的化合物
本发明还提供二异图巴森(isoisotubacin)类化合物。这些化合物具有下式
制备此类化合物的一般合成方案展示于图4中。图5是展示二异图巴森(isoisotubacin)合成的合成方案。
在某些实施例中，此第二类化合物是以下各式中的一者，其中立体化学如下所示
在某些实施例中，R1是经取代苯基环。在某些具体实施例中，R1具有下式
其中R1′是
其中Y是NH或O；L是连接体部分；且A包含抑制组蛋白脱乙酰基酶的官能团。
在某些实施例中，R1具有下式
在其它实施例中，R1具有下式
在某些实施例中，Y为NH。在其它实施例中，Y为O。在某些实施例中，L是经取代或未经取代、环状或非环状、具支链或无支链脂肪族部分；经取代或未经取代、环状或非环状、具支链或无支链杂脂肪族部分；经取代或未经取代的芳基部分；经取代或未经取代的杂芳基部分。在某些实施例中，L是经取代或未经取代、环状或非环状、具支链或无支链脂肪族部分。在某些实施例中，L是C1-C20亚烷基、优选C1-C12亚烷基、更优选C4-C7亚烷基。在某些实施例中，L是C1-C20亚烯基、优选C1-C12亚烯基、更优选C4-C7亚烯基。在某些实施例中，L是C1-C20亚炔基、优选C1-C12亚炔基、更优选C4-C7亚炔基。在某些实施例中，L是经取代或未经取代、环状或非环状、具支链或无支链杂脂肪族部分。在某些实施例中，L包含环状环系统，其中所述环为芳基、杂芳基、非芳香族碳环、或非芳香族杂环。在再一些实施例中，L包含经取代或未经取代的杂芳基部分。在某些具体实施例中，L包含苯基环。在某些实施例中，L包含多个苯基环(例如，1、2、3或4个苯基环)。
在某些实施例中，L是
其中n是在1和4之间且包括1和4的整数；优选地，其是在1和3之间且包括1和3的整数；更优选地，其是1或2；且R1是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链杂脂肪族基团；经取代或未经取代、具支链或无支链酰基；经取代或未经取代、具支链或无支链芳基；经取代或未经取代、具支链或无支链杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N(RA)2；-NHRA；-NHC(O)RA；或-C(RA)3；其中RA每次出现时独立为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分。在某些实施例中，L是
在某些实施例中，L是
在某些实施例中，L是无支链、未经取代、非环状烷基链。在某些实施例中，L为
在其它实施例中，L为
在某些其它实施例中，L是
在其它实施例中，L是
在再其它实施例中，L是
在某些实施例中，L是经取代的非环状脂肪族链。在某些实施例中，L是
在某些实施例中，L是无支链、未经取代、非环状杂脂肪族链。在某些具体实施例中，L是
其中n是在0和10之间且包括0和10的整数；优选地，其是在0和5之间且包括0和5的整数；且m是在0和10之间且包括0和10的整数；优选地，其是在0和5之间且包括0和5的整数。在某些具体实施例中，L是
其中n是在0和10之间且包括0和10的整数；优选地，其是在0和5之间且包括0和5的整数；且m是在0和10之间且包括0和10的整数；优选地，其是在0和5之间且包括0和5的整数。在某些具体实施例中，L是
其中n是在0和10之间且包括0和10的整数；优选地，其是在0和5之间且包括0和5的整数；m是在0和10之间且包括0和10的整数；优选地，其是在0和5之间且包括0和5的整数；且R′是氢、C1-C6脂肪族基团、杂脂肪族基团、芳基、杂芳基、或酰基。在某些具体实施例中，L是
其中n是在0和10之间且包括0和10的整数；优选地，其是在0和5之间且包括0和5的整数；且m是在0和10之间且包括0和10的整数；优选地，其是在0和5之间且包括0和5的整数。在某些实施例中，A包含金属螯合官能团。例如，A包含Zn2+螯合基团。在某些实施例中，A包含选自由以下组成的群组的官能团
在某些实施例中，A包含异羟肟酸
或其盐。在其它实施例中，A包含下式
在某些具体实施例中，A包含下式
在其它实施例中，A包含羧酸(-CO2H)。在其它实施例中，A包含邻-氨基酰基苯胺
在其它实施例中，A包含邻-羟基酰基苯胺
在再其它实施例中，A包含硫醇(-SH)。在某些实施例中，R1是
其中n是在0和15之间且包括0和15的整数；优选地，其是在0和10之间且包括0和10的整数；更优选地，其是在1和8之间且包括1和8的整数；甚至更优选地，4、5、6、7或8。在某些实施例中，R1′是
其中n是在0和15之间且包括0和15的整数；优选地，其是在0和10之间且包括0和10的整数；更优选地，其是在1和8之间且包括1和8的整数；甚至更优选地，其是4、5、6、7或8。在某些实施例中，R1′是
在其它具体实施例中，R1′是
在某些实施例中，R2是氢。在其它实施例中，R2是羟基或经保护羟基。在某些实施例中，R2是烷氧基。在另一些实施例中，R2是低碳烷基、烯基或炔基。在某些实施例中，R2是-CH2-X(RB)n，其中X是O、S、N或C，优选O、S或N；且n是1、2或3。在某些实施例中，R2是-CH2-ORB-。在其它实施例中，R2是-CH2-SRB。在再其它实施例中，R2是-CH2-RB-。在其它实施例中，R2是-CH2-N(RB)2。在再一些实施例中，R2是-CH2-NHRB。在本发明某些实施例中，RB是以下各基团中的一者
其中m和p各自独立为0至3的整数；q1是1至6的整数；R2C是氢、低碳烷基或氮保护基；且R2B每次出现时独立为氢、卤素、-CN或WRW1，其中W是O、S、NRW2、-C(＝O)、-S(＝O)、-SO2、-C(＝O)O-、-OC(＝O)、-C(＝O)NRW2、-NRW2C(＝O)；其中RW1和RW2每次出现时独立为氢、保护基、前药部分或烷基、环烷基、杂烷基、杂环、芳基或杂芳基部分，或当W是NRW2时，RW1和RW2连同其所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基部分；或任两个毗邻出现的R2B连同其所连接的原子一起形成经取代或未经取代、饱和或不饱和脂环族或杂环部分、或经取代或未经取代的芳基或杂芳基部分。在本发明某些实施例中，RB具有以下结构中的一者
其中m是1至4的整数；R2C是氢、低碳烷基或氮保护基；且R2B每次出现时独立为氢、卤素、-CN或WRW1，其中W是O、S、NRW2、-C(＝O)、-S(＝O)、-SO2、-C(＝O)O-、-OC(＝O)、-C(＝O)NRW2、-NRW2C(＝O)；其中RW1和RW2每次出现时独立为氢、保护基、前药部分或烷基、环烷基、杂烷基、杂环、芳基或杂芳基部分，或当W为NRW2时，RW1和RW2连同其所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基部分；或任两个毗邻出现的R2B连同其所连接的原子一起形成经取代或未经取代、饱和或不饱和脂环族或杂环部分、或经取代或未经取代的芳基或杂芳基部分。
在某些实施例中，-X(RB)n具有以下结构中的一者
在某些实施例中，R2是
其中X为N且Y是NH、S或O。在其它实施例中，R2是
在某些实施例中，R2是选自以下各基团中的一者
在某些实施例中，R2是经取代或未经取代的芳基或杂芳基部分。在某些实施例中，R2是经取代或未经取代的碳环或杂环部分。R2的环系统可为单环、双环、三环或多环。构成所述环系统的环可为三元(例如，环氧乙烷基、环丙基、氮丙啶基)；四元；五元；六元；七元；八元；或n元。在双环、三环或多环环系统中，所述环可经稠合、螺接或通过共价键连接。在某些实施例中，R2是经取代或未经取代的单环芳基部分。在某些实施例中，R2是经取代或未经取代的单环苯基部分。在某些实施例中，R2是经取代的单环苯基部分。在某些实施例中，R2是未经取代的苯基。在某些实施例中，R2是单取代的苯基部分。在其它实施例中，R2是二取代的苯基部分。在再其它实施例中，R2是三取代的苯基部分。在其它实施例中，R2是经取代或未经取代的单环杂芳基部分。在某些实施例中，R2是经取代或未经取代的吡啶基部分。在某些实施例中，R2是经取代或未经取代的吡咯基部分。在某些实施例中，R2是经取代或未经取代的咪唑基部分。在某些实施例中，R2为经取代或未经取代的噻唑基部分。在某些实施例中，R2为经取代或未经取代的噁唑基部分。在某些实施例中，R2是经取代或未经取代的呋喃基部分。在某些实施例中，R2为经取代或未经取代的噻吩基部分。在某些实施例中，R2为经取代或未经取代的单环碳环部分。在某些实施例中，R2为经取代或未经取代的环戊基部分。在某些实施例中，R2为经取代或未经取代的环己基部分。在某些实施例中，R2为经取代或未经取代的单环杂环部分。在某些实施例中，R2为经取代或未经取代的哌啶基部分。在某些实施例中，R2为经取代或未经取代的吡咯烷基部分。
在某些实施例中，R3是经取代或未经取代的芳基部分。在某些实施例中，R3为经取代或未经取代的杂芳香族部分。在某些实施例中，R3是单环部分。在其它实施例中，R3是双环部分。在再其它实施例中，R3是三环部分。在再其它实施例中，R3是多环部分。在某些实施例中，R3是经取代或未经取代的5-或6元芳香族或杂芳香族部分。在某些实施例中，R3是经取代或未经取代的6元芳香族或杂芳香族部分。在某些实施例中，R3是经取代或未经取代的6元芳香族部分。在某些实施例中，R3是经取代或未经取代的6元杂芳香族部分。在某些实施例中，R3是经取代或未经取代的非芳香族碳环或杂环部分。在某些实施例中，R3是未经取代的芳基。在某些实施例中，R3是经取代的芳基。在某些实施例中，R3是经取代或未经取代的苯基。在某些具体实施例中，R3是单取代的苯基。在某些实施例中，R3是
在某些实施例中，R3为邻位取代的苯基。在某些实施例中，R3是
其中R3′是氢、保护基、固体载体单元、烷基、酰基、环烷基、杂烷基、杂环、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-(杂烷基)芳基或-(杂烷基)杂芳基部分。在某些实施例中，R3是
在某些实施例中，R3不为
在其它实施例中，R3是经取代或未经取代的杂芳基。
在某些实施例中，本发明提供具有下式的化合物
其中R1和R2如上文所定义； n是在1和5之间且包括1和5的整数；且 R3′每次出现时独立为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链杂脂肪族基团；经取代或未经取代、具支链或无支链酰基；经取代或未经取代、具支链或无支链芳基；经取代或未经取代、具支链或无支链杂芳基；-ORC；-C(＝O)RC；-CO2RC；-CN；-SCN；-SRC；-SORC；-SO2RC；-NO2；-N(RC)2；-NHC(O)RC；或-C(RC)3；其中RC每次出现时独立为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分。
在某些实施例中，n为0，且苯基环未经取代。
在其它实施例中，n为1，且化合物是以下各式中的一者
或
在某些实施例中，优选对位取代模式。在其它实施例中，优选间位取代模式。且在又一些实施例中，优选邻位取代模式。
在其它实施例中，n为2。本发明化合物包括具有下式中的一者的化合物
在其它实施例中，n为3。在再一些实施例中，n为4，且在其它实施例中，n为5。
在某些实施例中，R3’是卤素、羟基、经保护羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、或酰基。在某些实施例中，R3’是-NO2。在某些实施例中，R3’是-CH2OH。在某些实施例中，R3′是-NH2-。在某些实施例中，R3′是-H。在其它实施例中，R3′是-OH。在其它实施例中，R3’是-CN。在又一些实施例中，R3’是-SCN。在再一些实施例中，R3′是酰基。在某些实施例中，R3是氢。在其它实施例中，R3’是-F。在其它实施例中，R3’是-Cl。在其它实施例中，R3是-Br。在其它实施例中，R3′是-I。在其它实施例中，R3′甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或异丁基。在某些实施例中，R3’是乙烯基。在某些实施例中，R3′是经卤素取代的烷基(例如，三氟甲基)。在某些实施例中，R3′是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基。
“二异图巴森(isoisotubacin)”类的实例性化合物包括具有下式的化合物
在其它实施例中，本发明提供本文所述HDAC抑制剂的二聚体、三聚体或多聚体。在某些实施例中，二聚体具有以下通式，
或
其中 R1每次出现时包含抑制组蛋白脱乙酰基酶或微管蛋白脱乙酰基酶的官能团，其中所述两个R1基团可相同或不同。二聚、三聚和多聚HDAC抑制剂进一步阐述于2006年2月14日提出申请的美国临时专利申请案第USSN 60/773,510号中，其以引用的方式并入本文中。本文二聚化合物中的图巴森(tubacin)结构可变成异图巴森(isotubacin)和二异图巴森(isoisotubacin)结构。二噁烷核也可提供其中R2为-R1的三聚体。
在某些实施例中，R1是经取代苯基环。在某些具体实施例中，R1具有下式
其中R1′是
其中Y是NH或O；L是连接体部分；且A包含抑制组蛋白或微管蛋白脱乙酰基酶的官能团。
在某些实施例中，R1具有下式
在其它实施例中，R1具有下式
在某些实施例中，Y为NH。在其它实施例中，Y是O。在某些实施例中，L是经取代或未经取代、环状或非环状、具支链或无支链脂肪族部分；经取代或未经取代、环状或非环状、具支链或无支链杂脂肪族部分；经取代或未经取代的芳基部分；经取代或未经取代的杂芳基部分。在某些实施例中，L是经取代或未经取代、环状或非环状、具支链或无支链脂肪族部分。在某些实施例中，L是C1-C20亚烷基、优选C1-C12亚烷基、更优选C4-C7亚烷基。在某些实施例中，L是C1-C20亚烯基、优选C1-C12亚烯基、更优选C4-C7亚烯基。在某些实施例中，L是C1-C20亚炔基、优选C1-C12亚炔基、更优选C4-C7亚炔基。在某些实施例中，L是经取代或未经取代、环状或非环状、具支链或无支链杂脂肪族部分。在某些实施例中，L包含环状环系统，其中所述环可为芳基、杂芳基、非芳香族碳环或非芳香族杂环。在再一些实施例中，L包含经取代或未经取代的杂芳基部分。在某些具体实施例中，L包含苯基环。在某些实施例中，L包含多个苯基环(例如，1、2、3或4个苯基环)。
在某些实施例中，L是
其中n是在1和4之间且包括1和4的整数；优选地，其是在1和3之间且包括1和3的整数；更优选地，其是1或2；且R1是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链杂脂肪族基团；经取代或未经取代、具支链或无支链酰基；经取代或未经取代、具支链或无支链芳基；经取代或未经取代、具支链或无支链杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N(RA)2；-NHRA；-NHC(O)RA；或-C(RA)3；其中RA每次出现时独立为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分。在某些实施例中，L是
在某些实施例中，L是
在某些实施例中，L是无支链、未经取代非环状烷基链。在某些实施例中，L为
在其它实施例中，L为
在某些其它实施例中，L是
在其它实施例中，L是
在再其它实施例中，L是
在某些实施例中，L是经取代的非环状脂肪族链。在某些实施例中，L是
在某些实施例中，L是无支链未经取代的非环状杂脂肪族链。在某些具体实施例中，L是
其中n是在0和10之间且包括0和10的整数；优选地，在0和5之间且包括0和5的整数；且m是在0和10之间且包括0和10的整数；优选地，在0和5之间且包括0和5的整数。在某些具体实施例中，L是
其中n是在0和10之间且包括0和10的整数；优选地，在0和5之间且包括0和5的整数；且m是在0和10之间且包括0和10的整数；优选地，在0和5之间且包括0和5的整数。在某些具体实施例中，L是
其中n是在0和10之间且包括0和10的整数；优选地，在0和5之间且包括0和5的整数；m是在0和10之间且包括0和10的整数；优选地，在0和5之间且包括0和5的整数；且R′是氢、C1-C6脂肪族基团、杂脂肪族基团、芳基、杂芳基、或酰基。在某些具体实施例中，L是
其中n是在0和10之间且包括0和10的整数；优选地，在0和5之间且包括0和5的整数；且m是在0和10之间且包括0和10的整数；优选地，在0和5之间且包括0和5的整数。在某些实施例中，A包含金属螯合官能团。例如，A包含Zn2+螯合基团。在某些实施例中，A包含选自由以下组成的群组的官能团
在某些实施例中，A包含异羟肟酸
或其盐。在其它实施例中，A包含下式
在某些具体实施例中，A包含下式
在其它实施例中，A包含羧酸(-CO2H)。在其它实施例中，A包含邻-氨基酰基苯胺
在其它实施例中，A包含邻-羟基酰基苯胺
在再其它实施例中，A包含硫醇(-SH)。在某些实施例中，R1是
其中n是在0和15之间且包括0和15的整数；优选地，其是在0和10之间且包括0和10的整数；更优选地，其是在1和8之间且包括1和8的整数；甚至更优选地，其是4、5、6、7或8。在某些实施例中，R1′是
其中n是在0和15之间且包括0和15的整数；优选地，其是在0和10之间且包括0和10的整数；更优选地，其是在1和8之间且包括1和8的整数；甚至更优选地，其是4、5、6、7或8。在某些实施例中，R1′是
在其它具体实施例中，R1′是
在本发明某些实施例中，基于异图巴森(isotubacin)的结构的本发明化合物具有下式
其中 R1′每次出现时如以上所定义且R1′的两次出现相同或不同；且 R2是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链杂脂肪族基团；经取代或未经取代、具支链或无支链酰基；经取代或未经取代、具支链或无支链芳基；经取代或未经取代、具支链或无支链杂芳基；-ORB；-C(＝O)RB；-CO2RB；-CN；-SCN；-SRB；-SORB；-SO2RB；-NO2；-N(RB)2；-NHC(O)RB；或-C(RB)3；其中RB每次出现时独立为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分。在某些实施例中，R2是氢。在其它实施例中，R2是羟基或经保护羟基。在某些实施例中，R2是烷氧基。在另一些实施例中，R2是低碳烷基、烯基或炔基。在某些实施例中，R2是-CH2-X(RB)n，其中X是O、S、N或C，优选O、S或N；且n是1、2或3。在某些实施例中，R2是-CH2-ORB。在其它实施例中，R2是-CH2-SRB。在又一些实施例中，R2为-CH2-RB。在其它实施例中，R2是-CH2-N(RB)2-。在再一些实施例中，R2是-CH2-NHRB。在本发明某些实施例中，RB是以下各基团中的一者
其中m和p各自独立为0至3的整数；q1是1至6的整数；R2C是氢、低碳烷基或氮保护基；且R2B每次出现时独立为氢、卤素、-CN或WRW1，其中W是O、S、NRW2、-C(＝O)、-S(＝O)、-SO2、-C(＝O)O-、-OC(＝O)、-C(＝O)NRW2、-NRW2C(＝O)；其中RW1和Rw2每次出现时独立为氢、保护基、前药部分或烷基、环烷基、杂烷基、杂环、芳基或杂芳基部分，或当W是NRW2时，RW1和RW2连同其所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基部分；或任两个毗邻出现的R2B连同其所连接的原子一起形成经取代或未经取代、饱和或不饱和脂环族或杂环部分、或经取代或未经取代的芳基或杂芳基部分。在本发明某些实施例中，RB具有以下结构中的一者
其中m是1至4的整数；R2C是氢、低碳烷基或氮保护基；且R2B每次出现时独立为氢、卤素、-CN或WRW1，其中W是O、S、NRW2、-C(＝O)、-S(＝O)、-SO2、-C(＝O)O-、-OC(＝O)、-C(＝O)NRW2、-NRW2C(＝O)；其中RW1和RW2每次出现时独立为氢、保护基、前药部分或烷基、环烷基、杂烷基、杂环、芳基或杂芳基部分，或当W是NRW2时，RW1和RW2连同其所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基部分；或任两个毗邻出现的R2B连同其所连接的原子一起形成经取代或未经取代、饱和或不饱和脂环族或杂环部分、或经取代或未经取代的芳基或杂芳基部分。
在某些实施例中，-CH2-X(RB)n的-X(RB)n具有以下结构中的一者
在某些实施例中，R2是
其中X是N且Y是NH、S或O。在其它实施例中，R2是
在本发明某些实施例中，所述式的立体化学是选自以下各物中的一者
在本发明某些实施例中，化合物具有下式
其中 A、B和R2都如上文所定义； X是O或NH； n是在1和20之间且包括1和20的整数；优选地，在1和12之间且包括1和12的整数；更优选在2和8之间且包括2和8的整数。在某些实施例中，n为2、3、4、5、6、7或8；优选为6。在某些实施例中，X为NH。在其它实施例中，X为O。
在本发明某些实施例中，化合物具有下式
其中 R2如上文所定义； n是在1和20之间且包括1和20的整数；优选地，其是在1和12之间且包括1和12的整数；更优选其是在2和8之间且包括2和8的整数。在某些实施例中，n是2、3、4、5、6、7或8；优选为6。
在本发明某些实施例中，化合物具有下式
其中 R2如上文所定义。
在本发明某些实施例中，化合物具有下式
其中 R2如上文所定义。
在本发明某些实施例中，化合物具有下式
在本发明某些实施例中，基于二异图巴森(isoisotubacin)结构的本发明化合物具有下式
其中 R1′每次出现时独立如以上所定义且R1′的两次出现相同或不同；且 R2是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链杂脂肪族基团；经取代或未经取代、具支链或无支链酰基；经取代或未经取代、具支链或无支链芳基；经取代或未经取代、具支链或无支链杂芳基；-ORB；-C(＝O)RB；-CO2RB；-CN；-SCN；-SRB；-SORB；-SO2RB；-NO2；-N(RB)2；-NHC(O)RB；或-C(RB)3；其中RB每次出现时独立为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分。在某些实施例中，R2是氢。在其它实施例中，R2是羟基或经保护羟基。在某些实施例中，R2是烷氧基。在另一些实施例中，R2是低碳烷基、烯基或炔基。在某些实施例中，R2是-CH2-X(RB)n，其中X是O、S、N或C，优选O、S或N；且n为1、2或3。在某些实施例中，R2是-CH2-ORB。在其它实施例中，R2是-CH2-SRB。在又一些实施例中，R2是-CH2-RB。在其它实施例中，R2是-CH2-N(RB)2。在再一些实施例中，R2是-CH2-NHRB。在本发明某些实施例中，RB是以下各基团中的一者
其中m和p各自独立为0至3的整数；q1是1至6的整数；R2C是氢、低碳烷基或氮保护基；且R2B每次出现时独立为氢、卤素、-CN或WRW1，其中W是O、S、NRW2、-C(＝O)、-S(＝O)、-SO2、-C(＝O)O-、-OC(＝O)、-C(＝O)NRW2、-NRW2C(＝O)；其中RW1和RW2每次出现时独立为氢、保护基、前药部分或烷基、环烷基、杂烷基、杂环、芳基或杂芳基部分，或当W为NRW2时，RW1和RW2RW1连同其所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基部分；或任两个毗邻出现的R2B连同其所连接的原子一起形成经取代或未经取代、饱和或不饱和脂环族或杂环部分、或经取代或未经取代的芳基或杂芳基部分。在本发明某些实施例中，RB具有以下结构中的一者
其中m是1至4的整数；R2C是氢、低碳烷基或氮保护基；且每次出现时R2B独立为氢、卤素、-CN或WRW1，其中W是O、S、NRW2、-C(＝O)、-S(＝O)、-SO2、-C(＝O)O-、-OC(＝O)、-C(＝O)NRW2、-NRW2C(＝O)；其中RW1和RW2每次出现时独立为氢、保护基、前药部分或烷基、环烷基、杂烷基、杂环、芳基或杂芳基部分，或当W为NRW2时，RW1和RW2连同其所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基部分；或任两个毗邻出现的R2B连同其所连接的原子一起形成经取代或未经取代、饱和或不饱和脂环族或杂环部分、或经取代或未经取代的芳基或杂芳基部分。
在某些实施例中，-CH2-X(RB)n的-X(RB)n具有以下结构中的一者
在某些实施例中，R2是
其中X是N且Y是NH、S或O。在其它实施例中，R2是
在本发明某些实施例中，所述式的立体化学是选自以下各物中的一者
在本发明某些实施例中，化合物具有下式
其中 A、B和R2都如上文所定义； X是O或NH； n是在1和20之间且包括1和20的整数；优选地，是在1和12之间且包括1和12的整数；更优选是在2和8之间且包括2和8的整数。在某些实施例中，n是2、3、4、5、6、7、或8；优选为6。在某些实施例中，X是NH。在其它实施例中，X为O。
在本发明某些实施例中，化合物具有下式
其中 R2如上文所定义； n是在1和20之间且包括1和20的整数；优选地，其是在1和12之间且包括1和12的整数；更优选是在2和8之间且包括2和8的整数。在某些实施例中，n是2、3、4、5、6、7或8；优选为6。
在本发明某些实施例中，化合物具有下式
其中 R2如上文所定义。
在本发明某些实施例中，化合物具有下式
其中 R2如上文所定义。
在本发明某些实施例中，化合物具有下式
一些上述化合物可包含一个或多个不对称中心，且因此可以各种异构形式存在，例如，立体异构体和/或非对映异构体。因此，本发明化合物和其医药组合物可呈个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体形式，或者可呈立体异构体的混合物形式。在某些实施例中，本发明化合物为对映异构纯化合物。在某些其它实施例中，提供立体异构体或非对映异构体的混合物。
此外，如本文中所述的某些化合物可具有一个或多个双键，除非另外指出，否则其可作为Z或E异构体存在。本发明另外涵盖呈实质上不含其它异构体的个别异构体形式或呈各种异构体的混合物(例如立体异构体的外消旋混合物)形式的化合物。除了上述化合物本身以外，本发明还包括这些化合物的医药上可接受的衍生物和包含一种或多种本发明化合物和一种或多种医药上可接受的赋形剂或添加剂的组合物。
本发明化合物可通过在不同条件下使任一式的化合物结晶来制备，且可作为形成本发明一部分的以上任一通式化合物的多晶型体的一种或组合而存在。例如，使用用于重结晶的不同溶剂或不同溶剂混合物、通过在不同温度下进行结晶、或通过在结晶过程中使用各种冷却模式(范围在非常迅速到非常缓慢的冷却)可鉴别和/或制备不同的多晶型体。还可通过加热或熔融化合物且随后逐渐或快速冷却来获得多晶型体。可通过固体探针NMR光谱、IR光谱、差示扫描热测量定法、粉末X-射线衍射和/或其它技术来确定多晶型体的存在。因此，本发明涵盖本发明化合物、其衍生物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型体、其医药上可接受的盐、其医药上可接受的溶剂化物和含有其的医药上可接受的组合物。
合成概述 如上所述，本发明提供新颖化合物，特定而言上述具有1，3-二噁烷核的化合物。“图巴森(tubacin)”类化合物的合成已经阐述于先前申请的2006年3月22日提出申请的美国专利申请案第USSN 11/386,959号；2005年3月22日提出申请的第USSN60/664,470号；2001年5月9日提出申请的第USSN 60/289,850号；2002年5月9日提出申请的第USSN 10/144,316号；和2003年7月17日提出申请的第USSN10/621,276号；这些申请案中的每一个都以引用的方式并入本文中。如所属领域的技术人员将了解，这些专利申请案中所阐述的各种反应和合成方案可用于制备本文所述的本发明化合物。
制备异图巴森(isotubacin)类化合物的一般合成方案展示于图2中。异图巴森(isotubacin)的具体实例性合成展示于图3中。应了解，对于式
的化合物，提供合成核结构的方法，所述方法包含以下步骤 提供具有以下结构的环氧醇
使所述环氧醇与具有结构RBXH的试剂在适宜条件下反应以产生具有以下核结构的二醇
将硝基还原以产生具有以下核结构的二醇
使氨基与酰化剂反应以产生具有以下核结构的二醇
使所述二醇与具有结构R3CH(OMe)2的试剂或其它缩醛(acetal)在适宜条件下反应以产生具有以下核结构的骨架
其中R1′是-L-A，其中L是连接体部分；且A包含抑制组蛋白脱乙酰基酶的官能团，如本文所述； RB是氢、保护基、或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环、芳香族或杂芳香族部分； X是-O-、-C(R′)2-、-S-或—NR′-，其中R′是氢、保护基、或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环、芳香族或杂芳香族部分；且 R3是脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环、芳香族或杂芳香族部分。在某些实施例中，并非使所述二醇与具有结构R3CH(OMe)2的试剂或其它缩醛反应，而是使所述二醇与结构为R3CHO的醛反应。在其它实施例中，所述方法视情况包含对RB、R1、R1′、R2或R3的官能团进行保护和/或使其官能团去保护的额外步骤。在其它实施例中，所述方法视情况包含改变RB、R1、R1′、R2或R3的官能团的额外步骤。例如，在图2中将R1′的甲基酯官能团转化成异羟肟酸官能团。
在某些实例性实施例中，所述环氧醇具有以下结构
所述二醇具有以下结构
其中X是S或O； 且所述核骨架具有以下结构
在某些其它实例性实施例中，所述环氧醇具有以下结构
所述二醇具有下述结构
其中X是S或O； 且所述核骨架具有以下结构
在某些其它实例性实施例中，所述环氧醇具有以下结构
所述二醇具有下述结构
其中X是S或O； 且所述核骨架具有以下结构
在某些实例性实施例中，A是异羟肟酸。在某些实施例中，L是C1-C8亚烷基部分。在某些实施例中，R3为经取代或未经取代的苯基。在某些具体实施例中，R3是未经取代苯基。在某些实施例中，R3为经取代的苯基。在某些实施例中，X是O。在其它实施例中，X是S。在某些实施例中，X是NH或NRB。在某些实施例中，RB是经取代或未经取代的芳基或杂芳基。
制备“二异图巴森(isoisotubacin)”类化合物的一般合成方案展示于图6中。异图巴森(isotubacin)的具体实例性合成展示于图7中。应了解，对于式
的化合物，提供合成核结构的方法，所述方法包含 提供具有以下结构的β-羟基酮
将所述酮还原以产生具有以下核结构的二醇
将硝基还原以产生具有以下核结构的二醇
使氨基与酰化剂反应以产生具有以下核结构的二醇
使所述二醇与具有结构R2CH(OMe)2的试剂或其它缩醛在适宜条件下反应以产生具有以下核结构的骨架
其中R1′是-L-A，其中L是连接体部分；且A包含抑制组蛋白或微管蛋白脱乙酰基酶的官能团，如本文所述； RB是氢、保护基、或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环、芳香族或杂芳香族部分； X是-O-、-C(R′)2-、-S-或-NR′-，其中R′是氢、保护基、或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环、芳香族或杂芳香族部分；且 R3是脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环、芳香族或杂芳香族部分。在某些实施例中，并非使所述二醇与具有结构R2CH(OMe)2的试剂或其它缩醛反应，而是使所述二醇与结构为R2CHO的醛反应。在某些实施例中，试剂R2CH(OMe)2或其它缩醛是从相应醛R2CHO形成。在某些实施例中，R2是本文所述类和亚类中的经取代或未经取代的芳基或杂芳基部分。在其它实施例中，所述方法视情况包含对R1、R1′、R2或R3的官能团进行保护和/或使其官能团去保护的额外步骤。在其它实施例中，所述方法视情况包含改变R1、R1′、R2或R3的官能团的额外步骤。例如，在图4中使R1′的经保护异羟肟酸官能团去保护。
在某些实施例中，所述提供具有以下结构的β-羟基酮的步骤
包含使下式的醛
与下式的酮
在适宜条件(例如，碱性条件)下反应以形成所述β-羟基酮。
在某些实例性实施例中，所述环氧醇具有以下结构
所述二醇具有下述结构
其中X是S或O； 且所述核骨架具有以下结构
在某些其它实例性实施例中，所述环氧醇具有以下结构
所述二醇具有下述结构
其中X是S或O； 且所述核骨架具有以下结构
在某些其它实例性实施例中，所述环氧醇具有以下结构
所述二醇具有下述结构
其中X是S或O； 且所述核骨架具有以下结构
在某些实例性实施例中，A是异羟肟酸。在某些实施例中，L是C1-C8亚烷基部分。在某些实施例中，R3为经取代或未经取代的苯基。在某些具体实施例中，R3是未经取代苯基。在某些实施例中，R3为经取代的苯基。在某些实施例中，X是O。在其它实施例中，X是S。在某些实施例中，X是NH或NRB。在某些实施例中，RB是经取代或未经取代的芳基或杂芳基。
医药组合物 如上文所讨论，本发明提供具有抗肿瘤、抗神经变性、抗菌和抗增生活性的新颖化合物，且因此本发明化合物用于治疗癌症、良性新生物、神经变性病症、蛋白降解病症和蛋白沉积病症。
因此，本发明的另一方面提供医药组合物，其包含任一种本文所述化合物(或其前药、医药上可接受的盐或其它医药上可接受的衍生物)且视情况包含医药上可接受的载剂。在某些实施例中，这些组合物视情况进一步包含一种或多种额外治疗剂。或者，可配合一或多种其它治疗剂的投与来将本发明化合物投与给有需要的患者。例如，用于与本发明化合物联合投药或包含于医药组合物中的额外治疗剂可为经批准化学治疗剂，或者其可为食品和药物管理局(Food and Drug Administration)正在审批且最终获得批准以用于治疗原虫感染和/或与细胞过度增生有关的任何病症的多种药剂中的任一种。在某些其它实施例中，所述额外治疗剂是抗癌剂，如下文更详细讨论。在某些其它实施例中，本发明组合物用于治疗原虫感染症。在癌症和蛋白降解病症的治疗中，本发明化合物可与蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、R115777 FTI、MG132、NPI-0052等)组合。在癌症和蛋白降解病症的治疗中，本发明化合物可与蛋白降解抑制剂(例如，另一种本发明化合物类图巴森(tubacin)化合物、硼替佐米、R115777 FTI、MG132、NPI-0052、SAHA、166Ho-DOTMP、三氧化二砷、17-AAG、MG132、塞泊扎茛(sapojargon)等)组合。
如上所述，本发明化合物可用作抗癌剂，且因此可通过使肿瘤细胞死亡或抑制肿瘤细胞的生长用于治疗癌症。通常，本发明抗癌剂可用于治疗癌症，其包括(但不限于)乳癌、脑癌、皮肤癌、宫颈癌、结肠和直肠癌、白血病、肺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、非何杰金淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌，仅列举少数例子。在某些实施例中，本发明抗癌剂可有效抵抗白血病细胞，且因此可用于治疗白血病(例如，骨髓性、淋巴细胞性、髓细胞性、骨髓细胞及淋巴母细胞白血病，无论为急性还是慢性形式)。在另外的实施例中，本发明抗癌剂可有效抗实体肿瘤并亦可杀死多抗药性细胞(MDR细胞)和/或抑制其生长。在某些实施例中，本发明抗癌剂可有效抵抗对其它熟知抗肿瘤药产生抗性或发现对其它熟知抗肿瘤药在临床上不响应的癌症。
还应了解，本发明化合物和医药组合物可用于组合治疗，即，这些化合物和医药组合物可与一种或多种其它期望疗法或医疗程序同时、在其之前或在其之后实施。在组合方案中使用的特定治疗(治疗剂或程序)组合需考虑期望治疗剂和/或程序的相容性和欲达成的期望治疗效果。还应了解，所用疗法对于同一疾病可达成期望效果(例如，本发明化合物可与另一抗癌剂同时投与)，或其可达成不同的效果(例如，控制任何副作用)。
还应了解，本发明的某些化合物可以用于治疗的游离形式存在或若适当呈其医药上可接受的衍生物形式。根据本发明，医药上可接受的衍生物包括(但不限于)本发明化合物的医药上可接受的盐、酯、这些酯类的盐或前药或其它加合物或衍生物，其当投与给有需要的患者时其能够直接或间接提供本文中另外所述的化合物或其代谢物或残余物。
如本文所用的术语“医药上可接受的盐”指那些在合理的医学判断范围内适于接触人类和低级动物的组织而不会产生过度毒性、刺激、过敏反应和类似反应且具有合理效益/风险比的盐。胺、羧酸和其它类型化合物的医药上可接受的盐已为所属技术领域熟知。例如，卑尔根(S.M.Berge)等人在药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，661-19(1977)中(其以引用方式并入本文)详细阐述医药上可接受的盐。盐可在本发明化合物的最后分离和纯化期间原位制备，或者可分别通过使游离碱或游离酸官能团与适宜试剂反应来制备，如下文所概述。例如，可使游离碱官能团与适宜酸反应。此外，倘若本发明化合物具有酸性部分，则其适宜医药上可接受的盐可包括诸如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)；和碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)等金属盐。医药上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如，乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用所属技术领域中所用其它方法(例如，离子交换)与氨基形成的盐。其它医药上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐和类似的盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐和诸如此类。其它医药上可接受的盐包括(当适当时)使用诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低碳烷基磺酸盐和芳基磺酸盐等平衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
此外，如本文所用的术语“医药上可接受的酯”是指在体内水解的酯且包括那些在人体内易于分解获得母体化合物或其盐的酯。适宜的酯基团包括(例如)那些衍生自医药上可接受的脂肪族羧酸的酯基团，尤其是衍生自链烷酸、链烯酸、环烷酸和烷二酸者，其中每一烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。具体酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。
而且，如本文所用的术语“医药上可接受的前药”指本发明化合物的那些在合理的医学判断范围内适用于接触人类和低等动物的组织而不具有过度毒性、刺激、过敏反应等、具有合理效益/风险比且对其预期用途有效的前药以及本发明化合物可能的两性离子形式。术语“前药”指可(例如)通过在血液中水解在体内迅速转化产生上式母体化合物的化合物。全面的讨论提供于希古契(T.Higuchi)和斯特拉(V.Stella)的前药作为新颖的递送系统(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)(A.C.S.Symposium Series的第14卷)和埃德沃B洛奇(Edward B.Roche)编辑的药物设计中的生物可逆载剂(Bioreversible Carriers in Drug Design)(American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987)中，二者皆以引用的方式并入本文中。
如上所述，本发明的医药组合物另外包含医药上可接受的载剂，如本文所用的医药上可接受的载剂包括适于所期望特定剂型的任一和所有溶剂、稀释剂、或其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘结剂、润滑剂和诸如此类。雷明顿(Remington)的制药科学(Pharmaceutical Sciences)(第16版，马丁(E.W.Martin)(麦克出版公司(Mack Publishing Co.)，伊斯顿(Easton)，宾夕法尼亚州(Pa.)，1980)揭示用于调配医药组合物的各种载剂和其已知制备技术。除非任何传统载剂介质与本发明化合物不相容(例如通过产生任何不期望生物效应或另外以有害方式与医药组合物的任何其它组份相互作用)，否则认为其使用属于本发明的范围内。可用作医药上可接受载剂的材料的一些实例包括(但不限于)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；油，例如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液(Ringer’s solution)；乙醇和磷酸盐缓冲溶液以及其它无毒相容性润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和加香剂，根据调配者的判断防腐剂和抗氧化剂也可存在于所述组合物中。
用于口服投与的液体剂型包括(但不限于)医药上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、浆液和酏剂。除活性化合物以外，所述液体剂型可包含所属技术中常用的惰性稀释剂(例如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐的脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂以外，所述口服组合物还可包括佐剂，例如，润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和加香剂。
可根据已知技术使用合适分散剂或增湿剂和悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性悬浮液或油性悬浮液。所述无菌可注射制剂还可为存于无毒非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如存于1，3-丁二醇中的溶液。所述可使用的可接受媒剂和溶剂尤其为水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌固定油作为溶剂或悬浮媒介。出于此目的，可采用包括合成甘油单酸酯或甘油二酸酯的任何温和的不挥发性油。此外，在可注射制剂中可使用诸如油酸等脂肪酸。
所述可注射调配物可(例如)通过经由细菌截留过滤器过滤或通过纳入杀菌剂来灭菌，所述杀菌剂呈可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射媒介中的无菌固体组合物形式。
为了延长药物的作用，通常期望自皮下或肌肉注射来减缓药物的吸收。此可通过使用液体悬浮液或具有弱水溶性的结晶或无定形材料来实现。则药物的吸收速率取决于其溶解速率，且此溶解速率进而取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，非经肠投与的药物形式的延迟吸收可通过将所述药物溶解或悬浮于油赋形剂中来实现。可通过在生物可降解聚合物(例如，聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成药物的微囊基质来制备可注射储积形式。根据药物与聚合物的比率和所用具体聚合物的性质可控制药物释放率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。储积可注射调配物还通过将药物包裹于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
用于直肠或阴道投与的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与适宜无刺激性赋形剂或载剂(例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡)进行混合来制备，所述赋形剂或载剂在环境温度下为固体但在体温下为液体且因此其可在直肠或阴道腔内融化并释放所述活性化合物。
用于口服投与的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性、医药上可接受的赋形剂或载剂(例如，柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合a)填充剂或扩充剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基酸纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土(kaolin)和膨润土；和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。
在使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中，也可使用类似类型的固体组合物作为填充剂。固体剂型的片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒可用包膜和包壳制备，例如肠溶包膜和医药调配技术中熟知的其它包膜。其可视情况包含遮光剂且也可为视情况以延迟方式仅(或优先)在肠道的某一部分释放活性成份的组合物。可使用的包埋用组份的实例包括聚合物质和蜡。在使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)和高分子量聚乙二醇等赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中，也可使用类似类型的固体组合物作为填充剂。
所述活性化合物也可为含有一种或多种上述赋形剂的微囊形式。可用诸如肠溶包膜、释放控制包膜和医药调配技术中熟知的其它包膜等包膜和包壳来制备片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。在所述固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖和淀粉)混合。如同正常实践中一样，所述剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如制片润滑剂和诸如硬脂酸镁和微晶纤维素等其它制片助剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可包含缓冲剂。其可视情况包含遮光剂且也可为视情况以延迟方式仅(或优先)在肠道的某一部分释放活性成份的组合物。可利用的包埋用组份的实例包括聚合物质和蜡。
本发明涵盖本发明化合物的医药上可接受的局部用调配物。如本文所用的术语“医药上可接受的局部用调配物”意指对于通过向表皮施用调配物来皮下施与本发明化合物医药上可接受的任何调配物。在本发明某些实施例中，局部用调配物包含载剂系统。医药上有效载剂包括(但不限于)溶剂(例如醇、多元醇、水)、乳霜、洗剂、软膏、油、硬膏、脂质体、粉剂、乳液、微型乳液、和缓冲溶液(例如低渗或缓冲盐水)或所属技术中已知用于局部投与医药的任何其它载剂。参照所属技术中的标准参考文本可获得业内已知载剂的更全面列表，例如由麦克出版公司(Mack Publishing Co.，伊斯顿(Easton)，宾夕法尼亚州(Pa.))出版的雷明顿(Remington)的制药科学(Pharmaceutical Sciences)第16版(1980)和第17版(1985)，其揭示内容全部以引用方式并入本文中。在某些其它实施例中，本发明局部用调配物可包含赋形剂。可使用所属技术中已知的任何医药上可接受的赋形剂来制备本发明医药上可接受的局部用调配物。可包括于本发明局部用调配物中的赋形剂的实例包括(但不限于)防腐剂、抗氧化剂、保湿剂、软化剂、缓冲剂、增溶剂、其它渗透剂、皮肤防护剂、表面活性剂、和推进剂、和/或与本发明化合物组合使用的其它治疗药剂。适宜防腐剂包括(但不限于)醇、季胺、有机酸、对羟基苯甲酸和酚类。适宜抗氧化剂包括(但不限于)抗坏血酸和其酯、亚硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、生育酚和诸如EDTA和柠檬酸等螯合剂。适宜保湿剂包括(但不限于)甘油、山梨醇、聚乙二醇、脲和丙二醇。用于本发明的适宜缓冲剂包括(但不限于)柠檬酸、盐酸和乳酸缓冲剂。适宜增溶剂包括(但不限于)季铵盐酸盐、环糊精、苯甲酸苄酯、卵磷脂和聚山梨醇酯。可用于本发明局部用调配物中的适宜皮肤防护剂包括(但不限于)维生素E油、尿囊素(allatoin)、二甲基聚硅氧烷、甘油、矿脂和氧化锌。
在某些实施例中，本发明医药上可接受的局部用调配物至少包含本发明化合物和渗透增强剂。局部用调配物的选择将取决于若干因素，其包括欲治疗病状、本发明化合物和存在的其它赋形剂的物理化学特性、其在调配物中的稳定性、可用制造设备和成本限制。如本文所用的术语“渗透增强剂”意指能输送药理活性化合物穿过角质层并进入表皮或真皮同时优选发生极少或未发生全身吸收的药剂。已评价多种化合物增强药物穿过皮肤的渗透速率的效力。参见(例如)经皮渗透增强剂(PercutaneousPenetration Enhancers)，迈巴赫(Maibach H.I.)和史密斯(Smith H.E.)(编辑)，化学橡胶公司出版公司(CRC Press，Inc.)，波卡雷登(Boca Raton)，佛罗里达州(Fla.)(1995)(其研究各种皮肤渗透增强剂的使用和测试)和Buyuktimkin等人的在经皮和局部药物递送系统中经皮药物渗透增强的化学方式(Chemical Means of Transdermal DrugPermeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems)，高(Gosh T.K.)、皮费斯特尔(Pfister W.R.)、云(Yum S.I.)(编辑)，Interpharm Press公司，野牛林(Buffalo Grove)，111.(1997)。在某些实例性实施例中，用于本发明的渗透剂包括(但不限于)甘油三酯(例如豆油)、芦荟组合物(例如芦荟凝胶)、乙醇、异丙醇、辛基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亚砜、脂肪酸酯(例如肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、单油酸甘油酯、和丙二醇单油酸酯)和N-甲基吡咯烷酮。
在某些实施例中，组合物可呈软膏、糊剂、乳霜、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾、吸入剂或贴片形式。在某些实例性实施例中，本发明组合物的调配物为乳霜，其可另外含有饱和或不饱和脂肪酸，例如硬脂酸、棕榈酸、油酸、棕榈油酸、十六醇或油醇，其中硬脂酸尤其优选。本发明乳霜也可含有非离子型表面活性剂，例如，聚氧-40-硬脂酸酯。在某些实施例中，在无菌条件下将活性组份与医药上可接受的载剂和可能需要的任何必需防腐剂或缓冲剂混合。眼用调配物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖于本发明范围内。此外，本发明涵盖使用透皮贴片，其具有提供化合物至身体的控制递送的额外优点。通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制造所述剂型。如上所述，亦可使用渗透增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量。所述速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
亦应了解，可调配本发明化合物和医药组合物且可将其用于组合治疗中，即，所述化合物和医药组合物可与一种或多种其它期望治疗药剂或医学程序一起调配或与其同时、在其之前或在其之后投与。在组合方案中使用的特定疗法(治疗剂或程序)组合需考虑期望治疗剂和/或程序的相容性和欲达到的期望治疗效果。亦应了解，所用疗法对于同一疾病可达成期望效果(例如，本发明化合物可与另一抗癌剂同时投与)，或其可达成不同的效果(例如，控制任何副作用)。
例如，可与本发明化合物组合使用的其它疗法或抗癌药剂包括外科手术、放射疗法(仅在少数实例中，γ-放射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法和全身放射性同位素疗法，仅举几个例子)、内分泌疗法、生物反应调节剂(干扰素、介白素和肿瘤坏死因子(TNF)，仅举几个例子)、高温疗法和冷冻疗法、消弱任何副作用的试剂(例如，止吐药)和其它经批准的化学治疗剂，包括(但不限于)烷基化药物(例如，氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑(Melphalan)、异环磷酰胺)、抗代谢药物(例如，甲氨蝶呤(Methotrexate))、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(例如，6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨(Gemcitabine))、纺锤体毒素(例如，长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春瑞宾(Vinorelbine)、紫杉醇(Paclitaxel))、鬼臼毒素(podophyllotoxin)(例如，依托泊苷(Etoposide)、伊立替康(Irinotecan)、托泊替康(Topotecan))、抗生素(例如，多柔比星(Doxorubicin)、博莱霉素(Bleomycin)、丝裂霉素(Mitomycin))、亚硝基脲(卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine))、无机离子(例如，顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin))、酶(例如，天冬酰胺酶)、及激素(例如，他莫昔芬(Tamoxifen)、亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)和甲地孕酮(Megestrol))，仅举几个例子。关于最新癌症疗法的更全面论述参见默克诊疗手册(The Merck Manual)，第17版，1999，其全部内容以引用方式并入本文中。经食品药物管理局(Food and Drug Administration)(FDA)批准的肿瘤学药物的列表也可参见国家癌症研究所(National Cancer Institute)(CNI)网站(www.nci.nih.gov)和FDA网站(www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe)。
在某些实施例中，本发明医药组合物另外包含一种或多种额外治疗活性成份(例如化学治疗剂和/或姑息剂)。出于本发明的目的，术语“姑息剂”是指着重于减轻疾病症状和/或治疗方案的副作用、但非治愈性的治疗。例如，姑息治疗包括止痛剂、抗恶心药物、解热药和止吐药。此外，化学治疗、放射治疗和外科手术皆可以姑息方式使用(即，用于减轻症状而非治愈；例如用于使肿瘤缩小和降低压力、出血、疼痛和其它癌症症状)。
另外，本发明提供本发明化合物的医药上可接受的衍生物和使用这些化合物、其医药组合物或两者中的任一种与一种或多种额外治疗剂的组合来治疗个体的方法。
还应了解，本发明的某些化合物可以用于治疗的游离形式存在或若适当呈其医药上可接受的衍生物形式。根据本发明，医药上可接受的衍生物包括(但不限于)医药上可接受的盐、酯或所述酯的盐或投与给有需要的患者时能够直接或间接提供本文另外所述化合物或其代谢物或残余物的本发明化合物的前药或其它加合物或衍生物。
研究应用、医药应用和治疗方法 研究应用 根据本发明，本发明化合物可以所属技术中已知的任何可用分析进行分析用于鉴定化合物是否具有抗原虫、HDAC抑制、TDAC抑制、聚集体抑制和/或抗增生活性。例如，分析可为细胞性或非细胞性、活体内或活体外、高通量或低通量模式等。
因此，在一个方面中，本发明尤其感兴趣的化合物包括那些展示以下活性者 ·展示HDAC抑制活性； ·展示TDAC抑制活性； ·展示I类HDAC抑制活性(例如，HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8)； ·展示II类HDAC抑制活性(例如，HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9a、HDAC9b、HDRP/HDAC9c、HDAC10)； ·展示IV类HDAC抑制活性； ·展示抑制HDAC1的能力(基因库登录号NP_004955，其以引用方式并入本文中)； ·展示抑制HDAC2的能力(基因库登录号NP_001518，其以引用方式并入本文中)； ·展示抑制HDAC3的能力(基因库登录号O15739，其以引用方式并入本文中)； ·展示抑制HDAC4的能力(基因库登录号AAD29046，其以引用方式并入本文中)； ·展示抑制HDAC5的能力(基因库登录号NP_005465，其以引用方式并入本文中)； ·展示抑制HDAC6的能力(基因库登录号NP_006035，其以引用方式并入本文中)； ·展示抑制HDAC7的能力(基因库登录号AAP63491，其以引用方式并入本文中)； ·展示抑制HDAC8的能力(基因库登录号AAF73428、NM_018486、AF24S664、AF230097，其每一个都以引用方式并入本文中)； ·展示抑制HDAC9的能力(基因库登录号NM_178425、NM_178423、NM_058176、NM_014707、BC111735、NM_058177，其每一个都以引用方式并入本文中) ·展示抑制HDAC10的能力(基因库登录号NM_032019，其以引用方式并入本文中) ·展示抑制HDAC11的能力(基因库登录号BC009676，其以引用方式并入本文中)； ·展示调节Ure2p下游的葡萄糖敏感性基因亚组的能力； ·展示抑制聚集体对蛋白质降解的能力； ·对维持在体外的癌细胞系或在使用科学上可接受癌细胞异种移植物模型的动物研究中展现细胞毒性或生长抑制作用；和/或 ·展示优于现有化学治疗剂的治疗性质(例如，最优化安全和治疗效果)。
如本文举例中所详细阐述，在确定化合物抑制癌细胞生长的能力的分析中，某些本发明化合物可展示IC50值≤100μM。在某些其它实施例中，本发明化合物展示IC50值≤50μM。在某些其它实施例中，本发明化合物展示IC50值≤40μM。在某些其它实施例中，本发明化合物展示IC50值≤30μM。在某些其它实施例中，本发明化合物展示IC50值≤20μM。在某些其它实施例中，本发明化合物展示IC50值≤10μM。在某些其它实施例中，本发明化合物展示IC50值≤7.5μM。在某些实施例中，本发明化合物展示IC50值≤5μM。在某些其它实施例中，本发明化合物展示IC50值≤2.5μM。在某些实施例中，本发明化合物展示IC50值≤1μM。在某些实施例中，本发明化合物展示IC50值≤0.75μM。在某些实施例中，本发明化合物展示IC50值≤0.5μM。在某些实施例中，本发明化合物展示IC50值≤0.25μM。在某些实施例中，本发明化合物展示IC50值≤0.1μM。在某些其它实施例中，本发明化合物展示IC50值≤75nM。在某些其它实施例中，本发明化合物展示IC50值≤50nM。在某些其它实施例中，本发明化合物展示IC50值≤25nM。在某些其它实施例中，本发明化合物展示IC50值≤10nM。在其它实施例中，示例性化合物展示IC50值≤7.5nM。在其它实施例中，示例性化合物展示IC50值≤5nM。
医药应用和治疗方法 通常，使用本发明化合物的方法包含向有需要的个体投与治疗有效量的本发明化合物。如上文所讨论，本发明化合物是组蛋白脱乙酰基酶的选择性抑制剂且因此用于治疗由组蛋白脱乙酰基酶调节的病症。如上文所讨论，本发明化合物是微管蛋白脱乙酰基酶的选择性抑制剂且因此用于治疗由微管蛋白脱乙酰基酶调节的病症。例如，本发明化合物可用于治疗癌症(例如，乳癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等)。因此，在另一方面中，根据本发明的治疗方法，通过使所述肿瘤细胞与本发明化合物或组合物接触可杀死肿瘤细胞或抑制其生长，如本文所阐述。
因此，在本发明另一方面中，提供治疗癌症的方法，所述方法包含将治疗有效量的本发明化合物(如本文所述)投与给有需要的个体。在某些实施例中，提供治疗癌症的方法，所述方法包含以达成期望结果所需的量和持续时间将治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的医药组合物投与给有需要的个体。在本发明的某些实施例中，本发明化合物或医药组合物的“治疗有效量”是指可有效杀死肿瘤细胞或抑制其生长的量。根据本发明的方法，所述化合物和组合物可使用能有效杀死肿瘤细胞或抑制其生长的任一量和任一投与途径来投与。因此，如本文所用的表达“有效杀死肿瘤细胞或抑制其生长的量”是指足以杀死肿瘤细胞或抑制其生长的药剂量。所需确切量将视个体的物种、年龄和全身状况、感染的严重程度、具体抗癌剂、其投与模式和诸如此类而在个体之间有所不同。
在某些实施例中，所述方法包括将治疗有效量的化合物或其医药上可接受的衍生物投与给有需要的个体(包括但不限于人或动物)。在某些实施例中，本发明化合物用于治疗癌症(包括但不限于胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、乳癌、宫颈癌、结肠和直肠癌、白血病(例如，CML、AML、CLL、ALL)、淋巴瘤、肺癌(包括但不限于小细胞肺癌)、黑素瘤和/或皮肤癌、多发性骨髓瘤、非何杰金淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌、膀胱癌、子宫癌、肾癌、睾丸癌、胃癌、脑癌、肝癌、或食道癌)。
在某些实施例中，本发明抗癌剂可用于治疗癌症和其它增生性疾病，其包括(但不限于)乳癌、宫颈癌、结肠和直肠癌、白血病、肺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、非何杰金淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌，仅列举少数例子。在某些实施例中，本发明抗癌剂可有效抵抗白血病细胞和黑素瘤细胞，且因此可用于白血病(例如，骨髓性、淋巴细胞性、前髓细胞、骨髓细胞和淋巴母细胞白血病，无论为急性还是为慢性形式)和恶性黑素瘤的治疗。在再一些实施例中，本发明抗癌剂有效抵抗实体肿瘤。
在某些实施例中，还发现本发明化合物用于防止有创伤(例如血管成形术和支架)的个体血管再狭窄。例如，预期本发明化合物将作为涂层用于植入医疗器件，例如输液管、分流器、导尿管、人工植入物、针、电植入物(例如起搏器)，且尤其用于动脉或静脉支架(包括球囊可扩张支架)。在某些实施例中，本发明化合物可粘结至可植入医疗器件，或者可被动地吸附至可植入器件的表面。在某些其它实施例中，本发明化合物可经调配以包含在外科或医疗器件或植入物(例如，支架、锋线、留置导尿管、假体和诸如此类)内或适用于由其释放。例如，具有抗增生或消炎活性的药物已经评估作为支架涂层，且已展示在防止再狭窄方面颇具前景(参见例如，普若斯巴托(Presbitero P.)等人，“药物洗脱支架有何不同？(Drug eluting stents do they make thedifference？)”，Minerva Cardioangiol，2002，50(5)431-442；鲁洛克(Ruygrok P.N.)等人，“心血管医学中的雷帕霉素(Rapamycin in cardiovascular medicine)”，内科杂志(Intern.Med.J.)，2003，33(3)103-109；和马科斯(Marx S.O.)等人，“基础研究到临床实验雷帕霉素的发展和其对支架再狭窄的应用(Bench to bedsidethe development ofrapamycin and its application to stent restenosis)”，循环(Circulation)，2001，104(8)852-855，这些参考文献中的每一个都以整体引用的方式并入本文中)。因此，不欲受限于任何具体理论，申请者建议具有抗增生效果的本发明化合物可用作支架涂层和/或用于支架药物递送器件中，尤其用于防止再狭窄或降低再狭窄比率的目的。适宜涂层和经涂布可植入器件的一般制备阐述于美国专利第6,099,562号；第5,886,026号；和第5,304,121号中；其每一个都以引用的方式并入本文中。所述涂层通常为生物相容聚合物材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯基酯和其混合物。所述涂层可视情况进一步由氟硅氧烷、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的适宜外涂层覆盖以使所述组合物具有受控释放特性。关于用于防止再狭窄的支架涂层和/或局部支架药物递送的各种组合物和方法已为所属技术得知(参见例如，美国专利第6,517,889号；第6,273,913号；第6,258,121号；第6,251,136号；第6,248,127号；第6,231,600号；第6,203,551号；第6,153,252号；第6,071,305号；第5,891,507号；第5,837,313号和公开的美国专利申请案第US2001/0027340号，其每一个都以其整体引用的方式并入本文中)。例如，支架可通过将所述支架浸渍于聚合物-药物溶液中或将所述支架用此一溶液喷雾来用聚合物-药物连接物涂布。在某一实施例中，用于可植入器件的适宜材料包括生物相容且无毒的材料，且可选自金属(例如镍-钛合金、不锈钢)或生物相容聚合物、水凝胶、聚氨酯、聚乙烯、乙烯乙酸乙烯基酯共聚物等。在某些实施例中，将本发明化合物涂布于气囊血管成形术后插入动脉或静脉的支架上。
本发明化合物或其医药上可接受的组合物还可纳入用于涂布可植入医疗器件(例如，假体、人工瓣膜、人造血管、支架和导尿管)的组合物中。因此，另一方面，本发明包括用于涂布可植入器件的组合物，所述组合物包含如上概述且属于本文每一类及次类的本发明化合物和适用于涂布所述可植入器件的载剂。在再一方面中，本发明包括经组合物涂布的可植入器件，所述组合物包含如上概述且属于本文每一类及次类的本发明化合物和适用于涂布所述可植入器件的载剂。
在本发明其它方面中，提供用于扩大身体通路内腔的方法，所述方法包含将支架插入所述通路中，所述支架具有一般管状结构，所述结构的表面涂布有(或者适用于释放)本发明化合物或组合物，以便使所述通路扩大。在某些实施例中，使身体通路的内腔扩大以消除胆道、胃肠道、食道、气管/支气管、尿道和/或脉管堵塞。
使用支架消除胆道、胃肠道、食道、气管/支气管、尿道和/或脉管堵塞的方法已为所属技术得知。所属领域的技术人员应知道在实践本发明中如何修改这些方法。例如，指导说明可在美国专利公开案第2003/0004209号第
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段中找到，所述段落以引用的方式并入本文中。
本发明另一方面是关于抑制生物试样或患者中多耐药性细胞生长的方法，所述方法包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物或使所述生物试样与其接触。
另外，本发明提供本发明化合物的医药上可接受的衍生物和使用这些化合物、其医药组合物或两者中的任一种与一种或多种额外治疗剂的组合来治疗个体的方法。
本发明另一方面是关于治疗患者与增生性病症有关的疾病或病状或减轻所述疾病或病状的严重程度的方法，所述方法包含向所述患者投与式I化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
应了解，根据本发明方法可使用可有效治疗癌症和/或与细胞过度增生有关的病症的任何量和任何途径来投与化合物和组合物。例如，当使用本发明化合物治疗癌症时，如本文所用的表达“有效量”是指足以抑制细胞增生的试剂量，或是指足以降低癌症效力的量。所需确切量可视个体物种、年龄和全身状况、疾病的严重程度、具体抗癌剂、其投与模式和诸如此类而个体间有所不同。
本发明化合物优选调配成便于投与和均匀给药的剂量单位。如本文所用的表达“剂量单位形式”指适用于欲治疗患者的治疗药剂的物理分散单位。然而，应理解，本发明化合物和组合物的总日用量应由主治医生在合理的医学判断范围内确定。任何具体患者或有机体的特定治疗有效剂量用量应取决于各种因素，其包括所治疗病症和所述病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的投与时间、投与途径和排泄速度；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；和医学界已知的类似因素(参见例如古德曼(Goodman)和吉尔曼(Gilman)，“治疗学的药理学基础(ThePharmacological Basis of Therapeutics)”，第10版，吉尔曼(A.Gilman)、哈德曼(J.Hardman)和立伯德(L.Limbird)编辑，麦格劳-希尔出版社(McGraw-Hill Press)，155-173，2001，其整体以引用方式并入本文中)。
本发明另一方面是关于抑制生物试样或患者中组蛋白脱乙酰基酶的方法，所述方法包含向所述患者投与式I化合物或包含所述化合物的组合物或使所述生物试样与其接触。
此外，以期望剂量与适宜医药上可接受的载剂调配后，根据所治疗感染的严重程度，本发明的医药组合物可以下列方式投与人类和其它动物经口、经直肠、非经肠、脑池内、阴道内、腹膜腔内、局部(以粉剂、软膏、乳霜或滴剂形式)、经口腔(以经口或鼻喷雾形式)或类似投与方式。在某些实施例中，本发明化合物可以约0.001mg/kg至约50mg/kg、约0.01mg/kg至约25mg/kg、或约0.1mg/kg至约10mg/kg个体体重/天的剂量量每天投与一次或多次以获得期望治疗效果。还应了解，可以小于0.001mg/kg或大于50mg/kg(例如50-100mg/kg)的剂量投与个体。在某些实施例中，以经口或非经肠方式投与化合物。
治疗套组 在其它实施例中，本发明涉及用于方便且有效地实施本发明方法的套组。通常，医药包或套组包含一个或多个填充有一或多种本发明医药组合物的成份的容器。所述套组特别适于递送诸如片剂或胶囊等固体口服形式。所述套组优选包括多个单位剂量，且还可包括使所述剂量以其期望应用的次序定向的卡片。若需要，可以(例如)数字、字母、或其它标记的形式或用日程插入件提供记忆帮助，指明在所述治疗方案中可投与所述剂量的天数。或者，可以与医药组合物剂量类似或不同的形式包括安慰剂剂量或钙膳食补充品以提供每天摄取剂量的套组。视需要，所述容器可附带有监管医药产品的制造、使用或销售的政府机构所规定形式的公告，所述公告反映出政府机构已批准所述药物的制造、使用或销售用于人类投与。
等效物 下文的代表性实例意欲帮助阐述本发明，而不欲且不应解释为限制本发明范围。实际上，除那些本文中所示和所述者以外，本发明的各种修改和其许多其它实施例自本文献的全部内容(包括随后的实例和本文中所引用的科学和专利文献的参考文献)对那些所属领域技术人员将变得显而易见。进一步应了解，除非另有说明，否则本文所引用参考文献每一个的整体内容都以引用的方式并入本文中以有助于阐述此项技术的状况。以下实例包含适合实践本发明各种实施例及其等效内容的重要额外信息、范例和指导原则。参照以下实例可进一步理解本发明的这些和其它方面，所述实例欲阐明本发明的某些特定实施例而非欲限制其范围，本发明范围由随附权力要求书界定。
实例 通过阐释制备或使用这些化合物的一些方法的实例可进一步了解本发明化合物和其制备。然而，应了解这些实例不限制本发明。目前已知或可进一步开发的本发明改变形式视为属于本文所述且下文所主张的本发明范围内。
实例1合成方法 本文所引用的各种参考文献提供关于制备类似于本文所述本发明化合物的化合物或相关中间体的有益背景信息、以及关于可能关注的所述化合物的调配、使用和投与的信息。
此外，专业人员涉及此文献中所提供的涉及各种示例性化合物和其中间体的特定指导和实例。
通过阐释制备或使用这些化合物的一些方法的实例可进一步了解本发明化合物和其制备。然而，应了解这些实例并不限制本发明。目前已知或可进一步研发的本发明改变形式视为属于本文所述和下文所主张本发明范围内。
根据本发明，任何可用技术都可用于制造或制备本发明化合物或包括其的组合物。例如，可使用各种组合技术、平行合成和/或固相合成方法(例如那些下文详细讨论者)。或者或另外，本发明化合物可使用所属技术中已知的各种溶液相合成技术方法中的任一种来制备。
应了解，如下所述，可根据本文所述的方法合成多种本发明化合物。用于制备这些化合物的起始材料和试剂可自诸如爱尔德利克化学公司(Aldrich Chemical Company)(密尔沃基(Milwaukee)，WI)、巴亨公司(Bachem)(托兰斯(Torrance)，CA)、西格玛公司(Sigma)(圣路易斯(St.Louis)，MO)等商业供应商获得，或者按照诸如下列参考文献中所述的程序由所属领域一般技术人员所熟知的方法来制备费瑟(Fieser)和费瑟(Fieser)1991，“用于有机合成的试剂(Reagents for Organic Synthesis)”，第1-17卷，约翰威利父子出版公司(John Wiley and Sons)，纽约(New York)，NY，1991；罗德(Rodd)1989“碳化合物化学(Chemistry of Carbon Compounds)”，第1-5卷和增刊，爱思唯尔科学出版集团(Elsevier Science Publishers)，1989；“有机反应(Organic Reactions)”，第1-40卷，约翰威利父子出版公司(John Wiley and Sons)，纽约(New York)，NY，1991；马克(March)2001，“高级有机化学(Advanced Organic Chemistry)”，第5版，约翰威利父子出版公司(John Wiley and Sons)，纽约(New York)，NY；和拉洛克(Larock)1990，“综合有机转化官能团制备指南(Comprehensive Organic TransformationsA Guide toFunctional Group Preparations)”，第2版，VCH Publishers。这些方案仅说明可合成本发明化合物的一些方法，且可对这些方案进行各种修改且向涉及此揭示内容的所属领域的技术人员建议。
可使用常规技术分离和纯化起始材料、中间体和本发明化合物，所述技术包括过滤、蒸馏、结晶、色谱和类似技术。可使用常规方法来进行表征，其包括物理常数和光谱数据。
实例2生物分析程序 细胞培养和转染。通过电穿孔用5μg FLAG表位标记的pBJ5构造体转染TAg-Jurkat细胞以表达重组蛋白质。在转染后48小时收获细胞。
HDAC分析。通过羟磷灰石色谱法将纳入[3H]乙酸酯的组蛋白与丁酸盐处理的HeLa细胞分离(如童(Tong)等人，自然(Nature)1997，395，917-921中所述)。将免疫沉淀物与1.4μg(10,000dpm)组蛋白一起于37℃下培育3小时。通过乙酸乙酯-可溶[3H]乙酸的闪烁计数确定HDAC活性(如陶顿(Taunton)等人，科学(Science)1996，272，408-411中所述)。将化合物添加于DMSO中以使最终分析浓度为1％ DMSO。使用Prism3.0软件计算IC50。使用所述程序的S形剂量响应曲线参数在没有限制的情况下实施曲线拟合。所有数据点皆以一式两份的方式获得且从至少两个单独试验的复合结果计算IC50。
实例3活体内活性 尽管可利用各种方法，但确定本发明化合物活体内活性的一个实例性方法是在小鼠中皮下移植期望的肿瘤团块。然后在移植所述肿瘤团块之后当肿瘤团块达到大约100mm3时开始药物治疗。然后将上文更详细阐述的适宜组合物投与给所述小鼠，所述组合物优选存于盐水中而且优选以5、10和25mg/kg的剂量一天投与一次，但应了解，也可投与其它剂量。然后每天测量体重和肿瘤尺寸并绘示对初始值的百分比的变化。在其中所移植肿瘤溃烂、重量损失超过对照重量损失的25-30％、肿瘤重量达到患癌症小鼠体重的10％、或者患癌症小鼠濒临死亡的情况下，则根据动物福利准则将所述动物处死。
实例4通过组蛋白脱乙酰基酶的抑制用以鉴别潜在抗原虫化合物的分析 如美国专利第6,068,987号(以引用的方式并入本文中)中所详细阐述，组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂也可用作抗原虫剂。本文阐述组蛋白脱乙酰基酶活性和抑制的分析且阐述各种已知原虫疾病。第6,068,987号的全部内容以引用的方式并入本文中。
实例5高通量免疫荧光分析 使用基于高通量免疫荧光的分析测试本发明化合物其HDAC或TDAC特异性。所述分析基于使用乙酰化微管蛋白和乙酰化赖氨酸的特定抗体(即，乙酰化组蛋白的标记物)。
在将细胞(例如，293T细胞)粘附于细胞培养板持续一夜之后将所述细胞与本发明化合物在测试浓度范围内一起培育。在与本发明化合物一起培育预定时间(例如，6-8小时)后，将细胞用针对乙酰化微管蛋白的第一初级抗体和针对乙酰化赖氨酸的第二初级抗体进行处理。然后使所述细胞与两种特异性针对每一种初级抗体的二级抗体接触并通过独特荧光信号鉴别。
然后使板成像，并测定每一种二级抗体的荧光信号的数量。然后使用所收集的数据来计算剂量响应曲线，以计算IC50值，建立结构-功能关系，计算HDAC对TDAC抑制的比率，并确定对HDAC或TDAC的特异性。
权利要求
1、一种具有下式的化合物
其中
R1是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链杂脂肪族基团；经取代或未经取代、具支链或无支链酰基；经取代或未经取代、具支链或无支链芳基；经取代或未经取代、具支链或无支链杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N(RA)2；-NHC(O)RA；或-C(RA)3；其中RA每次出现时独立为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
R2是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链杂脂肪族基团；经取代或未经取代、具支链或无支链酰基；经取代或未经取代、具支链或无支链芳基；经取代或未经取代、具支链或无支链杂芳基；-ORB；-C(＝O)RB；-CO2RB；-CN；-SCN；-SRB；-SORB；-SO2RB；-NO2；-N(RB)2；-NHC(O)RB；或-C(RB)3；其中RB每次出现时独立为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；且
R3是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链杂脂肪族基团；经取代或未经取代、具支链或无支链酰基；经取代或未经取代、具支链或无支链芳基；经取代或未经取代、具支链或无支链杂芳基；-ORC；-C(＝O)RC；-CO2RC；-CN；-SCN；-SRC；-SORC；-SO2RC；-NO2；-N(RC)2；-NHC(O)RC；或-C(RC)3；其中RC每次出现时独立为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；和其医药上可接受的盐和衍生物。
2、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下各式中的一者
3、如权利要求1所述的化合物，其中R1具有下式
其中R1’是
其中Y是NH或O；L是连接体部分；且A包含抑制组蛋白或微管蛋白脱乙酰基酶的官能团。
4、如权利要求3所述的化合物，其中R1具有下式
5、如权利要求3或4所述的化合物，其中R1′是
其中n是在0和15之间且包括0和15的整数。
6、如权利要求5所述的化合物，其中n是5或6。
7、如权利要求1所述的化合物，其中R2具有下式
其中m是在0和8之间且包括0和8的整数；优选地，其是在1和6之间且包括1和6的整数；
X是O、S、CH2、NH或NR2′；且
R2′是脂肪族基团、杂脂肪族基团、酰基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基。
8、如权利要求7所述的化合物，其中X是O。
9、如权利要求7所述的化合物，其中X是S。
10、如权利要求7所述的化合物，其中m是1。
11、如权利要求7所述的化合物，其中R2′是经取代或未经取代的杂芳基。
12、如权利要求1所述的化合物，其中R2是选自以下各基团中的一者
13、如权利要求1所述的化合物，其中R2是选自以下各基团中的一者
14、如权利要求1所述的化合物，其中R2是
其中X是N，且Y是NH、S或O。
15、如权利要求1所述的化合物，其中R2是
16、如权利要求1所述的化合物，其中R3是经取代或未经取代的芳基。
17、如权利要求1所述的化合物，其中R3是未经取代的苯基部分。
18、如权利要求1所述的化合物，其中R3是经取代的苯基部分。
19、如权利要求1所述的化合物，其具有下式
其中
n是在1和5之间且包括1和5的整数；且
R3′每次出现时独立为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链杂脂肪族基团；经取代或未经取代、具支链或无支链酰基；经取代或未经取代、具支链或无支链芳基；经取代或未经取代、具支链或无支链杂芳基；-ORC；-C(＝O)RC；-CO2RC；-CN；-SCN；-SRC；-SORC；-SO2RC；-NO2；-N(RC)2；-NHC(O)RC；或-C(RC)3；其中RC每次出现时独立为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分。
20、如权利要求1所述的化合物，其具有下式
21、如权利要求1所述的化合物，其具有以下各式中的一者
22、如权利要求1所述的化合物，其具有下式
23、一种具有下式的化合物
其中
R1是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链杂脂肪族基团；经取代或未经取代、具支链或无支链酰基；经取代或未经取代、具支链或无支链芳基；经取代或未经取代、具支链或无支链杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N(RA)2；-NHC(O)RA；或-C(RA)3；其中RA每次出现时独立为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
R2是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链杂脂肪族基团；经取代或未经取代、具支链或无支链酰基；经取代或未经取代、具支链或无支链芳基；经取代或未经取代、具支链或无支链杂芳基；-ORB；-C(＝O)RB；-CO2RB；-CN；-SCN；-SRB；-SORB；-SO2RB；-NO2；-N(RB)2；-NHC(O)RB；或-C(RB)3；其中RB每次出现时独立为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；且
R3是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链杂脂肪族基团；经取代或未经取代、具支链或无支链酰基；经取代或未经取代、具支链或无支链芳基；经取代或未经取代、具支链或无支链杂芳基；-ORC；-C(＝O)RC；-CO2RC；-CN；-SCN；-SRC；-SORC；-SO2RC；-NO2；-N(RC)2；-NHC(O)RC；或-C(RC)3；其中RC每次出现时独立为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；和其医药上可接受的盐和衍生物。
24、如权利要求23所述的化合物，其中所述化合物具有以下各式中的一者
25、如权利要求23所述的化合物，其中R1具有下式
其中R1′是
其中Y是NH或O；L是连接体部分；且A包含抑制组蛋白或微管蛋白脱乙酰基酶的官能团。
26、如权利要求25所述的化合物，其中R1具有下式
27、如权利要求25或26所述的化合物，其中R1′是
其中n是在0和15之间且包括0和15的整数。
28、如权利要求27所述的化合物，其中n为5或6。
29、如权利要求23所述的化合物，其中R2具有下式
其中m是在0和8之间且包括0和8的整数；优选地，其是在1和6之间且包括1和6的整数；
X是O、S、CH2、NH或NR2′；且
R2′是脂肪族基团、杂脂肪族基团、酰基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基。
30、如权利要求29所述的化合物，其中X是O。
31、如权利要求29所述的化合物，其中X是S。
32、如权利要求29所述的化合物，其中m是1。
33、如权利要求29所述的化合物，其中R2′是经取代或未经取代的杂芳基。
34、如权利要求23所述的化合物，其中R2是选自以下各基团中的一者
35、如权利要求23所述的化合物，其中R2是选自以下各基团中的一者
36、如权利要求23所述的化合物，其中R2是
其中X是N，且Y是NH、S或O。
37、如权利要求23所述的化合物，其中R2是
38、如权利要求23所述的化合物，其中R3是经取代或未经取代的芳基。
39、如权利要求23所述的化合物，其中R3是未经取代的苯基部分。
40、如权利要求23所述的化合物，其中R3是经取代的苯基部分。
41、如权利要求23所述的化合物，其具有下式
其中
n是在1和5之间且包括1和5的整数；且
R3′每次出现时独立为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链杂脂肪族基团；经取代或未经取代、具支链或无支链酰基；经取代或未经取代、具支链或无支链芳基；经取代或未经取代、具支链或无支链杂芳基；-ORC；-C(＝O)RC；-CO2RC；-CN；-SCN；-SRC；-SORC；-SO2RC；-NO2；-N(RC)2；-NHC(O)RC；或-C(RC)3；其中RC每次出现时独立为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分。
42、如权利要求23所述的化合物，其具有下式
43、如权利要求23所述的化合物，其具有以下各式中的一者
44、如权利要求23所述的化合物，其具有下式
45、一种具有下式的化合物
或
其中
R1每次出现时独立为环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链杂脂肪族基团；经取代或未经取代、具支链或无支链酰基；经取代或未经取代、具支链或无支链芳基；经取代或未经取代、具支链或无支链杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-SRA；-SORA；-SO2RA；-N(RA)2；-NHC(O)RA；或-C(RA)3；其中RA每次出现时独立为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
R2是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、具支链或无支链杂脂肪族基团；经取代或未经取代、具支链或无支链酰基；经取代或未经取代、具支链或无支链芳基；经取代或未经取代、具支链或无支链杂芳基；-ORB；-C(＝O)RB；-CO2RB；-CN；-SCN；-SRB；-SORB；-SO2RB；-NO2；-N(RB)2；-NHC(O)RB；或-C(RB)3；其中RB每次出现时独立为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；和其医药上可接受的盐和衍生物。
46、一种医药组合物，其包含如权利要求1-45中任一权利要求所述的化合物和医药上可接受的赋形剂。
47、如权利要求46所述的医药组合物，其进一步包含细胞毒素剂。
48、如权利要求46所述的医药组合物，其进一步包含蛋白酶体抑制剂。
49、如权利要求46所述的医药组合物，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米(bortezomib)。
50、如权利要求46所述的医药化合物，其进一步包含聚集体抑制剂。
51、一种抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法，所述方法包含以下步骤使组蛋白脱乙酰基酶与如权利要求1-45中任一权利要求所述的化合物接触。
52、如权利要求51所述的方法，其中所述组蛋白脱乙酰基酶是经纯化。
53、如权利要求51所述的方法，其中所述组蛋白脱乙酰基酶在细胞中。
54、如权利要求51所述的方法，其中所述组蛋白脱乙酰基酶是HDAC6。
55、一种抑制微管蛋白脱乙酰基酶的方法，所述方法包含以下步骤使微管蛋白脱乙酰基酶与如权利要求1-45中任一权利要求所述的化合物接触。
56、一种抑制聚集体的方法，所述方法包含以下步骤使聚集体与如权利要求1-45中任一权利要求所述的化合物接触。
57、一种治疗患有增生性病症的个体的方法，所述方法包含以下步骤
将治疗有效量的如权利要求1-45中任一权利要求所述的化合物投与给个体。
58、如权利要求57所述的方法，其中所述个体为哺乳动物。
59、如权利要求57所述的方法，其中所述个体是人类。
60、如权利要求57所述的方法，其中所述增生性病症是癌症。
61、如权利要求57所述的方法，其中所述增生性病症是发炎性疾病。
62、一种治疗患有蛋白降解病症的个体的方法，所述方法包含以下步骤
将治疗有效量的如权利要求1-45中任一权利要求所述的化合物投与给个体。
63、如权利要求62所述的方法，其中所述个体为哺乳动物。
64、如权利要求62所述的方法，其中所述个体是人类。
65、如权利要求62所述的方法，其中所述蛋白降解病症是蛋白沉积病症。
66、如权利要求62所述的方法，其中所述蛋白降解病症是神经变性病症。
67、如权利要求62所述的方法，其进一步包含投与治疗有效量的蛋白酶体抑制剂。
68、如权利要求62所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米(万珂
69、一种制备式
化合物的方法，所述方法包含以下步骤
提供具有下式的环氧醇
使所述环氧醇与具有结构RBXH的试剂在适宜条件下反应以产生具有下式的二醇
使硝基还原以产生具有下式的二醇
使氨基与酰化剂反应以产生具有下式的二醇
使所述二醇与具有结构R3CH(OMe)2的试剂或其它缩醛(acetal)在适宜条件下反应以产生具有下式的1，3-二噁烷
其中R1′是-L-A，其中L是连接体部分；且A包含抑制组蛋白脱乙酰基酶的官能团，如本文所述；
RB是氢、保护基、或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环、芳香族、或杂芳香族部分；
X是-O-、-C(R′)2-、-S-或-NR′-，其中R′是氢、保护基、或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环、芳香族或杂芳香族部分；且
R3是脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环、芳香族或杂芳香族部分。
70、一种制备式
化合物的方法，所述方法包含以下步骤
提供具有下式的环氧醇
使所述环氧醇与具有结构RBXH的试剂在适宜条件下反应以产生具有下式的二醇
使硝基还原以产生具有下式的二醇
使氨基与酰化剂反应以产生具有下式的二醇
使所述二醇与式R3CHO的醛在适宜条件下反应以产生具有下式的1，3-二噁烷
其中R1′是-L-A，其中L是连接体部分；且A包含抑制组蛋白脱乙酰基酶的官能团，如本文所述；
RB是氢、保护基、或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环、芳香族或杂芳香族部分；
X是-O-、-C(R′)2-、-S-、或-NR′-，其中R′是氢、保护基、或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环、芳香族或杂芳香族部分；且
R3是脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环、芳香族或杂芳香族部分。
71、一种合成
化合物的方法，所述方法包含以下步骤
提供具有下式的β-羟基酮
使所述酮还原以产生具有下式的二醇
使硝基还原以产生具有下式的二醇
使氨基与酰化剂反应以产生具有下式的二醇
使所述二醇与具有结构R2CH(OMe)2的试剂或其它缩醛在适宜条件下反应以产生具有下式的化合物
其中R1′是-L-A，其中L是连接体部分；且A包含抑制组蛋白或微管蛋白脱乙酰基酶的官能团，如本文所述；
RB是氢、保护基、或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环、芳香族或杂芳香族部分；
X是-O-、-C(R′)2-、-S-或-NR′-，其中R′是氢、保护基、或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环、芳香族或杂芳香族部分；且
R3是脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环、芳香族或杂芳香族部分。
72、一种合成
化合物的方法，所述方法包含以下步骤
提供具有下式的β-羟基酮
使所述酮还原以产生具有下式的二醇
使硝基还原以产生具有下式的二醇
使氨基与酰化剂反应以产生具有下式的二醇
使所述二醇与式R2CHO的醛在适宜条件下反应以产生具有下式的化合物
其中R1′是-L-A，其中L是连接体部分；且A包含抑制组蛋白或微管蛋白脱乙酰基酶的官能团，如本文所述；
RB是氢、保护基、或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环、芳香族或杂芳香族部分；
X是-O-、-C(R′)2-、-S-或-NR′-，其中R′是氢、保护基、或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环、芳香族或杂芳香族部分；且R3是脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环、芳香族或杂芳香族部分。
73、如权利要求71或72所述的方法，其中所述提供具有以下结构的β-羟基酮的步骤
包含使具有下式的醛
与具有下式的酮
在适宜条件下反应以形成所述β-羟基酮。
74、如权利要求71、72或73所述的方法，其中R3是经取代或未经取代的芳基或杂芳基。
75、如权利要求71、72或73所述的方法，其中R3是经取代或未经取代的苯基。
76、如权利要求71、72或73所述的方法，其中所述β-羟基酮具有下式
全文摘要
由于需要开发新的治疗剂和其有效合成方法，本发明提供组蛋白脱乙酰基酶、微管蛋白脱乙酰基酶的新颖抑制剂、和/或聚集体抑制剂、和其医药上可接受的盐和衍生物。本发明化合物分成两类，即“异图巴森(isotubacin)”类和“二异图巴森(isoisotubacin)”类，这两类都包括1，3-二噁烷核。本发明进一步提供治疗由组蛋白脱乙酰基酶活性、微管蛋白脱乙酰基酶活性、和/或所述聚集体调节的病症(例如，增生性疾病、癌症、发炎性疾病、原虫感染、蛋白降解病症、蛋白沉积病症等)的方法，所述方法包含将治疗有效量的本发明化合物投与给有需要的个体。本发明还提供制备本发明化合物的方法。
文档编号A61K31/33GK101484156SQ200780024962
公开日2009年7月15日 申请日期2007年5月2日 优先权日2006年5月3日
发明者拉尔夫·马齐切克, 尼古拉斯·保罗·克维亚特科夫斯基, 詹姆斯·埃利奥特·布拉德纳 申请人:哈佛大学校长及研究员协会, 达纳-法伯癌症研究所有限公司