专利名称：色胺酮系列制剂的制备工艺及其应用的制作方法
技术领域：
本发明色胺酮系列制剂涉及治疗肿瘤、结肠炎、霉菌感染的缓释片剂、缓释胶囊和注射剂系列制剂。
背景技术：
色胺酮(tryptanthrin)在一些产蓝植物如马蓝、蓼蓝、菘蓝等及部分微生物中能分离提取得到。色胺酮主要有抗癌、抗炎症、抗真菌等活性。色胺酮为黄色的针状结晶，溶点267～369℃，分子式为C15H8N2O2，现可人工合成，工业产品含量高达97～99％。
肿瘤、结肠炎和霉菌感染是临床常见病和多发病。特别是肿瘤，全世界每年因癌症死亡人数多达600万，新发病例超过800万，且发病率还在逐年增加；而结肠炎和霉菌感染严重的危害着人们的健康，且无特效治疗药物。因此，抗肿瘤和有效治疗结肠炎、霉菌感染药物拥有巨大市场。目前，国内外文献及我们的研究证实，色胺酮对白血病等肿瘤、结肠炎和霉菌感染等疾病具有明显治疗作用。本发明旨在采用现代制剂工艺和技术创制新药，为广大白血病等肿瘤、结肠炎和霉菌感染患者提供高效、低毒、使用方便的系列制剂，对于解除患者疾苦和保障人们的健康具有重要和现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种用色胺酮作主要原料治疗白血病等肿瘤、结肠炎、霉菌感染的缓释片、缓释胶囊和注射剂，其生产成本低，含量稳定、质量可控，应用前景广阔。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案是色胺酮选用植物提纯物或人工合成的工业产品，C15H8N2O2含量为97～99％，其中色胺酮缓释片的制备工艺是以2-羟丙基-β-环糊精将色胺酮包合，过筛后与其它辅料混合均匀，直接压片，将片芯置包衣锅内，用缓释包衣液喷雾包衣，得成药；色胺酮胶囊缓释剂的制备工艺是以2-羟丙基-β-环糊精包合色胺酮所得到的疏松状白色粉末与微晶纤维素粉末按比例混匀，用K-30聚维酮溶液造粒，经挤出机挤出，在滚圆机内成球，得包衣微丸，干燥，以缓释包衣液进行包衣，包衣后的微丸装入硬胶囊即得成药；色胺酮注射用冻干粉针剂的制备工艺是将维生素C加无菌生理盐水加热搅拌使其溶解，加活性炭脱色，趁热过滤去炭除菌备用，2-羟丙基-β-环糊精生理盐水溶液加热至90℃，缓慢滴入色胺酮二甲基亚风溶液搅拌，除菌后再加入上述维生素C溶液，混匀，加无菌生理盐水调整混合液至1000mL，分装于500～1000只灭菌管制瓶中，在冻干机中冷冻干燥20～24h，冲氮气，压盖，密封，得色胺酮注射用冻干粉针剂成品；色胺酮注射用乳剂的制备工艺是将色胺酮、大豆卵磷脂和胆固醇混匀，加适量氯仿溶解后在旋转蒸发仪上成膜，抽干氯仿，干膜置于磷酸盐缓冲液中超声使其完全溶解，再加磷酸盐缓冲液至1000毫升，超虑膜过虑除菌，分装于200～500只灭菌管制瓶中，压盖，密封，得色胺酮注射用乳剂，即得成品。
据报道蓼黄中色胺酮具有诱导白血病细胞凋亡的作用，其临床应用尚在研究中。Kimoto等也发现蓼属植物蓼蓝中的一种具有生物活性的成分，是青黛植物家族中的一员，并且在体外对多种人体白血病细胞具有杀伤作用，其作用可能与色胺酮能导致白血病细胞的线粒体显著膨胀和破坏有关；研究结果表明，低浓度的色胺酮可以诱导白血病细胞的差异但是高浓度的色胺酮将会利用细胞程序死亡杀死白血病细胞，可能是通过一条caspasse-3/Fas抗原途径。2001年Koya Miyata等研究结果表明色胺酮对氧化偶氮甲烷引起的肠道肿瘤具有预防作用。最近的研究表明色胺酮对多药耐药性的癌细胞有抑制作用，对阿霉素治疗乳腺癌细胞的耐药性有逆转作用。
以前人们曾用马蓝的新鲜汁液医治运动员的脚伤，后来人们从马蓝中分离得到色胺酮，并且发现其具有抑制皮肤真菌的活性。经抗真菌实验，发现色胺酮对多种皮肤病真菌有较强的抑菌作用，其最小抑菌浓度为5ug/ml。
一氧化氮和前列腺素是几种炎症疾病的致病因子。它们是巨噬细胞通过一氧化氮合成酶和环氧加酶在炎症部位合成的两种多效递质。2000年Tatsuya等和Danz等发现色胺酮在一定剂量范围内可抑制一氧化氮的合成，色胺酮是通过抑制可诱导一氧化氮合成酶的基因表达来达到抑制一氧化氮合成的目的。而色胺酮抑制前列腺素的产生机制与抑制一氧化氮的合成不同，它是通过抑制环加氧酶活性来抑制前列腺素的产生，从而发挥抗炎作用的。
具体实施方案 色胺酮系列制剂选用植物提纯物或工业合成的色胺酮作为主要药用原料，制备成各种制剂，其具体制备工艺分别介绍如下。
1、色胺酮缓释片的制备工艺 色胺酮缓释片的制备工艺分三部分，一是包合；二是制备片芯；三是包衣。其中包合与压片原材料的配方比例是色胺酮1.0～6.0％、无水乙醇1.0～3.0％、维生素C 2.0～3.0％、2-羟丙基-β-环糊精20.0～24.0％、5％Eudragit RS丙酮溶液0.5～1.0％、干燥氢氧化铝0.5～1.0％、硬脂酸镁0.5～1.0％、滑石粉0.5～1.0％、蒸馏水74.0～60.0％。传统的缓释包衣液的材料是Eudragit RS12.5、Eudragit RL12.5、邻苯二甲酸二丁脂、异丁醇/丙酮、滑石粉、硬脂酸镁、着色剂、PEG6000、蒸馏水、异丙醇。
色胺酮缓释片的制备工艺是先将2-羟丙基-β-环糊精加入90℃蒸馏水中搅拌，制成饱和溶液，在1800转/分钟条件下，缓慢加入色胺酮无水乙醇混悬溶液，搅拌25分钟，用低温冷冻离心机以3000转/分钟离心20分钟，弃去上清液，将所剩膏状物平铺于托盘内，经60℃-20小时烘干后粉碎，过80目筛，得包合物；然后采用湿法制粒压片，将2-羟丙基-β-环糊精-色胺酮包合物与维生素C混合，加入5％Eudragit RS丙酮溶液，在高速搅拌制粒机中制成湿粒后逐渐升温至60℃，干燥14小时，过20目筛，与滑石粉，硬脂酸镁、干燥氢氧化铝在混合器中混匀，以旋转式压片机压片，得500～1000片片芯；最后用埋管式包衣法，在相对湿度为65～75％，小于50℃的温度，压缩空气压力为2～3kg/cm2条件下将片芯置包衣锅内，用缓释包衣液，喷雾包衣，包衣成膜厚度为100～105μm，包衣片置50℃烘箱内保温24小时，得色胺酮缓释片，即得成品。
2、色胺酮缓释胶囊的制备工艺 色胺酮缓释胶囊的制备工艺分三部分，一是包合；二是制备丸芯；三是包衣。其中包合与制丸原材料的配方比例是色胺酮0.5～3.0％，2-羟丙基-β-环糊精5.0～8.0％，无水乙醇0.5～2.0％，蒸馏水12.0～16.0％，K-30聚维酮8.0～10.0％，微晶纤维素74.0～61.0％。传统的缓释包衣液的材料是Eudragit RS12.5、Eudragit RL12.5、邻苯二甲酸二丁脂、异丁醇/丙酮、滑石粉、硬脂酸镁、着色剂、PEG6000、蒸馏水、异丙醇。
色胺酮缓释胶囊的制备工艺是将2-羟丙基-β-环糊精加入90℃蒸馏水中搅拌，制成饱和溶液，在1800转/分钟条件下，缓慢滴入色胺酮无水乙醇混悬溶液，搅拌25分钟，用低温冷冻离心机以3000转/分钟离心20分钟，弃去上清液后将所剩膏状物经60℃-20小时烘干，粉碎，过80目筛，得包合物；然后采用湿法制粒方法，将2-羟丙基-β-环糊精-色胺酮包合物与微晶纤维素的细粉混匀，用K-30聚维酮溶液造粒，使用23转/分钟转速和筛孔为0.8mm的挤出机挤出，挤出物置于转速950转/分钟的滚圆机内滚8分钟制成湿丸，经50℃干燥4小时，得包衣微丸丸芯；最后称取定量的丸芯置包衣锅内，滚动，吹热风预热后喷入包衣液，得粒度为直径1mm的缓释微丸，装入400～1000粒硬胶囊，即得色胺酮缓释胶囊。
3、色胺酮注射剂的制备工艺 色胺酮注射用冻干粉针剂色胺酮注射用冻干粉针剂原材料的配方由色胺酮0.1～1.0％、二甲基亚风1.0～5.0％、维生素C 1.0～2.0％、2-羟丙基-β-环糊精8.0～15.0％，生理盐水溶液89.9～77.0％组成。制备工艺为将维生素C加无菌生理盐水加热搅拌使其溶解，加活性炭脱色，趁热过滤去活性炭，溶液除菌备用；2-羟丙基-β-环糊精用生理盐水溶液溶解并加热至90℃，缓慢加入色胺酮二甲基亚风溶液，搅拌至溶，除菌后再加入维生素C溶液，混匀，再加无菌生理盐水调整混合溶液至1000mL，均匀分装于500～1000只灭菌管制瓶中，在冻干机中冷冻干燥18～24h，冲氮气，压盖，密封，得色胺酮注射用冻干粉针剂成品。
色胺酮注射用乳剂色胺酮注射用乳剂原材料的配方由色胺酮0.1～1.0％、大豆卵磷脂1.0～4.0％、胆固醇1.5～4.0％、97.4～91.0％磷酸盐缓冲液组成。制备工艺为将色胺酮、大豆卵磷脂和胆固醇混匀，加适量氯仿溶解后在旋转蒸发仪上成膜，抽干氯仿，干膜置于磷酸盐缓冲液中超声使其完全溶解，再加磷酸盐缓冲液至1000毫升，超虑膜过虑除菌，分装于200～500只灭菌管制瓶中，压盖，密封，得色胺酮注射用乳剂，即得成品。
权利要求
1、治疗白血病等肿瘤、结肠炎和霉菌感染的色胺酮缓释片，其特征是制备色胺酮缓释片片芯的原材料配方比例为色胺酮1.0～6.0％、无水乙醇1.0～3.0％、维生素C 2.0～3.0％、2-羟丙基-β-环糊精20.0～24.0％、5％Eudragit RS丙酮溶液0.5～1.0％、干燥氢氧化铝0.5～1.0％、硬脂酸镁0.5～1.0％、滑石粉0.5～1.0％、蒸馏水74.0～60.0％。
2、如权利要求1所述色胺酮缓释片的制备工艺，其特征是先将2-羟丙基-β-环糊精加入90℃蒸馏水中搅拌，制成饱和溶液，在1800转/分钟条件下，缓慢加入色胺酮无水乙醇混悬溶液，搅拌25分钟，用低温冷冻离心机以3000转/分钟离心20分钟，弃去上清液，将所剩膏状物平铺于托盘内，经60℃-20小时烘干后粉碎，过80目筛，得包合物；然后采用湿法制粒压片，将2-羟丙基-β-环糊精-色胺酮包合物与维生素C混合，加入5％Eudragit RS丙酮溶液，在高速搅拌制粒机中制成湿粒后逐渐升温至60℃，干燥14小时，过20目筛，与滑石粉，硬脂酸镁、干燥氢氧化铝在混合器中混匀，以旋转式压片机压片，得500～1000片片芯；最后用埋管式包衣法，在相对湿度为65～75％，小于50℃的温度，压缩空气压力为2～3kg/cm2条件下将片芯置包衣锅内，用缓释包衣液，喷雾包衣，包衣成膜厚度为100～105μm，包衣片置50℃烘箱内保温24小时，得色胺酮缓释片，即得成品。
3、治疗白血病等肿瘤、结肠炎和霉菌感染的色胺酮缓释胶囊，其特征是胶囊中微丸配方比例是色胺酮0.5～3.0％，2-羟丙基-β-环糊精5.0～8.0％，无水乙醇0.5～2.0％，蒸馏水12.0～16.0％，K-30聚维酮8.0～10.0％，微晶纤维素74.0～61.0％。
4、如权利要求3所述色胺酮缓释胶囊的制备工艺，其特征是将2-羟丙基-β-环糊精加入90℃蒸馏水中搅拌，制成饱和溶液，在1800转/分钟条件下，缓慢滴入色胺酮无水乙醇混悬溶液，搅拌25分钟，用低温冷冻离心机以3000转/分钟离心20分钟，弃去上清液后将所剩膏状物经60℃-20小时烘干，粉碎，过80目筛，得包合物；然后采用湿法制粒方法，将2-羟丙基-β-环糊精-色胺酮包合物与微晶纤维素的细粉混匀，用K-30聚维酮溶液造粒，使用23转/分钟转速和筛孔为0.8mm的挤出机挤出，挤出物置于转速950转/分钟的滚圆机内滚8分钟制成湿丸，经50℃干燥4小时，得包衣微丸丸芯；最后称取定量的丸芯置包衣锅内，滚动，吹热风预热后喷入包衣液，得粒度为直径1mm的缓释微丸，装入400～1000粒硬胶囊，即得色胺酮缓释胶囊。
5、治疗白血病等肿瘤、结肠炎和霉菌感染的色胺酮注射用冻干粉针剂，其特征是注射用冻干粉针剂配方中的原材料配方比例由色胺酮0.1～1.0％、二甲基亚风1.0～5.0％、维生素C 1.0～2.0％、2-羟丙基-β-环糊精8.0～15.0％，生理盐水溶液89.9～77.0％组成。
6、如权利要求5所述色胺酮注射用冻干粉针剂制备工艺，其特征是将维生素C加无菌生理盐水加热搅拌使其溶解，加活性炭脱色，趁热过滤去活性炭，溶液除菌备用；2-羟丙基-β-环糊精用生理盐水溶液溶解并加热至90℃，缓慢加入色胺酮二甲基亚风溶液，搅拌至溶，除菌后再加入维生素C溶液，混匀，再加无菌生理盐水调整混合溶液至1000mL，均匀分装于500～1000只灭菌管制瓶中，在冻干机中冷冻干燥18～24h，冲氮气，压盖，密封，得色胺酮注射用冻干粉针剂成品。
7、治疗白血病等肿瘤、结肠炎和霉菌感染的色胺酮注射用乳剂，其特征是注射用乳剂配方中的原材料比例由色胺酮0.1～1.0％、大豆卵磷脂1.0～4.0％、胆固醇1.5～4.0％、97.4～91.0％磷酸盐缓冲液组成。
8、如权利要求7所述色胺酮注射用乳剂制备工艺，其特征是将色胺酮、大豆卵磷脂和胆固醇混匀，加适量氯仿溶解后在旋转蒸发仪上成膜，抽干氯仿，干膜置于磷酸盐缓冲液中超声使其完全溶解，再加磷酸盐缓冲液至1000毫升，超虑膜过虑除菌，分装于200～500只灭菌管制瓶中，压盖，密封，得色胺酮注射用乳剂，即得成品。
全文摘要
本发明提出抗白血病等肿瘤，治疗结肠炎及霉菌感染药物即色胺酮的系列制剂及其制备工艺，属于药品制备工艺和临床应用领域。本发明的特征在于色胺酮对肿瘤细胞和动物移植性肿瘤及多种真菌、细菌具有杀伤和抑制作用；对炎症具有抑制作用，对机体的免疫功能具有调节等药理活性。将色胺酮制备成抗白血病等肿瘤、治疗结肠炎及霉菌感染药物的色胺酮缓释片、色胺酮缓释胶囊和色胺酮注射剂，用于治疗白血病等肿瘤以及结肠炎、霉菌感染等疾病。色胺酮系列制剂药物含量稳定、质量可控，生物利用度高，用药剂量小，疗效确实，副反应低，原料来源丰富，生产成本低廉。
文档编号A61K31/404GK101273977SQ20081001739
公开日2008年10月1日 申请日期2008年1月24日 优先权日2008年1月24日
发明者王四旺, 倩 杨, 王剑波, 谢艳华, 珊 缪, 孙纪元 申请人:中国人民解放军第四军医大学