吡酮硝唑酯化合物及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：：吡酮硝唑酯化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明属于有机化学
技术领域：
，涉及杂环化合物，特别涉及一种吡酮硝唑酯类化合物及其制备方法和用途。硝基咪唑类化合物是一类抗厌氧菌药物，已经上市的化合物有二甲硝唑Dimetridazole、塞克石肖挫Secnidazole、甲石肖挫Metronidazole、奥石肖挫Ornidazole、替硝唑Tinidazole、班硝唑Bamnidazole、甲硝咪乙啶Panidazol等。奥硝唑是一种继甲硝唑、替硝唑之后的第三代新型硝基咪唑类衍生物，具有良好的抗厌氧菌和抗滴虫作用。奥硝唑的原药和中间代谢物均有活性，作用于厌氧菌、阿米巴虫、贾第虫和毛滴虫细胞的DNA，使其螺旋结构断裂或阻断其转录复制而致死亡。本发明的目的是提供一种新的硝基咪唑类化合物，该化合物是一种吡酮硝唑酯化合物，它具有良好的抗厌氧菌作用及抗寄生虫作用等，且毒副作用小。本发明的另一个目的是提供一种上述吡酮硝唑酯化合物的制备方法。本发明的又一个目的是提供上述吡酮硝唑酯化合物的医药用途。本发明解决其技术问题所采用的技术方案是吡酮硝唑酯化合物，其化学名称为3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-l-吡咯烷酮_2-丙基酯，具有下述通式I的结构
背景技术：

发明内容其中，R选自CH3C0、0CCH2CH2C00H、S03H中的任意一种。上述吡酮硝唑酯化合物的消旋体。上述吡酮硝唑酯化合物的s型异构体，具有下述通式n的结构:《通式II其中，R选自CH3C0、0CCH2CH2C00H、S03H中的任意一种。上述吡酮硝唑酯化合物的R型异构体，具有下述通式III的结构:其中，R选自CH3C0、OCCH2CH2COOH、S03H中的任意一种。上述吡酮硝唑酯化合物可通过下述方法制备以2-甲基-5-硝基咪唑-l-(3-(2-吡咯烷酮)-2-羟基丙基)(即吡酮硝唑)为原料，三乙醇胺为反应介质，在40-120。C温度条件下，同酸进行反应，反应时间3-11小时；反应结束后，将三乙醇胺在真空条件下蒸发除去，即得到所述的吡酮硝唑酯化合物(以不同旋光体的吡酮硝唑为原料可分别制得相对应旋光体的吡酮硝唑酯化合物)；各原料成分与反应介质的摩尔比为吡酮硝唑:酸三乙醇胺二l:1.2-4:20-40。上述制备方法中发生的化学反应式如下三乙醇胺吡酮硝唑+酸-=-吡酮硝唑酯+H20上述制备方法中的酸可优选自乙酸、硫酸、琥珀酸中的任意一种。上述制备方法中的真空条件可优选为压力0.023-0.1bar(lbar二105Pa)、温度150-220°C。上述制备方法中，作为原料之一的吡酮硝唑，是发明人于2007年4月5日提交的在先中国专利申请(申请号为200710048817.6)文件中已经公开的化合物，它具有下述通式IV:上述通式IV表示的吡酮硝唑化合物，可以通过下述方法制得在有机溶剂中加入I-(3-溴-2-羟基丙基)-2-甲基-5硝基咪唑即(即具有下述通式V的奥硝唑化合物)，加入催化剂、碱和2-吡咯烷酮，搅拌加热至回流，保温反应5-20h;反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓縮，放冷，结晶，过滤，烘干得到类白色固体，即为上述通式IV表示的吡酮硝唑化合物。该方法中的有机溶剂可为对反应无任何不良影响的溶剂，如可优选自乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等；催化剂可为碘化钾、碘化钠等；碱可为氨水、碳酸氢钠、三乙胺或二乙胺等。上述吡酮硝唑酯化合物的用途，可将该化合物、或其水合物、或其药学上可接受的盐，用于制备抗厌氧菌、抗滴虫的药物。可用于制备临床可用的各种制剂，包括口服途径的制剂和非口服途径的制剂。非口服途径的制剂主要包括静脉给药制剂和外用制剂。与现有技术相比，本发明的有益效果是本发明提供了一种新的吡酮硝唑酯化合物，即3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1-吡咯烷酮-2-丙基酯，它具有良好的抗厌氧菌作用及抗寄生虫作用等，且毒通式V副作用小；为临床用药提供了新的选择。具体实施方式下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。制备吡酮硝唑酯前，需要先制备其相应的吡酮硝唑原料，下述实施例13为吡酮硝唑消旋体、R型异构体和S型异构体的制备方法。实施例1本实施例为通过下述方法制备消旋吡酮硝唑在2000ml氯仿中加入1-(3-溴-2-羟基丙基)-2_甲基-5硝基咪唑350g，再加入三乙胺300g和吡咯烷酮115g，搅拌加热至回流，保温反应15h。反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓縮，放冷，结晶，过滤，烘干得到270g类白色固体消旋体吡酮硝唑。实施例2本实施例为通过下述方法制备R-吡酮硝唑在2000ml氯仿中加入R-1-(3-溴-2-羟基丙基)-2-甲基-5硝基咪唑350g，再加入三乙胺300g和吡咯烷酮115g，搅拌加热至回流，保温反应5-20h。反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓縮，放冷，结晶，过滤，烘干得到270g类白色固体R构型吡酮硝唑。实施例3本实施例为通过下述方法制备S-吡酮硝唑在2000ml氯仿中加入R-1-(3-溴-2-羟基丙基)-2-甲基-5硝基咪唑350g，再加入三乙胺300g和吡咯烷酮115g，搅拌加热至回流，保温反应5-20h。反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓縮，放冷，结晶，过滤，烘干得到270g类白色固体S构型吡酮硝唑。下述实施例412为多种吡酮硝唑酯的消旋体、R型异构体和S型异构体的制备方法。实施例4本实施例为通过下述方法制备吡酮硝唑琥珀酸酯(3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1-吡咯烷酮-2-丙基琥珀酸酯)的消旋体取消旋吡酮硝唑265g(lmol)，琥珀酸酐125g(1.25mol)，在2980g(20mo1)三乙醇胺中，在温度40。C，反应时间11小时。反应完毕，在压力为0.023bar、温度15(TC下蒸发出三乙醇胺，并回收(其回收率达到90%)。得到消旋吡酮硝唑琥珀酸单酯类白色固体330g。实施例5本实施例为通过下述方法制备吡酮硝唑琥珀酸酯(3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1-吡咯垸酮-2-丙基琥珀酸酯)的R型异构体取R构型吡酮硝唑265g(lmol)，琥珀酸酐150g(1.5mol)，在5960g(40mo1)三乙醇胺中，在温度8(TC，反应时间8小时。反应完毕，在压力为0.03bar、温度19(TC下蒸发出三乙醇胺，回收。收率达到90%。得到R构型吡酮硝唑琥珀酸单酯类白色固体332g。实施例6本实施例为通过下述方法制备吡酮硝唑琥珀酸酯(3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1-吡咯烷酮-2-丙基琥珀酸酯)的S型异构体取S构型吡酮硝唑265g(lmol)，琥珀酸400g(4mo1)，在2980g(20mol)三乙醇胺中，在温度12(TC，反应时间3小时。反应完毕，在压力为O.lbar、温度22(TC下蒸发出三乙醇胺，回收。收率达到90%。得到S构型吡酮硝唑琥珀酸单酯类白色固体335g。实施例7本实施例为通过下述方法制备吡酮硝唑乙酸酯(3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-l-吡咯烷酮-2-丙基乙酸酯)的消旋体取消旋吡酮硝唑265g(lmol)，乙酸90g(1.5mo1)，在2980g(20mol)三乙醇胺中，在温度115t:，反应时间3小时。反应完毕，在压力为0.09bar、温度215"C下蒸发出三乙醇胺，回收。收率达到90%。得到消旋吡酮硝唑乙酸酯类白色固体280g。实施例8本实施例为通过下述方法制备吡酮硝唑乙酸酯(3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-l-吡咯垸酮-2-丙基乙酸酯)的R型异构体取R构型吡酮硝唑265g(lmol)，乙酸72g(l.2mo1)，在4470g(30mol)三乙醇胺中，在温度78。C，反应时间8小时。反应完毕，在压力为0.035bar、温度185。C下蒸发出三乙醇胺，回收。收率达到90%。得到R构型吡酮硝唑乙酸酯类白色固体280.5g。实施例9本实施例为通过下述方法制备吡酮硝唑乙酸酯(3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1-吡咯烷酮-2-丙基乙酸酯)的S型异构体取S构型吡酮硝唑265g(lmol)，乙酸120g(2mo1)，在2980g(20mol)三乙醇胺中，在温度40。C，反应时间12小时。反应完毕，在压力为0.023bar、温度165。C下蒸发出三乙醇胺，回收。收率达到90%。得到S构型吡酮硝唑乙酸酯类白色固体282g。实施例10本实施例为通过下述方法制备吡酮硝唑硫酸酯化合物(3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-l-吡咯烷酮-2-丙基硫酸酯)的消旋体取消旋吡酮硝唑265g(lmol)，硫酸122.5(L25mo1)，在2980g(20mol)三乙醇胺中，在温度120。C，反应时间3小时。反应完毕，在压力为O.lbar、温度22(TC下蒸发出三乙醇胺，回收。收率达到90%。得到消旋吡酮硝唑硫酸酯类白色固体316g。实施例11本实施例为通过下述方法制备吡酮硝唑硫酸酯化合物(3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-l-吡咯烷酮-2-丙基硫酸酯)的R型异构体取R构型吡酮硝唑265g(lmol),硫酸147g(l.5mol)，在2980g(20mol)三乙醇胺中，在温度80。C，反应时间8小时。反应完毕，在压力为0.035bar、温度195。C下蒸发出三乙醇胺，回收。收率达到90%。得到R构型吡酮硝唑硫酸酯类白色固体315g。实施例12本实施例为通过下述方法制备吡酮硝唑硫酸酯化合物(3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-l-吡咯烷酮-2-丙基硫酸酯)的S型异构体取S构型吡酮硝唑265g(lmol)，硫酸147g(1.5mo1)，在5960g(40mol)三乙醇胺中，在温度4(TC，反应时间12小时。反应完毕，在压力为0.023bar、温度16(TC下蒸发出三乙醇胺，回收。收率达到90%。得到S构型吡酮硝唑硫酸酯315.5g。实施例13本实施例为上述实施例412所得的吡酮硝唑琥珀酸酯、吡酮硝唑乙酸酉旨、吡酮硝唑硫酸酯化合物的消旋体、及它们的R型异构体和S型异构体的抗厌氧菌试验发明人采用美国国立实验室标准化委员会(NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards,NCCLS，现更名为临床和实验室标准协会ClinicalandlaboratoryStandardsInstitute,CLSI)推荐的厌氧菌药物敏感试验(AntimicrobialSusceptibilityTestingofAnaerobes)琼月旨稀释法(AgarDilutionMethod)测定实验药物的抗菌活性，用最小抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentration,MIC)表示。实验细菌选用27株临床常见厌氧菌实验菌株，包括11株厌氧病原菌模式株及参考株，15株近期临床分离的厌氧病原菌和质控菌株1株，根据上述NCCLS规定的条件和方法配制成实验菌液。分别定量称取实验药(分别按照上述实施例412的方法制备批号为20071001的吡酮硝唑琥珀酸酯消旋体，批号为20071002的吡酮硝唑琥珀酸酯R型异构体，批号为20071002的吡酮硝唑琥珀酸酯S型异构体，批号为20071003吡酮硝唑乙酸酯消旋体，批号为20071002的吡酮硝唑乙酸酯R型异构体，批号为20071002的吡酮硝唑乙酸酯S型异构体，批号为20071001的吡酮硝唑硫酸酯消旋体，批号为20071002的吡酮硝唑硫酸酯R型异构体，批号为20071002的吡酮硝唑硫酸酯S型异构体)和对照药(奥硝唑湖南九典制药有限公司生产，批号070802)各25mg，加入无菌D.H20，配制药物贮存液，使终浓度为2560ug/ml，置4。C保存。选用BHI-S琼脂(英国0XID)作为实验琼脂培养基。分别取药物浓度呈对倍递减的系列药物实验溶液放入90mm的无菌平皿中，然后倾注温度为4555°(3的BHA-S琼脂，混匀并冷却后使用。含药琼脂平皿的药物浓度分别为256Pg/ml、128g/ml、64Pg/ml、32Pg/ml、16Pg/ml、8Pg/ml、4Pg/ml、2Pg/ml、1Pg/ml、0.5Pg/ml、0.25Pg/ml、0.125Pg/ml、0.0625Pg/ml、0.031Pg/ml。用多点接种仪分别取细菌浓度为1.5X108cell/ml的实验菌液，点种于不同浓度的系列含药琼脂平皿表面，每种菌的点种量为5ul，然后放置于37"C厌氧培养箱内(80%N2+10%CO2+10%H2)，培养48h后读取MIC结果。具体试验结果见表l、表2。本试验结果表明，吡酮硝唑琥珀酸酯消旋体、吡酮硝唑乙酸酯消旋体、吡酮硝唑硫酸酯消旋体以及它们的R型异构体和S型异构体对革兰阴性无芽胞厌氧菌均有较强的抗菌活性，其抗菌作用与奥硝唑相似。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表2对15株临床分离菌株和质控菌株的MIC(Pg/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>实施例14本实施例为上述实施例412所得的吡酮硝唑琥珀酸酯、吡酮硝唑乙酸酯、吡酮硝唑硫酸酯化合物的消旋体、及它们的R型异构体和S型异构体的体外抗毛滴虫试验阴道毛滴虫6株，由临床滴虫性阴道炎患者的阴道分秘物中分离获得，经鉴定后，选用肝浸出液培养基浓集虫体使每管毛滴虫数量为3-6万个/ml。分别取实验药(分别按照上述实施例412的方法制备批号为20071001的吡酮硝唑琥珀酸酯消旋体，批号为20071002的吡酮硝唑琥珀酸酯R型异构体，批号为20071002的吡酮硝唑琥珀酸酯S型异构体，批号为20071003妣酮硝唑乙酸酯消旋体，批号为20071002的吡酮硝唑乙酸酯R型异构体，批号为20071002的吡酮硝唑乙酸酯S型异构体，批号为20071001的吡酮硝唑硫酸酯消旋体，批号为20071002的吡酮硝唑硫酸酯R型异构体，批号为20071002的吡酮硝唑硫酸酯S型异构体)和对照药(奥硝唑湖南九典制药有限公司生产，批号070802)，用培养基溶解稀释成0.8g/ml、1.0g/ml、1.2g/ml和1.4g/ml四种浓度后加入培养管，每管5ml。每株毛滴虫分别加入上述4种浓度的培养管中，每种浓度2管，另设2管空白对照。培养管经48h培养，用滴管由培养管底部吸取培养液滴于载玻片上镜检，发现虫体者判断为阳性，并作相对定量计数，在每个高倍镜视野内虫体散多于100个用"++++"表示，51-100个用"+++"表示，21-50个用"++"表示，1-20个用"+"表示；未发现虫体者，将培养物作不加药物的正常传代，培养48h，再观察仍未发现虫体者判断为阴性，用"-"表示。试验结果如表3所示。表3体外抗阴道毛滴虫活性试验<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>吡酮硝唑乙酸酯R型异构体1.0吡酮硝唑乙酸酯S型异构体1.0吡酮硝唑硫酸酯消旋体1.1吡酮硝唑硫酸酯R型异构体1.1吡酮硝唑硫酸酯S型异构体1.0本试验结果显示，上述各类化合物在最小抑菌浓度(MIC)时，对虫体有较明显的抑制作用，虫体运动变慢，虫数减少，部分虫体内含大量颗粒、变圆(正常虫体多呈梨型)，或结构模糊，不活动。结果证实吡酮硝唑琥珀酸酯消旋体、吡酮硝唑乙酸酯消旋体、吡酮硝唑硫酸酯消旋体以及它们的R型异构体和S型异构体的体外抗毛滴虫作用较强，与奥硝唑相当。上述实施例10和11的试验结果表明，本发明吡酮硝唑琥珀酸酯消旋体、吡酮硝唑乙酸酯消旋体、吡酮硝唑硫酸酯消旋体以及它们的R型异构体和S型异构体与奥硝唑相比具有更好的抗厌氧菌作用，抗寄生虫作用与奥硝唑相当。实施例15本实施例为上述实施例412所得的吡酮硝唑琥珀酸酯、吡酮硝唑乙酸酯、吡酮硝唑硫酸酯化合物的消旋体、及它们的R型异构体和S型异构体注射液的急性毒性试验研究试验动物为昆明种小鼠，雌雄各半，体重1822g(由成都中医药大学实验动物中心提供，动物合格证号SCXK(川)-11号)。配液方法奥硝唑配液方法称取lg奥硝唑原料药(湖南九典制药有限公司生产，批号070802)，加2ml生理盐水后加入事先稀释成20%的盐酸溶液约0.8ml，振摇，即成黄色澄清溶液，定容至5ml(PH值约为35)。实验药配液方法称取lg实验药(分别按照上述实施例412的方法制备批号为20071001的吡酮硝唑琥珀酸酯消旋体，批号为20071002的吡酮硝唑琥珀酸酯R型异构体，批号为20071002的吡酮硝唑琥珀酸酯S型异构体，批号为20071003吡酮硝唑乙酸酯消旋体，批号为20071002的吡酮硝唑乙酸酯R型异构体，批号为20071002的吡酮硝唑乙酸酯S型异构体，批号为20071001的吡酮硝唑硫酸酯消旋体，批号为20071002的吡酮硝唑硫酸酯R型异构体，批号为20071002的吡酮硝唑硫酸酯S型异构体)，分别加2ml生理盐水后，振摇，即成淡黄色溶液，定容至5ml(PH值约为7)。均采用沸水浴30min灭菌。具体试验方法每只小鼠均按10ml/kg的给药体积给药。上述各种吡酮硝唑酯化合物的消旋体、R型异构体和S型异构体实验药注射液组分别按0.91的剂量组间比例各设置4个组，分别按6000mg/kg、5440mg/kg、4950mg/kg、4500mg/kg的剂量尾静脉给药；奥硝唑注射液按0.83的剂量组间比例设置5个组，分别按1200mg/kg、1131.7mg/kg、1067.5mg/kg、1007.lmg/kg、950mg/kg的剂量尾静脉给药。观察小鼠尾静脉注射各种吡酮硝唑酯化合物、奥硝唑后14天内出现的中毒症状，死亡时间、体重变化、进食情况等。对死亡小鼠立即解剖，肉眼观察记录主要损伤的器官及病理变化情况，用Bliss法计算LD50值，结果见表4:表4各种注射液急性毒性试验LD50比较<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>根据药物的LD50可以判断药物的急性毒性，值越大说明毒性越低。本试验结果表明吡酮硝唑琥珀酸酯、吡酮硝唑乙酸酯、吡酮硝唑硫酸酯化合物的消旋体、及它们的R型异构体和S型异构体的LD50均明显大于奥硝唑，说明其毒性均明显低于奥硝唑。权利要求1.吡酮硝唑酯化合物，其化学名称为3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1-吡咯烷酮-2-丙基酯，具有下述通式I的结构id="icf0001"file="S2008100450915C00011.gif"wi="58"he="34"top="46"left="69"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>通式I其中，R选自CH3CO、OCCH2CH2COOH、SO3H中的任意一种。2.权利要求1所述的吡酮硝唑酯化合物的消旋体。3.权利要求1所述的吡酮硝唑酯化合物的S型异构体，具有下述通式II的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>通式n其中，R选自CH3C0、OCCH2CH2COOH、S0sH中的任意一种。4.权利要求1所述的吡酮硝唑酯化合物的R型异构体，具有下述通式III的结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>通式ni其中，R选自CH3C0、0CCH2CH2C00H、S03H中的任意一种。5.权利要求1-4中任一项所述的吡酮硝唑酯化合物的制备方法以2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(2-吡咯垸酮)-2-羟基丙基)为原料，三乙醇胺为反应介质，在40-120"C温度条件下，同酸进行反应，反应时间3-ll小时;反应结束后，将三乙醇胺在真空条件下蒸发除去，即得到所述的吡酮硝唑酯化合物；各原料成分与反应介质的摩尔比为吡酮硝唑:酸:三乙醇胺二l:1.2-4:20-40。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的酸选自乙酸、硫酸、琥珀酸中的任意一种。7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的真空条件为压力0.023-0.1bar、温度150-220。C。8.权利要求卜4中任一项所述的吡酮硝唑酯化合物的用途，将该化合物、或其水合物、或其药学上可接受的盐，用于制备抗厌氧菌、抗滴虫的药物。9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于将该化合物、或其水合物、或其药学上可接受的盐，用于制备临床可用的各种制剂，包括口服途径的制剂和非口服途径的制剂。10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于所述的非口服途径的制剂包括静脉给药制剂和外用制剂。全文摘要本发明公开了一种吡酮硝唑酯化合物，其化学名称为3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1-吡咯烷酮-2-丙基酯，具有通式I的结构，其中，R选自CH₃CO、OCCH₂CH₂COOH、SO₃H中的任意一种。该化合物具有良好的抗厌氧菌作用及抗寄生虫作用等，且毒副作用小。本发明还公开了上述吡酮硝唑酯化合物的制备方法和用途。文档编号A61P31/00GK101250185SQ20081004509公开日2008年8月27日申请日期2008年3月31日优先权日2008年3月31日发明者李丽川申请人:四川百利药业有限责任公司