专利名称：凋亡信号调节激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有酶抑制活性的新型化合物以及它们在治疗ASKl介导的病症(疾病)中的应用，所述ASKl介导的病症包括自身免疫障碍、炎性疾病，所述炎性疾病包括慢性肾病、心血管疾病和神经变性疾病。本发明还涉及它们的制备方法以及包含这种化合物的药物组合物。
背景技术：
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号级联放大将不同的细胞外和细胞内队列 (queue)结合为适当的细胞应激响应(应激反应)，包括细胞生长、分化、发炎和凋亡 (Kumar, S. , Boehm, J. , and Lee. , J. C. (2003) Nat. Rev. Drug Dis. 2 :717-726 ；Pimienta, G., and Pascual, J. (2007)Cell Cycle，6』拟6_2632)。MAPK 以依次活化的三个成员 MAP3K、 MAP2K和MAPK的方式存在。MAPK3直接响应环境信号并使MAPI磷酸化，其又使特定的MAPK 磷酸化。MAPK然后通过使细胞基质磷酸化而介导合适的细胞响应，包括调节基因表达的转录因子。凋亡信号调节激酶1 (ASKl)是使c-Jun N-末端蛋白激酶(〃 JNK〃)和p38MAP 激酶活化的丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(〃 MAP3K")群的成员(ichijo，H.，Nishida, Ε. , Irie, K. , Dijke, P. Τ. , Saitoh, Μ. , Moriguchi, Τ. , Matsumoto, K. , Miyazono, K. , and Gotoh，Y. (3997) Science，275，90-94)。ASKl 被包括氧化应激、反应性氧物质(ROS)、LPS、 TNF-α、FasL、ER应激和提高的分子内钙浓度的大量刺激物活化(Hattori，K.，Naguro，I.， Runchel, C. , and Ichijo, H. (2009)Cell Comm. Signal. 7 :1-10 ；Takeda, K. , Noguchi, Τ., Naguro, L. , and Ichijo, H. (2007) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 48 1-8. 27 ； Nagai, H., Noguchi, Τ. , Takeda, K. , and Ichijo, I. (2007) J. Biochem· Mol. Biol. 40 :1_6) 。 1 )^ 些信号的响应，ASKl通过在Thr838下的自身磷酸化而经历活化且又使MAPI如MKK3/6和 MKK4/7磷酸化，然后MAPI分别将p38和JNK MAI3K磷酸化并活化。ASK2是与ASKl共用 45% 的序列同源性的相关的 MAP3K (Wang, X. S.，Diener, K.，Tan, T-H.，and Yao, Ζ. (1998) Biochem. Biophys. Res. Commun. 253,33-37)。尽管在一些细胞类型中ASK2组织分布受到限制，但是已经报导了 ASKl和ASK2相互作用并一起在蛋白质复合物中起作用(Takeda，K.，Shimozono, R.，Noguchi, T.，Umeda, Τ. , Morimoto, Y. , Naguro, I. , Tobiume, K. , Saitoh, Μ. , Matsuzawa, Α. , and Ichijo, H. (2007) J. Biol. Chem. 282 :7522-7531 ；Iriyama,T.等人(2009) Embo J. 28 :843-853)。在非应激条件下，通过结合至其阻抑硫氧还蛋白(Trx) (Saitoh, Μ.，Nishitoh, H.，Fuji, Μ.， Takeda, K. , Tobiume, K. , Sawada, Y. , Kawabata, Μ. , Miyazono, K. , and Ichijo, H. (1998) Embo J. 17 :2596-2606)，且通过与AKT联合(Zhang,L. ,Chen, J.和Fu，H. (1999)Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 96 :8511-8515)而将ASKl保持在非活化状态中。ASKl蛋白的磷酸化可根据细胞类型而导致凋亡或其他细胞响应。ASKl活化和信号传导已经被报导在包括如下的宽范围疾病中起到重要的作用神经变性障碍、心血管障碍、炎性障碍和代谢障碍。另外，ASKl牵涉在介导心脏、大脑和肾脏的局部缺血和再灌注之后的器官损伤(Watanabe 等人(2005)BBRC 333，562-567 ;Zhang 等人(2003)Life Sci74-37-43 ；Terada 等人 Q007)BBRC 364 :1043-49)。显现出来的证据表明 ASK2 也可以单独或者与ASKl复合地在人体疾病中起到重要作用。因此，充当ASKl和ASK2信号传导复合物的抑制剂的治疗剂具有治疗或改善患有这种病症的患者的生命的可能性。美国公开号2007/0276050描述了识别可用于预防和/或治疗心血管疾病的ASKl 抑制剂的方法以及预防和/或治疗动物体内的心血管疾病的方法。所述方法包括给予动物 ASKl抑制剂以及可选的高血压化合物。美国公开号2007/0167386报导了用于心力衰竭的预防和治疗的至少一种的药物以及用于筛选所述药物的方法，所述药物包含抑制ASKl蛋白在心肌细胞中的官能表达的化合物。W02009027283公开了三唑吡啶化合物、它们的制备方法以及用于治疗自身免疫障
碍、炎性疾病、心血管疾病和神经变性疾病的方法。
发明内容
因此，本发明提供了充当ASKl抑制剂的新型化合物。在第一方面中，本发明涉及式I的化合物
权利要求
1.一种式(I)的化合物
2.权利要求1所述的化合物，其中，X1是N。
3.权利要求2所述的化合物，其中，X2和X5是N。
4.权利要求3所述的化合物，其中，X3、X4、X6、X7、和X8是C(R4)。
5.权利要求4所述的化合物，其中，R1是可选取代的烷基、可选取代的环烷基、或可选取代的杂环基。
6.权利要求5所述的化合物，其中，烷基、环烷基、和杂环基可选地被1、2或3个选自羟基、卤素、或环烷基的取代基取代。
7.权利要求6所述的化合物，其中，R3是可选取代的芳基、可选取代的杂芳基或可选取代的杂环基，其中所述杂芳基或杂环基部分包含1、2或3个环氮原子。
8.权利要求7所述的化合物，其中，所述芳基、杂芳基、和杂环基部分可选地被烷基、环烷基、卤素、氰基、"OR6取代，其中烷基和环烷基可选地被羟基或卤素取代。
9.权利要求8所述的化合物，其中，R3选自
10.权利要求9所述的化合物，其中，R2是氢或卤素。
11.权利要求10所述的化合物，选自6-环丙基-N-(6-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)_3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；N- (6- (4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4- (4，5- 二甲基-IH-咪唑-ι-基)吡啶酰胺；N- (6- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)~6~ (2~羟基丙烷_2_基)-3， 4'-联吡啶-2'-甲酰胺；6'-环丙基-N-(6-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2，3'-联口比啶-6-甲酰胺；N- (6- (4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)~4~ (5-甲基-4-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-I-基)吡啶酰胺；6-环丙基-N-(6-(4-((2R)-3-羟基丁烷 _2_ 基)-4Η_1，2，4_ 三唑-3-基)吡啶-2-基)_3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；6-环丙基-N- (6- (4- ((2S, 3R) -3-羟基丁烷 _2_ 基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)_3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；6-环丙基-N- (6- (4- ((2S, 3S) -3-羟基丁烷 _2_ 基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)批啶-2-基)_3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；6-环丙基-N-(6-(4-(1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)_3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；N- (6- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4- (6-环丙基吡啶_3_基)_7， 8-二甲基喹啉-2-甲酰胺；4-(4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N-(6-(4-环丙基_4Η_1，2，4_三唑-3-基)口比啶-2-基)喹啉-2-甲酰胺；N- (6- 环丙基-4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)~4~ (6-环丙基吡啶_3_基) 喹啉-2-甲酰胺；4- (4-环丙基-2-甲基-IH-咪唑-1-基)-N- (6- (4-环丙基-4Η-1,2,4-三唑-3-基) 吡啶-2-基)吡啶酰胺；N- (6- (4-环丙基-4Η-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4- (4，5，6，7-四氢-IH-苯并 [d]咪唑-1-基)吡啶酰胺；N- (6- 环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_2_基)-4- (4-(三氟甲基)- IH-咪唑-ι-基)吡啶酰胺；N- (6- (4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶 _2_ 基)-4- (三氟甲基)-4，5，6， 7-四氢-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)吡啶酰胺；N- (6- (4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_2_基)-4- (全氟乙基)- IH-咪唑-ι-基)吡啶酰胺；4- (3-环丙基-IH-1,2,4-三唑-1-基)-N- (6- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)口比啶-2-基)吡啶酰胺；N- (6- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)~4~ (4- (2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-IH-咪唑-1-基)吡啶酰胺；6-环丙基-N-(6-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_2_基)_5'-甲基-3， 4'-联吡啶-2'-甲酰胺；6-环丙基-N-(244-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_4_基)_3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；^0-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_4_基)-4-(喹啉-3-基)吡啶酰胺； N- (6- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)~4~ (4-甲基-IH-咪唑-1-基) 吡啶酰胺；N-(6-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)卩比啶-2-基)-4-(4-异丙基-IH-咪唑-ι-基)吡啶酰胺；4-(4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N-(6-(4-环丙基_4Η_1，2，4_三唑-3-基)口比啶-2-基)吡啶酰胺；^(6-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_2_基)-4-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶酰胺；6-环丙基-Ν-(6-(4-异丙基-4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)_3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；N- (6- (4-环丙基-4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)~4~ (4-乙基_3_氧代哌嗪-1-基)吡啶酰胺；(R)-6-环丙基-N-(6-(4-(1,1，1-三氟丙烷-2-基)-4Η_1，2，4_ 三唑-3-基)吡啶-2-基)_3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；^(6-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_2_基)-4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)吡啶酰胺；^(6-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_2_基)-4-(喹啉-3-基)吡啶酰胺； N- (6- (4-环丙基-4Η-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4- (4-苯基-IH-咪唑-1-基) 吡啶酰胺；^(6-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_2_基)-4-(甲磺酰基)苯基)吡啶酰胺Ν-(6-(4-环丙基-4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3，4'-联吡啶-甲酰胺；6-环丙基-N-(3-(4-苯基-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶_2'-甲酰胺；6-环丙基-N-(344-(吡啶-2-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；6-环丙基-N-(344-(吡啶-3-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；6-环丙基(吡啶-4-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；6-环丙基-N-(344-(嘧啶-5-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；N-(3-(4-( 丁-2-炔基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6_ 环丙基 _3，4 ‘-联吡啶-2'-甲酰胺；6-环丙基-N-(3-(4-(1-(吡啶-3-基氧基)丙烷-2-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；6-环丙基-N- (3- (4-(1-(2,2,2-三氟乙氧基)丙烷-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基) 苯基)_3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；4-(4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N-(3-(4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)吡啶酰胺；4- (4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N- (3- (4-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶酰胺；4- (4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N- (3- (4-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶酰胺；4- (4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N- (3- (4-(吡啶 ~4~ 基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶酰胺；4- (4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N- (3- (4-(嘧啶 ~5~ 基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶酰胺；N-(3-(4-( 丁 -2-炔基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-环丙基-IH-咪唑-ι-基)吡啶酰胺；4- (4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N- (3- (4-(1-(吡啶-3-基氧基)丙烷-2-基)-4H-1， 2，4-三唑-3-基)苯基)吡啶酰胺；以及4-(4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(1-(2，2，2-三氟乙氧基)丙烷-2-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)吡啶酰胺。
12.权利要求10所述的化合物，选自6-环丙基-N-(6-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)_3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；N- (6- (4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4- (4，5- 二甲基-IH-咪唑-ι-基)吡啶酰胺；N- (6- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)~6~ (2~羟基丙烷_2_基)-3， 4'-联吡啶-2'-甲酰胺；N- (6- (4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)~4~ (5-甲基-4-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-I-基)吡啶酰胺；6-环丙基-N-(6-(4-((2R)-3-羟基丁烷 _2_ 基)-4Η_1，2，4_ 三唑-3-基)吡啶-2-基)_3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺。
13.权利要求2所述的化合物，其中，X2是C(R4)且X5是N。
14.权利要求13所述的化合物，其中，Χ3、Χ4、X6、X7和X8是C(R4)。
15.权利要求14所述的化合物，其中，R1是可选取代的烷基、可选取代的环烷基、或可选取代的杂环基。
16.权利要求15所述的化合物，其中，烷基、环烷基、和杂环基可选地被1、2或3个选自羟基、商素、或环烷基的取代基取代。
17.权利要求16所述的化合物，其中，R3是可选取代的芳基、可选取代的杂芳基或可选取代的杂环基，其中所述杂芳基或杂环基部分包含1、2或3个环氮原子。
18.权利要求17所述的化合物，其中，R3选自
19.权利要求18所述的化合物，其中，R2是氢或卤素。
20.权利要求19所述的化合物，选自6-环丙基-N-(3-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-甲酰胺；4-(4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)口比啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-环丙基嘧啶-5-基)吡啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_6_ O，2，2-三氟乙基)-3，4 ‘-联吡啶-2'-甲酰胺；4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-吡啶酰胺；4-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)吡啶酰胺； ^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_苯基吡啶酰胺； N- (3- (4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联批啶-2'-甲酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-甲酰胺; ^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺； N-(3-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_苯基吡啶酰胺； N-(3-(4-(3-氨基-3-氧代丙基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶酰胺；N-(3-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_6_苯基吡啶酰胺； N-(3-(4-(2-乙酰胺基乙基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-甲酰胺；N-(3-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4- -甲基哌嗪基)吡啶酰胺； N-(3-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-2，3' _联吡啶_6_甲酰胺; N-(3-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_吗啉代吡啶酰胺； N-(3-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6-(喹啉-6-基)吡啶酰胺； (R)-N-(3-(4-(1-羟基丙烷-2-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6-羟基-3，4'-联吡啶_2'-甲酰胺；(S)-N-(3-(4-(1-羟基丙烷-2-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；N-(3-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_ (3-氧代哌嗪-1-基)吡啶酰胺； N-(3-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-甲酰胺; N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6-甲氧基-3，4'-联吡啶_2'-甲酰胺；4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)吡啶酰胺；6-氨基-N-(3-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-甲酰胺；(R)-N-(3-(2-羟基丙基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶 -甲酰胺；5-甲氧基-N-(3-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-甲酰胺；2' -(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基氨基甲酰基)-3，4'-联吡啶_6_基氨基甲酸甲酯；(S)-N-(3-(2-羟基丙基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶 -甲酰胺；4-(1-甲基-IH-咪唑-5-基)-N-(3-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)吡啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(1-甲基-IH-咪唑-5-基)吡啶酰胺；4-(1Η-苯并[d]咪唑-1-基)4-(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)吡啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_ O，4-二甲氧基嘧啶-5-基)口比啶酰胺；N-(3-(4-((l-羟基环丙基)甲基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶酰胺；^(3-(4-环丁基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-甲酰胺; N2' -(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶，6-二甲酰胺；(3)巧-(344-(1，1，1-三氟丙烷-2-基)-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；^(3-(4-环戊基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-甲酰胺; N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)-3，4 ‘-联吡啶-2'-甲酰胺；N2' -(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶，5-二甲酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)吡啶酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-3，4'-联吡啶-甲酰胺；5-氰基-N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-甲酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-甲基-IH-咪唑-1-基)吡啶酰胺；2-氨基-N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶_2'-甲酰胺；N- (3- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)~4~ (4，5- 二甲基-IH-咪唑-1-基) 吡啶酰胺；N-(3-(4-((lS，2S)-2-甲基环丙基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-2-甲氧基-3，4'-联吡啶_2'-甲酰胺；N- (3- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)~4~ (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基) 吡啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_6_ O，2，2-三氟乙氧基)-3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_ 甲氧基嘧啶-5-基)吡啶酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-甲基-3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(咪唑并[1，2_a]吡啶_3_基) 吡啶酰胺；6'-甲基-N-(3-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-甲酰胺；Ν-(344-(2，2，2-三氟乙基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶 -甲酰胺；6-氯-[3，2'，5'，4〃 ]三联吡啶-2〃 -羧酸[3-(4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_6_ (卩比咯烷-1-基)-3，4 ‘-联吡啶-2'-甲酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)-3，4 ‘-联吡啶-2'-甲酰胺；N- (3- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4- (1，2- 二甲基-IH-咪唑 ~5~ 基) 吡啶酰胺；4-(1Η-苯并[d] [1,2,3]三唑-1-基)-N-(3-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)吡啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-氨磺酰基苯基)吡啶酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5-甲氧基-3，4'-联吡啶_2'-甲酰胺；N-(344-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6-氟-5-甲基_3，4 ‘-联吡10啶-2'-甲酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5-氟-3，4'-联吡啶-甲酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-2-甲基-3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-G，5，6，7-四氢-IH-苯并[d]咪唑-ι-基)吡啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_(N-甲基氨磺酰基)苯基)吡啶酰胺；N5-叔丁基-N2' -(3- -环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-2'，5-二甲酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(吡嗪-2-基)吡啶酰胺； ^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_ (N-异丙基氨磺酰基)苯基) 吡啶酰胺；5-氯-N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-甲酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-(甲磺酰基)苯基)吡啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(异喹啉-4-基)吡啶酰胺； ^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-442-(甲磺酰基)苯基)吡啶酰胺；N- (3- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4- (1，5- 二甲基-IH-吡唑 ~4~ 基) 吡啶酰胺；6-环丁基-N-(3-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-甲酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6-异丙基-3，4'-联吡啶_2'-甲酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-0-(甲磺酰基)苯基)吡啶酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6-( 二甲基氨基)-3，4 ‘-联吡啶-2'-甲酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_ (1H-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基) 吡啶酰胺；6-环丙氧基-N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4 ‘-联吡啶-2'-甲酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(1H-咪唑并[4，5_b]吡啶基) 吡啶酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6-氟-3，4'-联吡啶-甲酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基)吡啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_3_基) 吡啶酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6-异丙氧基-3，4 ‘-联吡啶-2'-甲酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(1H-咪唑并[4，5_c]吡啶基) 吡啶酰胺；6-环丁氧基-N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4 ‘-联吡啶-2'-甲酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(喹啉-3-基)吡啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_ (N-环丙基氨磺酰基)苯基) 吡啶酰胺；6-环戊基-N-(3-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-甲酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(咪唑并[2，l_b] [1,3,4]噻二唑-5-基)吡啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(5-环丙基吡嗪-2-基)吡啶酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6-(1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基)-3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；4-(4-氯-IH-咪唑-1-基)-N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)吡啶酰胺；6-环丙基-N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5_氟_3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；(S) -4- 环丙基-IH-咪唑-1-基)-N- (3- (4- (3-甲基丁烷-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)吡啶酰胺；6'-环丙基-N-(3-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-2，3'-联吡啶-6-甲酰胺；N- (3- (4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)~4~ (5-甲基_4_ (三氟甲基)-4,5, 6，7-四氢-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)吡啶酰胺；4- (5-环丙基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N- (3- (4-环丙基-4H-1,2,4- H 唑-3-基)苯基)吡啶酰胺；4- (3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N- (3- (4~ 环丙基-4H-1,2,4-三唑 _3_ 基)苯基)吡啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基) 吡啶酰胺；6-环丙基-N-(3-(3-羟基丁烷-2-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；N- (3- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)~4~ (5-(1-羟基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-甲氧基喹啉-3-基)吡啶酰胺；6-环丙基-N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5'-甲基_3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；6-环丙基-N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6'-甲基-3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；N- (3- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)吡啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_ (1-异丙基-IH-吡咯并[3, 2-b] 吡啶-6-基)吡啶酰胺；(S) -6-环丙基-N- (3- (4- (3，3- 二甲基丁烷-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3， 4'-联吡啶-2'-甲酰胺；N-(3-(4-仲丁基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6-环丙基-3，4'-联吡啶_2'-甲酰胺；(S)-6-环丙基-N-(344-(1-环丙基乙基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；6-环丙基-N-(344-(戊烷-3-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；(S)-6-环丙基-N-(3-(4-(1-甲氧基丙烷-2-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_3， 4'-联吡啶-2'-甲酰胺；(5)4-(3-(4-仲丁基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6-环丙基-3，4 ‘-联吡啶-2'-甲酰胺；(S) -6-环丙基-N- (3- (4- (3-甲基丁烷-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3， 4'-联吡啶-2'-甲酰胺；(R)-6-环丙基-N-(3-(4-(1-(2，6- 二甲基苯氧基)丙烷-2-基)-4Η_1，2，4_ 三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；(S) -6-环丙基-N-(3-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)~3， 4'-联吡啶-2'-甲酰胺；N-(3-环丁基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6-环丙基-3，4'-联吡啶-甲酰胺；(S) -6-环丙基-N- (3- (4-(1-苯基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-联吡啶-2'-甲酰胺；6-环丙基-N-(3-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-甲酰胺；^(3-(4-(环丙基甲基)-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-甲酰胺；4- (4-环丙基-2-甲基-IH-咪唑-1-基)-N- (3- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶酰胺；4-(4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N-(3-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)口比啶酰胺；4- (4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N- (3- (4-(环丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶酰胺；4- (4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N- (3- (4-(1-苯基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶酰胺；(R) -4- (4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N- (3- (4- (1，1，1-三氟丙烷-2-基)-4H-1，2， 4-三唑-3-基)苯基)吡啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_ (1，5-萘啶-3-基)吡啶酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)吡啶酰胺；N- (3- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)~4~ (4-(全氟乙基)-IH-咪唑-1-基) 吡啶酰胺；4- (3-环丙基-IH-1,2,4-三唑-1-基)-N- (3- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶酰胺；4-(5-环丙基-IH-1,2,4-三唑-1-基)-N- (3- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_ (2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-IH-咪唑-1-基)吡啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-乙基嘧啶_5_基)吡啶酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5-乙基-3，4'-联吡啶_2'-甲酰胺；6-环丙基-N- (3- (4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氟苯基)-3，4 ‘-联吡啶-2'-甲酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)_4_氟苯基)_6_乙基_3，4 ‘-联吡啶-2'-甲酰胺；6-叔丁基-N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶_2'-甲酰胺；N- (3- (4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(5，6，7，8-四氢 _1，6_ 萘啶-3-基)吡啶酰胺；6-环丙基-N- (3- (4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-氟苯基)-3，4 ‘-联吡啶-2'-甲酰胺；5-环丙基-N-(3-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-甲酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-氟苯基)-3，4'-联吡啶-甲酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-乙基-IH-咪唑-1-基)吡啶酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4_ 三唑-3-基)苯基)-4-(6-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7， 8-四氢-1，6-萘啶-3-基)吡啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-异丙基-IH-咪唑-1-基)口比啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6-(2-羟基丙烷-2-基)-3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；6-环丙基-N- (3- (4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氟苯基)-3，4 ‘-联吡啶-2'-甲酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氟苯基)-3，4'-联吡啶-甲酰胺；N- (3- (4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)~4~ (6-异丙基-5，6，7，8-四氢-1， 6-萘啶-3-基)吡啶酰胺；N- (3- (4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_ (6-甲基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-3-基)吡啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶酰胺；N- (3- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)~4~ (4-乙基-3-氧代哌嗪基) 吡啶酰胺；^(3-(4-异丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-甲酰胺;N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6-丙基-3，4'-联吡啶_2'-甲酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6-新戊基-3，4'-联吡啶-甲酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(1-甲基-2-苯基-IH-咪唑-5-基)吡啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_(乙磺酰基)苯基)_吡啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_ (异丙基磺酰基)苯基)吡啶酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_6_ (乙基氨基)-3，4 ‘-联吡啶-2'-甲酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6-(环丙基氨基)_3，4 ‘-联吡啶-2'-甲酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6' _(三氟甲基)_3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；N- (3- (4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)~4~ (喹啉-3-基)_6_ (三氟甲基) 吡啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_ (1H-吡咯并[3，2_b]吡啶_6_基) 吡啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-环丙基苯基)吡啶酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6-(甲硫基)_3，4 ‘-联吡啶-2'-甲酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6-(异丁硫基)-3，4 ‘-联吡啶-2'-甲酰胺；5-氯-6-环丙基-N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；N- (3- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)_6_ (2-甲氧基乙基氨基)_3，4‘-联吡啶-2'-甲酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-0-(甲磺酰基)哌嗪基)吡啶酰胺；N-(344-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6-乙基-5-氟_3，4 ‘-联吡啶-2'-甲酰胺；5-氯环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6-乙基_3，4‘-联吡啶-2'-甲酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_5，6_ 二乙基_3，4 ‘-联口比啶-2'-甲酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(呋[3，2_b]批啶_6_基)吡啶酰胺；N-(3- -环丙基-4H-l，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-甲基-3H-咪唑并W，5_b]吡啶-6-基)吡啶酰胺；6-环丙基-N-(3-(2-苯基环丙基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；(S) -4- (4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N- (3- (4- (1，1，1-三氟丙烷-2-基)-4H-1，2， 4-三唑-3-基)苯基)吡啶酰胺；N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6-(环丙基甲基)_3，4 ‘-联吡啶-2'-甲酰胺；以及4- (5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-N- (3- (4~ 环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶酰胺。
21.权利要求19所述的化合物，选自6-环丙基-N-(3-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4'-联吡啶-甲酰胺；4-(4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)口比啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-环丙基嘧啶-5-基)吡啶酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_6_ O，2，2-三氟乙基)-3，4 ‘-联吡啶-2'-甲酰胺；N- (3- (4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)~4~ (5-甲基_4_ (三氟甲基)-4,5, 6，7-四氢-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)吡啶酰胺；(S) -4- (4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N- (3- (4- (1，1，1-三氟丙烷-2-基)-4H-1，2， 4-三唑-3-基)苯基)吡啶酰胺；以及(S) -4- (4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N- (3- (4- (3-甲基丁烷 _2_ 基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)吡啶酰胺。
22.权利要求2所述的化合物，其中，X2是N且X5是C(R4)。
23.权利要求22所述的化合物，其中，Χ3、Χ4、X6、X7和X8是C(R4)。
24.权利要求23所述的化合物，其中，R1是可选取代的烷基、可选取代的环烷基、或可选取代的杂环基。
25.权利要求对所述的化合物，其中，烷基、环烷基、和杂环基可选地被1、2或3个选自羟基、商素、或环烷基的取代基取代。
26.权利要求25所述的化合物，其中，R3是可选取代的芳基、可选取代的杂芳基或可选取代的杂环基，其中所述杂芳基或杂环基部分包含1、2或3个环氮原子。
27.权利要求沈所述的化合物，其中，R3选自
28.权利要求27所述的化合物，其中，R2是氢或卤素。
29.权利要求观所述的化合物，选自^(6-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_2_基)-3-(喹啉-3-基)苯甲酰胺； N- (6- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5- (6-环丙基吡啶_3_基)-2， 4-二氟苯甲酰胺；4-氯-N- (6- 环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)卩比啶-2-基)-5- (6-环丙基口比啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；N- (6- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3- (4- (2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-IH-咪唑-1-基)苯甲酰胺；3-(4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N-(6-(4-环丙基-4Η_1，2，4_三唑-3-基)口比啶-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；4-氯-3-(4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N- (6- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；N-(6-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5- -环丙基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；3-(4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N-(6-(4-异丙基-4Η_1，2，4_三唑-3-基)口比啶-2-基)苯甲酰胺；(S) -3- (4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N- (6- (4-(1-苯基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基) 吡啶-2-基)苯甲酰胺；^(6-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_2_基)-3-(1，5-萘啶-3-基)苯甲酰胺；3-(4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N-(6-(4-环丙基-4Η_1，2，4_三唑-3-基)口比啶-2-基)苯甲酰胺；N-(6-(4-环丙基-4Η-1，2，4-三唑-3-基)卩比啶-2-基)-3-(4-异丙基-IH-咪唑-1-基)苯甲酰胺；3-(4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N-(6-(4-环丙基-4Η_1，2，4_三唑-3-基)口比啶-2-基)-2-甲基苯甲酰胺；5-(4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N-(6-(4-环丙基-4Η_1，2，4_三唑-3-基)口比啶-2-基)-2-甲基苯甲酰胺；3-(4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N-(6-(4-环丙基-4Η_1，2，4_三唑-3-基)口比啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺；N- (6- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)~3~ (6- (2-羟基丙烷_2_基) 吡啶-3-基)苯甲酰胺；3-(4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N-(6-(4-环丙基-4Η_1，2，4_三唑-3-基)口比啶-2-基)-5-氟苯甲酰胺；N- (6- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3- (4- (2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-IH-咪唑-1-基)苯甲酰胺；3-(4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N-(6-(4-环丙基-4Η_1，2，4_三唑-3-基)口比啶-2-基)-5-甲基苯甲酰胺；N-(6-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3_(4，5_ 二甲基-IH-咪唑-1-基)苯甲酰胺；N- (6- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3- (4，5，6，7-四氢-IH-苯并 [d]咪唑-1-基)苯甲酰胺；1-(3-(6-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_2_基氨基甲酰基)苯基)-5_甲基-IH-咪唑-4-羧酸；(S) -3- (4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N- (6-(4-(1-苯基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基) 吡啶-2-基)苯甲酰胺；(S) -3-(4，5- 二甲基-IH-咪唑-1-基)-N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙烷 _2_ 基)-4H-1，2， 4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；N- (6- 环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3- (6-环丙基吡啶_3_基) 苯甲酰胺；^(6-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_2_基)-3-(卩比啶-3-基)苯甲酰胺； N- (6- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5- (6-环丙基吡啶-3-基)-2， 4-二氟苯甲酰胺；4-氯-N-(6- 环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)卩比啶-2-基)-5- (6-环丙基口比啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；以及3- (4-环丙基-IH-1,2,3-三唑-1-基)-N- (6- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)口比啶-2-基)苯甲酰胺。
30.权利要求观所述的化合物，选自^(6-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_2_基)-3-(喹啉-3-基)苯甲酰胺； 3-(4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N-(6-(4-环丙基-4Η_1，2，4_三唑-3-基)口比啶-2-基)苯甲酰胺；(S) -3-(4，5- 二甲基-IH-咪唑-1-基)-N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙烷 _2_ 基)-4H-1，2， 4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；N- (6- (4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5- (6-环丙基吡啶_3_基)-2， 4-二氟苯甲酰胺；以及3-(4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-N-(6-(4-异丙基-4Η_1，2，4_三唑-3-基)口比啶-2-基)苯甲酰胺。
31.权利要求1所述的化合物，选自N- (3- (4-环丙基-4Η-1,2,4-三唑-3-基)苯基)~4~ (6-环丙基吡啶_3_基)-7，8- 二甲基喹啉-2-甲酰胺；^(3-(4-环丙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_ (卩比啶-3-基)喹啉-2-甲酰胺； Ν-(3-(4-甲基-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，3' _联吡啶_5_甲酰胺; N-(3-(4-甲基-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-5-苯基烟酰胺； N-(3-(4-甲基-4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_2_苯基异烟酰胺；6'-环丙基-N-(3-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-2，3'-联吡啶-6-甲酰胺；6'-环丙基-N-(3-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-2，3'-联吡啶_4_甲酰胺；5-(2，5-二氟苯基)-N-(3-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)烟酰胺； N-(3-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6-(6-环丙基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺；6'-环丙基-N-(6-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2，3'-联口比啶-4-甲酰胺；以及2-羟基-N-(3-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_6_苯基嘧啶-4-甲酰胺。
32.权利要求1所述的化合物，其中，X1是C。
33.权利要求32所述的化合物，选自N- (6-(1-环丙基-IH-咪唑-5-基)吡啶-2-基)-4- (4，5- 二甲基-IH-咪唑-1-基) 吡啶酰胺；N-(6-(1-环丙基-IH-咪唑-5-基)吡啶-2-基)-6-(2-羟基丙烷-2-基)-3，4'-联吡啶-2'-甲酰胺；N- (6-(1-环丙基-IH-咪唑-5-基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-3-基)吡啶酰胺；6-环丙基-N-(6-(1-环丙基-IH-咪唑-5-基)吡啶-2-基)-3，4'-联吡啶-甲酰胺；6-环丙基-N-(3-(1-环丙基-IH-咪唑-5-基)苯基)-3，4'-联吡啶-甲酰胺；N-(3-(1-环丙基-IH-咪唑-5-基)苯基)-3，4'-联吡啶-甲酰胺；4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-(1-环丙基-IH-咪唑-5-基)苯基)吡啶酰胺；以及N-(3-(1-环丙基-IH-咪唑-5-基)苯基)-4-(喹啉-3-基)吡啶酰胺。
34.一种药物组合物，包含有效量的一种或多种式(I)的化合物以及药用载体。
35.一种治疗通过用ASKl抑制剂进行治疗可减轻的哺乳动物体内的疾病状态的方法， 包括给予需要其的哺乳动物治疗有效剂量的式(I)的化合物。
36.权利要求32所述的方法，其中，所述通过用ASKl抑制剂进行治疗可减轻的疾病状态选自由自身免疫障碍、炎性疾病、心血管疾病和神经变性疾病组成的组。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、R1、R2、R3如上述所限定。所述化合物具有凋亡信号调节激酶1(“ASK1”)抑制活性，因此可用于治疗ASK1介导的病症，包括自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病和神经变性疾病。本发明还涉及包含一种或多种式(I)的化合物的药物组合物，以及制备式(I)的化合物的方法。
文档编号A61P9/00GK102482257SQ201080040457
公开日2012年5月30日 申请日期2010年7月12日 优先权日2009年7月13日
发明者劳伦斯·S·梅尔文, 基思·科赫, 布里顿·科尔基, 格雷戈里·诺特, 迈克尔·格劳普 申请人:吉利德科学股份有限公司