专利名称：β-D-(2’R)-2’-脱氧—2’-氟-2’-C-甲基胞苷衍生物的制备及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及i3-D-(2' R)-2/ -脱氧-2'-氟-2' -C-甲基胞苷衍生物、这些衍生物的制备方法及这些衍生物和/或它们的药用组合物用于治疗黄病毒科感染疾病(如丙型肝炎、西尼罗河病、登革热病)，尤其是丙型肝炎病毒(HCV)感染疾病的用途。
背景技术：
丙型肝炎病毒属于黄病毒科(flaviviridae)，该病毒感染是导致慢性肝病，如肝硬化和肝细胞癌的主要原因之一。丙型肝炎为全球性的传染病，发病率范围在1%到10%，平均是在3%左右。根据世界卫生组织的数据，全世界约有超过2亿的受感染人口，并且每年有至少300-400万人口被感染。中国丙型肝炎的感染率是超过3%，约有3800万名丙型肝炎病毒感染者。根据美国疾病控制中心的数据，美国约有450万的受感染人口。一旦被感 染，约20%的人可清除病毒，但其余的人在余下的生命中将携带HCV。10-20%的慢性受感染个体最终发展为肝破坏性肝硬化或癌症。感染通过污染的血液和血液制品、污染的注射针、性行为以及直接从受感染的母亲或怀孕的母亲到其后代进行。HCV感染的现有治疗局限于单用重组干扰素α或联合使用核苷类似物利巴韦林的免疫治疗，由于快速发展为耐药，该治疗仅取得有限的临床效果。而且，目前尚未有用于HCV的疫苗。因此，急切需要一种可有效对抗慢性HCV感染的治疗药物。用干扰素治疗HCV感染IFN是由免疫细胞对病毒感染反应产生的糖蛋白。IFN能抑制许多病毒(包括HCV)的复制，并且，当用作丙型肝炎病毒感染唯一的治疗剂时，在某些情况下IFN可抑制血清HCV-RNA至检测不出的水平。此外，IFN能使血清氨基转移酶水平恢复正常。遗憾的是，IFN的作用是暂时的且只有8% -9%的HCV慢性受感染患者产生持久反应(Gary L. Davis. Gastroenterology 18 :S104_S114, 2000)。然而，干扰素治疗可导致严重的流感样症状，体重减轻以及能量和耐力的缺失，因而大多数患者难以耐受干扰素治疗。用利巴韦林治疗HCV感染利巴韦林(1-@-0-呋喃核糖基-1!1-1，2，4-三唑-3-羧酰胺)是合成的不诱导干扰素的广谱抗病毒核苷类似物，结构上类似于鸟嘌呤核苷，具有抗一些DNA和RNA病毒包括黄病毒科的体外活性(Gary L. DaviS. GastyoenteroJogy 118 5104-5114,2000)。利巴韦林能降低40%患者的血清氨基转移酶至正常水平，但其不能降低HCV-RNA的血清水平(Gary L. Davis. 2000)。因此，单独使用利巴韦林不能有效降低病毒RNA水平。此外,利巴韦林具有显著的毒性且可引起贫血。利巴韦林尚未批准作为抗HCV的单独疗法。批准其与干扰素a-2a或干扰素a-2b联用，以治疗HCV。慢性丙型肝炎的现行护理标准是α干扰素和利巴韦林的组合疗法。已报道联合使用干扰素和利巴韦林治疗HCV感染在干扰素首次治疗的患者中是有效的(Battaglia,A. Μ.等,Ann. Pharmacotrier. 34 :487-494, 2000)。然而，正如单独疗法一样，联合疗法期间发生明显的副作用，包括溶血、流感样症状、贫血和疲劳。西尼罗河病毒(west nile virous, WNV)是属于黄病毒类的致病病毒。这种病毒通过扁虱和蚊子传播。西尼罗河病毒一旦进入人体，便会迅速繁殖，还能够穿过血脑屏障。通常，该屏障能够防止细菌和病毒侵入大脑。但有少数病毒，包括单纯疱疹病毒、东部马脑炎和西尼罗河病毒，能够穿过该屏障。迄今为止，科学家还不完全清楚这种现象产生的具体原因，但这有可能是因为人体在对这些病毒产生免疫反应时，释放了某种物质。一种叫做TLR-3的免疫细胞蛋白能识别西尼罗河病毒，并触发免疫细胞反应，导致分泌出一种叫做肿瘤坏死因子α的物质。这种物质能暂时打破血脑屏障，从而使西尼罗河病毒溜掉，并获得机会侵入大脑和中枢神经系统。它的侵入使免疫系统产生炎症反应，导致出现感染西尼罗河病毒最严重的症状脑炎或脊髓炎。暂时未有西尼罗病毒疫苗通过临床测试，也没有相应的治疗西尼罗河病的特效药物。登革病毒(dengue virous,DENV)是登革热的病原体,在分类上属黄病毒科黄病毒属。登革热是通过伊蚊传播的急性传染病，多见于热带和亚热带地区。由于登革热病毒在蚊虫种群中能够长期经卵传递，并且可以在蚊虫滞育卵中越冬存活，使得亚热带地区登革热病毒长期存在成为可能。中国亚热带地区登革热病例的来源既有输入性的，也不排除本地性的。而人群登革热病毒抗体水平的周期性变化、媒介蚊虫体内登革热病毒的数量变化以及登革热病毒自身不断发生的变异则可能是导致登革热在某地区反复间歇性暴发流行 的原因。目前还没有可以使用的疫苗来预防登革热和登革出血热，也没有相应的治疗登革热病的特效药物。HCV、WNV和DENV均为单链正股RNA病毒。HCV病毒体是含有约9600个碱基的单寡核糖核苷酸基因序列的有包膜正链RNA病毒(9. 4Kb)，编码约3，010个氨基酸的多蛋白。HCV基因的蛋白产物包括结构蛋白C、E1和E2，以及非结构蛋白NS2、NS3、NS4A和NS4B、NS5A和NS5B。认为非结构(NS)蛋白提供病毒复制的催化作用。NS3蛋白酶释放NS5B，NS5B是RNA 依赖性 RNA 聚合酶(RNA-dependent RNApolymerases, RdRp)。HCV NS5B 聚合酶是从单链病毒RNA合成双链RNA所必需的，单链病毒RNA在HCV的复制循环中作为模板。因此，认为NS5B聚合酶是HCV复制复合体中的必要组分。WNV病毒是含有约10000-11000个碱基RNA病毒(I 1Kb)，病毒颗粒为球形，直径40-60nm，有包膜，呈20面体对称结构。病毒基因编码3种结构蛋白(E、M、C)和7种非结构蛋白(NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5)，
E、M蛋白为包膜糖蛋白，C为核心蛋白，E蛋白可凝集红细胞。登革热病毒为单正链RNA病毒，只含有I个开放阅读框，编码3种结构蛋白(核蛋白C，膜结合蛋白M和包膜蛋白E)和7种非结构蛋白(NSl、NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b和NS5)。其中，C蛋白包裹病毒RNA，不诱导机体产生中和性抗体;M蛋白与E蛋白可诱导产生中和性抗体。非结构蛋白可调节病毒基因组的转录和复制，在病毒的复制周期中发挥重要功能NS1存在于感染细胞的表面，在病毒RNA的复制中发挥重要作用；NS2A可抑制IFN反应，参与了病毒的组装；NS2B是一种促进因子，在NS3蛋白酶解过程中发挥重要作用；NS3发挥病毒蛋白酶、NTP酶和螺旋酶的作用；NS4A和NS4B调节IFN信号转导；NS5蛋白是最保守的蛋白质，N末端有一个甲基转移酶基序，C末端编码了 RNA依赖的RNA聚合酶。基于黄病毒分子生物学研究结果，现已鉴定了可用于药物开发作为抗HCV、WNV和DENV治疗剂的许多潜在分子靶标，这些靶标包括但不限于NS2-NS3自我蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5或NS5B聚合酶。尤其是NS5或NS5B聚合酶引起了医药化学家的极大兴趣。
人类细胞中缺乏NS5或NS5B聚合酶，因此该聚合酶成为开发治疗黄病毒感染药物的最重要靶点之一。NS5或NS5B聚合酶的核苷抑制剂能用作造成链终止的非天然底物，或用作与核苷酸竞争和聚合酶结合的竞争性抑制剂。为起到链终止剂的作用，核苷类似物必须被细胞摄取并在体内转化成三磷酸化物以竞争聚合酶核苷酸结合位点。细胞激酶通常介导向三磷酸化物的这种转化，从而对潜在的核苷聚合酶抑制剂提出了额外的结构要求。
权利要求
1.通式(A)的化合物，或它们的水合物、溶剂合物或与酸形成的可药用盐
2.权利要求I的通式(A)的化合物，或它们的水合物、溶剂合物或与酸形成的可药用盐，具有如下的通式(I)
3.权利要求I的通式(A)的化合物，或它们的水合物、溶剂合物或与酸形成的可药用盐，具有如下的通式(II)
4.权利要求I的通式(A)的化合物，或它们的水合物、溶剂合物或与酸形成的可药用盐，具有如下的通式(ΠΙ-I)或(ΙΙΙ-2)
5.权利要求I的通式(A)的化合物，或它们的水合物、溶剂合物或与酸形成的可药用盐，具有如下的通式(IV-I)或(IV-2)
6.权利要求I的通式(A)的化合物，或它们的水合物、溶剂合物或与酸形成的可药用盐，具有如下的通式(V)
7.根据权利要求1-6任一项的通式㈧的化合物，或它们的水合物、溶剂合物或与酸形成的可药用盐，其中R1、! 2和R3为L-缬氨酰基。
8.药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1-7任一项的通式(A)的化合物或它们的水合物、溶剂合物或与酸形成的可药用盐和任选的一种或多种可药用载体或赋形剂。
9.在有需要的哺乳动物(包括人)中治疗和/或预防HCV、WNV和DENV感染疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物(包括人)施用治疗有效量的权利要求1-7任一项的通式(A)的化合物或它们的水合物、溶剂合物或与酸形成的可药用盐或权利要求8的药物组合物。
10.权利要求权利要求1-7任一项的通式(A)的化合物或它们的水合物、溶剂合物或与酸形成的可药用盐或权利要求8的药物组合物在制备用于治疗和/或预防HCV、WNV和DENV感染，尤其是HCV感染疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及通式(A)的化合物或它们的水合物、溶剂合物或与酸形成的可药用盐，其制备方法，包含它们的组合物，及其用于治疗黄病毒科感染疾病(如丙型肝炎、西尼罗河病、登革热病)，尤其是丙型肝炎病毒(HCV)感染疾病的用途。其中X，Y和Z如说明书中所定义。
文档编号A61P31/14GK102775458SQ20111011810
公开日2012年11月14日 申请日期2011年5月9日 优先权日2011年5月9日
发明者张天宏, 张振清, 张明, 聂爱华, 顾为 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所