作为p2x3拮抗剂的哌啶和哌嗪衍生物的制作方法

专利名称：作为p2x3拮抗剂的哌啶和哌嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于治疗与P2X嘌呤能受体有关的疾病的化合物，更特别是涉及可用于治疗泌尿生殖系统、胃肠系统、呼吸系统以及与疼痛相关的疾病、病症和障碍的P2Xjg抗剂。
背景技术：
膀胱负责两种重要的生理功能储尿和排尿。该过程包括两个主要步骤(I)膀胱逐渐被充满，直至其壁的张力升高至阈值水平以上；和(2)发生被称为排尿反射的神经反 射，其排空膀胱，或者，如果失败，至少引起自觉的排尿愿望。虽然排尿反射是一种自主性的脊髓反射，但其可以被大脑皮层或脑中的中枢抑制或调节。已经表明通过细胞外嘌呤能受体起作用的嘌呤类物质具有许多生理学和病理学作用。(见，Burnstock，Drug Dev. Res. (1993)28 195-206) ATP 可以刺激感觉神经末梢，并且在较小程度上腺苷也可刺激感觉神经末梢，所述刺激导致强烈疼痛和感觉神经放电的显著增加。根据分子结构、转导机理和药理学特性，ATP受体已经被分成两大类P2Y-和Ρ2Χ-嘌呤能受体。Ρ2Υ-嘌呤能受体是G-蛋白偶联受体，而Ρ2Χ-嘌呤能受体是ATP-门控的阳离子通道类。已知嘌呤能受体、特别是Ρ2Χ受体形成均多聚体或杂多聚体。迄今为止，已经克隆了多种Ρ2Χ受体亚型的cDNA，包括六个均聚体受体=PZX1' P2X2、P2X3、P2X4、P2X5和 P2X7 ;和三个杂聚体受体P2X2/3、P2X4/6、P2X1/5 (见，例如，Chen 等人，Nature (1995)377 428-31 ；Lewis 等人，Nature (1995) 377 :432_35 ;和 Burnstock, Neurophamacol. (1997)36 1127-39)。还已经对小鼠基因组P2X3受体亚基的结构和染色体定位进行了描述(Souslova等人，Gene (1997) 195 :101_11)。在体外，P2X2和P2X3受体亚基的共表达是产生具有在一些感觉神经元中观察到的性质的ATP-门控电流所必需的(Lewis等人，同上)。在啮齿动物和人膀胱上皮中的传入神经上发现了 P2X受体亚基。有数据表明，作为膨胀的结果，可以由膀胱或其它中空器官的上皮/内皮细胞中释放出ATP(Burnstock，J. Anatomy (1999) 194 :335-42 ;和 Ferguson 等人，J. Physiol. (1997)505:503-11)。以这种方式释放的ATP可在向位于上皮下组分例如膀胱上皮下固有层中的感觉神经元传递信息方面发挥作用(Namasivayam等人，BJU Intl. (1999)84:854-60)。已经在包括感觉神经元、交感神经元、副交感神经元、肠系膜神经元和中枢神经元在内的许多神经元中对P2X受体进行了研究(Zhong等人，Br. J. Pharmacol. (1998) 125 :771_81)。这些研究表明嘌呤能受体在来自膀胱的传入神经传递中起作用，P2X受体的调节剂可能可用于治疗膀胱障碍和其它泌尿生殖系统疾病或病症。最近的证据还表明内源性ATP和嘌呤能受体在小鼠感受伤害性响应中起作用(Tsuda 等人，Br. J. Pharmacol. (1999) 128 1497-504)。已经表明 ATP-诱导的脊髓中背根神经节末梢上P2X受体的活化刺激谷氨酸盐-一种感受伤害的信号传导中所涉及的关键神经递质-的释放(Gu和MacDermott, Nature (1997) 389 :749-53)。已经在牙髓感受伤害的神经元上确定了 P2X3受体(Cook等人，Nature (1997) 387 :505-08)。因此，从受损细胞中释放的ATP通过活化感受伤害感觉神经末梢上包含P2X3和/或P2X2/3的受体而导致了疼痛。这与在人水疱基础模型中通过皮内应用ATP诱导的疼痛相一致(Bleehen，Br JPharmacol (1978)62 :573-77)。已经在动物模型中表明P2X拮抗剂是止痛剂(Driessen和Starke, Naunyn Schmiedebergs ArchPharmacol (1994) 350 :618-25)。这一证据表明 P2X2和P2X3參与伤害感受，P2X受体的调节剂可能可用作止痛剂。
其它研究人员已经表明？2も受体在人结肠中进行表达，并且在发炎的结肠中的表达水平比在正常结肠中的表达水平更高(Yiangou等人，NeurogastroenterolMot (2001) 13 =365-69)。其它研究人员已经推断P2X3受体參与肠中膨胀或管腔内压的探测和反射性收缩的引发(Bian等人，J Physiol (2003) 551. I :309-22)，并且已经将其与结肠炎联系起来(Wynn 等人，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287 G647-57)。Inge Brouns 等人(Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23 :52_61)发现卩2父3受体在肺神经上皮小体(NEB)中表达，表明该受体參与肺中的疼痛传播。最近，其它ー些研究人员已经推断P2X2和P2X3受体參与肺NEB中的p02探测(Rong等人，JNeurosci(2003)23(36) :11315-21)。因此，需要治疗P2X3受体介导的疾病、病症和障碍的方法以及需要作为P2X受体调节剂(包括？2も受体的拮抗剂)的化合物。本发明满足了这些需要以及其它需要。

发明内容
本发明提供了式I的化合物和其可药用的盐
R1_0マトせズCD其中R1是-C( = S)CH3、批啶基、嘧啶基、批嗪基、噻唑基、呋喃基、呋喃基羰基、こ酰基或氨基甲酰基；R2a和R2b独立地是H、甲基或こ基；R3是H或甲基；Y是价键、-(CR4R5) n-或-CR4 = CR5-;其中R4和R5各自独立地是H或甲基，n是I或2 ；X 是 N 或 CH;A是苯基、5-元杂环基或6-元杂环基；R6, R7和R8各自独立地是H、齒素、低级烧基、环烧基、烧硫基、烧硫基-低级烧基、烷基磺酰基-低级烷基、ニ(低级烷基)氨基-低级烷基、吗啉基-低级烷基、4-甲基-哌嗪基-甲基、三氟甲基、吡啶基、四唑基、噻吩基、苯基、联苯基或苄基；其中噻吩基、苯基和苄基被0-3个低级烷基、卤素、磺酰氨基(sulfonamido)、三氟甲基、低级烧氧基或低级烧硫基取代；或者R6和R7 —起形成被0-3个选自低级烷基、低级烷氧基、氧代基、卤素、噻吩基-低级烷基、苯基、苄基的取代基取代的5-元或6-元的碳环或杂环的环；其中苯基和苄基被0-3个低级烷基、卤素、磺酰氨基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烧硫基、氣基_低级烧基、低级烧基氣基-低级烧基或_■(低级烧基)氣基-低级烧基取代；其中如果R1是嘧啶-2-基，X是N，Y是价键，A是；^恶唑_5_基，则当所述5恶唑_5_基的2位上的碳原子被取代的苯基取代时，所述5恶唑-5-基的4位上的碳原子不被丙基取代，当2位上的碳原子被未取代的或取代的苯基取代时，所述5恶唑-5-基的4位上的碳原子不 被苯基取代。式I的化合物是有用的P2X3受体活性的调节剂。本发明提供了治疗由P2X3受体拮抗剂介导的疾病的方法，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的式I的化合物。本发明的另一方面是调节？2&受体活性的方法，其包括使？2&受体与式I的化合物接触。本发明的另一方面是治疗对P2X3调节剂有响应的泌尿生殖系统障碍的方法，其包括给需要其的个体施用式I的化合物。本发明的另一方面是用于治疗对P2XjM节剂有响应的泌尿生殖系统障碍的制剂，其包含施用于需要其的个体的式I的化合物以及与之组合的可药用的赋形剂。本发明的另一方面是治疗对P2X3f节剂有响应的胃肠系统障碍的方法，其包括给需要其的个体施用式I的化合物。本发明的另一方面是治疗对P2X3f节剂有响应的胃肠系统障碍的制剂，其包含施用于需要其的个体的式I的化合物以及与之组合的可药用的赋形剂。本发明的另一方面是治疗对P2X3f节剂有响应的呼吸系统障碍的方法，其包括给需要其的个体施用式I的化合物。本发明的另一方面是用于治疗对P2XjM节剂有响应的呼吸系统障碍的制剂，其包含施用于需要其的个体的式I的化合物以及与之组合的可药用的赋形剂。本发明的另一方面是治疗对P2X3调节剂有响应的疼痛的方法，其包括给需要其的个体施用式I的化合物。本发明的另一方面是用于治疗对P2X3调节剂有响应的疼痛症状的制剂，其包含施用于需要其的个体的式I的化合物以及与之组合的可药用的赋形剂。本公开物中所引用的所有公开物均全文引入本文作为参考。除非另有说明，否则本申请(包括说明书和权利要求书)中所用的下列术语具有下文所给出的定义。必需注意到的是，本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式也包括复数指示物，除非上下文清楚显示并非如此。“激动剂”指的是增强另一种化合物或受体部位的活性的化合物。“烷基”意指仅由碳和氢原子组成的、具有I至12个碳原子的单价的直链或支链的饱和的烃部分。“低级烷基”指的是具有I至6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-己基、辛基、十_■烧基等。“亚烷基”意指I至6个碳原子的直链的饱和ニ价烃基或3至6个碳原子的支链的饱和ニ价烃基，例如，亚甲基、亚こ基、2，2_ ニ甲基亚こ基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、
亚戍基等。“烷氧基” 意指其中R是本文所定义的烷基部分的式-OR的部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、こ氧基、异丙氧基等。“烷氧基烷基”意指其中Ra是烷基且Rb是本文所定义的亚烷基的式Ra-O-Rb-的部分。举例性的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基こ基、3-甲氧基丙基、I-甲基-2-甲氧基こ基、1-(2-甲氧基こ基)-3-甲氧基丙基和1-(2_甲氧基こ基)-3-甲氧基丙基。“烷基羰基”意指其中R’是氧代基且R”是本文所定义的烷基的式-R’ -R”的部分。“烷基磺酰基”意指其中R’是-SO2-且R”是本文所定义的烷基的式-R’ -R”的部分。“烷基磺酰基烷基”意指其中R’是烷基、R”是-SO2-且R”’是本文所定义的烷基的式-R’ -R”_R”’的部分。“拮抗剂”指的是减少或防止另ー种化合物或受体部位的作用的化合物。“芳基”意指由单_、ニ -或三环芳族环组成的单价环状芳族烃部分。芳基可任选地如本文所定义的那样被取代。芳基部分的实例包括但不限于任选取代的苯基、萘基、菲基、荷基、却基、并环戍ニ烯基、奥基、氧联ニ苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲基ニ苯基、氨基ニ苯基、ニ苯基硫基(diphenylsulfidyl)、ニ苯基磺酰基、ニ苯基亚异丙基、苯并ニ,嘴烧基、苯并呋喃基、benzodioxylyl、苯并批喃基、苯并巧恶嗪基、苯并5恶嗪酮基、苯并哌唳基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基、苯并卩比咯烧基、苯并吗啉基、亚甲ニ氧基苯基、亚こニ氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。可以互换使用的“芳基烷基”和“芳烷基”意指基团-RaRb，其中Ra是本文所定义的亚烷基，Rb是本文所定义的芳基；例如，苯基烷基如苄基、苯基こ基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。“氰基烷基”意指其中R’是本文所定义的亚烷基和R”是氰基或腈的式-R’ -R”的部分。“环烷基”意指由单-或ニ环的环组成的饱和的碳环部分。除非另有说明，否则环烧基可任选地被一个或多个取代基取代，其中各取代基独立地是轻基、烧基、烧氧基、齒素、齒代烧基、氣基、单烧基氣基或_■烧基氣基。环烧基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物如环己烯基、环戊烯基等。“环烷基烷基”意指其中R’是亚烷基且R”是本文所定义的环烷基的式-R’ -R”的部分。“杂烷基”意指其中ー个、两个或三个氢原子已经被独立地选自_0Ra、-NRbRc和-S (O)mRd (其中n是0至2的整数)的取代基替代的本文所定义的烷基，应当清楚的是，杂烧基的连接点是碳原子，其中Ra是氢!、酸基、烧基、环烧基或环烧基烧基；Rb和Rcj彼此独立地是龜!、酸基、烧基、环烧基或环烧基烧基；并且当m是0时，Rd是氣、烧基、环烧基或环烧基烷基，并且当m是I或2吋，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或ニ烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟基こ基、3-羟基丙基、2-羟基-I-羟基甲基乙基、2, 3- 二轻基丙基、I-轻基甲基乙基、3-轻基丁基、2, 3- 二轻基丁基、2-轻基-I-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。“杂芳基”意指具有至少一个芳族环的5至12个环原子的单环或二环基团，其含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子，其余环原子是C，应当清楚的是，杂芳基的连接点将位于芳族环上。杂芳基环可以任选地如本文所定义的那样被取代。杂芳基部分的实例包括但不限于任选被取代的咪唑基、唑基、异5恶唑基、噻唑基、异噻唑基、5恶二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并K恶唑基、苯并口恶二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂革基、二氮杂革基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物。可以互换使用的术语“卤代”、“卤素”和“卤基”指的是取代基氟、氯、溴或碘。“卤代烷基”意指其中一个或多个氢已经被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包括-CH2CU -CH2CF3、-CH2CC13、全氟代烷基(例如，-CF3)等。“卤代烷氧基”意指其中R是本文所定义的卤代烷基部分的式-OR的部分。举例性
的卤代烷氧基是二氟甲氧基。“杂环氨基”意指其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基且剩余环原子形成亚烷基的饱和环。“杂环基”意指由I至3个环组成的包含1、2、3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价的饱和部分。杂环基的环可以任选地如本文所定义的那样被取代。杂环基部分的实例包括但不限于任选取代的哌唳基、哌嗪基、高哌嗪基(homopip erazinyl)、氮杂革.基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、唑烷基、异5恶唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基(thiadiazolylidinyl)、苯并噻唑烧基、苯并卩比咯烧基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氣咲喃基、二氣批喃基、四氣批喃基、硫吗琳基、硫吗琳基亚讽、硫吗琳基讽、二氣喧琳基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。“羟基烷基”意指被一个或多个、优选1、2或3个羟基取代的本文所定义的烷基部分，条件是同一碳原子不携带一个以上的羟基。代表性的实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-轻基丙基、3-轻基丙基、I-(轻基_甲基)_2_甲基丙基、2-轻基丁基、3_轻基丁基、4-轻基丁基、2, 3- 二轻基_丙基、2-轻基_1-轻基甲基乙基、2, 3- 二轻基丁基、3,4- _.羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。“羟基环烷基”意指其中环烷基中的1、2或3个氢原子已经被羟基取代基代替的本文所定义的环烷基部分。代表性的实例包括但不限于2-、3_或4-羟基环己基等。“脲”或“脲基”意指其中R’、R”和R”’各自独立地是氢或烷基的式-NR’ -C(0)-NR”R”’ 的基团。“氨基甲酸酯”意指其中R’和R”各自独立地是氢或烷基的式-0-C(0)-NR’ R”的基团。
“羧基”意指式-O-C (0) -OH的基团。“磺酰氨基”意指其中R’、R”和R”’各自独立地是氢或烷基的式-S02-NR’ R”的基团。当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环己基”或“杂环基”联用吋，“任选取代的”意指任
选地独立地被一至四个、优选一或两个取代基取代的芳基、苯基、杂芳基、环己基或杂环基，所述取代基选自烧基、环烧基、环烧基烧基、杂烧基、轻基烧基、齒素、硝基、氛基、轻基、烧氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、ニ -烷基氨基、齒代烷基、南代烷氧基、杂烷基、-COR (其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’ R”)m_C00R(其中m是0至5的整数，R’和R”独立地是氣或烧基，R是氣、烧基、环烧基、环烧基烧基、苯基或苯基烧基)或者-(CR’ R”)n-C0NRaRb (其中n是0至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，Ra和Rb彼此独立地是氢、 烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。“离去基团”意指具有合成有机化学中与其常规有关的含义的基团，即在取代反应条件下可置換的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、链烷烃-或亚芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、こ磺酰氧基、甲硫基(thiomethyl)、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基、ニ卤代膦酰氧基(dihalophosphinoyloxy)、任选取代的节氧基、异丙氧基、酰氧基等。“调节剂”意指与靶标相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于本文所定义的激动剂、拮抗剂等。“任选的”或“任选(地)”意指随后描述的事件或条件可以发生但是不必需发生，并且该描述包括其中事件或条件发生的情况和不发生的情況。“疾病”和“疾病状态”意指任何疾病、病症、症状、障碍或适应征。“惰性有机溶剤”或“惰性溶剤”意指在与其有关的所述反应条件下为惰性的溶剤，包括例如苯、甲苯、こ腈、四氢呋喃、N，N-ニ甲基甲酰胺、氯仿、ニ氯甲烷、ニ氯こ烷、こ醚、こ酸こ酷、丙酮、甲基こ基酮、甲醇、こ醇、丙醇、异丙醇、叔-丁醇、ニ P恶烷、吡啶等。除非作出相反的说明，否则本发明的反应中所用的溶剂是惰性溶剤。“可药用的”意指可用于制备药物组合物，一般为安全无毒的，并且在生物学或其它方面没有不希望的性质，包括对兽医学和人药学用途而言均是可接受的。化合物的“可药用的盐”意指本文所定义的药学上可接受的并且具有所需的母体化合物的药理学活性的盐。该类盐包括-与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸如こ酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、こ磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、こ醇酸、轻基萘甲酸(hydroxynaphtoic acid)、2_轻基こ磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙ニ酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基こ酸等形成的盐；或者-当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换时所形成的盐；或者与有机或无机碱配位所形成的盐。可接受的有机碱包括ニこ醇胺、こ醇胺、N-甲基葡糖胺、三こ醇胺、氨基丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。优选的可药用的盐是与こ酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应当清楚的是，对可药用的盐的所有提及均包括本文所定义的同一酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂合物)或结晶形式(多晶型物)。“保护基团”或“保护基”意指具有合成化学中与之常规有关的含义的选择性阻断多官能团化合物中的一个反应性位点从而使得可以在另一个未被保护的反应位点选择性地进行化学反应的基团。本发明的某些方法依赖于保护基以阻断反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基-保护基”和“氮保护基”在本文中可以互换使用，指的是那些用于在合成操作中保护氮原子防止其发生不希望的反应的有机基团。氮保护基的实例包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、节基(Bn)、节氧羰基(节酯基,CBZ)、对-甲氧基节氧羰基、对-硝基苄氧羰基、叔-丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员将知道如何选择易于除去并且具有抵抗随后的反应的能力的基团。“溶剂合物”意指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固体状态中捕获固定摩尔比的溶剂分子、从而形成溶剂合物的趋势。如果溶剂是水，则所形成的溶剂合物是水合物，如果溶剂是醇，所形成的溶剂合物是醇合物。水合物是通过将一分子或多分子水与一分子物质结合在一起所形成的，其中水保持其H2O的分子状态，这类结合能形成一种或多种水合物。“个体”意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类动物如黑猩猩和其它猿类和猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、犬和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”并不表示特定的年龄或性别。可与“尿道症状”互换使用的“泌尿生殖系统障碍”和“尿道障碍”或“尿路病”意指生殖泌尿道的病理学改变。尿道障碍的实例包括但不限于失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射允进、出口阻塞(outlet obstruction)、尿频、夜尿症、尿急、膀胱过度活动症(overactive bladder)、盆腔超敏反应(pelvic hypersensitivity)、紧迫性尿失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特发性膀胱超敏反应(idiophatic bladderhypersensitivity)等。与“尿道症状”可互换使用的“与尿道有关的疾病状态”或“尿道疾病状态”或“尿路病”意指尿道的病理学改变或膀胱平滑肌的功能障碍或其造成储尿或排尿障碍的神经分布。尿道症状包括但不限于膀胱过度活动症(也称为逼尿肌过度活动症(detrusorhyperactivity))、出口阻塞、出口闭锁不全(outlet insufficiency)和盆腔超敏反应。“膀胱过度活动症”或“逼尿肌过度活动症”包括但不限于症状上表现为尿急、尿频、膀胱容量改变、尿失禁、排尿阈值、不稳定膀胱收缩、括约肌痉挛状态、逼尿肌反射亢进(神经源性膀胱)、逼尿肌不稳定等的改变。“出口阻塞”包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄疾病、肿瘤、低流速、开始排尿困难、尿急、耻骨上疼痛等。“出口闭锁不全”包括但不限于尿道过度移动(urethral hypermobility)、固有括约肌功能不足(intrinsic sphincteric deficiency)、混合性尿失禁、压力性尿失禁等。
“盆腔超敏反应”包括但不限于盆腔痛、间质性(细胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外阴痛(vulvadynia)、尿道炎、睾丸痛、膀胱过度活动症等。“胃肠系统障碍”非限制性地指肠、结肠和/或直肠的炎性障碍，包括肠易激惹综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、克隆病、溃疡性结肠炎等。“呼吸系统障碍”非限制性地指慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。“治疗有效量”意指当施用于个体以治疗疾病状态时足以对疾病状态产生这类治疗作用的化合物的量。“治疗有效量”将随着化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相关健康状况、施用途径和形式、主治医师或兽医从业者的判断等因素而变化。当涉及变量时术语“上文所定义的那些”和“本文所定义的那些”包括所述变量的宽定义以及优选的、更优选的和最优选的定义(如果有的话)。“治疗”疾病状态或疾病状态的“治疗”包括(i)预防疾病状态，即，使疾病状态的临床症状在可能暴露于或易于摧患该疾病状 态但尚未感受到或显示出该疾病状态症状的个体中不发生。(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状发生，或者(iii)减轻疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时性或永久性消退。当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意指将两种或更多种试剂在适宜的条件下加到一起或进行混合，从而制备出所示的和/或所需的产物。应当意识到的是，制备所示的和/或所需的产物的反应不一定是直接由最初加入的两种试剂的组合所产生的，即，可能存在一种或多种由该混合物产生的中间体，其最终导致所示的和/或所需的产物形成。—般而目，本申请中所用的命名是以AUT0N0M 4. 0版为基础的，其是一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute电脑处理系统。本文所示的化学结构是用ISIS 2. 2版来制备的。在本文的结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何开放原子价表示
存在氢原子。例如，唑-5-基可以用下面的结构5ヾ1 //2来进行说明。
权利要求
1.式I的化合物和其可药用的盐
2.根据权利要求I所述的化合物，其中Y是价键。
3.根据权利要求I所述的化合物，其中A是苯基、5恶唑基、噻唑基、呋喃基、嘧啶基、批啶基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、IH-[I，2，3]三唑基或4，5-ニ氢-IH-[I，2，4]三唑基。
4.根据权利要求I所述的化合物，其中A(R6)(R7)R8是吡唑并[l，5a]嘧啶基、IH-噻吩并[2，3-c]吡唑基、IH-吲唑基、2H-吲唑基、IH-吲哚基、苯并呋喃基、2H-酞嗪基、咪唑并[1,5-a]吡啶基或4，5，6，7-四氢吡唑并[l，5_a]吡嗪基，其各自被0_3个选自低级烷基、低级烧氧基、氧代基、齒素、_吩基_低级烧基、苯基、节基的取代基取代； 其中苯基和苄基被0-3个低级烷基、南素、磺酰氨基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷硫基、氣基-低级烧基、低级烧基氣基-低级烧基或~■(低级烧基)氣基-低级烧基取代。
5.调节P2X3受体的活性的方法，其包括使P2X3受体与权利要求I所述的式I的化合物接触。
6.治疗对P2X3调节剂有响应的泌尿生殖系统障碍、呼吸系统障碍或疼痛的方法，其包括给需要其的个体施用权利要求I所述的式I的化合物。
7.组合物，其包含(a)可药用的赋形剂；和(b)权利要求I的化合物。
8.权利要求I所述的式I的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗对？2も调节剂有响应的障碍。
9.如上文所述的本发明。
全文摘要
其中R1、R2a、R2b、R3、Y、X、A、R6、R7和R8如本文所述的式(I)的化合物是P2X3调节剂，可用于治疗疼痛和泌尿生殖系统、胃肠系统和呼吸系统障碍。
文档编号A61K31/506GK102659774SQ20111024008
公开日2012年9月12日 申请日期2006年8月3日 优先权日2005年8月15日
发明者C·E·布罗泽顿-普雷斯, C·J·J·林, M·P·狄龙, M·维拉, R·C·舍恩菲尔德, S·K·格莱森, Y·翟 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司