专利名称：土槿皮酸类衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，更具体而言，本发明涉及一类土槿皮酸类衍生物，本发明还涉及该类化合物的组合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药、抗真菌药中的用途。恶性肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前抗肿瘤药多为合成药，存在不良反应大、免疫抑制等不足，因此寻找新的抗癌药物和方法、减轻化疗不良反应、提高患者生存质量已成为医学研究的热点。中药及植物药因其能抑制肿瘤生长，且毒副作用较小，受到广大医药工作者的普遍关注。土槿皮为松科植物金钱松(Pseudolarix kaempferi Corden)的干燥根皮或近根树皮，代表成分为土槿皮甲酸、土槿皮乙酸(pseudolaric acid B，PAB)。PAB是土槿皮主要的生物活性成分，具有抗真菌、抗生育、抗血管生成等作用。近年研究发现，PAB也具有抗肿瘤作用，可以抑制胃癌、肺癌、结肠癌、宫颈癌、乳腺癌及黑色素瘤等多种肿瘤细胞的增殖并诱导细胞凋亡，具有明显的体外抗肿瘤活性，对骨髓、肝、肾等毒性低。研究表明，PAB可以通过抑制血管生成、促进肿瘤细胞凋亡、破坏细胞骨架及周期阻滞等多种途径发挥其抗肿瘤作用。此外，PAB还具有较好的安全性，在移植瘤动物模型中，用BALB/C-nu裸鼠进行肝肿瘤药敏实验显示，PAB在有效剂量内并未观察到毒性反应。然而，PAB作为一种中药天然产物，水溶性差，生物利用度低，因此，有必要通过化学结构改造提高其水溶性，保持甚至提高其药效活性，是开发基于土槿皮乙酸的新型抗肿瘤药物、抗真菌药物的研究方向。本发明提供了一类结构新颖的土槿皮酸类衍生物，该类化合物不仅对多种肿瘤细胞显示了较好的活性，而且可以通过成盐来改善化合物的水溶性，这将为开发新型药物奠定基石出。
发明内容
本发明首先提供了一类通式(I)所示的土槿皮酸类衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物或多晶型物。
权利要求
1. 一类通式(I)所示的土槿皮酸类衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物或多晶型物
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢、甲基、羧基、羧酸甲酯、羧酸异丙酯中的任一个。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，&的m为2-4。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，R3为二甲胺基乙基、二乙胺基乙基、哌啶基乙基、吗啉基乙基、吡咯烷基乙基、咪唑基乙基、二甲胺基丙基、二乙胺基丙基、哌啶基丙基、吗啉基丙基、吡咯烷基丙基、咪唑基丙基中的任一个。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为下列化合物中的任一个
6.一种组合物，含有安全有效量的如权利要求1至5任一所述的化合物及药学上可接受的载体。
7.—种如权利要求1至5任一所述的化合物在用于制备抗肿瘤药、抗真菌药或抗血管生成药物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤为乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌中的任一种。
9.一种土槿皮酸类衍生物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤在惰性溶剂中，将式(π)中土槿皮酸与iyffl或其盐进行反应，从而形成式(ι)化合物
10.一种如权利要求9所述的化合物的制备方法，其特征在于，先制备式(II)中土槿皮酸的酰氯，再与iyffl反应制备相应的酯或酰胺，所述的制备酰氯的方法选自与soci2、 POCl3、固体光气中的任一种反应。
11.一种如权利要求9所述的化合物的制备方法，其特征在于，将式(II)中土槿皮酸在碱催化下与R2OH的羟基卤代产物反应制备相应的酯，所述的碱选自NaOH、KOH、K2C03、 Na2CO3、NaHCO3、Cs2CO3 或 NaH 中的任一种。
12.—种如权利要求9所述的化合物的制备方法，其特征在于，式(II)中土槿皮酸通过缩合催化试剂与醇或胺反应制备相应的酯或酰胺，以上所述缩合试剂可独立地选自 N，N’ -羰基二咪唑(⑶I)、三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)U-羟基苯并三氮唑 (HOBT)、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAT)U-乙基_3_ (3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷(pyB0P)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或二环己基碳二亚胺(DCC)。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类结构如式(I)所示的土槿皮酸类衍生物(各基团详细定义见说明书)。这些化合物对人肺癌、结肠癌、乳腺癌等多种肿瘤细胞均有良好的活性，此外，该类化合物显示了较好的抗真菌活性。本发明还公开了本发明的土槿皮酸类衍生物的组合物、制备方法和其在制备抗肿瘤药物、抗真菌药物或抗血管生成药物中的应用。
文档编号A61P35/00GK102408403SQ20111028886
公开日2012年4月11日 申请日期2011年9月26日 优先权日2011年9月26日
发明者宋云龙, 王娟, 邵志宇, 闫中良, 陈秀华 申请人:宋云龙, 邵志宇