专利名称：Cgrp受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本公开一般地涉及化合物(R)-N-(3-(7-甲基-IH-吲唑-5-基)-1-(4-(I-甲基哌啶-4-基)哌嗪-I-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-ニ氢喹啉-3-基)哌啶-I-甲酰胺(化合物I或式I化合物)，包括可药用盐，其为CGRP-受体拮抗剂。本公开还涉及药物组合物和在治疗CGRP相关障碍中使用所述化合物的方法，所述CGRP相关障碍包括偏头痛、神经性血管舒张、神经性炎症、热损伤、循环性休克、与绝经相关的潮红、气道炎性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和癌症。
背景技术：
降I丐素基因相关妝(Calcitoningene-related peptide ；CGRP)为一种最初于1982年(Amara, S. G.等人，Science 1982，298，240-244)鉴别的天然存在的含有37个氨基酸的肽。该肽表达为两种形式(aCGRP及PCGRP)，其在大鼠及人类中的不同分别为I个及3个氨基酸。该肽广泛分布于外周神经系统(PNS)与中枢神经系统(CNS)中，主要位于感官传入及中枢神经元中，且显示许多生物作用，包括血管舒张。当自细胞释放吋，CGRP与特异性细胞表面G蛋白偶联受体结合且主要通过活化细胞内腺苷酸环化酶而发挥其生物作用(Poyner, D. R.等人，Br JPharmacol1992, 105, 441-7 ；Van Valen, F.等人，Neurosci Lett 1990,119,195-8·)。已基于肽片段CGRP (8-37)的拮抗剂性质及CGRP的线性类似物活化CGRP2受体的能力提出两种CGRP受体CGRPl 及 CGRP2 (Juaneda, C.等人，TiPS 2000，21，432-438)。然而，缺乏 CGRP2 受体的分子证据(Brain, S. D.等人，TiPS 2002，23，51-53)。CGRPl受体具有3种组分⑴7跨膜降钙素受体样受体(CRLR) ; (ii) I型单跨膜受体活性修饰蛋白(RAMPl);及(iii)细胞内受体组分蛋白(RCP) (Evans B. N.等人，J Biol Chem. 2000，275，31438-43)。RAMPl 为 CRLR 转运至质膜及配体与CGRP受体结合所需(McLatchie, L. M.等人，Nature 1998，393，333-339)。RCP 为信号转导所需(Evans B. N.等人，J Biol Chem. 2000，275，31438-43)。小分子拮抗剂与CGRP受体的结合存在已知物种特异性差异，发现拮抗人类受体的亲和カ通常大于拮抗其他物种的亲和力(Brain, S.D.等人，TiPS 2002，23，51-53)。RAMPl的氨基酸序列决定物种选择性，具体地，氨基酸残基Trp74负责人类受体的表型(Mallee等人，J Biol Chem2002，277，14294-8)。假定受体水平上的CGRP抑制剂可用于已发生CGRP受体过度活化的病理生理病症。这些病症中的ー些包括神经性血管舒张、神经性炎症、偏头痛、丛集性头痛(cluster headache)及其它头痛、热损伤、循环性休克、绝经期潮红及哮喘。CGRP受体活化已牵涉于偏头痛的发病机制中(Edvinsson L. CNSDrugs 2001; 15 (10) :745-53 ；Willi am son, D. J. Microsc. Res. Tech. 2001, 53, 167-178. ；Grant, A. D. Brit.J. Pharmacol. 2002，135，356-362.)。在偏头痛期间，CGRP 的血清含量升高(Goadsby PJ 等人，Ann Neurol 1990; 28:183-7)且用抗偏头痛药物进行治疗使CGRP含量恢复正常，同时减轻头痛(Gallai V.等人，Cephalalgia 1995; 15:384-90)。相较于对照，偏头痛患者呈现基础CGRP含量升高(Ashina M等人，Pain 2000，86 (1-2) : 133-8. 2000)。静脉内 CGRP输注引起偏头痛患者持续头痛(Lassen LH等人，Cephalalgia 2002年2月；22 (I) : 54-61)。在狗及大鼠中进行的临床前研究报导，用肽拮抗剂CGRP(8-37)全身性阻断CGRP不会改变静止全身性血流动力学及区域血流量(Shen, Y-T.等人,JPharmacol Exp Ther 2001,298,551-8)。因此，CGRP受体拮抗剂可提供避免与非选择性5-HT1B/1D激动剂‘triptans’ (例如舒马普坦(sumatriptan))相关的心血管主动血管收缩倾向的偏头痛新颖治疗。CGRP拮抗剂在人类临床试验中已经显示出效力。參见Davis CD，Xu C. CurrTopMed Chem. 20088(16) :1468-79;Benemei S，Nicoletti P,Capone JG,Geppetti P. CurrOpin Pharmacol. 20099(I):9-14.Epub 2009Jan 20;Ho Tff, Ferrari MD, Dodick DW, GaletV, Kost J, Fan X, Leibensperger H, Froman S, Assaid C, Lines C, Koppen H, WinnerPK. Lancet. 2008372:2115.Epub 2008Nov 25;Ho Tff, Mannix LK, Fan X, Assaid C, FurtekC, Jones CJ, Lines CR, Rapoport AM;Neurology 200870:1304.Epub 20070ct 3。本发明提供技术优势，例如，所述化合物是新化合物并且抑制CGRP。另外，所述化合物提供医药用途的优势，例如，关于它们的作用机制、结合、抑制效力、靶标选择性、溶解度、安全特征或生物利用度中的ー个或多个。CGRP受体拮抗剂已经在PCT公开中披露，包括W02003/104236。
发明内容
本发明包括(R)-N-(3-(7-甲基-IH-吲唑-5-基)-ト(4-(ト甲基哌啶-4-基)哌嗪-I-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1，2-ニ氢喹啉-3-基)哌啶-I-甲酰胺(化合物I或式I化合物)和药物组合物以及用于调节CGRP和治疗具有与异常水平的CGRP或CGRP受体信号相关的医学病症的患者的方法。
权利要求
1.化合物(R)-N- (3- (7-甲基-IH-吲唑-5-基)-I- (4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-I-基)-I-氧代丙-2-基)-4- (2-氧代-1，2- ニ氢喹啉-3-基)哌啶-I-甲酰胺，或其可药用盐
2.药物组合物，其包含治疗有效量的(R)-N-(3-(7-甲基-IH-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-I-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1，2- ニ氢喹啉-3-基)哌啶-I-甲酰胺，以及可药用辅料、载体或稀释剂。
3.治疗与异常水平的CGRP或CGRP受体信号相关的病症的方法，其包括将治疗有效量的权利要求I的化合物或其可药用盐给药于患者。
4.权利要求3的方法，其中所述病症为偏头痛。
5.权利要求3的方法，其中所述病症为神经性疼痛。
6.治疗增生性疾病的方法，其包括将治疗有效量的权利要求I的化合物或其可药用盐给药于患者。
7.权利要求6的方法，其中所述增生性疾病为乳癌或神经胶质瘤。
全文摘要
本发明一般地涉及式I化合物，(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺，包括可药用盐，其为CGRP-受体拮抗剂。本发明还涉及药物组合物和在治疗CGRP相关障碍中使用所述化合物的方法，所述障碍包括偏头痛、神经性血管舒张、神经性炎症、热损伤、循环性休克、与绝经相关的潮红、气道炎性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和癌症。
文档编号A61K31/496GK102834388SQ201180016888
公开日2012年12月19日 申请日期2011年3月11日 优先权日2010年3月30日
发明者P.V.查特维度拉, G.M.杜博奇克, J.E.马科 申请人:百时美施贵宝公司