用于肝细胞癌的预防和／或治疗的医药的制作方法

专利名称：用于肝细胞癌的预防和／或治疗的医药的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于肝细胞癌的预防和/或治疗的医药。
背景技术：
2009年在日本由恶性新生物引起的死亡人数是34万4千人，占据死亡原因的第I位，其中，由肝细胞癌引起的死者超过3万人。该数量逐年增长，在这20年间增加了大约3倍。作为在日本国内发生肝细胞癌的主要原因，90%以上是由乙型肝炎病毒(HBV :以下，在本说明书中有时记载为“HBV”)或丙型肝炎病毒(HCV :以下，在本说明书中有时记载为“HCV”)的持续感染(慢性肝炎)所引起的，病毒性肝炎作为与肝细胞癌发生相关的疾病是极为重要的。另外，非醇性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis :以下,在本说明书中有时记载为“NASH”。)是由脂肪在肝脏中蓄积所引起的肝炎，对脂肪肝的氧化应激、胰岛素抵抗性、炎症性细胞因子等也造成从脂肪肝转变为癌和病情恶化。近年，因代谢综合症(内脏脂肪综合症)的增加而担心NASH的发病以及随之带来的向肝组织纤维化、肝硬化、肝细胞癌转变的患者增加，NASH与病毒性肝炎同样，作为肝细胞癌发生相关的疾病是重要的。作为肝细胞癌的治疗，可以列举肝切除手术和肝移植等外科治疗方法、经皮酒精注入治疗方法、射频热凝治疗方法或经皮微波凝固治疗方法等内科局部治疗方法、经导管动脉栓塞手术或肝动脉注入注药囊治疗方法等导管治疗方法或分子标的药等化学治疗方法等。但是，即使在能够进行这些治疗方法的现在，肝细胞癌复发的频率也很高，从诊断起至2年以内有28. 8%确认肝内复发(二次癌发作)(非专利文献1)，反复复发，最终致使多数患者死亡。因此，在肝细胞癌的早期发现、早期治疗的同时，作为今后的重要课题，可以列举抑制从慢性肝炎演变的肝癌以及抑制肝细胞癌治疗后的复发，据认为对治疗后残留的肝脏积极地进行抑制复发的治疗是极其重要的。但是，作为对于肝细胞癌复发抑制的治疗方法，现在还没有确立。作为在对肝细胞癌的化学治疗方法中使用的医药，可以使用分子靶向药物索拉非尼(商品名Nexavar (注册商标))。有报告该药剂只能作为无法切除的肝细胞癌的全身化学治疗方法使用，因而造成各种严重的副作用。本药剂在对肝细胞癌的外科治疗或内科局部治疗方法后的辅助化学治疗方法中的有效性和安全性目前还没有被确立，强烈希望能够在肝细胞癌的外科治疗或内科局部治疗方法后使用的有效且安全的药剂。(2E, 4E, 6E, 10E) -3, 7, 11，15-四甲基十六碳 _2，4，6，10，14-五烯酸(以下，在本说明书中有时记载为“培瑞维A酸(peretinoin)”),在临床中，由于本化合物一年期的长期投与显著抑制了肝细胞癌根治治疗后的复发，所以确认具有抑制肝细胞癌复发的作用。另外，几乎观察不到肝功能障碍和在其它类视黄醇中所见的副作用，是安全的药剂(非专利文献2)。另一方面，支链 氨基酸可以用于慢性肝功能障碍性脑病的改善和尽管饮食摄取量是充分的，但仍然呈现低白蛋白血症的非代偿性肝硬化患者的低白蛋白血症的改善等。另夕卜，有报告包含异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的3种支链氨基酸的药剂对于HCV引起的肝硬化患者具有抑制肝细胞癌发生和进展的作用。但是，该报告的对象限于25岁至75岁的男性患者，没有关于对女性患者和对象年龄以外的男性患者的效果记载。另外，关于这些药剂对于肝细胞癌的根治治疗后的复发抑制有效而言，既没有记载，也没有暗示(专利文献I)。而且也有报告，包含该支链氨基酸的药剂对于肝细胞癌根治治疗后的复发抑制，从累计癌复发率和生存率的任意观点出发均没有效果(非专利文献3)，暗示相比于抑制肝细胞癌发生和进展，抑制肝细胞癌治疗后的复发是极其困难的。现有技术文献专利文献专利文献1:W02006/006729号小册子非专利文献非专利文献1:第18次原发性肝癌追踪调查报告，日本肝癌研究会(2009)非专利文献2 :N. Eng. J. Med. 334 (24)，1561-1567 (1996)非专利文献3 Br. J. Surg. 84，1525-1531 (1997)

发明内容
发明要解决的课题本发明的课题在于提供一种对于肝细胞癌的预防和/或治疗有用的医药。用于解决课题的方法本发明的发明人为了解决上述课题而进行深入研究，结果发现，通过并用培瑞维A酸等非环式类视黄醇与支链氨基酸，能够发挥显著的抑制肝细胞癌治疗后复发的效果，非环式类视黄醇与支链氨基酸的组合作为用于肝细胞癌预防和/或治疗的医药是有用的，从而完成了本发明。即，通过本发明，能够提供一种用于肝细胞癌的预防和/或治疗的医药，其包含非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物和支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的组合。即，本发明涉及以下所示的发明。[1] 一种用于肝细胞癌的预防和/或治疗的医药，其包含非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物和支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的组合。[2]如上述[1]所述的医药，其中，非环式类视黄醇是培瑞维A酸。[3]如上述[I]或[2]所述的医药，其中，支链氨基酸是包含异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的组合的支链氨基酸。[4]如上述[1] [3]中任一项所述的医药，其中，肝细胞癌的预防和/或治疗是肝细胞癌治疗后复发的抑制。[5]如上述[1] [4]中任一项所述的医药，其中，肝细胞癌是起因于肝炎病毒或非醇性脂肪性肝炎的肝细胞癌。[6]如上述[5]所述的医药，其中，肝炎病毒是丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒。[7]是共同含有非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物和支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的单一制剂(复方制剂)形态的在上述[I] [6]中任一项中记载的医药。[8]如上述[1 ] [6]中任一项所述的医药，其为包含含有非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物的制剂和含有支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的制剂的组合的药盒制剂的形态。[9] 一种医药，其以肝细胞癌的预防和/或治疗为目的，用于与支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物组合投与，含有非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物。[10]如上述[9]所述的医药，其为包含下述(I)和(2)的药盒的形态(1)含有非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物的、用于肝细胞癌的预防和/或治疗的医药；(2)指示将所述医药与支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物组合投与的指示书。[11] 一种医药，其以肝细胞癌的预防和/或治疗为目的，用于与非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物组合投与，含有支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物。[12]如上述[11]所述的医药，其为包含下述(1)和(2)的药盒的形态(1)含有支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的、用于肝细胞癌的预防和/或治疗的医药；(2)指示将所述医药与非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物组合投与的指示书。[13]如上述[9] [12]中任一项所述的医药，其中，非环式类视黄醇是培瑞维A酸。[14]如上述[9] [13]中任一项所述的医药，其中，支链氨基酸是包含异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的组合的支链氨基酸。[15]如上述[9] [14]中任一项所述的医药，其中，肝细胞癌的预防和/或治疗是肝细胞癌治疗后复发的抑制。[16]如上述[9] [15]中任一项所述的医药，其中，肝细胞癌是起因于肝炎病毒或非醇性脂肪性肝炎的肝细胞癌。[17]如上述[16]所述的医药，其中，肝炎病毒是丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒。[18] 一种肝细胞癌的预防和/或治疗方法，其包括对需要的患者同时或改变时间分别投与有效量的非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物和有效量的支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的工序。[19]如上述[18]所述的方法，其中，非环式类视黄醇是培瑞维A酸。[20]如上述[18]或[19]所述的方法，其中，支链氨基酸是包含异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的组合的支链氨基酸。[21]如上述[18] [20]中任一项所述的方法，其中，肝细胞癌的预防和/或治疗是肝细胞癌治疗后复发的抑制。[22]如上述[18] [21]中任一项所述的方法，其中，肝细胞癌是起因于肝炎病毒或非醇性脂肪性肝炎的肝细胞癌。[23]如上述[22]所述的方法，其中，肝炎病毒是丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒。[24]非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物和支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的组合在用于肝细胞癌的预防和/或治疗的医药的制造中的使用。[25]如上述[24]所述的使用，其中，非环式类视黄醇是培瑞维A酸。[26]如上述[24]或[25]所述的使用，其中，支链氨基酸是包含异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的组合的支链氨基酸。 [27]如上述[24] [26]中任一项所述的使用，其中，肝细胞癌的预防和/或治疗是肝细胞癌治疗后复发的抑制。[28]如上述[24] [27]中任一项所述的使用，其中，肝细胞癌是起因于肝炎病毒或非醇性脂肪性肝炎的肝细胞癌。[29]如上述[28]所述的使用，其中，肝炎病毒是丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒。[30] 一种非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物，其以肝细胞癌的预防和/或治疗为目的，用于与支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物组合投与。[31]如上述[30]所述的非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物，其中，非环式类视黄醇是培瑞维A酸。[ 32 ]如上述[30 ]或[31 ]所述的非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物，其中，支链氨基酸是包含异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的组合的支链氨基酸。[33]如上述[30] [32]中任一项所述的非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物，其中，肝细胞癌的预防和/或治疗是肝细胞癌治疗后复发的抑制。[34]如上述[30] [33]中任一项所述的非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物，其中，肝细胞癌是起因于肝炎病毒或非醇性脂肪性肝炎的肝细胞癌。[35]如上述[34]所述的非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物，其中，肝炎病毒是丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒。[36] 一种支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物，其以肝细胞癌的预防和/或治疗为目的，用于与非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物组合投与。[37]如上述[36]所述的支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物，其中，非环式类视黄醇是培瑞维A酸。[ 38 ]如上述[36 ]或[37 ]所述的支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物，其中，支链
氨基酸是包含异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的组合的支链氨基酸。[39]如上述[36] [38]中任一项所述的支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物，其中，肝细胞癌的预防和/或治疗是肝细胞癌治疗后复发的抑制。[40]如上述[36] [39]中任一项所述的支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物，其中，肝细胞癌是起因于肝炎病毒或非醇性脂肪性肝炎的肝细胞癌。[41]如上述[40]所述的支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物，其中，肝炎病毒是丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒。发明的效果根据本发明，能够提供一种优异的用于肝细胞癌的预防和/或治疗的医药。特别是本发明的医药具有显著的肝细胞癌治疗后复发抑制作用，具有能够使预后不良的肝细胞癌的复发率下降的优异效果。


图1是表示对于累计 无复发率的并用效果图。横轴表示试验开始后经过天数(日)，纵轴表示累计无复发率(％)。
具体实施例方式本说明书中的用语的定义如下。在本说明书中使用的所有技术用语和科学用语在没有特别限定的情况下，应该以本发明所属技术领域的技术人员所通常理解的意义解释。作为一个实施方式，本发明提供一种用于肝细胞癌的预防和/或治疗的医药，其包含非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物和支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的组合(以下，有时将该实施方式的医药称为“本发明的组合医药”)。即，本发明的组合医药是用于肝细胞癌的预防和/或治疗的医药，能够同时或改变时间地投与非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物和支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物。 所谓类视黄醇，是维生素A (视黄醇)及其类似化合物，在机体内具有形态形成、细胞分化和增殖抑制等作用。类视黄醇根据其结构特征分类为环式类视黄醇和非环式类视黄醇(类视黄醇-类胡萝卜素，14-20 (1997)，南山堂)。作为环式类视黄醇，除了上述视黄醇以外，可以列举视黄醛、全反式视黄酸(维A酸)、9_顺式视黄酸(阿利维A酸)、13-顺式视黄酸(异维A酸)等。另外，广义而言，虽然具有与维生素A完全不类似的化学结构，但与维A酸受体显示结合亲和性的合成化合物也包含在其中而称为类视黄醇。在本发明中，作为“非环式类视黄醇”，意指在上述广义的类视黄醇中，分子内不具有环结构的类视黄醇。作为该非环式类视黄醇，具体而言，例如可以列举全反式
3,7, 11, 15-四甲基-2，6, 10, 14-十六碳四烯酸(geranylgeranoic acid)、培瑞维 A 酸、2，3- 二氢全反式3，7，11，15-四甲基-2，6，10，14-十六碳四烯酸、4，5- 二脱氢-10，11- 二氢全反式3，7，11，15-四甲基-2，6，10, 14-十六碳四烯酸、4，5，8，9-四脱氢全反式3，7，11，15-四甲基-2，6，10，14-十六碳四烯酸、4，5-二脱氢-10，11，14，15-四氢全反式3，7，11，15-四甲基-2，6，10，14-十六碳四烯酸、14，15-二氢全反式3，7，11，15-四甲基-2，6，10，14-十六碳四烯酸、烯虫酯酸、烯虫乙酯酸、植烷酸等，可以组合使用这些的I种或2种以上。另外，有报告作为非环式类视黄醇之一的全反式3，7，11，15-四甲基-2，6，10，14-十六碳四烯酸以在草药中包含的成分使膜脂质的神经酰胺水平增加，并引起肝癌细胞的凋亡，所以可以期待作为癌的预防治疗药(J. Lipid Res. ,451092-1103(2004))。在本发明中，可以使用非环式类视黄醇的盐。作为该盐，例如，将非环式类视黄醇作为碱性化合物处理时，可以列举与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等)和有机酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等)的酸加成盐等。将非环式类视黄醇作为酸性化合物处理时，可以列举无机盐(例如，钠盐、钾盐、锂盐、钡盐、钙盐、续盐等)和有机盐(卩比淀鐵盐、甲基卩比淀鐵盐、二乙基按盐等)。另外，在本发明中也可以使用非环式类视黄醇或其盐的溶剂合物。作为形成该溶齐恰物的溶剂，除了水以外，可以使用生理学上可接受的有机溶剂，例如，可以使用乙醇、丙酮、醋酸乙酯、己烷等，但不限定于这些。另外，在组合使用多种非环式类视黄醇中，各种类视黄醇的盐和溶剂合物的种类既可以相同也可以不同。另外，非环式类视 黄醇或其盐或它们的溶剂合物，特别是上述的化合物都是公知的化合物，可以由公知的方法制造。例如,培瑞维A酸可以通过在日本特开昭56-140949号公报中记载的方法制造。另外，在本发明中，也可以使用市售的非环式类视黄醇。在本发明中，作为“非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物”，优选培瑞维A酸或其盐或它们的溶剂合物，特别优选培瑞维A酸。在本发明中，作为“支链氨基酸”，例如，可以列举异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸等在侧链具有碳支链的α-氨基酸，在本发明中，可以组合使用这些的I种或2种以上。另外，支链氨基酸可以是D体、L体和这些的混合物的任意I种，但在本发明中优选L体。在本发明中，可以使用支链氨基酸的盐。作为该盐，例如，将支链氨基酸作为碱性化合物处理时，可以列举与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等)和有机酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等)的酸加成盐等。将支链氨基酸作为酸性化合物处理时，可以列举无机盐(例如，钠盐、钾盐、锂盐、钡盐、钙盐、镁盐等)和有机盐(例如，卩比淀鐵、甲基卩比淀鐵、二乙基按盐等)的喊加成盐。另外，在本发明中，可以使用支链氨基酸或其盐的溶剂合物。作为形成该溶剂合物的溶剂，除了水以外，可以使用生理学上可接受的有机溶剂，例如，可以使用乙醇、丙酮、醋酸乙酯、己烷等，但不限定于这些。另外，在组合多种支链氨基酸使用时，各种支链氨基酸的盐和溶剂合物的种类既可以相同也可以不同。另外，支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物是公知的，可以由公知的方法制造，此外，也可以使用市售的支链氨基酸。在本发明中，作为“支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物”，优选包含选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的I种以上的支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物，更优选包含异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸这3种支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的组合，特别优选包含异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸这3种支链氨基酸的组合。当包含异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸着3种支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的组合时，其组合比例没有特别限定，以异亮氨酸游离体、亮氨酸游离体和缬氨酸游离体的质量比计，优选为1: O. 5 3 O. 4 2，更优选I I 2 O. 8 1. 4。作为在本发明中的作为“支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物”的优选实施方式中的异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸这3种支链氨基酸的组合，作为质量比，优选952质量份异亮氨酸游离体、1904质量份亮氨酸游离体和1144质量份缬氨酸游离体的组合，特别优选含有该质量比的异亮氨酸游离体、亮氨酸游离体和缬氨酸游离体的全部的单一组合物的方式。该组合物可以以公知的方法作为口服给药制剂而制造，还可以作为非口服给药制剂制造。作为该组合物，特别优选含有952mg异亮氨酸、1904mg亮氨酸和1144mg缬氨酸的组合物，优选每I日服用3次该组合物。该组合物不仅可以以公知的方法制造，而且也可以使用市售品(例如，每I包含有952mg异亮氨酸、1904mg亮氨酸和1144mg缬氨酸的日医工株式会社生产的Aminovact (注册商标)复方颗粒剂、Mylan制药株式会社生产的Aminomylan复方颗粒剂、株式会社阳进堂生产的Coveneal (注册商标)复方颗粒剂、日本制药株式会社生产的Branute (注册商标)复方颗粒剂、东亚药品株式会社生产的Hepaact (注册商标)复方颗粒剂、泽井制药株式会社 生产的Lickle (注册商标)复方颗粒剂、味之素制药株式会社生产的Livact (注册商标)复方颗粒剂、Medisa新药株式会社生产的Liverevan (注册商标)复方颗粒剂、长生堂制药株式会社生产的Leovacton (注册商标)复方颗粒剂分包等)。上述市售品优选I日3次，I次服用I包。本发明中的非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物和支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的组合比例没有特别限定，可以适当选择，以达到所希望的肝细胞癌的预防和/或治疗效果，但在非环式类视黄醇是培瑞维A酸，支链氨基酸是包含异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸这3种支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的组合的支链氨基酸时，相对于I质量份培瑞维A酸的游离体，以合计计，异亮氨酸游离体、亮氨酸游离体、缬氨酸游离体优选为I 5000质量份的范围，更优选为5 200质量份的范围，特别优选为10 100质量份的范围。在本发明中，“肝细胞癌的预防和/或治疗”的概念包括肝细胞癌发生的预防、肝细胞癌进展的抑制、肝细胞癌的治疗和肝细胞癌治疗后复发的抑制。本发明的医药可以作为肝细胞癌治疗后复发的抑制、特别可以作为肝细胞癌根治后复发的抑制的医药适合地使用。其中，作为“肝细胞癌治疗后复发的抑制”中的肝细胞癌的治疗方法，例如，可以列举肝切除术、全肝移植或部分移植等外科治疗方法；经皮酒精注入治疗方法(PEIT)、经皮微波凝固治疗方法(PMCT)、射频热凝治疗方法(RFA)等经皮局部治疗方法；肝动脉化学治疗方法(TAI)；使用明胶海绵、多孔性明胶颗粒、栓塞微粒球(Embosephere ;三丙烯明胶球状颗粒)、superabsorbent polymer microspheres (SAP-MS)>HepaSphere>Embozene (特殊氟涂布丙烯类水凝胶)、聚乙烯醇等栓塞物质栓塞动脉内的肝动脉栓塞治疗方法(TAE);在使用表阿霉素盐酸盐、顺钼、多柔比星盐酸盐、丝裂霉素C等抗癌剂的碘化油栓塞治疗方法后，使用上述栓塞物质进行的，或者使用药剂(抗癌剂)溶出性微珠(drug-eluting beads ；DEB)进行的肝动脉化学栓塞治疗方法(TACE);甘草酸、小柴胡汤、干扰素、聚乙二醇干扰素、利巴韦林、5-氟尿嘧啶、顺钼、奥沙利钼、多柔比星盐酸盐、表柔比星盐酸盐、米托蒽醌盐酸盐、依托泊苷、伊立替康盐酸盐、吉西他滨盐酸盐、多西紫杉醇水合物、索拉非尼甲苯磺酸盐、厄洛替尼盐酸盐、匹伐他汀钙等药物治疗方法等。本发明的医药可以在上述肝细胞癌的预防-治疗方法的前后或同时投与。这里，肝细胞癌的治疗方法没有特别限定，可以实施上述方法或组合实施2种以上的方法。在本发明中，优选外科治疗方法或内科局部治疗方法。另外，本发明中的肝细胞癌的背景没有特别限定，例如，可以列举慢性肝炎或肝硬化(病毒性、醇性、脂肪肝、非醇性)，本发明能够适合在起因于肝炎病毒或非醇性脂肪性肝炎的肝细胞癌中使用，更适合在起因于肝炎病毒的肝细胞癌(优选肝炎病毒阳性肝细胞癌)中使用，更加适合在起因于选自乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒中的I种以上的病毒的肝细胞癌(优选选自乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒中的I种以上的病毒阳性的肝细胞癌)中使用，特别适合在起因于丙型肝炎病毒的肝细胞癌(优选丙型肝炎病毒阳性的肝细胞癌)中使用。如在后述实施例中所具体公开的那样，明确了本发明的医药对起因于丙型肝炎病毒等肝炎病毒的肝细胞癌治疗后的患者发挥优异的复发抑制作用，预后被改善。因此，本发明的医药能够特别适合作为用于起因于丙型肝炎病毒等肝炎病毒的肝细胞癌治疗后的复发抑制的医药而使用。

另外，由于本发明的医药能够抑制肝细胞癌治疗后的复发，因此能够避免在复发肝癌的再治疗中的再次侵袭，本发明的医药能够适合作为用于肝细胞癌治疗后的复发抑制的医药而使用。在本发明的医药中，除了非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物和支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物以外，还可以组合投与“非支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物”。在本发明中，作为“非支链氨基酸”，例如，可以列举甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、脯氨酸等上述“支链氨基酸”以外的氨基酸，可以组合这些氨基酸的I种或2种以上。其中，甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、精氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸和脯氨酸优选作为本发明中的非支链氨基酸。非支链氨基酸可以是D体、L体和其混合物的任意I种，但优选L体。在本发明中，可以使用非支链氨基酸的盐，作为该盐，可以使用与支链氨基酸同样的盐。另外，可以使用非支链氨基酸或其盐的溶剂合物，其可以使用与支链氨基酸同样的盐的溶剂合物。在组合使用多种非支链氨基酸时，各种非支链氨基酸的盐和溶剂合物的种类既可以相同也可以不同。另外，非支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物是公知的，可以由公知的方法制造，此外，也可以使用市售的非支链氨基酸。在本发明中，在进一步组合投与非支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物时，也可以使用至少含有支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物以及非支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的组合物。作为该组合物，具体而言，例如可以列举以下的(i ) (iii)。( i)在O. 9质量份异亮氨酸、1.1质量份亮氨酸、O. 84质量份缬氨酸以外，含有O. 45质量份苏氨酸、O. 5质量份丝氨酸、O. 8质量份脯氨酸、O. 04质量份半胱氨酸盐酸盐水合物(作为半胱氨酸为O. 03质量份)、0. 9质量份甘氨酸、O. 75质量份丙氨酸、O.1质量份蛋氨酸、O.1质量份苯丙氨酸、O. 07质量份色氨酸、O. 76质量份赖氨酸盐酸盐(作为赖氨酸为O. 61质量份)、盐酸组氨酸O. 32质量份(作为组氨酸为O. 24质量份)和O. 73质量份精氨酸盐酸盐(作为精氨酸为O. 6质量份)的组合物。该组合物可以以公知的方法作为口服制剂制造，还可以作为非口服制剂制造，也可以使用市售品。在本发明中优选的是，可以例举在含有O. 9w/v%异亮氨酸、1. 1 八％亮氨酸、O. 84w/v %纟颜氨酸以外，还含有O. 45w/v %苏氨酸、O. 5w/v %丝氨酸、O. 8w/v %脯氨酸、O. 04 /ν%半胱氨酸盐酸盐水合物(作为半胱氨酸为O. 03w/v%),0. 9 /ν%甘氨酸、O. 75w/￥%丙氨酸、O. 1￥八％蛋氨酸、O. lw/v%苯丙氨酸、O. 07 八％色氨酸、O. 76w/v%赖氨酸盐酸盐(作为赖氨酸为O. 61w/v%),0. 32w/v%盐酸组氨酸(作为组氨酸为O. 24w/v%),0. 73w/V %精氨酸(作为精氨酸为O. 6w/v%)这些非支链氨基酸的非口服用组合物(非口服制剂)，也可以使用株式会社大塚制药工场生产的Aminoleban (注册商标)静脉点滴注射液、泰尔茂株式会社生产的Terufis(注册商标)静脉 点滴注射液、光制药株式会社生产的Hikarilevan(注册商标)静脉点滴注射液、味之素制药株式会社生产的Morihepamin (注册商标)静脉点滴注射液等注射剂的市售品。上述Aminoleban优选I次静脉点滴注射液500 1000ml，Terufis优选I次静脉点滴注射液500 1000ml, Hikarilevan优选I次静脉点滴注射液500 1000ml。另外，Morihepamin优选I次静脉点滴注射液500ml。(ii)在1. 9225质量份异亮氨酸、2. 037质量份亮氨酸、1. 602质量份缬氨酸以夕卜，含有O. 2425质量份赖氨酸盐酸盐、O. 133质量份苏氨酸、O. 302质量份精氨酸盐酸盐、
O.1875质量份盐酸组氨酸和O. 0735质量份色氨酸的组合物。该组合物可以以公知的方法制作为口服制剂制造，还可以作为非口服制剂制造，也可以使用每I包(50g)中，除了 1.9225g异亮氨酸、2. 037g亮氨酸、1. 602g缬氨酸以外，含有O. 2425g赖氨酸盐酸盐、O. 133g苏氨酸、O. 302g精氨酸盐酸盐、O. 1875g盐酸组氨酸和
O.0735g色氨酸的大塚制药株式会社生产的Aminoleban (注册商标)EN复方散剂等市售品。使用Aminoleban (注册商标)EN复方散剂时,优选I日3次，I次服用I包。(iii)在1730质量份异亮氨酸、2122质量份亮氨酸、1615质量份缬氨酸以外，含有974质量份赖氨酸盐酸盐、117质量份蛋氨酸、117质量份苯丙氨酸、436质量份苏氨酸、56质量份色氨酸、306质量份组氨酸、1647质量份精氨酸、108质量份精氨酸盐酸盐、978质量份丙氨酸、430质量份甘氨酸、522质量份脯氨酸、257质量份丝氨酸的加非BCAA含有组合物。该组合物可以以公知的方法作为口服制剂制造，还可以作为非口服制剂制造，也可以使用每I包(80g)中，除了 1730mg异亮氨酸、2122mg亮氨酸、1615mg缴氨酸以外，含有974mg赖氨酸盐酸盐、117mg蛋氨酸、117mg苯丙氨酸、436mg苏氨酸、56mg色氨酸、306mg组氨酸、1647mg精氨酸、108mg精氨酸盐酸盐、978mg丙氨酸、430mg甘氨酸、522mg脯氨酸、257mg丝氨酸的味之素制药株式会社生产的Hepan ED (注册商标)复方内用剂。当使用Hepan ED复方内用剂时，优选I日2次 ，I次服用I包。作为含有支链氨基酸的组合物，除了上述的以外，也可以使用例如H0SPIRA公司生产的 Aminosyn、BAXTER HEALTHCARE 公司生产的 fcanchamin、BAXTER HEALTHCARE 公司生产的 H 印 atasol、HOSPI RA 公司生产的 Novamine、BAXTER HEALTHCARE 公司生产的 Prosol、BAXTER HEALTHCARE公司生产的Travasol等，但不限于这些。本发明组合医药的形态没有特别限定，具体而言，例如可以列举以下的(I )、(Π)形态。( I )共同含有非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物、和支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物这两种成分的单一制剂(复方制剂)的形态。(II)用于分别投与含有非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物的制剂、和支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的制剂的形态。另外，在该(II)相关的形态时，可以同时投与各制剂，或者隔开适当的时间间隔分别投与，可以采用适当的投与计划，以达到所希望的肝细胞癌预防和/或治疗效果。在用于分别投与含有非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物的制剂、和支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的制剂的形态中，也可以作为在单一包装中含有两种制剂的组合的药盒制剂提供。本发明的医药的投与途径没有特别限定，可以是口服或非口服的任意I种。在上述(II)相关的形态中，也可以将一者制成口服制剂，将另一者制成非口服制剂。作为口服制齐U，例如，可以列举片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等。作为非口服制剂，例如，可以列举注射剂、栓剂、吸入剂、经皮吸收剂、皮肤外用剂、滴眼剂、滴鼻剂等。这些投与形态中，优选的投与形态是口服制剂，特别优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等。
口服制剂、非口服制剂可以使用公知的制剂添加物，例如，可以使用基于第15改正日本药局方的制剂总则等中记载的公知方法制造。本发明的医药投与量没有特别限定，可以根据患者的年龄、体重、症状、投与形态、投与次数等各种条件适当增减投与量，在非环式类视黄醇是培瑞维A酸，支链氨基酸是包含异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的组合的支链氨基酸时，例如，对成人，将培瑞维A酸作为游离体每I日投与IOmg IOg,优选投与IOOmg 5g,更优选投与300mg Ig,特别优选投与500mg 900mg，将支链氨基酸作为异亮氨酸游离体、亮氨酸游离体和缬氨酸游离体的总质量，每I日投与Ig 50g,优选投与5g 35g,更优选投与IOg 30g。上述投与量既可以I日次投与，也可以分为多次投与。另外，作为别的实施方式，本发明提供以肝细胞癌的预防和/或治疗为目的，用于与支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物组合投与的含有非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物的医药。该实施方式的医药是含有非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物作为成分，以肝细胞癌的预防和/或治疗为目的，与支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物同时或改变时间投与的医药。作为该实施方式的医药的具体方式，例如，可以列举用于肝细胞癌的预防和/或治疗的药盒，其包含下述(I)和(2)(I)含有非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物的、用于肝细胞癌的预防和/或治疗的医药；(2)指示将上述医药与支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物组合投与的指示书。作为该指示书，具体而言，可以列举记载了关于效能-效果和用法-用量等说明事项的所谓说明书(附属文件)等。另外，该实施方式中的各文字的意义、各成分的用量、用于制剂化的事项等与上述相同。作为别的实施方式，本发明还提供以肝细胞癌的预防和/或治疗为目的，用于与非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物组合投与的含有支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的医药。该实施方式的医药是含有支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物作为成分，以肝细胞癌的预防和/或治疗为目的，与非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物同时或改变时间投与的医药。作为该实施方式的医药的具体方式，例如，可以列举用于肝细胞癌的预防和/或治疗的药盒，其包含下述(I)和(2):(I)含有支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的、用于肝细胞癌的预防和/或治疗的医药；(2)指示将上述医药与非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物组合投与的指示书。作为该指示书，具体而言，可以列举记载了关于效能-效果和用法-用量等说明事项的所谓说明书(附属文件)等。另外，该实施方式中的各文字的意义、各成分的用量、用于制剂化的事项等与上述相同。实施例以下，通过实施例更详 细地说明本发明，但本发明的范围不受下述实施例的限定。实施例1
[使用药物]作为非环式类视黄醇，使用以公知的方法制造的培瑞维A酸，作为支链氨基酸，使用包含异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的组合的市售制剂。[方法]对HCV阳性、初次发作或初次复发的肝细胞癌施加根治治疗(外科治疗方法或内科局部治疗方法)，对于Child-Pugh分级为A或B，给药前的背景没有显著差异的46名被检验者(年龄在49 80岁),在试验期间投与作为含有支链氨基酸的制剂的Aminoleban (注册商标)EN复方散剂或Livact (注册商标)复方颗粒剂的规定用量(前者是I日150g (该I日用量中，含有5. 7675g L-异亮氨酸、6.1llg L-亮氨酸、4. 806gL_缬氨酸)，后者是I日12.45g(该I日用量中，含有2.856g L-异亮氨酸、5. 712g L-亮氨酸、3.432g L-缬氨酸))，同时，将被检验者分为以下的组，将作为非环式类视黄醇的培瑞维A酸与上述支链氨基酸并用投与。1:600mg培瑞维A酸(I日投与量，以下相同)并用组18名(11名男性，7名女性)2 300mg培瑞维A酸并用组15名(9名男性，6名女性)3 :支链氨基酸单独投与组13名(8名男性，5名女性)其中，培瑞维A酸将I日投与量分为2次，在试验开始后96周的期间每日饭后口服。根治确认和肝细胞癌复发的确认通过在试验开始后每12周实施动态CT来判断，对于其累计无复发率的并用效果通过时序检验来评价。在图1中表示结果。另外,在表I中表示50%无复发期(至50%的被检验者复发肝细胞癌为止的期间)和75%无复发期(至25%的被检验者复发肝细胞癌为止的期间)。[表1]
权利要求
1.一种用于肝细胞癌的预防和/或治疗的医药，其特征在于 包含非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物和支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的组合。
2.如权利要求1所述的医药，其特征在于 非环式类视黄醇是培瑞维A酸。
3.如权利要求1或2所述的医药，其特征在于 支链氨基酸是包含异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的组合的支链氨基酸。
4.如权利要求1 3中任一项所述的医药，其特征在于 肝细胞癌的预防和/或治疗是肝细胞癌治疗后复发的抑制。
5.如权利要求1 4中任一项所述的医药,其特征在于 肝细胞癌是起因于肝炎病毒或非醇性脂肪性肝炎的肝细胞癌。
6.如权利要求5所述的医药，其特征在于 肝炎病毒是丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒。
7.如权利要求1 6中任一项所述的医药,其特征在于 其为共同含有非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物和支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的单一制剂(复方制剂)的形态。
8.如权利要求1 6中任一项所述的医药,其特征在于 其为包含含有非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物的制剂和含有支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的制剂的组合的药盒制剂的形态。
9.一种医药，其特征在于 其以肝细胞癌的预防和/或治疗为目的，用于与支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物组合投与，含有非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物。
10.如权利要求9所述的医药，其特征在于，其为包含下述(I)和(2)的药盒的形态 (1)含有非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物的、用于肝细胞癌的预防和/或治疗的医药； (2)指示将所述医药与支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物组合投与的指示书。
11.一种医药，其特征在于 以肝细胞癌的预防和/或治疗为目的，用于与非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物组合投与，含有支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物。
12.如权利要求11所述的医药，其特征在于，其为包含下述(I)和(2)的药盒的形态 (O含有支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的、用于肝细胞癌的预防和/或治疗的医药； (2)指示将所述医药与非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物组合投与的指示书。
13.如权利要求9 12中任一项所述的医药，其特征在于 非环式类视黄醇是培瑞维A酸。
14.如权利要求9 13中任一项所述的医药,其特征在于 支链氨基酸是包含异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的组合的支链氨基酸。
15.如权利要求9 14中任一项所述的医药,其特征在于 肝细胞癌的预防和/或治疗是肝细胞癌治疗后复发的抑制。
16.如权利要求9 15中任一项所述的医药,其特征在于 肝细胞癌是起因于肝炎病毒或非醇性脂肪性肝炎的肝细胞癌。
17.如权利要求16所述的医药，其特征在于 肝炎病毒是丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒。
18.—种肝细胞癌的预防和/或治疗方法，其特征在于 包括对需要的患者同时或改变时间分别投与有效量的非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物和有效量的支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的工序。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于 非环式类视黄醇是培瑞维A酸。
20.如权利要求18或19所述的方法，其特征在于 支链氨基酸是包含异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的组合的支链氨基酸。
21.如权利要求18 20中任一项所述的方法，其特征在于 肝细胞癌的预防和/或治疗是肝细胞癌治疗后复发的抑制。
22.如权利要求18 21中任一项所述的方法，其特征在于 肝细胞癌是起因于肝炎病毒或非醇性脂肪性肝炎的肝细胞癌。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于 肝炎病毒是丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒。
24.非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物和支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的组合在用于肝细胞癌的预防和/或治疗的医药的制造中的使用。
25.如权利要求24所述的使用，其特征在于 非环式类视黄醇是培瑞维A酸。
26.如权利要求24或25所述的使用，其特征在于 支链氨基酸是包含异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的组合的支链氨基酸。
27.如权利要求24 26中任一项所述的使用，其特征在于 肝细胞癌的预防和/或治疗是肝细胞癌治疗后复发的抑制。
28.如权利要求24 27中任一项所述的使用，其特征在于 肝细胞癌是起因于肝炎病毒或非醇性脂肪性肝炎的肝细胞癌。
29.如权利要求28所述的使用，其特征在于 肝炎病毒是丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒。
30.一种非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物，其特征在于 其以肝细胞癌的预防和/或治疗为目的，用于与支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物组合投与。
31.如权利要求30所述的非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物，其特征在于 非环式类视黄醇是培瑞维A酸。
32.如权利要求30或31所述的非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物，其特征在于 支链氨基酸是包含异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的组合的支链氨基酸。
33.如权利要求30 32中任一项所述的非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物，其特征在于肝细胞癌的预防和/或治疗是肝细胞癌治疗后复发的抑制。
34.如权利要求30 33中任一项所述的非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物，其特征在于 肝细胞癌是起因于肝炎病毒或非醇性脂肪性肝炎的肝细胞癌。
35.如权利要求34所述的非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物，其特征在于 肝炎病毒是丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒。
36.一种支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物，其特征在于 其以肝细胞癌的预防和/或治疗为目的，用于与非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物组合投与。
37.如权利要求36所述的支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物，其特征在于 非环式类视黄醇是培瑞维A酸。
38.如权利要求36或37所述的支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物，其特征在于 支链氨基酸是包含异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的组合的支链氨基酸。
39.如权利要求36 38中任一项所述的支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物，其特征在于 肝细胞癌的预防和/或治疗是肝细胞癌治疗后复发的抑制。
40.如权利要求36 39中任一项所述的支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物，其特征在于 肝细胞癌是起因于肝炎病毒或非醇性脂肪性肝炎的肝细胞癌。
41.如权利要求40所述的支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物，其特征在于 肝炎病毒是丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒。
全文摘要
本发明提供一种对于肝细胞癌的预防和／或治疗有用的医药。一种用于肝细胞癌的预防和／或治疗的医药，其包含非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物和支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的组合。
文档编号A61K31/198GK103068381SQ201180039060
公开日2013年4月24日 申请日期2011年8月10日 优先权日2010年8月11日
发明者上杉宪, 佐野哲朗, 小泽孝俊, 岛田一秀 申请人:兴和株式会社