专利名称：双氨基聚乙二醇修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及磁共振成像造影剂，更具体地说，涉及一种双氨基聚乙二醇修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂。
背景技术：
磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)是一种具有较高安全系数,较高的分辨率，能够从各个方位进行断层扫面的医疗诊断技术。如今，这项技术已经在临床医学上做出了较大的贡献。为了使一些较为复杂的疾病得到确切的诊断，大约30 40%的磁共振成像检查需要使用造影剂。在临床医学上检查使用的磁共振造影剂能够提高成像对比度、成像清晰度与软组织分辨率，组织敏感度。 目前，临床医学使用的磁共振造影剂如多它灵、马根维显等的分子尺寸较小，透过毛细管速率比较快，分子的旋转速率较高，弛豫效率较低，用药量较大，药物注射频率较高，毒性较大。将小分子造影剂大分子化是国际上磁共振成像造影剂的重要研究方向。近些年来，磁共振成像造影剂主要致力于对二乙三胺五乙酸(Diethylenetriaminepentaaceticacid,以下简称 DTPA)与 I, 4，7，10-四氮杂环十二烷-I, 4，7，10-四乙酸(I, 4，7，10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7, 10-tetraacetic acid,以下简称 DOTA)进行化学修饰，制造各种类型的造影剂，将小分子造影剂Gd-DOTA、Gd-DTPA引入人工合成的高分子或天然的大分子，如多糖或聚乙二醇及其衍生物等形成的大分子顺磁性金属配合物造影剂，弛豫效率高，水溶性好，毒性低，用药量小。近年来，由于聚乙二醇及其衍生物水溶性好，免疫原性低，毒性低，常常将自身的优点赋予到修饰后的分子中，常常广泛应用于生物与临床医学领域中做药物载体。据已有文献报道(聚乳酸及聚乙二醇改性聚乳酸体外降解研究，第三军医大学学报，2002, 24(8) :995-996)将聚乙二醇引入聚乳酸中，改善了聚乳酸的亲水性，提高了药物相容性，可以成为蛋白质，氨基酸，核酸，多肽等良好的生物载体。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术造影剂弛豫率低、高毒性和用药量大的问题，而提供一种双氨基聚乙二醇修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂。双氨基聚乙二醇修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂，是两分子1,4, 7，10-四氮杂环十二烷_1，4，7，10-四乙酸化合物通过酰胺键与一分子双氨基聚乙二醇大分子连接形成双氨基聚乙二醇修饰的DOTA大分子配体；然后将该大分子配体与顺磁性金属元素Sc、Ti、V、Mn、Cu、Mo、Ru、Fe或镧系稀土元素的+2或+3价离子按1:2摩尔比
配合而得到的，其结构式如下
权利要求
1.双氨基聚乙二醇修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂，其特征在于，该造影剂是以双氨基聚乙二醇修饰的1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)与顺磁性金属离子配位而获得的配合物，具有以下结构
2.根据权利要求I所述的双氨基聚乙二醇修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影齐U，其特征在于，所述的双氨基聚乙二醇修饰的DOTA大分子配体的结构式如下
3.根据权利要求I所述的双氨基聚乙二醇修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影齐U，其特征在于，所述的顺磁性金属离子为镧系稀土元素的+2或+3价离子。
4.根据权利要求3所述的双氨基聚乙二醇修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影齐U，其特征在于，所述的顺磁性金属离子为Gd3+、Tb3+、Dy3+、Nd3+。
5.根据权利要求4所述的双氨基聚乙二醇修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影齐U，其特征在于，所述的顺磁性金属离子为Gd3+。
全文摘要
本发明提供了双氨基聚乙二醇修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂。解决现有技术造影剂弛豫率低、高毒性和用药量大的问题。该造影剂是由1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸化合物与不同分子量的双氨基聚乙二醇反应，经过酰胺化反应制得大分子配体，再与顺磁性金属元素Sc、Ti、V、Mn、Cu、Mo、Ru、Fe或镧系稀土元素的正三价或二价离子形成顺磁性金属配合物。本发明的造影剂具有较高的稳定性、水溶性、弛豫率及用药量小的优点。
文档编号A61K49/22GK102727911SQ20121023461
公开日2012年10月17日 申请日期2012年7月9日 优先权日2012年7月9日
发明者张晓辉, 张盼盼, 李晓晶, 湛游洋, 潘洪凯, 肖研, 薛蓉, 裴奉奎 申请人:中国科学院长春应用化学研究所