双苄基四氢异喹啉衍生物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开如下通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1、R2、R3、R4和R5如说明书中所定义。本发明还公开制备所述式I化合物的方法。本发明所述式I化合物可用于抑制PDGF激活的肝星状细胞从而逆转肝纤维化。
【专利说明】双苄基四氢异喹啉衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一类具有逆转肝纤维化作用的双苄基四氢异喹啉衍生物及其制备方法和医药用途。
【背景技术】
[0002]肝纤维化是各种致病原因引起细胞外基质(extracellular matrix, ECM)在肝内过多沉积的病理过程。我国是病毒性肝炎高发区，仅乙型肝炎病毒(HBV)携带者就达1.2亿，其中慢性乙型肝炎患者3000万以上。全球慢性HBV感染者3.5亿，约25%慢性乙肝患者最终将发为肝硬化(h印aticcirrhosis)，甚至肝癌丙型肝炎病毒(HCV)感染慢性化达50% -85%, 10% -30%发展为肝硬化，3% -10%演变为肝癌。其他如乙醇性肝病、非乙醇性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)、自身免疫性肝炎及原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)等疾病亦可发生肝纤维化肝硬化,而这些疾病在我国亦不少见。在细胞和分子发病机制方面的研究显示，细胞因子作用于窦周间隙静止的肝星状细胞(h印atic stellatecell, HSC)使其转变为激活状态，继而增殖，合成细胞外基质.因此认为激活的HSC是产生细胞外基质的主要细胞。在众多的细胞因子中，血小板衍化生长因子(platelet-derived growth factor,F1DGF)是肝纤维化发生过程中最重要的细胞因子。I3DGF可刺激HSC分裂增殖 ，上调肝纤维化的发生。I3DGF可以激活HSC的细胞外信号调节激酶(ERK1/2)和FAK-PI3K-Akt通路而引起HSC增殖及致纤维化作用。
[0003]近年发现双苄基四氢异喹啉类生物碱汉防己甲素具有抗肝纤维化作用(Journalof Ethnopharmacology 100 (2005) 299-305、Mitochondrion6 (2006) 176-185 等)。但尚未见到对双苄基四氢异喹啉进行结构修饰后的衍生物用于抗肝纤维化的应用。
【发明内容】
[0004]本发明基于目前对双苄基四氢异喹啉类生物碱抗肝纤维化活性的广泛研究，但这类化合物多局限于天然产物，结构修饰和构效关系研究报告甚少。本发明以先导化合物汉防己甲素为原料，设计并制备了一系列化合物，通过体外实验筛选逆转TOGF激活的肝星状细胞，以期获得活性更高的化合物供进一步开发成新药。
[0005]因此，第一方面，本发明提供一种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐:
[0006]
【权利要求】
1.通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R5独立地为苯乙炔基、3, 3_ 二甲基-丁-1-炔基、己-1-炔基、3_环戍烧_丙_1_炔基、1_氣_4_苯基乙炔基、1-叔丁基_4_苯基乙炔基、(2-吡唳基)-乙炔基、羊-1, 7- 二炔基、环戍基乙炔基、奏-1-炔基、3_环己烧_丙-炔基、1_甲氧基_4_苯乙炔基、苯基、4_ 二氣甲基苯基、4_叔丁基苯基、4_甲氧基苯基、4-氣基苯基、4_甲基苯基、2-唾吩基或5-甲氧基_2_批淀基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于通式I中C(I)和Cd，)构型为 RR、SS、1S1，R 或 IRr S。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述盐选自无机酸盐、有机酸盐或通过碘或溴代烷烃在2和2'位衍生化的季铵盐。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述无机酸选自盐酸、硝酸、硫酸、磷酸或氢溴酸。
6.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述有机酸选自马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、己二酸、棕榈酸或单宁酸。
7.制备权利要求1-6任一项所述化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括使5-溴代双苄基四氢异喹啉在有机磷配体和碱存在下，利用钯催化剂在有机溶剂中进行Sonogashira偶联或Suzuki偶联反应的步骤。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述有机磷配体选自三苯基膦、1，I'-双(二苯基膦)二茂铁、(±)-2，2'-双-(二苯膦基)-1，1'-联萘或1，4_双二苯基膦丁烧。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述有机磷配体的用量为0.01-1当量。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述钯催化剂选自零价钯催化剂或二价钯催化剂。
11.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述催化剂的用量为0.01-1当量。
12.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或氢氧化钡。
13.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述碱的用量为至少I个当量。
14.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述有机溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氧六环或乙腈。
15.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述反应的温度为60-150°C。
16.权利要求1-6任一项所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制TOGF激活的肝星状细胞从而逆转肝纤维化的药物中的用途。
【文档编号】A61K31/4748GK103772404SQ201210414435
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年10月25日 优先权日:2012年10月25日
【发明者】杨义芳, 赖龙, 吴春珍, 胡晓 申请人:上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院