吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体地，本发明公开的吡咯并三嗪类衍生物，具有明显的酪氨酸激酶抑制活性，是有效的酪氨酸激酶抑制剂，其为发展具有低耐药性或能缓解早期抑制剂耐药性的新型酪氨酸激酶抑制药物提供了新的研究方向和途径，具有广阔的应用前景和药用价值。
【专利说明】吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域。具体地，本发明涉及吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。
【背景技术】
[0002]肿瘤是威胁人类健康的最严重疾病之一，其治疗主要包括放疗、化疗和手术治疗。近年来随着细胞生物学和肿瘤药理学的发展，肿瘤的化学药物治疗发生了巨大改变。传统的化学治疗药物由于非特异性地阻断细胞分裂从而在杀死肿瘤细胞的同时也引起正常细胞死亡而逐渐遭到摒弃，同时，以肿瘤细胞中异常激活的信号通路中的关键节点蛋白作为靶点，发现高效、低毒、特异性强的小分子抑制剂已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。在肿瘤中异常表达激活的受体酪氨酸激酶(RTK)由于在肿瘤发生发展、侵袭转移、化疗抗性等各个环节均发挥关键作用已成为抗肿瘤药物研究的热点。
[0003]表皮生长因子受体(EGFR,epidermal growth factor receptor,又称 HERl 或cerbBl)是人类癌症中表达最广泛的酪氨酸激酶HER家族成员。EGFR结构包括三个区域:胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区的氨基终端由622个氨基酸组成，有形成配体结合区的2个富含半胱氨酸段；跨膜区是个单一的α螺旋；胞内区包括激酶区和有许多酪氨酸磷酸化位点的羧基终端尾部。酪氨酸激酶(RTK)是把ATP的Y磷酸盐转运到酪氨酸残基。在与配体结合后，EGFR发生同源或异源二聚体化而使TK区域形成紧密连接。在羧基终端尾部RTK介导酪氨酸磷酸化位点进行磷酸化，创造了酶和联接子蛋白的结合位点(Υ992，Υ1068,Υ1086，Υ1148和Υ11730)，从而能开始细胞内信号传导反应。这些信号传导形成不同的细胞反应，包括增殖、分化、粘附和血管形成，转移以及抑制凋亡。
[0004]研究表明，EGFR在非小细胞肺癌、前列腺癌、乳癌、大肠癌、头颈癌、胃癌、卵巢癌、和胰腺癌中都有表达，EGFR活化引发复杂信`号传导反应。在不同类型的实体瘤中，EGFR有增殖和过度表达，导致下游信号传导失控而引起各种肿瘤的形成。EGFR中ATP结合位点的突变影响受体的RTK活性，干扰致瘤信号的形成，同时，EGFR还与肿瘤的进展和预后差密切相关。
[0005]由于EGFR和VEGFR在致瘤中的独特作用，其单克隆抗体和小分子抑制剂已经成为靶向性抗肿瘤药物研发的热点。目前，已经有数个靶向EGFR或VEGFR的抑制剂上市，近20个候选药物处在临床各个研发阶段。吉非替尼(Gefitinib，ZD1839或Iressa)和埃罗替尼(Erlotinib，0SI774或Tarceva)是上市较早的靶向EGFR的小分子抑制剂。吉非替尼作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)。埃罗替尼作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗药物。
[0006]临床应用发现并非所有高表达EGFR的患者对这些药物都有效。某些肿瘤患者初始对吉非替尼有治疗反应，但是随后会出现耐药性。而且研究结果表明，现有的EGFR抑制剂作为抗肿瘤药物常常具有天然的或继发的耐药现象，因此，发展新型具有低耐药性或能缓解早期抑制剂耐药性的药物已经成为酪氨酸激酶抑制剂的新发展方向。
【发明内容】
[0007]本发明的目的是提供一种结构新颖的吡咯并三嗪类衍生物，其作为酪氨酶抑制剂，表现出很强的活性，具有抑制活性高、有效用量低以及耐药性低的优点，能够在制备预防或治疗与表皮生长因子受体EGFR和/或血管生长因子受体VEGFR相关疾病的药物中得到广泛应用。
[0008]本发明还提供了该吡咯并三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体(包括互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体)的制备方法。
[0009]本发明的第一方面提供一种结构如式I所示的吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
[0010]
【权利要求】
1.结构如式I所示的吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
2.如权利要求1所述的吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，具有式II所示的结构，
3.如权利要求1所述的吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，具有式III所示的结构，
4.如权利要求1-3任一项所述的吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于， 所述的3元至8元的氮杂环选自下组:
5.如权利要求1所述的吡唂并三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，R3为取代或未取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶或嘧啶，所述的取代基选自下组的一个或多个:羟基、--素、氰1基、Cu烷基、1?代的Cu烷基、氣基、氧。
6.如权利要求1所述的吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，为选自下组的化合物: (S) -4- (2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯； (S)-4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪_6_羧酸； (S)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f][1.2.4]三嗪-6-基]-甲酮； (S)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f][1.2.4]三嗪-6-基]-甲酮； (S) - (4-环丙羰基-哌嗪-1-基)-[4- (2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f][1.2.4]三嗪-6-基]-甲酮； (S)-(1，1-二氧-硫代吗啉基)_ [4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f][1.2.4]三嗪-6-基]-甲酮； (S)-(5-甲基-六氢-吡咯[3，4-c]吡咯-2基)[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)_5_甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮； (S)-(4-羟乙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f][1.2.4]三嗪-6-基]-甲酮； (S)-(3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基)-[4-(2_羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮；(S) - (4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-[4- (2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f][1.2.4]三嗪-6-基]-甲酮； (S)-2-[5-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)_吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-4-氨基]-2-苯基-乙醇； (S) -2- {6-[4- (2-羟乙基)-哌嗪-1-甲基]-5-甲基-吡咯[2，1-f] [I, 2，4]三嗪-4-氨基}-2_苯基-乙醇； (S)-8-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-6-甲基]_8_氮杂-双环[3.2.1]羊烧-3-醇； (S)-2-[6-(4-乙基-哌嗪-1-甲基)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-4-氨基]-2-苯基-乙醇； (S)-4-(2-乙酰氧-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪_6_羧酸；(S)-2-(6-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪_4_氨基)_2_苯基-乙醇乙酸酯； (S)-2-(6-氨基-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪_4_氨基)-2-苯基-乙醇乙酸酷； (S)-2-(6-氨基-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪_4_氨基)-2-苯基-乙醇；
(S)-4-(1-苯基-2-甲氧基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪_6_羧酸甲酷； (S)-4-(1-苯基-2-甲氧基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪_6_羧酸；(S)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[1-(4_氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2，1-f] [I, 2，4]三嗪-6-基]}-甲酮; (S)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-[l-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-6-基}-甲酮； (S)-(l, 1- 二氧-硫代吗啉)-{4-[1-(4_氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5_甲基-吡咯[2，1-f] [I, 2，4]三嗪-6-基]}-甲酮; (S)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-6-基}_去甲托品醇基-甲酮； (S)-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2，1-f] [I, 2，4]三嗪-6-基}-甲酮； (S)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-6-基}_吗啉基甲酮； (S)-2-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-6-基]-丙烷-2-醇； (S)-4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪_6_醇；(S)-4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-6-乙酸酯； (S)-1-4- (2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [I, 2，4]三嗪_6_氧-丙烷-2-醇； ⑶-(2-甲氧基-1-苯基-乙基)-[5-甲基-6-(四氢-吡喃-4-氧基)-吡咯[2，1-f][1.2.4]三嗪-4-基]-胺；(S)-[6-(六氢-环戊[C]呋喃-5-氧基)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-4-基]-(2-甲氧基-1-苯基-乙基)-胺； (S)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪_6_基]-(四氢-呋喃[3，4-c]吡咯-5-基)-甲酮； (S)-N-[5-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-4-基]_1_苯基-乙烧-1, 2-双胺。
7.—种如权利要求1所述的吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物的制备方法，其特征在于，包括步骤: 在碱性条件下，将式IV化合物或其盐和式V化合物或其盐进行缩合反应，从而得到式1化合物；
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括步骤: (1)在碱性条件下，将式VI化合物或其盐和式V化合物或其盐进行缩合反应，从而得到式VII化合物；任选地和 (2)在还原剂存在下，将式VII化合物进行还原反应，从而得到式VIII化合物；
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括步骤: (i)在碱性条件下，将式XIII化合物或其盐和式V化合物或其盐进行缩合反应，从而得到式XIV化合物；任选地和(ii)在碱存在下，将式XIV化合物进行水解反应，从而得到式XV化合物；任选地和 (iii)在缩合剂作用下，将式XV化合物与R8H进行缩合反应，从而得到式XVI化合物；任选地和 (iv)在还原剂存在下，将式XVI化合物进行还原反应，从而得到式XVII化合物；
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括步骤: (a)在碱性条件下，将式XIII化合物或其盐和式V化合物或其盐进行缩合反应，从而得到式XIV化合物；和 (b)在碱存在下，将式XIV化合物进行水解反应，从而得到式XV化合物；和 (c)在叠氮试剂作用下，将式XV化合物进行重排反应，从而得到式IX化合物；
11.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，当X1为氧原子时，所述的制备方法包括步骤: (A)在碱性条件下，将式XIII化合物或其盐和式V化合物或其盐进行缩合反应，从而得到式XIV化合物或其盐；和 (B)在格式试剂存在下，将式XIV化合物进行格氏反应，从而得到式X化合物；任选地和 (C)在氧化剂的存在下，将式X化合物进行氧化反应，从而得到式XI化合物；任选地和 (D)在缩合剂的存在下，将式XI化合物进行缩合反应，从而得到式XII化合物；
12.如权利要求1-6任一项所述吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其特征在于，用作酪氨酸激酶抑制剂；或用于制备治疗肿瘤的药物。
13.—种药物组合物，其特征在于，含有安全有效量的权利要求1-6任一项所述的吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的载体。
14.如权利要求13所述的药物组合物的用途，其特征在于，用作酪氨酸激酶抑制剂；或用于制备治疗肿瘤的药物。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物用作表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂和/或血管生长因子受体(VEGFR)抑制剂；或用于制备预防或治疗与表皮生长因子受体(EGFR)和/或血管生长因子受体(VEGFR)相关的疾病的药物。
【文档编号】A61K31/541GK103848833SQ201210496731
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年11月28日 优先权日:2012年11月28日
【发明者】安晓霞, 别平彦, 杨午立, 刘俊 申请人:上海希迈医药科技有限公司