靶向型诊疗联用药物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及靶向型诊疗联用药物及其制备方法和应用，具体地公开了一种复合物，包括：纳米载体和亲水性高分子，其中纳米载体表面偶联有靶分子，所述靶分子为能与癌细胞表面抗原或受体发生特异性相互作用的抗体或配体；亲水性高分子连接于纳米载体表面，并且将所述靶分子包裹于所述亲水性高分子之中，从而使靶分子不暴露于环境中，在pH4.5-6.5条件下，亲水性高分子从纳米载体表面脱离。本发明还具体公开了该复合物的制备方法，组合物及其制法和应用。
【专利说明】靶向型诊疗联用药物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，具体地涉及一种靶向型诊疗联用药物及其制备方法和应用，该药物能避免正常细胞非特异性摄取，并且能够高精准地靶向肿瘤细胞。
【背景技术】
[0002]癌症是一类严重危害人类生命健康和生活质量的常见病，目前癌症的治疗方法主要包括化学治疗、手术治疗和放射治疗。与手术治疗和放射治疗相比，化学治疗是一种全身性治疗手段，对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用，适于中、晚期肿瘤，转移性肿瘤和亚临床转移灶。近年来，随着许多新的化学治疗药物的出现和化学治疗技术的不断发展，许多肿瘤的化学治疗效果得到明显提高，有些肿瘤如淋巴瘤、睾丸肿瘤等通过化学治疗可以治愈，因此化学治疗作为一种全身性治疗手段，在癌症的综合治疗中占有越来越重要的地位。
[0003]但是，化学治疗药物选择性不好、毒副作用明显是其致命缺点。抗癌药物在给药时存在着两个问题:第一，有些药物难于到达患部，为了提高药物在患部的浓度，就必须提高给药量，这样便会造成药物浪费和严重的毒副作用。第二，化学治疗药物毒性很强，在杀死癌细胞的同时，对正常细胞也有强烈的杀伤作用，有时还可能破坏患者的免疫功能，使癌症患者往往由于其免疫功能遭受破坏，受病菌感染致死。
[0004]因此，在癌症的治疗方法中，化学治疗具有很多优点，其存在的主要问题不在于现有化学治疗药物对癌细胞的杀伤强度弱，而是对正常组织同样具有致死性，所以有必要开发出具有肿瘤靶向功能的药物输送载体，提高化学治疗药物的选择性，降低其毒副作用[Adv Mater2008, 20, 899-902;Adv Drug Deliv Rev2008, 60, 1252-1265;ACSNano2010, 2，589-594]。`
[0005]靶向型药物输送是指运用特殊的药物输送载体或者给药技术，将药物有目的地浓集于特定的组织或器官的给药系统[Nat Biotechnol2004, 22，969-976;NatNanotechno12007，2，47-52;Nat Biotechnol2005, 23, 1418-1423;J Control Release2003, 91，103-113]。靶向型药物输送载体最显著的特点是能使药物具有药理活性的专一性，并增加药物对靶组织的指向性和滞留性，减低药物对正常细胞的毒副作用，剂量少，提高药物制剂的生物利用度，提高药品的安全性、有效性、可靠性和顺从性[Brit J Cancer2008, 99, 392-397;CancerResearch2000, 60, 4475-4484]。
[0006]到目前为止，纳米粒子是公认最有希望的靶向型药物输送载体，因为纳米粒子能通过被动革巴向和主动祀向两种途径特异性输送至肿瘤部位[CancerResearch2000, 60，4475-4484]。在过去几年中，为了提高癌细胞对载药纳米粒子的摄取，主动靶向型纳米粒子得到了广泛的研究。例如，郑州大学张振中教授课题组设计了一种新型主动靶向型纳米粒子，用乙二胺修饰富勒烯(C6tl)使之带有官能基团氨基(C6tl-NH2),利用该氨基进行阳离子聚合引入聚乙烯亚胺(PEI)，在PEI包裹的富勒烯(C6tl-PEI)上修饰靶分子叶酸(FA)，然后偶联抗癌药物多西紫杉醇(d0cetaXel，DTX)，从而得到一种装载有抗癌药物多西紫杉醇的复合纳米粒子(C6Q-PE1-FA/DTX) [Biomaterials2013，34，251-261]。南开大学阎虎生教授课题组设计了一种针对含氨抗癌药物的纳米载体，即以超顺磁性四氧化三铁纳米粒子为核、包裹多层三嵌段共聚物甲氧基聚乙二醇-b_聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸丁酯)_b-聚(单甲基丙烯酸甘油酯)和偶联有叶酸的共聚物聚乙二醇-b-聚(单甲基丙烯酸甘油酯)，用该纳米载体在PH7.4下通过离子键和疏水相互作用装载了抗癌药物阿霉素[Biomaterials2011,32, 185-194]。兰州大学沈剑敏博士利用PLGA纳米载体包裹抗癌药物阿霉素，并在纳米载体表面偶联一种能靶向肿瘤组织的配体RGD多肽(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys),研究结果表明，该祀向型药物输送载体对肿瘤组织具有一定的革巴向能力，能够明显抑制肿瘤的生长[Pharmacol Res2013, 70，102-115]。
[0007]然而，已有报道的靶向型药物输送载体的结构均为在纳米载体表面偶联靶分子，或在纳米载体表面修饰高分子并在高分子的末端偶联靶分子，因此这类靶向型药物输送载体中的靶分子都暴露于环境中，能被正常细胞的非特异性抗原或受体识别，从而造成装载有抗肿瘤药物的载体被正常细胞非特异性摄取而产生一定程度的毒副作用。另外，临床上通常使用磁共振成像(MRI)、电子计算机X射线断层扫描技术(CT)或正电子发射计算机断层扫描(PET)来监控抗肿瘤进程与抗肿瘤后恢复过程，为提高检测灵敏度，需要使用医学造影剂，包括MRI造影剂 、CT造影剂或PET造影剂。该治疗与诊断是两个独立的过程，治疗试剂和诊断试剂也是两种独立的药物，分为两次用药会增大患者不必要的痛苦和风险。
【发明内容】
[0008]本发明的目的在于提供一种能避免正常细胞非特异性摄取的高精准靶向肿瘤细胞的复合物、组合物以及其制备方法和应用。
[0009]本发明的第一方面提供了一种复合物，所述复合物包括:
[0010]纳米载体，所述纳米载体表面偶联有靶分子，所述靶分子为能与癌细胞表面抗原或受体发生特异性相互作用的抗体或配体；
[0011]亲水性高分子，所述亲水性高分子连接于纳米载体表面，并且将所述靶分子包裹于所述亲水性高分子之中，从而使靶分子不暴露于环境中；
[0012]并且，在PH4.5-6.5条件下，所述亲水性高分子从纳米载体表面脱离。(较佳地为pH5.0-6.0)
[0013]在另一优选例中，在pH4.5-6.5条件下，所述亲水性高分子从纳米载体表面脱离的半脱离时间为IOmin — IOh0优选为I 一 10h。
[0014]在另一优选例中，所述亲水性高分子的分子量为Ik - 100k，并且末端带有氨基、
羧基或羟基。
[0015]在另一优选例中，所述亲水性高分子选自:聚乙二醇、聚乙二醇衍生物。
[0016]在另一优选例中，所述亲水性高分子选自:甲氧基聚乙二醇胺、甲氧基聚乙二醇。
[0017]在另一优选例中，所述复合物中，靶分子与亲水性高分子的摩尔比为1:10 —10:1，较佳地为 1:2 — 2:1。
[0018]在另一优选例中，按复合物总重量计，所述靶分子的含量为0.1-1Owt %，较佳地为0.5-2wt % o
[0019]在另一优选例中，所述亲水性高分子与纳米载体通过式I或式2所示的结构连接，
【权利要求】
1.一种复合物，其特征在于，所述复合物包括: 纳米载体，所述纳米载体表面偶联有靶分子，所述靶分子为能与癌细胞表面抗原或受体发生特异性相互作用的抗体或配体； 亲水性高分子，所述亲水性高分子连接于纳米载体表面，并且将所述靶分子包裹于所述亲水性高分子之中，从而使靶分子不暴露于环境中； 并且，在PH4.5-6.5条件下，所述亲水性高分子从纳米载体表面脱离。
2.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述亲水性高分子的分子量为Ik一IOOk,并且末端带有氨基、羧基或羟基。
3.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述复合物中，靶分子与亲水性高分子的摩尔比为1:10 — 10:1。
4.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述亲水性高分子与纳米载体通过式I或式2所示的结构连接，
5.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述纳米载体选自:蛋白类纳米粒子、寡肽类纳米粒子、磷脂类纳米脂质体、多糖类纳米粒子、聚醚类纳米粒子、聚酯类纳米粒子、聚酯类聚合物胶束或其组合。
6.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述靶分子选自:单克隆抗体、叶酸、半乳糖胺、RGD肽、表皮生长因子EGF或其组合。
7.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括: 权利要求1所述的复合物；和 装载于所述复合物纳米载体中的抗肿瘤药物和/或医学造影剂。
8.—种权利要求7所述组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (a)提供: ①表面带有氨基或羧基的纳米载体，所述纳米载体中装载有抗肿瘤药物和/或医学造影剂，并且所述纳米载体表面偶联有靶分子；和 ②式V或式VI所示的化合物，
9.一种如权利要求7所述组合物的用途，其特征在于，所述组合物用于制备诊断和/或治疗癌症的药物。
10.一种药物，其特征在于，所述药物包括: 权利要求1所述的复合物； 装载于所述复合物纳米载体中的抗肿瘤药物和/或医学造影剂；以及 药学上可接受的载体。 ·
【文档编号】A61K49/00GK103446588SQ201310318107
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年7月24日 优先权日:2013年7月24日
【发明者】沈折玉, 吴爱国, 马雪华, 龚安, 任文智, 李娟
申请人:中国科学院宁波材料技术与工程研究所