硼酸酯化合物及其医药组合物的制作方法
【专利摘要】硼酸酯化合物及其医药组合物。本发明提供适用作蛋白酶体抑制剂的新颖化合物。本发明还提供包含本发明的化合物的医药组合物，及使用所述组合物治疗各种疾病的方法。
【专利说明】硼酸酯化合物及其医药组合物
[0001] 本申请是申请日为2009年6月16日，申请号为200980123013.5，发明名称为“硼酸酯化合物及其医药组合物”的申请的分案申请。
_2] 优先权
[0003]本申请案主张2008年6月17日申请的美国临时专利申请案第61/132，244号及2009年3月31日申请的美国临时专利申请案第61/211，499号的优先权，其全文均以引用的方式并入本文中。
【技术领域】
[0004]本发明涉及适用作蛋白酶体抑制剂的硼酸酯(boronate ester)化合物。本发明还提供包含本发明的化合物的医药组合物，及使用组合物治疗各种疾病的方法。
【背景技术】
[0005]硼酸(Boronic acid)及硼酸酯(boronate ester)化合物呈现医药学上适用的多种生物学活性。神威(Shenvi)等人的美国专利第4，499，082号(1985)揭示肽硼酸为某些蛋白水解酶的抑制剂。克特纳(Kettner)及神威的美国专利第5，187，157号(1993)、美国专利第5，242，904号(1993)及美国专利第5，250，720号(1993)描述一类抑制类似胰蛋白酶的蛋白酶的肽硼酸。克利曼(Kleeman)等人的美国专利第5，169,841号(1992)揭示抑制肾素的作用的N-末端经修饰的肽硼酸。金德(Kinder)等人的美国专利第5，106，948号(1992)揭示某些硼酸化 合物抑制癌细胞的生长。曼迪(Magde)等人的W004/022070揭示抑制凝血酶的肽硼酸化合物。布歇尔(Boucher)的美国专利申请公开案第2006/0084592号揭示肽硼酸化合物的各种碱加成盐。巴彻维金(Bachovchin)等人的W007/005991揭示抑制成纤维细胞活化蛋白的肽硼酸化合物。
[0006]硼酸及硼酸酯化合物特别具有作为蛋白酶体的抑制剂的希望，所述蛋白酶体为负责大多数细胞内蛋白质转换的多催化性蛋白酶。阿达母斯(Adams)等人的美国专利第5，780，454号(1998)描述适用作蛋白酶体抑制剂的肽硼酸酯及硼酸化合物。所述参照案还描述硼酸酯及硼酸化合物用于降低肌肉蛋白降解速率、降低细胞中的NF-κ B的活性、降低细胞中的P 5 3蛋白的降解速率、抑制细胞中的细胞周期蛋白降解、抑制癌细胞的生长及抑制NF-κ B依赖性细胞粘附的用途。傅瑞(Furet)等人的W002/096933、查特杰(Chatterjee)等人的 W005/016859 及贝尔纳迪尼(Bernadini)等人的 W005/02l558 及W006/08660揭示据报导具有蛋白酶体抑制活性的其它硼酸酯及硼酸化合物。
[0007]西查诺瓦(Ciechanover),细胞(Cell), 79:13-21 (1994)揭示蛋白酶体为泛素-蛋白酶体路径的蛋白水解组分，在所述路径中蛋白质通过与多个泛素分子结合而被靶向降解。西查诺瓦还揭示泛素-蛋白酶体路径在多种重要生理学过程中起关键作用。里韦特(Rivett)等人，生物化学杂志(Biochem.J.)291:1(1993)揭示蛋白酶体呈现胰蛋白酶肽酶、胰凝乳蛋白酶肽酶及肽基谷氨酰基肽酶活性。构成26S蛋白酶体的催化核心者为20S蛋白酶体。麦考马克(McCormack)等人，生物化学(Biochemistry) 37:7792 (1998)教7]\ 20S 蛋白酶体裂解多种妝底物，包括 Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC、Z-Leu-Leu-Arg-AMC 及Z-Leu-Leu-Glu-2NA,其中Suc为N-琥珀酰基，AMC为7-氨基-4-甲基香豆素且2NA为2-萘胺。
[0008]蛋白酶体抑制代表癌症治疗的重要新策略。金(King)等人，科学(Science) 274:1652-1659(1996)描述泛素-蛋白酶体路径在调控细胞周期、赘生性生长及转移中的基本作用。著者教示多种关键调控蛋白(包括细胞周期蛋白及细胞周期蛋白依赖性激酶P21及p27KIP1)在细胞周期期间通过泛素-蛋白酶体路径暂时降解。这些蛋白质的有序降解为细胞在整个细胞周期中行进且经历有丝分裂所必需。
[0009]此外，泛素-蛋白酶体路径为转录调控所必需。帕洛姆贝拉(Palombella)等人，细胞(Cell)，78 =773(1994)教示转录因子NF-κ B的活化是通过抑制蛋白I κ B的经蛋白酶体介导的降解来调控。而NF-κ B又在涉及免疫及发炎反应的基因的调控中起着重要作用。里德(Read)等人，免疫(Immunity) 2:493-506(1995)教示泛素-蛋白酶体路径为细胞粘附分子(例如E-选择素、ICAM-1及VCAM-1)的表达所必需。赛特(Zetter)，癌生物学研究文辑(Seminars in Cancer Biology) 4:219-229 (1993)教示细胞粘附分子通过引导肿瘤细胞粘附至维管结构及自所述维管结构外渗至体内的远端组织部位而与体内肿瘤转移及血管生成有关。另外，伯格(Beg)及巴尔的摩(Baltimore)，科学(Science) 274 =782(1996)教示NF-K B为抗细胞凋亡控制因子且NF-K B活化的抑制使得细胞对环境应力及细胞毒性剂更敏感。
[0010]蛋白酶体抑制剂Vb:LCA]..)l￡? (硼替佐米(bortezomib) ;N_2_卩比嗪羰基_L_苯基丙氨酸-L-亮氨酸硼酸)为获得管制机构核准的第一种蛋白酶体抑制剂。米兹特斯(Mitsiades)等人，药祀研究最新进展(Current Drug Targets), 7:1341 (2006)评述促使硼替佐米被核准用于治疗已接受至少一种先前疗法的多发性骨髓瘤患者的临床研究。费希尔(Fisher)等人，临床肿瘤学杂志(J`.Clin.0ncol.), 30 =4867(2006)描述证实硼替佐米在患有复发性或难治性套细胞淋巴瘤的患者中的活性的国际多中心II期研究。艾希(Ishii)等人，医药化学中抗癌药剂(Ant1-Cancer Agents in Medicinal Chemistry), 7:359 (2007)及罗卡罗(Roccaro)等人,药物生物技术研究进展(Curr.Pharm.Biotech.), 7:1341 (2006)论述可有助于硼替佐米的抗瘤活性的多种分子机制。
[0011]沃格斯(Voges)等人,生物化学年鉴(Annu.Rev.Biochem.), 68: 1015 (1999)所报导的结构分析揭示20S蛋白酶体包含28个亚单位，其中催化亚单位β 1、β 2及β 5分别引起肽基谷氨酰基肽酶、胰蛋白酶肽酶及胰凝乳蛋白酶肽酶活性。里韦特(Rivett)等人，蛋白质肽科学研究进展(Curr.Protein Pept.Sc1.), 5:153 (2004)揭示当蛋白酶体暴露于某些细胞因子(包括IFN- Y及TNF- α)时，β1、β2及β5亚单位经替代性催化亚单位β l1、β 2i及β 5i置换以形成称为免疫蛋白酶体的蛋白酶体的变体形式。
[0012]奥洛斯基(Orlowski),血液学(Hematology)(Am.Soc.Hematol.Educ.Program) 220 (2005)揭示免疫蛋白酶体还组成性表达于源自造血前体的一些细胞中。著者提示对于免疫蛋白酶体具有特异性的抑制剂可供用于靶向治疗源自血液的癌症，由此潜在地使正常组织(例如胃肠及神经组织)免受副作用。
[0013]令人遗憾地，硼酸化合物相对地难以以分析纯形式获得。举例来说，斯奈德(Snyder)等人，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)80:3611 (1958)教示芳基硼酸化合物在脱水条件下易形成环状三聚酸酐。另外，烷基硼酸及其环硼氧烷(boroxine)通常具有空气敏感性。科赛克(Korcek)等人，化学会志:柏尔金汇刊(J.Chem.Soc., PerkinTrans.) 2242 (1972)教示丁基硼酸易被空气氧化生成1-丁醇及硼酸(boric acid)。这些难题限制硼酸化合物的医药效用，使包含硼酸化合物的药剂的表征复杂化且限制其使用寿命。
[0014]普拉蒙顿(Plamondon)等人,W002/059131揭示由硼酸化合物及糖制备的稳定、医药学上可接受的组合物。仍需要硼酸化合物的其它稳定调配物。
【发明内容】
[0015]本发明提供新颖硼酸酯化合物及包含所述化合物的稳定的医药学上可接受的组合物。这些化合物及组合物适用于体外及体内抑制蛋白酶体活性，并且尤其适用于治疗各种细胞增生疾病。
[0016]在一方面中，本发明提供通式(I)化合物:
[0017]
【权利要求】
1.一种式⑴化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于式(II):
3.根据权利要求2所述的化合物，其中Rb3及Rb4的每一者独立地为氢、C1^6脂肪族或-(CH2)p-CO2H; 且P为0、1或2。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中P为Re-C(0)-、Rc-O-C(O)-,Rc-N(R4c)-C(O)-,Rc-S (O) 2-或 Rc-N (R4c) -S (O) 2-; Re选自由CV6脂肪族、C1^6氟脂肪族、-Rd、-T1-Rd及-T1-R2e组成的群组； T1为经0-2个经独立选择的R3a或R3b取代的CV6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地杂有-C (R5) = C (R5) -、-C = C-或-O-; Rd为经取代或未经取代的单环或双环系统；
R2c 为卤基、-0R5、-SR6、-S (O)R6, -SO2R6、-SO2N(R4)2' -N(R4)2' -NR4C (O) R’、-NR4C (O)N(R4)2, -NR4CO2R6, -N(R4) SO2R6, _N(R4) SO2N(R4)2, -0_C(0)R5、-OC (O)N(R4)2, _C(0)R5、-CO2R5或-C (O)N (R4)2; 每一个 R3a 独立地选自由-F、-0H、-O (Ch 烷基)、_CN、-N(R4)2' -C(O) (C卜4 烷基)、-C02H、-CO2 (Ch 烷基)、-C (O) NH2 及-C (O) -NH (C1^4 烷基)组成的群组; 每一个R3b独立地为经R3a或R7取代或未经取代的Cm脂肪族；或同一碳原子上的两个取代基R3b与其所连接的碳原子结合在一起形成3元至6元脂环族环； 每一个R7为经取代或未经取代的芳香族基；且 俨为氧、CV4烷基、CV4氟烷基或C6,芳(CV4)烷基，其中芳基部分经取代或未经取代。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中A为O;
Ral 为氢、-(CH2) m-CH2-RB 或-(CH2) m-CH (R5a) -OR5b;且 m为O。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中P为Re-C(O)-或Re-S (O) 2-且Re为_RD。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Rd为选自由以下各基团组成的群组的经取代或未经取代的单环或双环系统:苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉基及二氢苯并噁嗪基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中Rd在可取代碳原子上经0-1个Rd及0-2个R8d取代； 每一个Rd独立地为C^6脂肪族、CV6氟脂肪族或卤基；且每一个R8d独立地为Cu脂肪族、C1-4氟脂肪族或卤基。
9.根据权利要求4所述的化合物，其中A为O;Ra 为 CV6 脂肪族或-(CH2) m-CH2-RB;Ral 为氢、-(CH2) m-CH2-RB 或-(CH2) m-CH (R5a) -OR5b;P 为 Re-C(O)-或 Re-S(O)2-;Rc-Rd;且m为O或I。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Ra为C-6脂肪族。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中Ral为-CH2-Rb;Rb为苯基；且Rd为2-吡嗪基。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中Ral为-CH(R5a)-OR5b;R5a为C1-6脂肪族;R5b为氢；且Rd为6-苯基-2-吡啶基_。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中Ral为氢，且Rd为2，5-二氯苯基。
14.根据权利要求3所述的化合物，其中Z1与Z2—起形成自柠檬酸所衍生的部分。
15.根据权利要求14所述的化合物，其呈实质结晶形式。`
16.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于式(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa):
17.根据权利要求16所述的化合物，其中Ra为C1-6脂肪族。
18.根据权利要求16所述的化合物，其中A为0;Ral为氢、-(CH2)d1-CH2-Rb或-(CH2)m-CH (R5) -OR5b; P 为 Rc-C (O)-;且 Rc 为-Rd。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中Rd为选自由以下各基团组成的群组的经取代或未经取代的单环或双环系统:苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉基及二氢苯并噁嗪基。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中Ra为异丁基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中Ral为-CH2-Rb; Rb为苯基；且 Rd为2-吡嗪基。
22.根据权利要求20所述的化合物，其中Ral为氢，且 Rd为2，5-二氯苯基。
23.根据权利要求20所述的化合物，其中Ral为-CH(R5a)-OR5b; R5a为C1-6脂肪族； R5b为氢;且 Rd为6-苯基-2-吡啶基。
24.—种医药组合物，其包含式(I)化合物:
25.根据权利要求24所述的医药组合物，其中所述医药组合物任选地进一步包含助流剂，且任选地进一步包含缓冲剂。
26.根据权利要求25所述的医药组合物，其中以占总重量的重量百分比计，所述医药组合物包含约0.2%至约3%的式(I)化合物或其结晶形式、约86.5%至约99.8%的填充剂、任选使用的至多约1.5%的润滑剂、任选使用的至多约5%的助流剂及任选使用的至多约5%的缓冲剂。
27.根据权利要求25所述的医药组合物，其中以占总重量的重量百分比计，所述医药组合物包含约0.2%至约3%的式(I)化合物或其结晶形式、约97%至约99.8%的填充剂及任选使用的至多约1.5%的润滑剂。
28.根据权利要求25所述的医药组合物，其中以占总重量的重量百分比计，所述医药组合物包含约0.25%至约2%的式(I)化合物或其结晶形式及约98%至约99.75%的填充剂。
29.根据权利要求25所述的医药组合物，其中所述医药组合物为口服医药剂型。
30.根据权利要求29所述的医药组合物，其中所述口服医药剂型为胶囊。
31.根据权利要求25所述的医药组合物，其中以占总重量的重量百分比计，所述式(I)化合物或其结晶形式是以约0.2%至约3%的量存在。
32.根据权利要求25所述的医药组合物，其中以占总重量的重量百分比计，所述式(I)化合物或其结晶形式是以约0.25%至约2%的量存在。
33.根据权利要求25所述的医药组合物，其中以占总重量的重量百分比计，所述填充剂是以约97% 至约99.8%的量存在。
34.根据权利要求25所述的医药组合物，其中以占总重量的重量百分比计，所述填充剂是以约98%至约99.75%的量存在。
35.根据权利要求25所述的医药组合物，其中以占总重量的重量百分比计，所述填充剂是以约86.5%至约99.8%的量存在。
36.根据权利要求25所述的医药组合物，其中所述填充剂选自由粉末纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、低水分微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉及其混合物组成的群组。
37.根据权利要求25所述的医药组合物，其中所述填充剂选自由低水分微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉及其混合物组成的群组。
38.根据权利要求25所述的医药组合物，其中以占总重量的重量百分比计，所述润滑剂当存在时，是以至多约1.5%的量存在。
39.根据权利要求25所述的医药组合物，其中以占总重量的重量百分比计，所述润滑剂当存在时，是以约1%的量存在。
40.根据权利要求25所述的医药组合物，其中所述润滑剂当存在时，是选自由硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、滑石、硬脂酸锌、硬脂酸钙、蔗糖硬脂酸酯、硬脂酰富马酸钠及其混合物组成的群组。
41.根据权利要求25所述的医药组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。
42.根据权利要求25所述的医药组合物，其中以占总重量的重量百分比计，所述助流剂当存在时，是以至多约5%的量存在。
43.根据权利要求25所述的医药组合物，其中以占总重量的重量百分比计，所述助流剂当存在时，是以约1%的量存在。
44.根据权利要求25所述的医药组合物，其中所述助流剂当存在时，为滑石。
45.根据权利要求25所述的医药组合物，其中以占总重量的重量百分比计，所述缓冲剂当存在时，是以至多约5%的量存在。
46.根据权利要求25所述的医药组合物，其中以占总重量的重量百分比计，所述缓冲剂当存在时，是以约2%的量存在。
47.根据权利要求25所述的医药组合物，其中所述缓冲剂当存在时，为柠檬酸钠。
48.根据权利要求25所述的医药组合物，其中: 所述α-羟基羧酸或所述β-羟基羟酸为柠檬酸； A为O; Ra为异丁基； Ral 为氢、Ch 脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB 或-(CH2)m_CH(R5a) -OR5b;
P 为 Rc-C(O)-;
Rc 为-Rd;
m为O或I; 所述填充剂选自由低水分微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉及其混合物组成的群组；且 所述润滑剂当存在时，为硬脂酸镁。
49.根据权利要求25所述的医药组合物，其中 所述式(I)化合物由化合物(1-1)、(1-15)或(1-18)代表:
50.根据权利要求25所述的医药组合物，其中:所述α-羟基羧酸或所述β_羟基羧酸为柠檬酸； A为O; Ra为异丁基； Ral 为氢、Ch 脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB 或-(CH2)m_CH(R5a) -OR5b;
P 为 Rc-C(O)-;
Rc 为-Rd;
m为O或I; 所述填充剂选自由低水分微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉及其混合物组成的群组； 所述润滑剂当存在时，为硬脂酸镁； 所述助流剂当存在时为滑石；且 所述缓冲剂当存在时为柠檬酸钠。
51.根据权利要求25所述的医药组合物，其中 所述式(I)化合物由化合物(1-1)、(1-15)或(1-18)代表:
52.一种医药组合物，其包含式(1-1)化合物:
53.根据权利要求52所述的医药组合物，其中: 所述填充剂选自由低水分微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉及其混合物组成的群组；且 所述润滑剂当存在时，为硬脂酸镁。
54.根据权利要求52所述的医药组合物，其中所述结晶形式为形式2。
55.根据权利要求52所述的医药组合物，其中所述医药组合物任选地进一步包含助流剂，且任选地进一步包含缓冲剂。
56.根据权利要求55所述的医药组合物，其中: 所述填充剂选自由低水分微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉及其混合物组成的群组； 所述润滑剂当存在时，为硬脂酸镁； 所述助流剂当存在时，为滑石；且 所述缓冲剂当存在时，为柠檬酸钠。
57.一种单位剂量医药组合物，其包含式(1-1)化合物或其结晶形式，其中所述式(1-1)化合物是以约0.1mg至约3.0mg式(VII1-1)化合物的同等摩尔重量的量存在。
58.一种单位剂量医药组合物，以重量比计，其按约0.1mg至约3.0mg的式(VII1-1)化合物测量，包含约0.143mg至约4.3mg的式(1-1)化合物或其结晶形式。
59.一种医药组合物，其包含式(I)化合物:
60.根据权利要求59所述的医药组合物，其中所述膨胀剂是以约l%w/v至约5%w/v的量存在。
61.根据权利要求59所述的医药组合物，其中所述膨胀剂是以约3%w/v的量存在。
62.根据权利要求59所述的医药组合物，其中所述膨胀剂为甘氨酸。
63.根据权利要求59所述的医药组合物，其中所述缓冲剂为柠檬酸钠及柠檬酸。
64.根据权利要求59所述的医药组合物，其中 所述α-羟基羧酸或所述β-羟基羧酸为柠檬酸； A为O; Ra为异丁基；
Ral 为氢、Ch 脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB 或-(CH2)m_CH(R5a) -OR5b;
P 为 Rc-C(O)-;
Rc 为-Rd;
m为O或I; 所述膨胀剂为甘氨酸；且 所述缓冲剂为柠檬酸钠及柠檬酸。
65.根据权利要求59所述的医药组合物，其中 所述式(I)化合物由化合物(1-1)、(1-15)或(1-18)代表:
66.一种医药组合物，其包含式(I)化合物且呈冻干粉末形式:
67.根据权利要求66所述的医药组合物，其进一步包含膨胀剂及缓冲剂。
68.根据权利要求67所述的医药组合物，其中所述膨胀剂为甘氨酸。
69.根据权利要求67所述的医药组合物，其中所述缓冲剂为柠檬酸钠及柠檬酸。
70.根据权利要求67所述的医药组合物，其中 所述α-羟基羧酸或所述β_羟基羧酸为柠檬酸； A为O; Ra为异丁基；
Ral 为氢、Ch 脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB 或-(CH2)m_CH(R5a) -OR5b;
P 为 Rc-C(O)-;
Rc 为-Rd;
m为O或I; 所述膨胀剂为甘氨酸；且 所述缓冲剂为柠檬酸钠及柠檬酸。
71.根据权利要求67所述的医药组合物，其中 所述式(I)化合物由化合物(1-1)、(1-15)或(1-18)代表
72.—种单位剂量医药组合物，其包含式(1-1)化合物且呈冻干粉末形式
73.根据权利要求72所述的单位剂量医药组合物，其中所述式(1-1)化合物是以约3.5mg式(VII1-1)化合物的同等摩尔重量的量存在。
74.根据权利要求72所述的单位剂量医药组合物，其中所述医药组合物进一步包含甘氨酸、柠檬酸钠及柠檬酸。
75.根据权利要求74所述的单位剂量医药组合物，其中甘氨酸存在的量为约0.0lg至约 0.50g。
76.根据权利要求74所述的单位剂量医药组合物，其中所述柠檬酸钠及柠檬酸是以等同约0，005g至约0.250g柠檬酸根离子的量存在。
77.—种单位剂量医药组合物，其包含式(1-15)化合物且呈冻干粉末形式:
78.根据权利要求77所述的单位剂量医药组合物，其中所述式(1-15)化合物是以约3.5mg式(VII1-15)化合物的同等摩尔重量的量存在。
79.根据权利要求78所述的单位剂量医药组合物，其中所述医药组合物进一步包含甘氨酸、柠檬酸钠及柠檬酸。
80.根据权利要求78所述的单位剂量医药组合物，其中甘氨酸存在的量为约0.0lg至约 0.50g。
81.根据权利要求78所述的单位剂量医药组合物，其中所述柠檬酸钠及柠檬酸是以等同约0.005g至约0.250g柠檬酸根离子的量存在。
82.—种将化合物(1-1)的医药组合物制备为冻干粉末的方法，所述方法包含以下步骤: (f-Ι)合并以下各物以形成混合物: 1.水； i1.所述化合物(1-1)； ii1.甘氨酸； iv.柠檬酸钠；及 V.柠檬酸；及 (f-2)冻干所述混合物。
83.一种将化合物(1-15)的医药组合物制备为冻干粉末的方法，所述方法包含以下步骤: (g-1)合并以下各物以形成混合物: 1.包含水及叔丁醇的水性溶剂混合物； i1.所述化合物(VII1-15); ii1.甘氨酸； iv.柠檬酸钠；及 V.柠檬酸；及 (g-2)冻干所述混合物。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述水性溶剂混合物中的所述叔丁醇是以约3%v/V至约6%v/v叔丁醇的量存在。
85.一种将化合物(1-1)的医药组合物制备为液体医药剂型的方法，所述方法包含以注射用水将根据权利要求72所述的化合物(1-1)的冻干粉末复原的步骤。
86.一种将化合物(1-15)的医药组合物制备为液体医药剂型的方法，所述方法包含以注射用水将根据权利要求77所述的化合物(1-15)的冻干粉末复原的步骤。
87.—种液体医药组合物，其包含式(I)化合
88.根据权利要求87所述的液体医药组合物，其中所述张力调节剂当存在时，为氯化钠。
89.根据权利要求87所述的液体医药组合物，其中所述缓冲剂为柠檬酸钠及柠檬酸。
90.根据权利要求87所述的液体医药组合物，其中: 所述α-羟基羧酸或所述β_羟基羧酸为柠檬酸； A为O; Ra为异丁基；
Ral 为氢、Ch 脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB 或-(CH2)m_CH(R5a) -OR5b;
P 为 Rc-C(O)-;
Rc 为-Rd;
m为O或I; 所述缓冲剂为柠檬酸钠及柠檬酸；且 所述张力调节剂当存在时，为氯化钠。
91.一种单位剂量液体医药组合物，其包含式(1-1)化合物:
92.根据权利要求91所述的单位剂量液体医药组合物，其进一步包含柠檬酸钠、柠檬酸及氯化钠。
93.一种治疗有效量的根据权利要求24、52、57、58、59、72、77及87中任一权利要求所述的医药组合物的用途，其用以制备用于治疗癌症的药物。
【文档编号】A61K9/19GK103450241SQ201310349247
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2009年6月16日 优先权日:2008年6月17日
【发明者】埃里克·L·埃利奥特, 阿布·J·费尔杜斯, 迈克尔·J·考夫曼, 索尼娅·A·科马尔, 德布拉·L·马扎科, 昆廷·J·麦卡宾, 丰·M·源, 维斯阿纳桑·帕拉尼阿帕安, 雷蒙德·D·斯科尔奇恩斯基, 诺贝尔·T·特罗恩, 乔纳德·M·瓦尔加, 彼得·N·扎瓦内 申请人:米伦纽姆医药公司