结合治疗活性剂的聚合物、其制备方法以及其用途
【专利摘要】公开了具有如下聚合物主链的聚合物结合物，所述聚合物主链由多个主链单元形成并具有附接到所述主链单元的部分的两种或两种以上治疗活性剂或一或多种治疗活性剂和NCAM靶向部分。还公开了此类聚合物结合物用于治疗和/或监测癌症和/或与血管生成相关的医学病状的用途。
【专利说明】结合治疗活性剂的聚合物、其制备方法以及其用途
【技术领域】
[0001] 本发明在其一些实施例中涉及化学结合物和其用途，且更尤其但非排他地涉及上 面附接有治疗活性剂和另一种治疗活性剂和/或靶向部分的聚合物结合物，涉及制备此类 结合物的方法以及其用途。
【背景技术】
[0002] 聚合物药物传递系统可以被设计成被动或主动靶向肿瘤。被动靶向是指在体内利 用药物-载体的天然（被动）分布模式。后者是基于称为"增强的通透性和滞留（EPR)效 应"的现象，并归因于两个因素：（I)血管生成肿瘤血管的紊乱病状与其不连续的内皮，导致 对循环大分子的高通透性；和（II)缺乏有效的肿瘤淋巴引流，此引起随后大分子累积。主 动方法依赖于配体在细胞特异性受体处的选择性定位。
[0003] 设计良好的聚合物药物传递系统，无论其是被动还是主动地靶向肿瘤部位，都是 通过增加低分子量药物的半衰期、其选择性肿瘤累积、其水溶性和其暴露于肿瘤血管（即 暴露于肿瘤内皮细胞）的时间，同时降低其毒性，来提高抗血管生成和化学治疗剂的治疗 指数。
[0004] 血管生成是一个涉及新的血管从预先存在的血管萌发的生物过程并在疾病出现 和进展中发挥着至关重要的作用。已经在若千种疾病中证实病理性血管生成，包括动脉粥 样硬化、癌症、高血压、类风湿性关节炎、糖尿病和例如糖尿病性视网膜病等糖尿病相关并 发症。
[0005] 因为肿瘤生长和转移尤其取决于血管生成的程度，所以己经研发出许多药物，它 们靶向多步骤的肿瘤血管生成过程中的不同步骤。但是，大部分的这些药物都展示是抑制 细胞生长，而不是细胞毒性，因而在第一阶段治疗期间未引起肿瘤体积的实质减小。当前批 准的具有公认的抗血管生成特性的抗癌疗法主要包括针对特定促血管生成因子和/或其 受体的单克隆抗体（例如阿瓦斯汀（Avastin)、爱必妥（Erbitux)、维克替比（Vectibix)、 赫赛汀（Herceptin));多种促血管生成生长因子受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI) (例如特罗凯（Tarceva)、多吉美（Nexavar)、舒癌特（Sutent)、易瑞沙（Iressa));以及 mTOR(哺乳动物雷帕霉素标靶）抑制剂（例如托瑞索（T oriseI))。
[0006] 神经细胞粘附分子（NCAM、CD56)是一种结构上属于免疫球蛋白超科的细胞粘附 分子。其在大部分脑肿瘤上表达。在若干种其它的肿瘤类型中，NCAM表达展示与更具侵 袭性的生物行为、增加的转移能力和干细胞标记物的表达相关。发现NCAM在肿瘤内皮细 胞上表达，但不在正常内皮细胞上表达（布索拉蒂等人，实验细胞研究，20〇 6(BuSS〇lati et al.，Exp Cell Res, 20〇6))。近来证实在韦母氏瘤（Wilms'tumor)( -种常见的儿科肾 脏实体恶性病）中，癌症干细胞（cancer stem cell，CSC)群体的独特特征在于NCAM的表 达（珀德-沙卡德等人，细胞与分子医学杂志，2008 (Pode-Shakked et al.，J Cell Mol Med，2008))。CSC的特征在于NCAM也在其它癌症中表达，包括肝细胞癌、肝母细胞瘤和肺 癌（佛格等人，组织化学与细胞化学杂志，2004;许等人，癌发生，2009 (Fiegel et al.，J Histochem Cytochem, 2004, Xu et al_，Carcinogenesis, 2〇〇9))。因此，NCAM 提供了 -种 特定的生物标记物，其可以用于靶向癌症干细胞和肿瘤内皮细胞。
[0007] 微管干扰剂太平洋紫杉醇（Paclitaxel，PTX)是一种临床上公认并高度有效的 抗赘生性药物，其用作单一疗法和用于组合疗法中，主要用于治疗前列腺癌、乳癌、卵巢癌 和非小细胞肺癌，且其是选定用于治疗转移性乳癌的药物。其还展示抗血管生成和促细 胞凋亡特性[奥尔德姆等人2000国际肿瘤学杂志16:125-132 (Oldham et al. 2000Int. J Oncol. 16:125-132)]。但是，由于此药物具有疏水性，所以其投与需要例如聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor EL)或乙醇等增溶剂。PTX会造成严重不良的副作用，例如嗜中性白血球减少 症、神经病，并在溶解于聚氧乙烯蓖麻油中时造成超敏反应。此外，仅仅少量的药物定位在 肿瘤中且药物是尤其P-糖蛋白的流出泵的底物，从而产生多重抗药性。
[0008] 小红莓（Doxorubicin，D0X)是最强效的抗赘生性药物之一，处方规定其单独或与 其它药剂（具有最宽活性范围的其类别的剩余化合物）组合。小红莓常用于治疗韦母氏瘤， 以及各种实体肿瘤和血液恶性病。虽然DOX被公认是一种有效的抗赘生性剂，但它的心脏 毒性作用是剂量限制的投药的主要原因。其它与其使用相关的常见副作用是剧烈恶心和呕 吐、口腔炎、胃肠道紊乱、秃发、秃头、神经紊乱和骨髓发育不全。
[0009] 已经提出抗癌药物与例如HPM共聚物或PGA等共聚物结合，以便通过使细胞暴露 于循环中的结合药物，时间比游离药物更长，来限制通过血脑屏障并延长药物的循环半衰 期，因此抑制肿瘤内皮和上皮细胞的生长。
[0010] 美国专利号6, 8S4, 817教示了包含化学治疗和/或抗血管生成药物与水溶性聚氨 基酸或可溶性金属螯合剂的组合物。
[0011] 结合物太平洋紫杉醇-聚谷氨酸盐0PAXI0? (聚谷氨酸太平洋紫杉醇（pacI itaxel poliglumex)，CT-2103)(以前称为XY0TAX?)在III期试验中展示有希望的结果且当前正 为了上市许可进行评估。
[0012] 具有
【发明者】罗内特·沙驰-费加罗, 艾拉·马科夫斯基, 赫姆达·巴伯-科恩 申请人:雷蒙特亚特特拉维夫大学有限公司