吲哚并六氢吡嗪并喹唑啉酮类抗肿瘤化合物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及医药【技术领域】，具体涉及一类吲哚并六氢吡嗪并喹唑啉酮类抗肿瘤化合物及其制备方法。本发明的吲哚并六氢吡嗪并喹唑啉酮类化合物，其化学结构式如通式I或通式II所示，该类化合物是通过对吴茱萸碱进行了系统的骨架跃迁设计与合成得到一类吴茱萸碱新骨架化合物，是新发现的一类全新结构的拓扑异构酶I/微管蛋白双重抑制剂，具有明显抗肿瘤活性。本发明还提供了该类化合物在制备拓扑异构酶I/微管蛋白双重抑制剂和抗肿瘤药物中的应用。
【专利说明】吲哚并六氢吡嗪并喹唑啉酮类抗肿瘤化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，具体涉及一类吲哚并六氢吡嗪并喹唑啉酮类抗肿瘤化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]吴茱萸(学名Tetradium ruticarpum)是芸香科植物,别名吴萸、茶辣等,主要生长于中国长江以南的温暖地带。吴茱萸和疏毛吴茱萸的干燥近成熟果实是一种传统中药，主要用于治疗散热止痛、降逆止呕，肝胃虚寒或胃腕疼痛等症。吴茱萸含有的生物碱成分主要包括吴茱萸碱(Evodiamine)和吴茱萸次碱(Rutaecarpine),化学结构式如下所示:
[0003]
【权利要求】
1.一类吲哚并六氢吡嗪并喹唑啉酮类化合物，包括其消旋体、d-型或1-型异构体，及其药学上可接受的盐，该化合物的结构如通式I或通式II所示:
2.根据权利要求1所述的一类吲哚并六氢吡嗪并喹唑啉酮类化合物,包括其消旋体、d-型或1-型异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于， 其中: R2> 1、Rio> Rn表不:氢*、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、甲硫基、氣基； R5表不:亚甲基、擬基、硫擬基； R6> R7表不:氢、甲基； R8表示:氢、卤素、甲醛基、羟甲基； η表不:I, 2 ； R13、R14> R15、R16表不:氧、低级烷氧基、羟基；X表不:硫、氣甲基。
3.根据权利要求1所述的一类吲哚并六氢吡嗪并喹唑啉酮类化合物,包括其消旋体、d-型或1-型异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于， 该化合物的结构如通式I所示，其中R1至R16各取代基的组合如下:
4.根据权利要求1所述的一类吲哚并六氢吡嗪并喹唑啉酮类化合物,包括其消旋体、d-型或1-型异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于， 该化合物的结构如通式II所示，其中R1至R16各取代基的组合如下:
5.根据权利要求1至4任一所述的一类吲哚并六氢吡嗪并喹唑啉酮类化合物，包括其消旋体、d-型或1-型异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐包括其有机酸盐或无机酸盐。
6.根据权利要求5所述的一类吲哚并六氢吡嗪并喹唑啉酮类化合物，包括其消旋体、d-型或1-型异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的有机酸盐或无机酸盐中，有机酸为乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸，或草酸；无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸，或硝酸。
7.如权利要求1所述的一类吲哚并六氢吡嗪并喹唑啉酮类化合物,包括其消旋体、d-型或1-型异构体，及其药学上可接受的盐的制备方法，该制备方法的反应流程如下:
8.如权利要求1所述的一类吲哚并六氢吡嗪并喹唑啉酮类化合物,包括其消旋体、d-型或1-型异构体，及其药学上可接受的盐在制备拓扑异构酶抑制剂中的应用。
9.如权利要求1所述的一类吲哚并六氢吡嗪并喹唑啉酮类化合物,包括其消旋体、d-型或1-型异构体，及其 药学上可接受的盐在制备微管蛋白酶抑制剂中的应用。
10.如权利要求1所述的一类吲哚并六氢吡嗪并喹唑啉酮类化合物,包括其消旋体、d-型或1-型异构体，及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
11.如权利要求1所述的一类吲哚并六氢吡嗪并喹唑啉酮类化合物，包括其消旋体、d-型或1-型异构体，及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的肿瘤为肺癌、肠 癌，或乳腺癌。
【文档编号】A61K31/5517GK103992326SQ201410235377
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2014年5月29日 优先权日:2014年5月29日
【发明者】盛春泉, 张万年, 方堃, 王胜正, 董国强, 缪震元, 姚建忠, 李振钢, 武善超 申请人:中国人民解放军第二军医大学