一种含有洛伐他汀的口服固体制剂及其制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种含有洛伐他汀的口服固体制剂及其制备工艺，该制剂以羟丙基纤维素作为固体分散体的载体，以羟丙甲纤维素酞酸醋作为药物结晶析出抑制剂，通过流化床底喷包衣将羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素酞酸醋、洛伐他汀及抗氧化剂的混合溶液喷雾到海藻酸钠表面来制备固体分散体，然后与其它药学上可接受的辅料混合，制得口服固体制剂。本发明制剂具有溶出快的优点，同时制备工艺简单。
【专利说明】一种含有洛伐他订的口服固体制剂及其制备工艺
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂【技术领域】，具体而言，涉及一种药物制剂，尤其涉及一种含有 洛伐他汀的口服固体制剂及其制备工艺。
【背景技术】
[0002] 洛伐他汀（Lovastatin)是一种轻甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。它可 使HMG-CoA还原酶活性下降。从而有效地减少或阻断体内胆固醇的合成，进而反馈调节细 胞表面低密度脂蛋白（LDL)的受体活力，使血浆LDL水平下降，同时能减少肝脏的极低密度 脂蛋白（VLDL)的合成和增加 VLDL的分解代谢，降低血清VLDL的浓度，并且能降低三酰甘 油（TG)的水平。它主要用于治疗高脂血症，预防冠脉病变，降低冠心病死亡、卒中及心肌梗 死等心血管事件的发生，改善患者预后其效果明显，不良反应发生率低。目前上市的洛伐他 汀有IOmg和20mg等规格，剂型有片剂、胶囊、颗粒剂等。
[0003] 洛伐他汀为非吸湿性结晶性粉末，不溶于水，略溶于乙醇、甲醇、乙腈。化 学名为（S)-2-甲基丁酸-(IS, 3S，7S，8S，8aR)-l，2, 3, 7, 8, 8a-六氢-3, 7-二甲 基-8-{2-[(2R，4R)-4-羟基-6氧代-2-四氢吡喃基]-乙基}-1_萘酯。洛伐他汀的水溶 性极差，仅有2. IX l(T3mg/mL，因此增加药物溶解度、改善药物溶出尤为重要。常用的改善 药物溶出的方法有：固体分散体法、环糊精包合法、药物微粉化法、表面活性剂增溶法、微乳 化法、脂质体等方法。常用的制备固体分散体方法有：熔融法、溶剂法、熔融-溶剂法等，其 中熔融法一般采用聚乙二醇、泊洛沙姆等作为载体，由于其熔点较低，不易于压片。溶剂法 常用的干燥方法有：旋转蒸发、减压干燥、喷雾干燥、冻干等，旋转蒸发、减压干燥会造成药 物与载体不同步析出，效果较差；冻干法一般不太适合水、叔丁醇以外的其它溶剂；而使用 有机溶剂喷雾干燥，有较大的危险性，现有国产设备不太适合。杜光玲等[洛伐他汀固体分 散体的制备和体外溶出度，中国医药工业杂志，2008, 39 (8)]报道了采用PVP K30或聚乙二 醇6000为载体材料，通过溶剂法或熔融法制备洛伐他汀固体分散体，结果以PVP K30为载 体制成的固体分散体溶出速率优于PEG6000,洛伐他汀-PVP K30(l : 5)制备固体分散体 IOmin溶出度大于90%。但PVP Κ30易于吸湿，制剂存储过程中固体分散体会老化，导致溶 出度降低。
[0004] CN101862300A提供了一种洛伐他汀的分散片及其制备方法，本发明含有洛伐他汀 主成分和崩解剂、填充剂、矫味剂等辅助成分。该技术仅改善了片剂的崩解性，并未进行药 物增溶，溶出度较差。CN101658677A公开一种洛伐他汀-磺丁基醚-β -环糊精包合物制 剂及制备方法，将洛伐他汀乙醇溶液加入环糊精水溶液中进行包合，通过真空干燥/冷冻 干燥/喷雾干燥制成结晶块状物，再制成各种制剂；该方法可以较好地增加药物的溶解度， 但制备工艺较为复杂，生产周期长，成本较高，且制备过程中存在药物杂质增加的问题。CN 103655554Α涉及快速分散的洛伐他汀固体药物组合物及其制备方法，该发明的目的在于解 决洛伐他汀稳定性问题，并未涉及改善药物溶出。CN103893149A涉及一种洛伐他汀胶囊及 其制备方法，该发明通过对洛伐他汀进行预处理及选用十二烷基硫酸钠作为增溶剂以提高 药物溶出度；洛伐他汀预处理方法为将洛伐他汀溶于乙醇中，得到洛伐他汀乙醇溶液；取 聚维酮K30溶于水中配成聚维酮K30水溶液；将聚维酮K30水溶液置入冰水浴中，在超声的 条件下将洛伐他汀乙醇溶液匀速滴加入聚维酮K30水溶液中，至溶液体系变浑浊，静置，过 滤，干燥，粉碎过筛；实质上是采用聚维酮K30为载体制备固体分散体，存在固体分散体会 老化，溶出度降低的问题，而且十二烷基硫酸钠的使用会增加胃肠道的刺激性。
【发明内容】
[0005] 鉴于现有技术的不足，本发明人考虑采用制备固体分散体的方法提高药物的溶出 度。基于对现有技术的深入分析及大量试验研宄的基础上，发明人发现将药物与载体的混 合溶液采用流化床底喷包衣到海藻酸钠上，即可方便固体分散体的制备，又可以促进崩解， 加快溶出。经过大量试验筛选，发明人确定以羟丙基纤维素为载体材料，将洛伐他汀、羟丙 基纤维素的乙醇溶液喷雾到海藻酸钠包衣。
[0006] 本发明需要解决的另一问题在于固体分散体的老化，老化的实质在于以无定形状 态分布在载体材料中的药物，在存储过程中因各种因素的影响发生析晶。晶型药物溶解度 一般会远小于无定形态，所以固体分散体的老化会导致溶出度明显下降。大量的试验研宄 发现，羟丙甲纤维素酞酸醋的引入可较好的解决老化问题。羟丙甲纤维素酞酸醋常用作肠 溶或缓释材料，在本发明中可起到抑制药物结晶析出的作用，原因可能与其具有的大量羟 基与洛伐他汀形成氢键有关。
[0007] 基于以上研宄结果，本发明最终提供了一种溶出度好、制备工艺简单的洛伐他汀 口服固体制剂。具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
[0008] 一种含有洛伐他汀的口服固体制剂，其还含有海藻酸钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤 维素酞酸醋和抗氧化剂。
[0009] 优选地，如上所述含有洛伐他汀的口服固体制剂，其中的洛伐他汀与羟丙基纤维 素的重量用量比为1:1-5。
[0010] 优选地，如上所述含有洛伐他汀的口服固体制剂，其中的羟丙基纤维素与羟丙甲 纤维素酞酸醋的重量用量比为1:0. 2-0. 4。
[0011] 进一步优选地，如上所述含有洛伐他汀的口服固体制剂，其中的抗氧化剂为丁基 羟基茴香醚（BHA)或2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT)。
[0012] 一种上述含有洛伐他汀的口服固体制剂的制备工艺，该工艺以羟丙基纤维素作为 固体分散体的载体，以羟丙甲纤维素酞酸醋作为药物结晶析出抑制剂，通过流化床底喷包 衣将羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素酞酸醋、洛伐他汀及抗氧化剂的混合溶液喷雾到海藻酸 钠表面制备固体分散体，然后与其它药学上可接受的辅料混合，制得口服固体制剂。
[0013] 优选地，如上所述含有洛伐他汀的口服固体制剂的制备工艺，其具体包括如下步 骤：
[0014] (1)将羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素酞酸醋加入丙酮-甲醇混合液中，搅拌至完全 溶解，加入洛伐他汀、抗氧化剂搅拌至溶解，备用；
[0015] (2)将海藻酸钠用5号药典筛筛除细粉，加入流化床中，采用底喷包衣的方法将步 骤（1)制备的药液喷雾到海藻酸钠上包衣，得载药微丸；
[0016] (3)将步骤（2)制备的载药微丸与其它药学上可接受的辅料混合，制备成口服固 体制剂。
[0017] 优选地，如上所述含有洛伐他汀的口服固体制剂的制备工艺，其中步骤（1)的丙 酮-甲醇混合液中丙酮与甲醇的体积比为1:0. 8-1. 6。
[0018] 优选地，如上所述含有洛伐他汀的口服固体制剂的制备工艺，其中步骤（1)的药 学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。
[0019] 进一步优选地，如上所述含有洛伐他汀的口服固体制剂的制备工艺，其中所述的 填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和淀粉中的一种或几种；所述的崩解剂选自交联 聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或几种；所述 的润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或几种。
[0020] 再进一步优选地，如上所述含有洛伐他汀的口服固体制剂的制备工艺，其中所述 的口服固体制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
[0021] 与现有技术相比，本发明涉及的洛伐他汀口服固体制剂具有如下优点和显著进步 性：（1)溶出迅速，5min内累积溶出率达90%以上；（2)克服了固体分散体老化现象，长期 储存后溶出度不会大幅度降低；（3)制备工艺简单，易于操作。
【具体实施方式】
[0022] 现通过以下实施例来进一步描述本发明制剂的制备过程和实施效果，但本发明的 保护范围并不局限于以下实施例。
[0023] 实施例1
[0024] 洛伐他汀 IOg 羟丙基纤维素 IOg 羟丙甲纤维素酞酸醋 3g 丁基羟基茴香醚 O.lg 甲醇-丙酮（1:1) 500ml 乳糖 IOOg 淀粉 20g 交联聚维酮 5g 硬脂酸镁 1.5g
[0025] 制备工艺：
[0026] (1)将处方量的羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素酞酸醋加入丙酮-甲醇（体积比 1:1)混合液中，搅拌至完全溶解，加入洛伐他汀、丁基羟基茴香醚搅拌至溶解，备用；
[0027] (2)将海藻酸钠用5号药典筛筛除细粉，取25g加入流化床中，设置进风温度 40°C，预热，待物料温度升至35°C左右时开始喷雾包衣，采用底喷包衣的方法将步骤（1)制 备的药液喷雾到海藻酸钠上包衣，雾化压力0. 2-0. 4MPa，供液泵转速4-10rpm，包衣完毕， 继续干燥15min左右，得洛伐他汀固体分散体微丸；
[0028] (3)将步骤（2)制备的微丸与乳糖、淀粉、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，用直径 7. 5mm浅弧冲压片，即得。
[0029] 实施例2
[0030] 洛伐他汀 IOg 羟丙基纤维素 30g 羟丙甲纤维素酞酸醋 9g 丁基羟基茴香醚 O.lg 甲醇-丙酮（1:1) 1500ml 微晶纤维素 150g 交联羧甲基纤维素钠 15g 二氧化硅 2g 硬脂酸富马酸钠 2g
[0031] 制备工艺：
[0032] (1)将处方量的羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素酞酸醋加入丙酮-甲醇（体积比 1:1)混合液中，搅拌至完全溶解，加入洛伐他汀、丁基羟基茴香醚搅拌至溶解，备用；
[0033] (2)将海藻酸钠用5号药典筛筛除细粉，取30g加入流化床中，设置进风温度 40°C，预热，待物料温度升至35°C左右时开始喷雾包衣，采用底喷包衣的方法将步骤（1)制 备的药液喷雾到海藻酸钠上包衣，雾化压力0. 2-0. 4MPa，供液泵转速4-10rpm，包衣完毕， 继续干燥15min左右，得洛伐他汀固体分散体微丸；
[0034] (3)将步骤（2)制备的微丸与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂 酸富马酸钠混合均匀，用直径9. Omm浅弧冲压片，即得。
[0035] 实施例3
[0036] 洛伐他汀 IOg 羟丙基纤维素 50g
[0037] 羟丙甲纤维素酞酸醋 20g 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚 O.lg 甲醇-丙酉同（1:1) 2500ml 微晶纤维素 IOOg 预胶化淀粉 IOOg 羧甲基淀粉钠 20g 滑石粉 3g 硬脂酸镁 3g
[0038] 制备工艺：
[0039] (1)将处方量的羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素酞酸醋加入丙酮-甲醇（体积比 1:1)混合液中，搅拌至完全溶解，加入洛伐他汀、丁基羟基茴香醚搅拌至溶解，备用；
[0040] (2)将海藻酸钠用5号药典筛筛除细粉，取50g加入流化床中，设置进风温度 40°C，预热，待物料温度升至35°C左右时开始喷雾包衣，采用底喷包衣的方法将步骤（1)制 备的药液喷雾到海藻酸钠上包衣，雾化压力0. 2-0. 4MPa，供液泵转速4-10rpm，包衣完毕， 继续干燥15min左右，得洛伐他汀固体分散体微丸；
[0041] (3)将步骤⑵制备的微丸与微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、滑石粉、硬 脂酸镁混合均匀，用直径IOmm浅弧冲压片，即得。
[0042] 对比例1
[0043] 洛伐他汀 IOg 羟丙基纤维素 30g 丁基羟基茴香醚 O.lg 甲醇-丙酮（1:1) 1500ml 微晶纤维素 150g 交联羧甲基纤维素钠 15g 二氧化硅 2g 硬脂酸富马酸钠 2g
[0044] 制备工艺：
[0045] (1)将处方量的羟丙基纤维素加入丙酮-甲醇（体积比1:1)混合液中，搅拌至完 全溶解，加入洛伐他汀、丁基羟基茴香醚搅拌至溶解，备用；
[0046] (2)将海藻酸钠用5号药典筛筛除细粉，取30g加入流化床中，设置进风温度 40°C，预热，待物料温度升至35°C左右时开始喷雾包衣，采用底喷包衣的方法将步骤（1)制 备的药液喷雾到海藻酸钠上包衣，雾化压力0. 2-0. 4MPa，供液泵转速4-10rpm，包衣完毕， 继续干燥15min左右，得洛伐他汀固体分散体微丸；
[0047] (3)将步骤（2)制备的微丸与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂 酸富马酸钠混合均匀，用直径9. Omm浅弧冲压片，即得。
[0048] 对比例2
[0049] 洛伐他汀 IOg PVP K30 50g 丙酮 500ml 微晶纤维素 150g 交联羧甲基纤维素钠 15g 二氧化硅 2g 硬脂酸富马酸钠 2g
[0050] 制备工艺：
[0051] (1)将处方量的洛伐他汀与PVP K30混合均匀，加入丙酮，于80°C恒温水槽上加 热，并不断搅拌使溶剂挥发，待溶液变黏稠时，倾倒于预冷的玻板上，迅速冷却使之固化，在 冰箱冷冻层放置3h，取出后置硅胶干燥器中，室温干燥，脆化；48h后取出得固体分散体，粉 碎备用；
[0052] (2)将步骤（1)制备的固体分散体与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化 硅、硬脂酸富马酸钠混合均匀，用直径9. Omm浅弧冲压片，即得。
[0053] 实施例4洛伐他汀片的溶出度测定
[0054] 色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0. 01 %磷酸-乙腈（40 :60)为 流动相，流速lml/min，柱温40°C，检测波长为238nm〇
[0055] 取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版附录X C第二法），以pH7. 0的磷 酸盐缓冲液（含〇. 5%十二烷基硫酸钠）900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，于 5min时，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取洛伐他汀对照品约20mg，精密称 定，置IOOml量瓶中，加甲醇超声使溶解，用甲醇稀释至刻度。精密量取5ml值50ml量瓶中， 加溶出液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液及对照品溶液个10 μ 1 注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。经计算，各实施例及对比例制 备的洛伐他汀片的溶出度结果见表3。
[0056] 表1洛伐他汀片加速试验前后溶出度测定结果（％ )
[0057]
【权利要求】
1. 一种含有洛伐他汀的口服固体制剂，其特征在于，其还含有海藻酸钠、羟丙基纤维 素、羟丙甲纤维素酞酸醋和抗氧化剂。
2. 根据权利要求1所述含有洛伐他汀的口服固体制剂，其特征在于，洛伐他汀与羟丙 基纤维素的重量比为1:1-5。
3. 根据权利要求1所述含有洛伐他汀的口服固体制剂，其特征在于，羟丙基纤维素与 羟丙甲纤维素酞酸醋的重量比为1:0. 2-0. 4。
4. 根据权利要求1-3任一项所述含有洛伐他汀的口服固体制剂，其特征在于，所述抗 氧化剂为丁基羟基茴香醚或2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚。
5. -种根据权利要求1-3任一项所述含有洛伐他汀的口服固体制剂的制备工艺，其特 征在于，该工艺以羟丙基纤维素作为固体分散体的载体，以羟丙甲纤维素酞酸醋作为药物 结晶析出抑制剂，通过流化床底喷包衣将羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素酞酸醋、洛伐他汀及 抗氧化剂的混合溶液喷雾到海藻酸钠表面制备固体分散体，然后与其它药学上可接受的辅 料混合，制得口服固体制剂。
6. 根据权利要求5所述含有洛伐他汀的口服固体制剂的制备工艺，其特征在于，该工 艺具体包括如下步骤： (1) 将羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素酞酸醋加入丙酮-甲醇混合液中，搅拌至完全溶 解，加入洛伐他汀、抗氧化剂搅拌至溶解，备用； (2) 将海藻酸钠用5号药典筛筛除细粉，加入流化床中，采用底喷包衣的方法将步骤 (1)制备的药液喷雾到海藻酸钠上包衣，得载药微丸； (3) 将步骤（2)制备的载药微丸与其它药学上可接受的辅料混合，制备成口服固体制 剂。
7. 根据权利要求6所述含有洛伐他汀的口服固体制剂的制备工艺，其特征在于，步骤 (1)的丙酮-甲醇混合液中丙酮与甲醇的体积比为1:0. 8-1. 6。
8. 根据权利要求6所述含有洛伐他汀的口服固体制剂的制备工艺，其特征在于，步骤 (1)的药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。
9. 根据权利要求8所述含有洛伐他汀的口服固体制剂的制备工艺，其特征在于，所述 的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和淀粉中的一种或几种；所述的崩解剂选自交 联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或几种；所 述的润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或几种。
10. 根据权利要求5所述含有洛伐他汀的口服固体制剂的制备工艺，其特征在于，所述 的口服固体制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
【文档编号】A61K47/38GK104434857SQ201410819704
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月25日 优先权日:2014年12月25日
【发明者】贾红瑞 申请人:贾红瑞