本发明属于医药技术领域，具体涉及一种制备注射用硼替佐米的冻干工艺。
背景技术：
硼替佐米(Bortezomib，PS-341)是一种二肽基硼酸化合物，具有高效专一的蛋白酶体抑制作用，最早由美国美国生物技术公司千禧制药(Millennium Pharms)开发，并于2003.5.13获得FDA批准上市，商品名为剂型为冻干粉针(注射剂)，用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。西安杨森制药有限公司于2005.3在中国获得注射用硼替佐米进口注册批准。
硼替佐米难溶于水，现有注射用硼替佐米制备方法多采用叔丁醇来增溶，但冻干后制剂需使用0.9％氯化钠注射液复溶，存在复溶困难、澄明度不合格的问题。另外，注射用硼替佐米的固含量极低，每瓶中固体含量低于40mg，而本领域众所周知的是极低的固含量在冻干时易导致喷瓶，喷瓶是现有注射用硼替佐米生产中存在的难题，导致其产品合格率低，质量不稳定。
因此，希望提供一种注射用硼替佐米的制备方法，其可以克服制备过程中的喷瓶问题以及具有良好的复溶性、复溶后澄清度好，提高产品安全性和质量稳定性。
技术实现要素：
本发明的目的是要提供一种制备注射用硼替佐米的冻干工艺，该工艺可有效克服本品喷瓶和复溶性差的问题。
冻干工艺中增加退火处理可以强化结晶、改变冰晶形态和大小分布以及提高非晶型冻结浓缩液的玻璃化转变温度，本品在退火处理一次时，其复溶性和澄清度无显著提高，我们意外的发现，将退火次数增加到两次，本品的复溶性和澄清度得到显著提高。另外发现，在升华干燥阶段，在干燥温度-30℃控制足够长的干燥时间，可有效克服喷瓶问题。
本发明通过如下技术方案实现：
一种硼替佐米冻干粉针剂，处方组成为每瓶含：硼替佐米3.5mg、甘露醇35mg，由以下冻干工艺制备而得：
(1)预冻阶段：药液灌装结束后放入冻干机
(1.1)以1.5℃/min的速率将板层温度从室温降至-50℃，并保温2-4h；
(1.2)以1℃/min的速率将板层升温至-12℃±2℃，并保温2-4h；
(1.3)以1℃/min的速率将板层降温至-50℃，并保温2-4h；
(1.4)以1℃/min的速率将板层升温至-12℃±2℃，并保温2-4h；
(1.5)以1℃/min的速率将板层降温至-50℃，并保温2-4h；
(2)升华干燥：
(2.1)预冻结束后，开始抽真空，控制真空度10-30Pa，并以1℃/min的速率将板层升温至-40℃，并保温2h；
(2.2)以1℃/min的速率将板层升温至-30℃，并保温30-40h；
(2.3)以1℃/min的速率将板层升温至-15℃，并保温2h
(3)解析干燥：升华干燥结束后，以1.5℃/min的速率将板层升温至25℃，并保温4-6h，使水分干燥充分(样品水分＜1.6％)。
冻干结束后，充入氮气、压塞、出箱，轧铝盖、包装即得成品。
优选的方案为：
(1)预冻阶段：药液灌装结束后放入冻干机
(1.1)以1.5℃/min的速率将板层温度从室温降至-50℃，并保温2h；
(1.2)以1℃/min的速率将板层升温至-12℃，并保温3h；
(1.3)以1℃/min的速率将板层降温至-50℃，并保温2h；
(1.4)以1℃/min的速率将板层升温至-12℃，并保温3h；
(1.5)以1℃/min的速率将板层降温至-50℃，并保温3h；
(2)升华干燥：
(2.1)预冻结束后，开始抽真空，控制真空度为20Pa，并以1℃/min的速率将板层升温至-40℃，并保温2h；
(2.2)以1℃/min的速率将板层升温至-30℃，并保温35h；
(2.3)以1℃/min的速率将板层升温至-15℃，并保温2h
(3)解析干燥：升华干燥结束后，以1.5℃/min的速率将板层升温至25℃，并保温5h，使水分干燥充分(样品水分＜1.6％)。
冻干结束后，充入氮气、压塞、出箱，轧铝盖、包装即得成品。
本发明的有益效果是，与现有技术相比，在预冻阶段增加2次退火，在解析干燥阶段控制在-30℃时维持30h以上，制备的产品不喷瓶，复溶性良好、澄清度合格，产品安全性高。
具体实施方式
本发明所述一种制备注射用硼替佐米的冻干工艺，通过以下具体实施例、对比例对本发明的内容作进一步的说明，但不能将其理解为具有限制性。在下面的实施例及对比例中，用40％叔丁醇溶液(V/V)配制成含硼替佐米1mg/ml(W/V)浓度的药液，分装于10ml中性硼硅注射剂瓶中，使每瓶含硼替佐米3.5mg、甘露醇35mg，然后进行冻干。
实施例1(样品1)
采用如下冻干工艺对分装后的硼替佐米中间体药液进行冷冻干燥：
(1)预冻阶段：将装有药液的瓶子均匀放入冻干机中；
(1.1)以1.5℃/min的速率将板层温度从室温降至-50℃，并保温2h；
(1.2)以1℃/min的速率将板层升温至-12℃，并保温3h；
(1.3)以1℃/min的速率将板层降温至-50℃，并保温2h；
(1.4)以1℃/min的速率将板层升温至-12℃，并保温3h；
(1.5)以1℃/min的速率将板层降温至-50℃，并保温3h；
(2)升华干燥：
(2.1)预冻结束后，开始抽真空，控制真空度为20Pa，并以1℃/min的速率将板层升温至-40℃，并保温2h；
(2.2)以1℃/min的速率将板层升温至-30℃，并保温30h；
(2.3)以1℃/min的速率将板层升温至-15℃，并保温2h
(3)解析干燥：升华干燥结束后，以1.5℃/min的速率将板层升温至25℃，并保温5h，使水分干燥充分。
冻干结束后，充入氮气、压塞、出箱，轧铝盖即得样品1。
实施例2(样品2)
采用如下冻干工艺对分装后的硼替佐米中间体药液进行冷冻干燥：
(1)预冻阶段：将装有药液的瓶子均匀放入冻干机中；
(1.1)以1.5℃/min的速率将板层温度从室温降至-50℃，并保温2h；
(1.2)以1℃/min的速率将板层升温至-10℃，并保温2h；
(1.3)以1℃/min的速率将板层降温至-50℃，并保温2h；
(1.4)以1℃/min的速率将板层升温至-10℃，并保温2h；
(1.5)以1℃/min的速率将板层降温至-50℃，并保温3h；
(2)升华干燥：
(2.1)预冻结束后，开始抽真空，控制真空度为20Pa，并以1℃/min的速率将板层升温至-40℃，并保温2h；
(2.2)以1℃/min的速率将板层升温至-30℃，并保温35h；
(2.3)以1℃/min的速率将板层升温至-15℃，并保温2h
(3)解析干燥：升华干燥结束后，以1.5℃/min的速率将板层升温至25℃，并保温5h，使水分干燥充分。
冻干结束后，充入氮气、压塞、出箱，轧铝盖即得样品2。
对比例1(样品3)
采用如下冻干工艺对分装后的硼替佐米中间体药液进行冷冻干燥：
(1)预冻阶段：将装有药液的瓶子均匀放入冻干机中，以1.5℃/min的速率将板层温度从室温降至-50℃，并保温3h；
(2)升华干燥：
(2.1)预冻结束后，开始抽真空，控制真空度为20Pa，并以1℃/min的速率将板层升温至-40℃，并保温2h；
(2.2)以1℃/min的速率将板层升温至-30℃，并保温20h；
(2.3)以1℃/min的速率将板层升温至-15℃，并保温2h
(3)解析干燥：升华干燥结束后，以1.5℃/min的速率将板层升温至25℃，并保温5h，使水分干燥充分。
冻干结束后，充入氮气、压塞、出箱，轧铝盖即得样品3。
对比例2(样品4)
采用如下冻干工艺对分装后的硼替佐米中间体药液进行冷冻干燥：
(1)预冻阶段：将装有药液的瓶子均匀放入冻干机中；
(1.1)以1.5℃/min的速率将板层温度从室温降至-50℃，并保温2h；
(1.2)以1℃/min的速率将板层升温至-12℃，并保温2h；
(1.3)以1℃/min的速率将板层降温至-50℃，并保温3h；
(2)升华干燥：
(2.1)预冻结束后，开始抽真空，控制真空度为20Pa，并以1℃/min的速率将板层升温至-40℃，并保温2h；
(2.2)以1℃/min的速率将板层升温至-30℃，并保温35h；
(2.3)以1℃/min的速率将板层升温至-15℃，并保温2h
(3)解析干燥：升华干燥结束后，以1.5℃/min的速率将板层升温至25℃，并保温5h，使水分干燥充分。
冻干结束后，充入氮气、压塞、出箱，轧铝盖即得样品4。
实施例1、2和对比例1、2考察结果见表1
表1样品1-4考察结果
注1：按照中国药典标准，比0.5号浊度标准液澄清为合格，比0.5号浊度标准液浑浊为不合格。
根据以上结果可以得知，本发明制备的注射用硼替佐米在生产过程中不发生喷瓶，产品外观饱满完整，复溶性良好，澄清度符合中国药典标准，显著提高了产品的合格率和安全性，适宜于工业化生产。