专利名称:制备化合物的方法
本发明是关于新的化合物，制备这些化合物的方法和中间体以及含有这些化合物的配方。
根据本发明，可得到结构如结构式Ⅰ的化合物，
其中R1是氢原子或C1～C6的烷基，R3和R5是-(CH2)x-(CHR34)yR35，它们可以是相同的或不同的，x是从0到7的整数，包括0和7，y是0或1，R34是氢原子，C1～C6的烷基或八个碳原子(含八个碳原子)以下的环烷基，R35可以是氢原子;是带有取代基的C1～C6的烷基，取代基可以是H、卤素原子，C1～C6的烷氧基或羟基，取代与否及取代位置是可选择的;是含有O，N或S(O)n的四元、五元或六元杂环，杂环上可以有C1～C6的烷基取代，取代与否及取代位置是可以选择的;是八个碳原子(含八个碳原子)以下的环烷基或环烯基，其中环烷基本身又可以形成桥键或被C1～C6的烷基取代，形成桥键或取代与否及其位置是可以选择的，也可以并在苯环上;是基团-CH＝CHRB，其中RB是八个碳原子(含八个碳原子)以下的环烷基;或者是C1～C6的烷基氨基，其中烷基可以被苯环取代，取代与否及位置是可以选择的;当X是从1到7的整数(包括1和7)时，R35可以是氰基，-OSO2R33或结构如结构式Ⅱ或Ⅲ的基团，
其中R11和R12是C1～C6的烷基或苯基，它们可以相同或不同，R33是C1～C6的烷基或C1～C6的烷基苯基，R2和R6可以是相同的或不同的，它们可以是CN、CHO、或C1～C6的烷基，这些烷基上可以插入氧原子并且被卤素原子、H、-COOH或其C1～C6的烷基酯、C1～C6的β-酮酯基团、α-氨基-6-羟基嘧啶-4-基或-NR14R15基团取代，插入和取代与否及位置是可以选择的，R14和R15可以是相同的或不同的，它们可以是H、C1～C6的烷基、-C(-NCN)S烷基(C1～C6)或结构如结构式Ⅳ的基团，也可以一起形成链段，
-CR6＝N-CR17＝CR13-、-CH2CH2N(R19)CH2CH2-或-CO(磷-苯甲撑基)CO-，R16、R17和R18是C1～C6的烷基，它们可以是相同的或不同的，R19可以是氢原子;是C1～C6的烷基，烷基上可以被苯基取代，取代与否及位置是可选择的，苯基上可以被卤素原子取代，取代与否及位置是可以选择的;是-CONR20R21;或者是含有N或含有N和S的不饱和五元环，R20和R21可以是氢原子或C1～C6的烷基，它们可以是相同的或不同的;
R4可以是带有三个或四个取代基的苯基，或是含有O、S、N之一的不饱和五元杂环基;R4可带有下列取代基CF3、XR22、NO2、卤素原子、CN、C1～C6的烷基、甲酰基、草酸酯基、--N(R23)COR24、-CONR25R26、或氨基，氨基上可以取代有苯磺酰基或三氟乙酰基;R4上与连接R4和分子其它部分的原子相邻的原子上带有一个取代基，R22是苯基或C1～C6的烷基，烷基上可以取代有卤素原子，取代与否及位置是可以选择的，X是O或S(O)n，n是0、1或2，R23、R24、R25或R26可以是氢原子或C1～C6的烷基，它们可以相同或不同，如果ⅰ)当R1是氢原子或甲基，R2是CH2F，R3是CH2，R5是异丙基或环戊基时，则R4不是2-三氟甲基-3-氯-6-氟苯基，ⅱ)当R1是氢原子，R2是CH2F，R3是甲基，R5是1-甲基乙基时，则R4不是2，3-二氯-6-氟苯基。
ⅲ)当R4是杂环基时，则R2和R6至少有一个不是烷基或烷氧基-烷基。
或含有碱性氮原子的结构式Ⅰ化合物与可入药酸的加成块。
根据本发明，我们可进一步提供制备结构式Ⅰ化合物及其与可入药酸的加成块的方法，该方法包括a)结构如结构式Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ和ⅪⅤ的化合物的反应，R4CHO ⅤR5OOCCH2COR6ⅦR3OOCCH3COR2ⅩR1NH2ⅪⅤ或它们的部分缩合物。
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6的结构如前面所定义。
b)对结构式Ⅰ化合物的相应化合物(其中含有基团-S(O)m-，m＝0，1)进行选择性氧化反应，制备含有基团-S(O)m-(m＝1，2)的结构式Ⅰ化合物。
c)由结构式Ⅰ化合物的相应化合物与氟化剂的反应(相应化合物中的R6和R2之一是或两者分别是-CHO或-CH2L，L是-OH或好的离去基)制备R2和R6之一是或两者分别是-CHF2或-CH2F的结构式Ⅰ化合物。
d)通过下列反应制备带有-CHO取代基的结构式Ⅰ化合物ⅰ)带有-CH(OR27)2取代基的结构式Ⅰ化合物的相应化合物的选择性水解。
其中R27是C1～C6的烷基或者两个R27基团形成-CH2CH2-链段。
ⅱ)带有-CH2OH取代基的结构式Ⅰ化合物的相应化合物的选择性氧化。
e)通过R2和R6之一为-CH2Z(Z是好的离去基)的结构式Ⅰ化合物的相应化合物的选择性水解，制备R2和R6之一为-CH2OH的结构式Ⅰ化合物。
f)通过从带有-CH＝NOR基团(-OR是好的离去基)的结构式Ⅰ化合物的相应化合物中消去ROH的反应，制备带有-CN基的结构式Ⅰ化合物。
g)通过结构式Ⅰ化合物的相应化合物的还原裂解或水解反应，其中R3和R5至少有一个不是氢原子或者R2和R6至少有一个带有羧酸酯基，制备结构式Ⅰ化合物，其中R3和R5至少有一个是氢原子或者R2和R6至少有一个带有-COOH基。
h)通过结构式Ⅰ化合物的相应化合物的酯化反应或酯交换反应(其中R3和R5至少有一个是氢原子或者R3或R5之一不是目的产物所需要的基团，或者R2和R6至少有一个是-COOH基)制备结构式Ⅰ化合物，其中R3和R5至少有一个不是氢原子，或者R2和R6至少有一个带有羧酸酯基或β-酮酯基。
i)通过结构式Ⅰ化合物的相应化合物的选择性还原反应，其中R2和R6至少有一个是-CH2Y(Y是能还原为氢的基团)，制备结构式Ⅰ化合物，其中R2和R3至少有一个是甲基。
j)由带有被保护的氨基的结构式Ⅰ化合物的相应化合物中除去保护基团，制备带有-NH2基的结构式Ⅰ化合物。
k)通过结构式Ⅰ化合物的相应化合物(其中R3和R5至少有一个是被好的离去基团取代的烷基)分别与结构如结构式Ⅺ或Ⅻ化合物或它们的互变异物体或块的反应，制备结构式Ⅰ化合物，其中R3和R5至少有一个是带有结构如结构式Ⅱ或Ⅲ的取代基的烷基，
其中R11和R12的结构如前面所定义，l)通过结构式Ⅰ化合物的相应化合物(其中R3和R5至少有一个是被3-氧杂环丁基取代的烷基，该氧杂环丁基本身在3-位上又可以被烷基取代)的选择性水解反应，制备结构式Ⅰ化合物，其中R3和R5至少有一个是被基团-CH(R36)(CH2OH)-CH2OH取代的烷基，R36是氢原子或烷基。
m)通过R1是氢原子的结构式Ⅰ化合物的相应化合物的C1～C6烷基化，制备R1是C1～C6烷基的结构式Ⅰ化合物。
n)通过结构式Ⅰ化合物的相应化合物(其中R14和R15之一是-C(＝NCN)S烷基(C1～C6)与肼反应，制备结构式Ⅰ化合物，其中R14和R15之一是结构式Ⅳ的基团。
o)通过结构式Ⅰ化合物的相应化合物(其中R14和R15都是氢原子)与氨和烷基醛和烷烃二酮(其中两个氧原子连在两个相邻的碳原子上)的反应，制备结构式Ⅰ化合物，其中R14和R15一起形成-CR16＝N-CR17＝CR18-链。
p)通过结构式Ⅰ化合物的相应化合物(其中R18是氢原子)与异氰酸烷基酯或相应的带有好的离去基的五元环化合物的反应，制备结构式Ⅰ化合物，其中R19是烷基氨基-羰基或五元环。
q)通过结构式Ⅰ化合物的相应化合物(其中R14和R15至少有一个是氢原子)与N-氰基亚胺基＝硫代碳酸＝烷基(C1～C6)酯反应，制备结构式Ⅰ化合物，其中R14和R15是基团-C(＝NCN)S烷基(C1～C6)。
r)通过结构式Ⅰ化合物的相应化合物(其中R2和R6至少有一个带有β-酮酯基)与胍反应，制备结构式Ⅰ化合物，其中R2和R6至少有一个带有取代基2-氨基-6-羟基-嘧啶-4-基。
s)通过拆开结构式Ⅰ化合物光学异构体混合物，制备该化合物的光学异构体。
以及当需要或必需时，把结构式Ⅰ化合物转变为其与可入药酸的加成块或反之。
方法a)的反应(汉奇合成(Hant3ch Synthesis))可以把试剂升温到某一个温度，如20～140℃，在低级醇等合适的溶剂存在下或不要溶剂的条件下进行。方法a)的反应包括ⅰ)结构式Ⅴ化合物与结构式Ⅵ及Ⅶ化合物的反应，R4CHO ⅤR3OOCCH＝C(R2)NH2ⅥR5OOCCH2COR6Ⅶ其中R2，R3，R4，R5和R6的结构如前面所定义，ⅱ)结构式Ⅷ化合物与结构式Ⅵ化合物的反应，R4CH＝C(COOR5)COR6Ⅷ其中R4，R5和R6的结构如前面所定义，
ⅲ)结构式Ⅶ、Ⅸ和ⅪⅤ化合物的反应，或结构式Ⅷ、Ⅹ和ⅪⅤ化合物的反应，或结构式Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ和ⅪⅤ的反应，R4CH＝C(COOR3)COR3Ⅸ在方法a)ⅲ)中，化合物(ⅪⅤ)可以以块的形式存在，如己酸铵。在方法a)中可能会生成一定比例的中间产物，羟基-四氢吡啶，可以将这种中间产物在某种溶剂中用脱水剂脱水来增加所需要的二氢吡啶的产率，该溶剂在反应条件下表现为惰性。例如用三氟乙酐作脱水剂，三氯甲烷作溶剂。
方法b)的反应可以在合适的氧化剂的存在下进行，如过乙酸或间一氯过苯甲酸;反应可以在适当的溶剂中进行，如二氯甲烷或甲醇和乙酸的混合物。
过程c)的最佳反应温度为-70°～100℃，反应在该温度范围呈惰性的卤代烃等溶剂中进行，以＝氯甲烷为佳;氟化剂以三氟硫化二烷基胺为佳，如三氟硫化二乙胺成(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二乙胺。基团L可以是-OSO2Rx，其中Rx是C1～C6的烷基，如甲基或对-甲苯基等芳香基。
方法d)的水解反应可以用某种水系酸在可与水混溶的有机溶剂中进行，如用块酸(0.5～2.5moles)在丙酮或四氢呋喃中，反应温度约为-10～50℃。方法d)的选择性氧化反应可以在合适的氧化剂的存在下进行，如吡啶氯铬酸块。
方法e)的水解反应可以在某种与水混溶的溶剂中(如二噁烷)，以及25～100℃温度范围下进行。基团Z可以是氟等卤素原子。我们惊奇地发现在该反应中，氟原子是个好的离去基。
方法f)的消除反应可以在各种对分子中其它取代基无不利影响的脱水剂存在下进行，如过量的乙酐，溶于乙醚中的亚硫酸酰氯或溶于吡啶中的N，N′-二环己基碳化二亚胺。-OR基可以是2，4-二硝基苯氧基。该反应可以根据所选用的试剂和溶剂在0°～15℃的温度范围内进行。如果需要的话，肪可以由相应的甲酰基化合物用已知的常规方法就地形成。
方法g)的还原裂解反应可用化学方法完成，如加入锌和甲酸。该反应可以方便地在反应条件下应呈惰性的溶剂进行，如乙腈。当方法ⅰ)包括水解反应时，该反应可以用已知的常规方法进行。
当过程h)包含酯化反应时，可以用适当的醇，最好是过量的醇在脱水剂的存在下进行反应，如二环己基碳化二亚胺，也可以用氯酸，咪唑或混合酐(这些混合物可以用已知的常规方法制备)。游离酸的块与化合物R3L或R5L(L是卤素原子等好的离子基团)的反应会对酯化反应有影响。酯化反应可以方便地在溶剂中进行，所用的溶剂应是乙酸乙酯等在反应条件下呈惰性的化合物。酯交换反应可以用与所需要的酯的结构相应的醇钠与反应物中的酯作用即可。
方法ⅰ)的选择性还原反应可以在贵金属等催化剂的存在下进行。
在方法j)中，保护性基团可以是C7～C12的苯基烷基，C2～C6的卤代酰基等各种不同的基团，特别是苄基，三氟乙酰基或酞酸亚胺基。大家熟悉的其它保护性基团包括《有机化学中的保护性基团》(J.W.F.MeOmic，Plenum Press(1973))和《有机合成中的保护性基团》(T.W.Green，Wiley-Interscience)中所介绍的那些基团。除去保护性基团的方法取决于保护基团本身的性质，但通常使用的是一些常规的方法，其中包括酸式或碱式裂解以及氢解。
在方法k)中，好的离去基团可以是对一甲苯磺酸基等基团。反应可以在碱或结构式Ⅺ或Ⅻ化合物的块的存在下进行。反应可以在对反应条件呈惰性的溶剂中进行。如二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
方法l)的选择性水解反应可以在酸性条件下进行，如在块酸的存在下及其对反应条件呈惰性的乙酸乙酯等溶剂中进行，反应温度为0～40℃。
方法m)的反应可以选用合适的烷基化试剂，20°～100℃温度范围下，在合适的溶剂中进行。烷基化试剂可以是卤代烷烃，最好是碘代烷烃;溶剂可以是二甲基甲酰胺或二甲亚砜。该反应最好在碱的存在下进行，如氢氧代钾或氢氧化钠。
方法n)的反应可以在高温(如回流温度)下，在溶剂中进行，所用溶剂在反应条件下呈惰性，如乙醇等烷链醇。
方法o)的反应物最好选用对称的烷链二醇，反应可在-10°～120℃的温度范围内和甲醇在对应条件下呈惰性的溶剂中进行。
方法p)的反应可以在溶剂中或不同溶剂的条件下进行。所用的溶剂应是氯仿等在反应条件下呈惰性的化合物，反应温度约为0°～120℃。好的离去基团可以是溴原子等卤素原子。
方法q)的反应可以在醇类化合物(如异丙醇)等在反应条件下呈惰性的溶剂中进行。反应温度为0°～4℃。
方法r)的反应可以在溶剂中及无亲核性碱的存在下进行。所用的溶剂在反应条件下应呈惰性，如用甲醇作溶剂。
在过程s)中，光学活性混合物的拆开可以用下列方法进行。当R3和R5为氢原子时，将混合物与具有光学活性的碱或带有光学活性的醇(如CCl3(C6H5)CHOH或C6H5(OCH3)CHCH2OH)的酯作用形成块;当R3和R5为氨基烷基时，将混合物与具有光学活性的酸作用形成块时。然后可以用选择性结晶的方法分离这些块，最好是用高效液相色谱(HPLC)来分离这些块。分离后的块，可以用方法g)或方h)的方法将它们转变为所需要的光学活性的酸或酯。
上述方法中所有的反应物或是已知的，或可以由已知化合物通过一步或多步的已知方法制备。
结构如结构式Ⅴ的一些化合物是新型的。因此本发明也提供这样的结构式Ⅴ化合物，其中R4是有三、四个取代基的苯基，这些取代基可以是CF3、XR22、硝基、卤素原子、CN、C1～C6的烷基、甲酰基、草酸基、-NCR23)COR24、-CONR35R26及被苯磺酰基或三氟乙酰基取代的氨基。如果R4不是2，3-二氯-6-氟苯基，3-氯-6-氟-2-三氟四甲基苯基或2，3，5，6-四氟苯基，则R4中与连接R4和-CHO的原子相邻的原子上带有F或CF3取代基。
带有碱性基团的结构式Ⅰ化合物的可入药块包括含无毒的有机或无机阴离子的块，例如与块酸或马来酸形成的块。
结构式Ⅰ化合物及其可入药块因在动物体内具有药理作用而得到应用。更具体地说，它们可以阻止钙进入血管和心肌，从而降低血压、心肌收缩力变化和心率。
结构式Ⅰ化合物可供治疗下列疾病之用肾血管病、恶性高血压或原发性高血压(包括高血压病危象)、肺部高压，血管痉挛性心绞痛，慢性稳定型心绞痛和充血性心力衰竭。另外还可以用于下列疾病的治疗肾衰竭，心律不齐、肥大性心肌病、脑血管疾病(包括大脑出血、局部缺血和血管痉挛，偏头痛，高原疾病和听力失总)、外围性血管疾病(包括雷诺氏综合症，间歇性破行，趾溃疡)。还可在外科手术中作心脏麻醉剂，如心肺搭桥手术，心肌梗塞和局部缺血和治疗和防止。
在上述应用中，使用剂量通常为每天每公斤体重0.1～10mg。对人而言，每天的剂量约为5～500mg，5～200mg较为合适，5～100mg最佳。这些剂量以每天一次供给为佳，或者分成1～200mg一份，最好是2～25mg一份，即每天2～4次供给。
结构式Ⅰ化合物也可作为中间体用于其它具有药理活性的化合物的制备。
结构式Ⅰ化合物与其它具有相似结构的已知化合物相比较，具有优越性。
结构式Ⅰ化合物可以通过口服、鼻吸、静脉、肌肉、腹膜内注射或外科手术植入进入肺、腔前、食管、直肠、局部皮层，眼睛及身体的其它表面。
R1是甲基较合适，是H为最佳。
R2可以是CN、CHO或被氟等卤素原子或羟基取代的C1～C6的烷基，取代与否及取代位置是可选择的。
R2是CH3较合适，是FCH2最佳。
R3和R5至少有一个(最好是R3)是C1～C6的烷基，例如甲基、乙基、1-甲基乙基或2-甲基丙基。
当R3或R5是被选择地取代的烷基时，最好是直链或带有支链的CC1～C6的烷基。
当R3或R5是或含有四元、五元或六元的O、N，-S(O)n-的杂环时，这个杂环最好是3-硫杂环丁基、3-硫杂环丁基-S，S-二氧、3-硫杂环丁基-S-氧、3-硫氧杂环丁基、4-四氢呋喃基或3-吖丁啶基。杂环上有选择地取代的基团，如3-位上有甲基等C1～C6的烷基。
当R3或R5是或含有环烷基或环烯基时，它们最好是三、四或五个碳原子的烃，并且被甲基等C1～C6的烷基选择地取代。当环烷基与烷基相连时，该烷基最好是甲基。特别是使两个环烷基与烷基(如甲基)相连。当环烷基并在苯环上时，它可以是2，3-二氢-2-叉基;当环烷基形成键桥时，它可以是八氢-桥-2-戊搭烯基。
当R3或R5含有结构式Ⅱ或Ⅲ基团时，R11和R12最好是甲苯或苯基，结构式Ⅱ或Ⅲ基团最好连接在六甲撑基团上。
当R2或R5是被卤素原子取代的烷基时，该卤素原子可以是氯，但最好是氟。
当R2或R5是被烷基氨基取代的烷基时，该烷基氨基最好是烷基-(苯基烷基)氨基，如甲基-(苄基)氨基。
R6可以是被O选择地插入并被卤素原子，2-氨基-6-羟基嘧啶-4-基或-NR14R15选择地取代的C1～C6的烷基。
R16、R17和R18最好是甲基。
R19最好是氢、对-卤素-(如对-氯苄基)、-CONHCH3或2-噻唑基。
R6最好是甲基、一氟甲基、(2-氨基乙氧基)甲基或4-氨基丁基。
R4的结构最好如结构式ⅩⅢ。
其中R7是三氟甲基、苯硫基、氟原子、苯磺酰基、NO2或氯。
R8是腈基、氯原子、氟原子、苯硫基、甲硫基、苯磺酰氨基、三氟乙酰基、三氟甲基、甲氧基、丙硫基、硝基或氨基。
R9是H，F或Cl。
R10是H，F、甲氧基或氯原子。
应特别指出R7和R10均不是氯原子时效果较好，若R7、R8和R10都不是氢原子则更好。R7是三氟甲基、R8是氯原子或腈基、R9是氢原子、R10是氟原子时的化合物最佳。
当R4是杂环基团时，杂环最好是芳香性的，并且杂原子与联接R4和分子其它部分的原子相邻。
化合物最好含有下列基团R1是氢原子，R2是氟甲基或甲基，R3是甲基，R5是3-硫杂环丁基、1-甲基乙基、环丁基、3-硫杂环丁基-S、S-二氧、6-(5-苯基-3-吡唑基氧)正己基，环丙基甲基，6-((6-甲基-2-苯基-4-嘧啶基)氧)正己基或乙基，R6是甲基或(2-氨基乙氧基)甲基，R4是3-硝基-2-噻恩基，或者是结构式ⅫⅠ基团，其中R7是三氟甲基，R8是氯原子或腈基，R9是氢原子，R10是氟原子。
本发明的具体特征是R4基团周围的取代基类型。
根据本发明，我们还提供一个含有结构式Ⅰ化合物或者可入药块与药用辅助剂，稀释剂或载体的混合物的医药合剂。
下面将用具体实例来说明本发明，但本发明不只限于这些实例。实例中的温度均以℃作单位。
例14-(3-氰基-6-氟-2-(三氟甲基)苯基)-2-(氟甲基)-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-3-硫杂环丁酯。
将4-氟-3-甲酰基-2-三氟甲基苄腈(1.6g，7.4mmoles)，4-氟-3-氧代丁酸甲酯(1.0g，7.4mmoles)和3-氨基-2-丁烯酸-3-硫杂环丁酯(1.27g，7.4mmoles)溶于40ml无水特丁醇中，加热至45°。氮气氛下保持两天后，蒸去溶剂，把残留物溶于40ml二氯甲烷中并加入0.3ml三氟乙酐。10分钟后将溶剂蒸发掉，残留物用色谱进行纯化(担体为硅，乙酸乙酯/石油醚60～80°)混合物为洗提液)，在2-丙醇/二氯甲烷/石油醚(60～80°)混合物中结晶便得到0.9g例名化合物，熔点203～204°的黄色结晶物。
例24-(3-氯-6-氟-2(三氟甲基)苯基-1，4-二氢-2，6-二甲基吡吡-3-甲酸甲酯-5-甲酸-1-甲基乙酯。
将3-氨基-2-丁烯酸异丙酯(3g，21mmoles)，3-氧代丁酸甲酯(2.26ml，21mmoles)和3-氯-6-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(4.7g，21mmoles)溶于40ml无水丁醇中，加热至60°，保持36小时后，把冷却了的溶液在真空下浓缩，然后行色谱纯化(以硅为担体，2%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液为洗提液)。
用高压液相色谱(硅为担体，石油醚、乙酸乙酯和二氯甲烷(5∶1∶5)的混合物为洗提液)进行进一步纯化，在石油醚(60～80°)/丙酮混合物中重结晶便得到0.8g例名化合物，熔点154～156°。
例32-(氟甲基)-1，4-二氢-6-甲基-4(3-硝基-2-噻恩基)吡啶-3-甲酸甲酯-5-异丙酯。
将3-硝基-2-噻吩羰基醛(0.735g，5mmoles)，4-氟-3-氧代丁酸甲酯(0.67g，5mmoles)和3-氨基-2-丁烯酸-1-甲基乙酯(0.715g，5mmoles)的混合物用色谱纯化(以硅为担体，乙醚/石油醚(60～80°)中结晶，再在2-丙醇中重结晶，便得到0.15g例名化合物，熔点123～124°。
例44-(3-氰基-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-(氟甲基)-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。
将4-氟-3-甲酰基-2-三氟甲基苄腈(1.57g，7.23mmoles)，3-氨基-2-丁烯酸-1-甲基乙酯(1.03g，7.23mmoles)和4-氟-3-氧代丁酸甲酯(0.9g，7.23mmoles)溶于50ml丁醇中，加热至45°，氮气氛下保持7天后，蒸去溶剂，残留物用色谱纯化(以硅为担体，乙酸乙酯/石油醚(60～80°)混合物为洗提液)，在2-丙醇中重结晶，便得到0.74g例名化合物，熔点154～155°。
例54-(3-氰基-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟代甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸环丁酯。
将4-氟-3-甲酰-2-三氟甲基苄腈(1.1g，5.1mmoles)，3-氨基-2-丁烯酸环丁酯(0.79g，5.1mmoles)和4-氟-3-氧代丁酸甲酯(0.67g，5.1mmoles)溶于25ml特丁醇中，加热至45°，氮气氛下保持3天后，蒸去溶剂，残留物溶于10ml甲苯中并加入0.3ml三氟乙酐，搅拌五分钟后，加入10ml甲醇，然后将溶剂蒸去，残留物在2-丙醇/二氯甲烷混合物中结晶纯化，然后用色谱进一步纯化(以硅为担体，乙酸乙酯/石油醚(60～80°)＊为洗提液)，再在2-丙醇/石油醚(60～80°)混合物中进行重结晶便得到0.56g例名化合物。熔点188～189°。
例64-(3-氯-6-氟-2-(三氟甲基)苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-(3-硫杂环丁基-S，S-二氧)酯。
将3-氧代丁酸-(3-硫杂环丁基-S，S-二氧)酯(1.5g，7.3mmoles)和醋酸铵(0.56g，7.3mmoles)溶于25ml特丁醇中，加热至55°，保持1小时后，加入3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基醛(1.65g，7.3mmoles)和4-氟-3-氧代丁酸甲酯(0.98g，7.3mmoles)加热至55°，反应4天后，蒸去溶剂，残留物用色谱纯化(以硅为担体，乙酸乙酯/石油醚(60～80°)混合物中结晶，便得到0.65g例名化合物与乙酸乙酯的络合物(1∶1)。熔点110～112°。
例74-(3-氰基-6-氟-2-(三氟甲基)苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-6-(5-苯基-3-吡唑氧)正己酯。
将3-氧代丁酸-6-(5-苯基-3-吡唑氧)正己酯(1.31g，3.8mmoles)，乙酸铵(0.29g，3.8mmoles)和40ml特丁醇加热到50°，保持6小时后，加入4-氟-3-甲酰基-2-三氟甲基苯腈(0.8g，3.7mmoles)和4-氟-3-氧代丁酸甲酯(0.55g，4.1mmoles)的特丁醇(35ml)溶液，50°下2天后，蒸去溶剂，将残留物溶于50ml二氯甲烷中并加入0.4ml三氟乙酐，室温下15分钟后，加入5ml甲醇，把溶剂蒸发掉后用色谱(×2)纯化(洗提液为乙酸乙酯/石油醚(60～80°)，乙酸乙酯/二氯甲烷)后，在正己烷中结晶便得到0.2g例名化合物。熔点126～130°。
例8～22的化合物按例1和例5的方法制备。
例8～2284-(3，6-二氟-2-苯硫基苯基)-2-三氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。熔点93～95°(2-丙醇)。
94-(3，6-二氟-2-三氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸环丁酯。熔点147～149°(环己烷)。
104-(2，5-二氟-3-苯硫基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。熔点149～151°(环己烷)。
114-(3-氰基-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸环戊酯。熔点154～156°(2-丙醇/石油醚(60～80°))。
124-(3-氰基-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-2-氰基乙酯。熔点165～166°(二氯甲烷/2-丙醇/环己烷)。
134-(3-氰基-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-2-甲基丙酯。熔点151～152°(环己烷)。
142-氟甲基-4-(6-氟-3-甲硫基-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。熔点111～112.5°(环己烷)。
152-氟甲基-4-(6-氟-3-苯磺酰)氨基-2-(三氟甲基)苯基)-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-碳酸异丙酯。熔点132～134°(2-丙醇/丙酮/石油醚(60～80°))。
162-氟甲基-4-(6-氟-3-(2，2，2-三氟乙酰)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-1-甲基乙酯。熔点197°～198°(2-丙醇)。
174-(6-氟-2，3-双-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。熔点112～113°(石油醚(60～80°))。
184-(6-氟-3-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)-2-氯甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。熔点159～160°(石油醚(60～80°))。
192-氟甲基-4-(6-氟-3-丙硫基-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。熔点124～126°(正己烷)。
204-(2，6-二氟-3-硝基苯)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸环丁酯。熔点142 143°(二氯甲烷/2-丙醇/石油醚(60～80°))。
214-(3-氰基-2，6-二氟苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙醇。熔点144～146°(2-丙醇/石油醚(60～80°))。
224-(3-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。熔点150～151°(2-丙醇/石油醚(60～80°))。
例23～35的化合物按例2和4的方法制备。
231，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2，3，5，6-四氟苯基)-3，5-吡啶二甲酸甲酯。熔点178°～179°(2-丙醇)。
244-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲酯。熔点243°(丙酮/石油醚(60～80°))。
252-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基-4-(2，4，5-三氯-3-噻恩基)吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。熔点102～104°(石油醚(60～80°))。
264-(3，6-二氟-2-苯磺酰基苯基)-2-氟苯基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙醇。熔点192～193°(特丁醇)。
274-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸异丙酯。熔点70°石油醚(60～80°))。
284-(3，6-二氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-(3-硫杂环丁基)酯。熔点63～65°(2-丙醇/正己烷)。
294-(3，6-二氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-(3-硫杂环丁基)酯。熔点148～149°(环己烷)。
304-(3-氰基-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-(3甲基-3-硫杂环丁基)甲酯。熔点176～177°(乙酸乙酯/正己烷)。
314-(3-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-噻恩基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。熔点114°～116°(石油醚(60～80°))。
324-(2，6-二氟-3-硝基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。熔点134～136°(石油醚(60～80°))。
334-(3-氯-6-氟-2-硝基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。熔点123～125°(丙酮/石油醚(60～80°))。
344-(3，5-二氢-2-氟-6-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基嘧啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。熔点174～175°(特丁醇)。
354-(3，6-二氯-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基嘧啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。M+483/5/7;核磁共振谱(CDCl3)δ3.6(S，3H)和2.4(S，3H)。
例3的方法用于例36～45化合物的制备。
364-(2，3-二氯-6-氟苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲嘧啶-3，5-二甲酸乙酯。熔点144～146°;软化点139(石油醚(60～80°))。
374-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸乙酯。熔点135～137°(石油醚(60～80°))。
384-(4，5-二氯-3-噻恩基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。熔点121～122°(2-丙醇)。
392-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-甲基-2-噻嗯基)吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。熔点96～98°(2-丙醇)。
404-(3，6-二氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。熔点125～126°(正己烷)。
412-氟甲基-4-(6-氟-3-硝基-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。熔点184～185°(2-丙醇/正己烷)。
424-(2，5-二氟-3-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。熔点143～145°(正己烷)。
434-(2-氯-6-氟-3-硝基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。熔点159～161°(丙酮/石油醚(60-80°))。
442-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基-4-(2，3，6-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。熔点111～113°(石油醚(60～80°))。
454-(2，5-二氯-3-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。熔点158～159°(石油醚(60～80°))。
例6的方法用于例46～50的化合物的制备。
464-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸(3-甲基-3-氧杂环丁基)甲酯。熔点170～171°(2-丙醇)。
474-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸二环丙基甲酯。熔点121～122.5°(石油醚(40～60°))。
484-(3-氰基-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸(3-甲基-3-氧杂环丁基)甲酯。熔点198～200°(2-丙醇/石油醚(60～80°))。
494-(3-氰基-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基-3-甲氧基羰基-5-(3-氧杂环丁氧基羰基吡啶。熔点209-10℃(2-丙醇/丙酮/二氯甲烷)。
50(E)4-(3-氯-6-氟-2-(三氟甲基)苯基-2-(氟甲基)1，4-二氢-6-甲基-3-甲氧基羰基-5(4-环丙基-3-丁基)氧基羰基吡啶。熔点110-2℃(石油醚(40-60。))例7的方法用于例51化合物的制备。
514-(3，6-二氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-(3-氧杂环丁基)酯熔点163～164℃(石油醚(60～80°))。
例524-(2，3-二氯-6-氟苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸乙酯。
将2，3-二氯-6-氟苯甲醛(1.93g，10mmoles)，3-氧化丁酸乙酯(1.27ml，10mmoles)，
啶(0.01ml)和正己酸(0.03ml)的混合物在丁和斯达克装置(Dean and Stark Apparatus)中溶于150ml苯中，加热至回流温度，保持2小时和4小时后，加入0.01ml
啶和0.03ml正己酸，继续反应30分钟。冷却后的溶液用块水，饱和碳酸氢钠和块水洗涤，并用硫酸钠干燥，然后在真空下把溶剂除去，留下3.1g黄色油状的2-(2，3-二氯-6-氟苯基)甲撑)-3-氧代丁酸乙酯。把该油状物溶于12ml特丁醇中，并加入3-氨基-2-丁烯酸甲酯(1.15g，10mmoles)。室温下六天后将溶剂除去，残留物用色谱纯化(以硅作担体，乙酸乙酯/石油醚(60～80°)混合物作洗提液)后，在2-丙醇中重结晶便得到1克例名化合物。熔点167～168℃。
例534-(3-氯-6-氟-2-(三氟甲基)苯基-2-(氟甲基)-1，4-二氢-6-甲氢吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-(3-硫杂环丁基)酯。
将五氯化磷(2.1g，0.01mmoles)在搅拌下加到4-(3-氯-6-氟-2-(三氟甲基)苯基)-6-氟甲基-1，4-二氯-5-甲氧基羰基-2-甲基-3-吡啶甲酸(4.25g，0.01mmoles)的二氯甲烷(250ml)溶液中。4小时后加入3-硫杂环丁醇(1.8g，0.02mmoles)，并将此混合物在搅拌下放置16小时。搅拌下加入碳酸钠水溶液，2小时后将其中的有机物层分出，用块水洗涤，用硫酸镁干燥后，蒸去熔剂，把石油醚(60～80°)滴加到残留物中，将析出的固体物在石油醚(60～80°)中重结晶便得到0.21g例名化合物。熔点137～139°。
例544-(3-氰基-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-(3-硫杂环丁基)酯。
将五氯化磷(0.5g，2.4mmoles)在搅拌下加到4-(3-氰基-6-氟-2-三氟甲基苯基)-6-氟甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-2-甲基-3-吡啶碳酸(1g，2.4mmoles)的二氯甲烷(80ml)中。搅拌3小时后，加入0.432g3-硫杂环丁醇，并在搅拌下放置25小时，然后在搅拌下加碳酸钠水溶液，1小时后将有机物层分出并用块水洗涤，硫酸镁干燥，蒸去溶剂后用色谱纯化(以硅作担体，乙酸乙酯/石油醚(60～80°)作洗提液)，在丙酮/石油醚(60～80°)中结晶便得到0.27g例名化合物。熔点207～208°例554-(3-氰基-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸环丙基甲酯。
将五氯化磷(0.5g，2.4mmoles)在搅拌下加到4-(3-氰基-6-氟-2-三氟甲基苯基)-6-氟甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-2-甲基-3-吡啶碳酸(1.0克，2.4mmoles)的无水二氯甲烷(30ml)溶液中。搅拌1小时后加入环丙烷甲醇(0.25g，3.6mmoles)，再将该反应混合物搅拌4小时后，倒入碳酸钠水溶液中，搅拌10分钟后，将有机物层分出，用硫酸镁干燥。把溶剂蒸发掉后，残留物在2-丙醇/二氯甲烷中结晶便得到0.58g例名化合物。熔点184～185°例56～60的化合物按例53～55的方法由合适的反应物制备。
564-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基-3-甲氧基羰基-5-环丁氧基羰基吡啶。熔点169～70°(2-丙醇/环己烷)。
574-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸环丙甲酯。熔点160～161°(2-丙醇/环己烷)。
584-(3，6-二氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸环丙基甲酯。熔点140～141°(环己烷)。
594-(3-氰基-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-1-甲基环丙基甲酯。熔点157～158°(2-丙醇/二氯甲烷/石油醚(60～80°))。
604-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-2-甲基苄基氨基乙酯。熔点110°～111℃(2-丙醇/正己烷)。
例614-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-6-(5-苯基-3-吡唑氧)正己酯。
4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-6-(5-苯基-3-吡唑氧)正己酯(1.05g，1.57mmoles)溶于含有5%pd/c(0.5g)的35ml甲醇中，在室温、1个大气压下进行氢化反应。然后把催化剂滤出，蒸去溶剂。残留物用色谱(以硅为担体，乙酸乙酯/正己烷混合物作洗提液)纯化后，在乙酸乙酯/环己烷混合物中结晶便得到0.47g例名化合物。熔点194～195°例62～68的化合物按例61的合适的反应物制备。
624-(3-氰基-6-氟-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-6-(5-苯基-3-吡唑氧)正己酯。熔点175～177°(乙酸乙酯/环己烷/正己烷)。
634-(3-氰基-6-氟-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。熔点188～189°(石油醚(60～80°))。
644-(3，6-二氟-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸环丁酯。熔点181～183°(2-丙醇/石油醚(60～80°))。
654-(3-氰基-6-氟-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸环丁酯。熔点204～205°(2-丙醇/石油醚(60～80°))。
664-(3，6-二氟-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-6-(5-苯基-3-吡唑氧)正己酯。熔点154～156°(乙酸乙酯/环己烷)。
674-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-甲氧基羰基-5-〔2-(甲基(苄基)氨基)乙氧基〕羰基吡啶。
熔点60～62°(2-丙醇/正己烷)。
684-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-6-(5-甲基-3-吡唑氧)正己酯。熔点158～160°(乙酸乙酯/环己烷/正己烷)。
例694-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氯-2-羟甲基-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。
2.0g4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-2-氟甲基-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯溶于140ml二噁烷和PH为7的缓冲液(磷酸氢二钠123.3g)溶液70ml和3.46g柠檬酸溶于1000ml水中)中，加热至回流温度，保持36小时。把冷却了的溶液倒入乙配乙酯/水混合物中。分离出有机物层，用硫酸镁干燥，蒸去溶剂后，在0℃下滴加二氯甲烷，过滤得到0.55g4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-1，4，5，7-四氢-2-甲基-5-氧代呋喃〔3，4-b〕吡啶-3-甲酸异丙酯，熔点大于250°。将滤液中二氯甲烷蒸发掉，残留物在丙酮/石油醚(60～80°)中重结晶便得到1.2g例名醇。熔点127～129°。
例704-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-甲酰基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。
将20ml溶有4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-2-羟甲基-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯(1.2g，2.6mmoles)的二氯甲烷溶液加到吡啶氯铬酸块(0.84g，3.9mmoles)的二氯甲烷(80ml)溶液中。该混合物搅拌1.75小时后加入100ml乙醚，然后滤去固体物，并使滤液通过用乙醚很好地洗涤过的活性硅酸镁柱子，再蒸去二氯甲烷/乙醚，残留物用色谱分离(以硅作担体，乙酸乙酯/石油醚(60～80°)作洗提液)后，在石油醚(60～80°)中结晶便得到0.16g例名化合物。熔点118～119°例714-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-(3-硫杂环丁基-S，S-二氧)酯。
把3-氯过苯甲酸(0.39g，2.3mmoles)加到4-(3-氯-6-氟-2-二氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5甲酸硫杂环丁酯(0.25g，0.5mmoles)的二氯甲烷(25ml)溶液中，搅拌十六小时后，加入饱和碳酸氢钠的水溶液。15分钟后把有机物层分离出，并用偏亚硫酸氢钠熔液和块水洗涤，硫酸镁干燥，然后把溶剂蒸发掉，残留物用色谱(硅作担体，乙酸乙酯/石油醚(bp60～80°)中结晶便得到例名砜(0.03g)。熔点174.5～176°。
例724-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-(-顺式-3-硫杂环丁基-S-氧)酯。
0℃和搅拌条件下，在4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸硫杂环丁酯(0.6g，1.2mmoles)的三氯甲烷(50ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(0.34g，2mmoles)。该反应用薄层色谱监测，当体系中没有反应物硫杂环丁酯时，便加入饱和碳酸氢钠水溶液。30分钟后把有机物层分离出，用亚硫酸氢钠溶液和块水洗涤，用硫酸镁干燥。然后把溶剂蒸发掉。四氢呋喃/正己烷作洗涤液用HPLC分离异构体，先淋洗出的异构体在丙酮/石油醚(60～80°)中重结晶，得到含0.5mmoles丙酮的结晶物0.104克，熔点179～181°其立体化学结构为“顺式”。另一个异构体在丙酮/石油醚(60～80°)混合物中重结晶，得到0.24克含0.5mmoles丙酮的结晶物，熔点168～170°，其立体化学结构为“反应”。
例734-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氰基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯(0.46g，1mmoles)，块酸(0.08g，1.15mmoles)和0.16克乙酸钠溶于10ml乙酸中，在室温下搅拌1.5小时后，倒入水/二氯甲烷混合物中。然后将有机物层分出，用碳酸氢钠溶液和水洗涤，然后用硫酸钠干燥，再将溶剂蒸发掉。滴加入石油醚(60～80°)便得到0.31克4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-2-肪甲基-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯，熔点155～159°
把所得到的肪(0.3g，0.65mmoles)和N-三氟乙酰基咪唑(0.11g，0.67mmoles)溶于5ml无水四氢呋喃中，加热至回流温度，保持1.5小时后把溶剂蒸发掉，并向残留物中滴加乙醚将固体物滤出后，把滤液蒸干。在乙酸乙酯/石油醚(60～80°)中重结晶便得到0.095克例名化合物，熔点212～214°例744-(3-氰基-2-噻嗯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。
用例81的产物按例73的方法制备，熔点145～146°(丙酮/石油醚(60～80°)例754-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-6-(5-苯基-3-吡唑氧)正己酯。
把2，4-二氢-5-苯基-3-氢-吡唑-3-酮(0.4g，2.5mmoles)在搅拌下加入含氢氧化钠溶液(0.12g的50%，2.5mmoles)的8ml二甲亚砜中，45分钟后加入4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-6-(((4-甲基苯基)磺酰基)氧)正己酯(1.7g，2.5mmoles)的二甲亚砜(5ml)溶液，该反应溶液搅拌下7小时后，倒入稀块酸中并用二氯甲烷萃取，有机萃取液用水和块水洗涤，用硫酸镁干燥。然后将溶剂蒸发掉，用色谱(硅为担体，四氢呋喃/正己烷混合物为洗提液)纯化后，在2-丙醇/正己烷中结晶便得到0.98克例名化合物，熔点141～142°。
例764-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-6-(6-甲基-2-苯基-4-嘧啶基)氧)正己酯的块酸半乙醚络合物。
把氢化钠(0.13g的50%，2.5mmoles)在搅拌下，加到6-甲基-2-苯基-4-嘧啶醇(0.47g，2.5mmoles)的二甲亚砜(9ml)溶液中，一小时后，加入4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-6-(((4-甲基苯基)磺酰基)氧)正己酯(1.7g，2.5mmoles)的二甲亚砜(2ml)溶液。搅拌该溶液16小时后，加入水，并用醋酸乙酯萃取。该有机萃取液用水(×2)和块水洗涤。用硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发掉，用色谱(硅为担体，乙酸乙酯/石油醚(60～80°)混合物为洗提液)纯化后，得到0.6g例名化合物的游离碱。在2-丙醇/乙酸乙酯中形成块酸块，然后蒸去溶剂，把乙醚滴加到残留物中，便得到0.52g例名化合物。熔点113～115°例774-(3，6-二氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-6-(5-苯基-3-吡唑氧)正己酯。
把2.4-二氢-5-苯基-3氢-吡唑-3-酮(7.23g，4.5mmoles)在搅拌下加到氢化钠(0.217g的50%，4.5mmoles)的二甲亚风(60～)溶液中。1小时后，加入4-(3.6-二氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-6-(((4-甲基苯基)磺酰基)氧)正己烷(3.0g，4.5mmoles)的二甲亚砜(5ml)溶剂中。搅拌该溶液15小时后，将反应混合物倒入稀块酸中，并用乙酸乙酯(×3)萃取，用水和块水洗涤有机萃取液，用硫酸镁干燥，然后将溶剂蒸发掉，用色谱(硅为担体)纯化，分别用乙酸乙酯/正己烷和二氯甲烷/乙酸乙酯混合物洗提两次，在乙酸乙酯/正己烷中结晶，便得到例名化合物，熔点126～128°
例784-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1.4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-6-(5-甲基-3-吡唑氧)正己酯。
用例75～77的方法制备。熔点128～130°(乙酸乙酯/环己烷)例794-(3，6-二氟-2-三氟甲基苯基)-2-甲酰基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲醋酸异丙酯。
把4，4-二甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(6.5g，3.7mmoles)和醋酸铵(2.84g，3.7mmoles)加到(60ml)特丁醇中，加热到55°。保持6小时后，便得到3-氨基-4，4-二甲氧基-3-丁烯酸甲酯加入3，6-二氟-2-三氟甲基苯甲醛(7.75g，3.7mmoles)和3-氧代丁酸异丙酯(5.7g，3.7mmoles)的特丁醇(60ml)溶液。加热至50°，保持4天后，将溶剂蒸发掉，残留物用HPLC纯化，洗提液为乙酸乙酯/正己烷混合物，从而得到油状的4-(3，6-二氟-2-三氟甲基苯基)-2-二甲氧基甲基-1.4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。
将该油状物(3.8g)溶于甲酸(20ml)中，室温下搅拌3小时后，加入乙酸乙酯(100ml)。然后将该溶液分别用水，碳酸氢钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，再将溶剂蒸发掉。用色谱(硅为担体，乙酸乙酯/正己烷混合物为洗提液。)纯化后，再滴加入正己烷，便得到例名醛(1.2g)熔点。127～128°例804-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-甲酰基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。
用例79的方法制备，产物如例70的相同。
例812-氟甲基-4-(3-甲酰基-2-噻嗯基)-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸丙酯。
将4-(3-(1，3-二恶茂烷-2-基)-2-噻嗯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酸-5-甲酸异丙酯(1.4g)与四氢呋喃(25ml)和稀块酸(5ml)在室温下混合，搅拌15分钟后，倒入水/乙醚混合物中，乙醚萃取液用碳酸氢钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发掉溶剂，残留物在乙酸乙酯/石油醚(60～80°)中结晶，便得到例名醛(1.1g)，熔点135～137°。
例822-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-6-氟甲基-1，4-二氮-吡啶-3-甲酸乙酯-5-甲酸甲酯的马来酸块水合物。
把4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-((2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2氢-异吲哚-2-基)乙氧基)甲基)-6-氟甲基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯-5-甲酸甲酯(2.65g，4mmoles)和水合肼(0.58ml，12mmoles)溶于乙醇中，加热至迴流温度，一小时后，除去溶剂，残留物用乙醚(5×50ml)萃取。乙醚萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥后，将溶剂蒸发掉。经色谱(硅为担体，二氯甲烷/乙醇混合物为洗提液)纯化，便得到1.5g例名化合物的游离碱。然后，将其加到马来酸(0.34g，3mmoles)的乙醇(10ml)溶液中，再用40ml乙醚稀释，便得到1.6g例名化合物，熔点161°～163°。
例832-(4-氨基丁基)-4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-6-氟甲基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸甲酯马来酸块。
将4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-(4-(1，3-二氢-1，3-二氧代-二氢-异吲哚-2-基)丁基)-6-氟甲基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯-5-甲酸甲酯。(2.9g，4.53mmoles)和水合肼(0.67ml，13.6mmoles)溶于50ml乙醇中，加热至迴流温度。3小时后，将冷却了的溶液过滤，并把乙醇蒸发掉，残留物用100ml乙醚萃取。乙醚萃取液用水洗涤，硫酸镁干燥后，蒸干。残留物溶解于乙醇中，并加入马来酸(0.525g，4.5mmoles)再加入乙醚，便得到固态块，固态块在乙醇/乙醚混合物中重结晶，便得到例名化合物(1.8g)。熔点161～162°。
例842-(4-氨基丁基)-4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-6-氟甲基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸异丙酯-5-甲酸甲酯马来酸块。
选用合适的反应物按例82～83的方法制备。熔点167～168°(乙醚/乙醇)例854-(3-氨基-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。
将2-氟甲基-4-(6-氟-3-((2，2，2-三氟乙酰基)氨基)-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯(1.0g，1.8mmoles)和0.5g氢硼化钠溶于30ml四氢呋喃中。室温下搅拌四天后，将溶剂蒸发掉，残留物溶于乙酸乙酯/水混合物中。把有机物层分出，用硫酸镁干燥后，蒸去溶剂。残留物溶于30ml四氢呋喃中，并加入0.2g氢硼化钠，搅拌过夜。上述步骤完成后，即用色谱纯化(硅作担体，甲苯/乙酸乙酯作洗提液)，便得到0.23g例名化合物。熔点197～198°(2-丙醇/石油醚(60～80°))。
例864-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基-3-甲氧基羰基-5-吡啶甲酸-2-氰基乙酯。
3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯甲醛(68g，0.3moles)，4-氟-3-氧代丁酸甲酯(40.2g，0.3moles)溶于60ml无水特丁醇中，氮气下加热至55℃，8天后，将该混合物冷却，产物滤出，在2-丙醇中结晶使得到例名化合物34g。熔点167～168°。
例874-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-6-氟甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-2-甲基-3-吡啶甲酸。
120ml溶有氢氧化钠(3.75g，0.094moles)的水，搅拌条件下加入60ml溶有4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲醛-1，4-二氢-6-甲基-3-甲氧基羰基-5-吡啶甲酸-2-氰基乙酯。(17.6g，0.037moles)的甘醇二甲醚，搅拌16小时后，将该溶液倒入350ml稀块酸中，把固体物滤去，用水和甲醇洗涤，真空下干燥便得到14.0g例名酸，熔点209°～210°。
例88
4-(3-氰基-6-氟-2-三氟甲基苯基)-6-氟甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-2-甲基-3-吡啶甲酸。
将30ml溶有氢氧化钠(1.42g，35mmoles)水溶液搅拌条件下加到30ml溶有4-(3-氰基-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基-3-甲氧基羰基-5-吡啶甲酸-2-氰基乙酯(8.34g，17mmoles)的甘醇二甲醚中，搅拌3小时后，将反应混合物倒入稀块酸中，把固体滤去，用水洗涤，真空干燥便得到例名酸5.3g。M+416。
例894-(3，6-二氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基-3-甲氧基羰基-5-吡啶甲酸-2-氰基乙酯。
3，6-二氟-2-三氟甲基苯甲醛(21g，0.1moles)，4-氟-3-氧代丁酸甲酯(13.4g，0.1moles)和3-氨基-2-丁烯酸-2-氰基乙酯(15.4g，0.1moles)溶于100ml无水特丁醇中，氮气下加热至60°，四天后，把溶剂蒸发掉，残留物溶于250ml二氯甲烷中并加入5ml三氟乙酐，15分钟后加入20ml甲醇，然后把溶剂蒸发掉，用HPCL纯化，洗提液为乙酸乙酯/石油醚(60～80°)混合物，便得到12.4g例名酯，熔点143～145°(2-丙醇/石油醚(60～80°)。
例904-(3，6-二氟-2-三氟甲基苯基)-6-氟甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-2-甲基-3-吡啶甲酸。
70ml溶有氢氧化钠(3.2g，80mmoles)的水与70ml溶有4-(3，6-二氟-2-三氟甲基苯基-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基-3-甲氧基羰基-5-吡啶甲酸-2-氰基乙酯(12.4g，27mmoles)的甘油醇二醚混合。搅拌16小时后，将该溶液加600ml水中，并用乙醚萃取一次。水相层用稀块酸酸化，并用乙酸乙酯萃取沉淀物，将油层分出。用硫酸镁干燥后将溶剂蒸掉，便得到10.5g例名物。熔点187°。
例914-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-(((4-甲基苯基)磺酰基)氧)正己酯。
将(4.88g，23.5mmoles)的五氯化磷，搅拌条件下加到350ml悬浮有4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基-6-氟甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-2-甲基-3-吡啶甲酸(10g，23.5mmoles)的二氯甲烷中，一小时后，再缓慢加入100ml含有4-甲基苯磺酸-6-羟基正己酯(5.64g，23.5mmoles)的二氯甲烷。十六小时后，在剧烈搅拌下，加入5%碳酸钠水溶液，直至水相层的pH值为7～8。将有机层分出，用块水洗涤，用硫酸镁干燥，然后将溶剂蒸掉，再用HPLC纯化，(硅为担体，乙酸乙酯/石油醚(60～80°)混合物为洗提液)便得到11.8g油状例名化合物。
核磁共振谱δ(CDcl3)2.32(S，3H)，2.45(S，3H)，3.56(S，3H)及5.93(f，1H)。
例924-(3，6-二氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-6-(((4-甲基苯基)磺酰基)氧)正己酯。
把3，6-二氟-2-三氟甲基苯基甲醛(3.32g，16mmoles)，4-氟-3-氧代丁酸甲酯(2.3g，17mmoles)和3-氨基-2-丁烯酸-6-(((4-甲基苯基)磺酰基)氧)正己酯(5.2g，16mmoles)溶于80ml特丁醇中，加热至55°，一星期后，把溶剂蒸掉，残留物溶于80ml二氯甲烷中，并在室温，搅拌的条件下加入0.75ml三氟乙酐。10分钟后加入10ml甲醇然后将溶剂蒸发掉。硅为担体，乙酸乙酯/石油醚(60～80°)混合物为洗提液，用HPLC纯化便得到5.8g油状例名化合物。
核磁共振谱δ(CDCl3)2.32(S，3H)，2.44(S，3H)，3.56(S，3H)，5.83(f，1H)。
例934-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基-2-((2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2氢-异吲哚-2-基)乙氧基)甲基)-6-(氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯-5-甲酸甲酯4-(2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2氢-异吲哚-2-基)-乙氧基-3-氧代丁酸乙酯(14.7g，46mmoles)和乙酸铵(3.9，51mmoles)溶于100ml特丁醇中，加热至60°，2小时后，加入3-氯-6-氟-2-三氟-2-三氟甲基苯甲醛(10.4g，46mmoles)和4-氟-3-氧代丁酸甲酯(6.2g，46mmoles)，保持温度60°，四天后，将溶剂蒸发掉，残留物用色谱纯化，担体为硅，乙酸乙酯/石油醚(60～80°)混合物为洗提液便得到2.6g例名化合物。熔点159～160°M+，642/4;核磁共振谱δ(CDCl3)3.63(S，3H)，6.08(f，1H)，8.2(d，1H)。
例944-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-(4-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2氢-异吲哚-2-基)丁基)-6-氟甲基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯-5-甲酸甲酯用合适的反应物按例93的方法制备。熔点170～171°M+，640/2;核磁共振谱δ(CDCl3)3.55(S，3H)，5.95(f，1H)，7.15(d，1H)。
例954-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-(4-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2氢-异吲哚-2-基)丁基)-6-氟甲基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯选用适合的反应物，用例93的方法制备，核磁共振谱δ(CDCl3)3.57(S，3H)，6.1(f，H)，7.05(d，H)该物的熔点142～143°例962-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸乙酯-5-甲酸甲酯马来酸盐2-((2-氨基乙氧基)甲基-1，4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-6-氟甲基吡啶-3-甲酸乙酯-5-甲酸甲酯(0.53g，1.01mmoles)，在1大气压下，在20ml含10%Pd/C(0.4g)的乙醇中进行氢化。三小时后，将催化剂滤去。溶剂蒸发掉，残留物溶解于乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠混合物，将有机物层分出，用硫酸镁将其干燥后，把溶剂蒸发掉。尔后，用色谱纯化，担体为硅，洗提液为二氯甲烷，乙醇和三乙胺混合物，然后与马来酸形成块。便可得到例名化合物的马来酸块。熔点182～183°
例974-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-(6-(5-苯基-3-吡唑基氧)正己基)酯熔点132～134°(环己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯)。
例982-(4-((5-氨基-1氢-1，2，4-三氮杂茂-3-基)氨基)丁基)-4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-6-氟甲基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯-5-甲酸甲酯用例100的方法制备。熔点108～110°(石油醚(60～80°)/乙醚)。
例994-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-2-(4-(2，4，5-三甲基-1氢-咪唑-1-基)丁基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸乙酯用101例的方法制备。熔点169～171°(石油醚(60～80°)/丙酮)例1002-((2-((5-氨基-1氢-1，2，4-三咪唑-3-基)氨基)乙氧基)甲基)-4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-6-氟甲基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯-5-甲酸甲酯N-氰基咪唑二硫代甲酸二甲酯(0.175g，1.2mmoles)和2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-6-氟用基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯-5-甲酸甲酯(0.41g，1mmoles)溶于5ml2-丙醇中，室温下搅拌4小时后，加入乙醚(10ml)继续搅拌1.5小时，过滤后即可得到0.5g4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基-2-((2-(((氰基亚氨基)甲硫基)甲基)氨基)乙氧基)甲基)-6-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸乙酯-5-甲酸甲酯该物的熔点为177～180°(分解)把上述固体(0.5g)和0.21ml水合肼加到5ml乙醇中，加热至迴流温度3小时后，将溶剂蒸发掉，用二氯甲烷/甲醇混合物进行色谱纯化，便可得到0.27g例名化合物。
熔点96～98°。
例1014-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-((2-(2，4，5-三甲基-1氢-咪唑-1-基)乙氧基)甲基)吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸乙酯2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-6-氟甲基-1，4-二氢-(0.51g，1mmoles)和六氢化-2，4，6-三甲基-1，3，5-三氮杂苯三水合物(0.365g，2mmoles)溶于5ml甲醇中，温度0°，搅拌一小时后，加入2ml含有2，3-丁二酮(0.35g，4mmoles)的甲醇，并保持该反应混合物于0°下反应16小时后，再加入5ml氨(d0.88)并保持该混合物于0°下，反应24小时。将结晶物滤出，并在乙醇/水混合物中重结晶，便得到0.49g例名产物。熔点76～78。
例1024-(3-氨-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-((2-(二甲基氨基)乙氧基)甲基)-6-氟甲基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯-5-甲酸甲酯马来酸盐4-((2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-氧代丁酸乙酯(6.47g，30mmoles)，乙酸铵(2.4g，31mmoles)和150ml特丁醇的混合物加热至60°保持2小时后，加入4-氟-3-氧代丁酸甲酯(4.03g，30mmoles)和4-氯-6-氟-2-三氟甲基苯甲醛(6.8g，30mmoles)，60°下继续保持3天后，蒸发掉溶剂，并将残留物溶于100ml二氯甲烷中，并加入2ml三氟乙酐。10分钟后蒸去溶剂，残留物用色谱纯化，担体为硅，洗提液为四氢呋喃/石油醚(60～80°)/三乙胺混合物。生成马来酸块后，在乙醇中重结晶，便得到1.95g例名化合物，熔点123～125°例1034-(3-氰基-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-1，6-二甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸环丁酯把粉状氢氧化钾(0.336g，6mmoles)在搅拌下加到4-(3-氰基-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸环丁酯(0.7g，15mmoles)和碘代甲烷(0.43g，3mmoles)的二甲砜(14ml)溶液，15分钟后，把该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取产物。该有机萃取物用块水洗涤，硫酸镁干燥后，蒸去溶剂。用硅为担体，乙酸乙酯/石油醚(60～68°)为洗提液的色谱纯化，便可得到0.35g，例名化合物。熔点110～112°。
例1042-((2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2氢-异吲哚-2-基)乙氧基)甲基)-6-氟甲基-1，4-二氢-4-(2，3，6-三氟苯基吡啶)-5-甲酸甲酯-3-甲酸异丙酯。
用例93的方法制备。熔点141～143°(乙醇/乙醚)。
例1052-((2-氨基乙氧基)甲基)-6-氟甲基-1，4-二氢-4-(2，3，6-三氟苯基吡啶)-3-5-甲酸甲酯-3-甲酸异丙酯。
用例82和83的方法制备核磁共振谱δ(CDCl3)5.45(S，H)，3.60(S，3H)。
例1064-(3-氯-6-氟-2-二氟甲基苯基)-2-((2-(4((4-氯苯基)甲基)-1-哌嗪)乙氧基)甲基)-6-氟甲基-1，4-二氢吡啶-5-甲酸甲酯-3-甲酸乙酯双草酸块。
用例7的方法制备，并转变为双草酸盐(甲醇)。
核磁共振谱δ(CDCl3)5.89(f，1H)，5.55(m，2H)例1074-(3氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-2-甲基-6-((2-(1-哌嗪基)乙氧基)甲基)吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸乙酯把4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-1，4二氢-2-((2-(4-((4-氯苯基)甲基)-1-哌嗪基)乙氧基)甲基)-6-氟甲基吡啶-5-甲酸甲酯-3-甲酸乙酯(3.5g，4mmoles)溶于500ml甲醇和1ml乙酸中，并加入5%Pd/C，该混合物在45英磅/英吋2的压力下，进行氢化反应16小时后，把催化剂滤出，蒸去溶剂。残留物溶于二氯甲烷/碳酸氢钠溶液中，将有机物层分出，用硫酸镁干燥，然后把溶剂蒸发掉，便得到1.4g例名化合物。
核磁共振谱δ(CDCl3)5.99(f，1H)，4.70(f，2H)。
例1084-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-2-甲基-6-((2-4((甲胺基)羰基)-1-哌嗪基)乙氧基)甲基)吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸乙酯。
4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-2-甲基-6-((2-(1-哌嗪基)乙氧基)甲基)吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸乙酯(0.05g，0.09mmoles)和异氰酸甲酯(0.008ml，0.9mmoles)溶于1ml氯仿中搅拌1小时后，蒸去溶剂，残留物经色谱纯化(硅为担体，二氯甲烷/甲醇混合物为洗提液)，便得到0.025g例名化合物。
核磁共振谱δ(CDCl3)5.97(f，1H)，2.85(d，3H)，2H(S，3H)例1094-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸乙酯按例2和例4的方法制备。熔点159～61°(丙酮/石油醚(60～80°))例1104-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸环丁酯。
按例2和例4的方法制备。熔点135～7°，(石油醚(60～80°))例1114-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟苯基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-2-甲基丙酯按例2和例4的方法制备。熔点158～9°(2-丙醇)例1124-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸异丙酯-5-甲酸甲酯按例2和例4的方法制备。熔点135～7°，(石油醚(60～80°))例1134-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸乙酯-5-甲酸甲酯按例2和例4的方法制备。熔点148～50°(2-丙醇)例1144-(3-氯-6-氟-2-三氟用基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-(3-氧杂环丁基)酯按例6的方法制备。熔点158.5～160°(丙酮/石油醚(60～80°))例1154-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸(四氢-4氢-吡喃-4-基)酯按例2和例4的方法制备。熔点88～90°，(丙酮/石油醚(60～80°))例1164-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-(2，2，2-三氟乙酯)按例6的方法制备。熔点164～6°(丙酮/石油醚(60～80°))例1174-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-(2，3-二氢-2-节基)酯按例6的方法制备。熔点169～71°(丙酮/石油醚(60～80°))例1184-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-(2-甲基-1-(甲基乙基)丙基)酯把二环己基碳化二亚胺(0.48g，2.3mmoles)搅拌条件下，加到4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-6-氟甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-2-甲基-3-吡啶甲酸(1.0g，23mmoles)和2，4-二甲基-3-戊醇(2.73g，23mmoles)的二氯甲烷(10ml)溶液中。20小时后，将反应混合物过滤，蒸去溶剂，然后加入20ml乙醚。1小时后将此溶液过滤，蒸去乙醚。残留物用色谱纯化(硅为担体，乙酸乙酯/正己烷混合物为洗提液)便得到0.135g例名化合物。熔点179～81°(2-丙醇/环己烷)。
例1194-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-2，2-二甲基丙酯。
按例7的方法制备。熔点169～71°(石油醚(60～80°))例1204-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-1，1-二甲基乙酯。
按例53～55的方法制备。熔点121～2°(正己烷)例1214-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-2-氟-1-氟甲基乙酯。
按例118的方法制备。熔点124～5°(环己烷)例1224-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-2，2，2-三氟-1-三氟甲基乙酯。
按例53～55的方法制备。熔点102～4°(石油醚(60～80°))，M+577/5。核磁共振谱δ(CDcl3)6.00(f，H)，3.59(S，3H)。
例1234-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸乙氧基甲酯。
按例124的方法制备。熔点154～5°(2-丙醇)例1244-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-2-氧代丙酯。
氢化钠(0.057g(含量为50%)，1.2mmoles)，在搅拌下加到4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-6-氟甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-2-甲基-3-吡啶甲酸盐(0.5g，1.2mmoles)的四氢呋喃(20ml)溶液中。一小时后，加入1-氯-2-丙酮(0.088g，1mmoles)，室温下放置两星期后，将该反应混合物倒入稀盐酸和乙酸乙酯中。水层用乙酸乙酯再萃取，有机萃取液用水和盐水洗涤，MgSO4干燥。蒸去溶剂，用色谱纯化(担体为硅，洗提液为乙酸乙酯/正己烷)后便得到0.3g例名化合物。熔点142～3°(2-丙醇/正己烷)。
例1254-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-1-乙基丙酯。
按例6的方法制备。熔点134～7°(石油醚(60～80°))例1264-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-3-环戊烯酯。
按例53～55的方法制备。熔点169～71°(丙酮/石油醚(60～80°))。
例1274-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-3-羟基-2-羟甲基-2-甲基丙酯。
0.6g的4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-(3-甲基-3-氧杂环丁基)甲酯溶于10ml乙酸乙酯中，并加入10ml 2N的盐酸，放置16小时后，将有机层分出，用MgSO4干燥，并蒸去溶剂，经色谱纯化(硅为担体，乙酸乙酯/石油醚(60～80°)混合物为洗提液)和在甲醇/2-丙醇/石油醚(60～80°)中结晶便得到0.28g例名化合物。熔点122～4°。
例1284-(3-氯-6-氟-2-三氟用基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-顺式-八氢-桥-2-戊搭烯酯。
按例53～55的方法制备。熔点205°(分解)。
例1294-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-2，2-二甲基-3-(甲基(苄基)氨基)丙酯。
按例7的方法制备。熔点115°(分解)。M+616/4。核磁共振谱δ(D6DMSO)5.76(f，H)。
例1302-二氟甲基-4-(3，6-二氟-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。
二氟化二乙胺基硫(0.36g，2.2mmoles)在-20°搅拌下加到4-(3，6-二氟-2-三氟甲基苯基)-2-甲酰基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。(0.9g，2mmoles)的二氯甲烷(50ml)溶液。20°下，反应一小时。再在迴流温度下反应一小时后，将溶剂蒸发掉，残留物用色谱纯化(硅为担体，乙酸乙酯/正己烷混合物为洗提液)，滴加正己烷的纯馏分便可得到0.34g例名化合物。熔点136～137°。
例1314-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-二氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸异丙酯。
按例130的方法制备。熔点131～132°(正己烷)例1324-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-3-氮杂环丁酯。
按例53～55的方法制备。熔点176°(分解)，(乙醇/乙醚)。M+480/2;核磁共振谱δ(D6DMSO)9.3(S，1H)，5.83(f，1H)，3.6(S，3H)。
例1334-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-((2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2氢-异吲哚-2-基)乙氧基)甲基)-6-氟甲基-1，4-二氢吡啶-5-甲酸甲酯-3-甲酸-2，2，2-三氯乙酯。
按例6的方法制备。核磁共振谱δ(CDCl3)，6.05(f，1H)，3.56(S，3H)。
例1344-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-((2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2氢-异吲哚-2-基)乙氧基)甲基)-6-氟甲基-1，4-二氢吡啶-5-甲酸甲酯-3-甲酸。
将(0.31g，4.75mmoles)的锌粉)，在搅拌条件下加入到4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-((2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2氢-异吲哚-2-基)乙氧基)甲基)-6-氟甲基-1，4-二氢吡啶-5-甲酸甲酯-3-甲酸-2，2，2-三氯乙酯(0.7g，0.95mmoles)的含有甲酸(0.18ml，4.75mmoles)和乙腈(10ml)溶液中。三天之后，把该反应混合物倒入块水中，用10%的硫酸水溶液进行酸化。然后用氯仿萃取。将有机物层分出，用10%的硫酸溶液和块水洗涤，硫酸镁干燥后，蒸干后即可得到例名化合物。M++1，615/7。
例1354-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-((2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2氢-异吲哚-2-基)乙氧基)甲基)-6-氟甲基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸异丙酯-5-甲酸甲酯。
按例53～55的方法制备。M+656/8。
例1362-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-6-氟甲基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸异丙酯-5-甲酸甲酯。
按例82和83的方法制备。(M+1)+527/9;核磁共振谱δ(CDCl3)835(d，H)，60(f，1H)，3.57(S，3H)。
例1374-(2，6-二氟-3-硝基苯基)-2-((2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2氢-异吲哚-2-基)乙氧基)甲基)-6-氟甲基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸异丙酯-5-甲酸甲酯。
按例93的方法制备。(M+1)+，618;核磁共振谱δ(CDcl3)5.35(S，1H)，3.60(S，3H)。
例1382-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(2，6-二氟-3-硝基苯基)-6-氟甲基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸异丙酯-5-甲酸甲酯。
按例82和83的方法制备。(M+1)488例1394-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-2-甲基-6-((2-(4-(2-噻唑基)-1-哌嗪基)乙氧基)甲基)吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸乙酯。
把4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-1，4-二氢-2-甲基-6-((2-(1-哌嗪基)乙氧基)甲基)吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸乙酯。(0.05g，0.1mmoles)和2-溴代噻唑(0.02ml)的混合物加热至120°，保持二天后，经色谱纯化(担体为硅，洗提液为二氯甲烷/甲醇/三乙胺混合物)便可得到0.02g例名化合物。
(M+1)+647/9;核磁共振谱(CDcl3)5.98(f，1H)，3.58(S，3H)。
例1404-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-(4-甲氧基-4-氧代丁基)吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸乙酯。
按例6的方法制备。M+539/41。
例1414-(4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-3-氟甲基-，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-乙氧基羰基-2-吡啶基)丁酸用4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-(4-甲氧基-4-氧代丁基)吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸乙酯。
按例87，88和90的方法制备。
核磁共振谱δ(CDCl3)6.0(f，1H)，3.57(S，3H)，2.5(t，2H)。
例1424-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-(6-乙氧基-4，6-二氧代己基)-6-氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯-5-甲酸甲酯。
在20ml溶有4-(4-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-6-氟甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-乙氧基羰基-2-吡啶基)丁酸(1.1g，2mmoles)的二氯甲烷中，加入0.75g亚硫酰氯和一滴二甲基甲酰胺。搅拌16小时后，蒸去溶剂，便可得到中间酸的氯化物。将其溶于10ml二氯甲烷中，并在-20°下，超过30分钟的时间里，将其滴加到2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(0.36g，2.5mmoles)和吡啶(0.23g，3mmoles)与二氯甲烷(50ml)的混合溶液中。该反应混合物在室温下搅拌3小时后，用块酸和块水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂。残留物溶于乙醇中，加热至迴流温度。2小时后，蒸去溶剂。残留物用HPLC纯化(洗提液为乙酸乙酯/石油醚(60～80°)混合物)便得0.46g例名化合物。
核磁共振谱δ(CDCl3)6.0(f，1H)3.58(S，3H)，3.47(S，2H)，2.67(t，2H)。
例1432-(3-(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)丙基)-4-(33-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-6-氟甲基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯-5-甲酸甲酯(0.46g，0.77mmoles)块酸胍(0.075g，0.7gmmoles)和1，5-二氮双环〔4·3·0〕壬-5-烯(0.14g，1.1mmoles)溶于15ml乙醇中，加热至迴流温度，保持3小时后，蒸去溶剂，残留物用色谱纯化(硅为担体，洗提液为二氯甲烷/甲醇混合物)便可得到0.165g例名化合物。(M+1)+591/3。
例1444-(3-氯-6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-氟甲基-1，4-二氢-6-((2-甲氧基-2-氧代乙氧基)甲基)吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸乙酯。
按例6的方法制备。核磁共振谱δ(CDcl3)6.0(f，1H)，4.81(f，2H)，3.58(S，3H)。
权利要求
1.一种制备方法，用于制备结构如结构式I的化合物，
其中R1是氢原子或C1～C6的烷基，R3和R5是-(CH3)x-(CHR34)yR35，它们可以相同或不同，X是从0到7的整数，包括0和7，y是0或1，R34是氢原子，C1～C6的烷基或八个碳原子(包括八个碳原子)以下的环烷基，R35可以是氢原子；是带有取代基的C1～C6的烷基，取代基可以是氢原子、C1～C6的烷氧基或羟基，取代与否及取代位置是可选择的；是含有O、N或S(O)n的四元、五元或六环杂环，杂环上可取代有C1～C6的烷基，取代与否及取代位置是可以选择的；是八个碳原子(包括八个碳原子)以下的环烷基或环烯基，其中环烷基本身又可以形成桥键或被C1～C6的烷基取代，形成桥键或取代与否及任置是可以选择的，也可以并在苯环上；是基团-CH=CHR13，其中R13是八个碳原子(包括八个碳原子)以下的环烷基；或者是C1～C6的烷基氨基，其中烷基可以被苯基取代，取代与否及取代位置是可以选择的；当X是从1到7的整数(包括1和7)时，R35可以是氰基、-OSO2R22或结构如结构式Ⅱ或Ⅲ的基团，
其中R11和R12是C1～C6的烷基或苯基，它的可以相同或不同，R22和R6可以是相同或不同的，它们可以是CN，CHO或C1～C6的烷基，这些烷基可以插入氧原子并且被卤素原子、羟基、-COOH或其C1～C6的烷基酯、C1～C6的β-酮酯基团，2-氨基-6-羟基咪啶-4-基或-NR14R15基团取代，插入或取代与否及插入或取代的位置是可以选择的，R14和R15可以是相同的或不同的，它们可以是氢原子、C1～C6的烷基、-C(=NCN)S烷基(C1～C6)或结构如结构式Ⅳ的基
团，也可以一起形成链段-CR16=N-OR17=CR18-、-CH2CH2--N(R19)CH2CH2-或-CO(邻-苯甲撑基)CO-，R16、R17和R18是C1～C6的烷基，它们可以相同或不同，R19可以是氢原子；是C1～C6的烷基，烷基上可以被苯基取代，取代与否及取代位置是可以选择的，苯基上可以被囟素原子取代，取代与否及取代位置是可以选择的；是-COR20R21；或者是含有氮或者含有氮和硫的不饱和五元环，R20和R21可以是氢原子或C1～C6的烷基，它们可以相同或不同，R4可以带有三或四个取代基的苯基，或者是含有氧、硫、氮原子之一的不饱和五元杂环基；R4可带有下列取代基；CF2、XR22、硝基、卤素原子、CN、C1～C6的烷基、甲酰基、草酸基、-N(R22)COR24、-CONR25R26、或氨基，氨基上可以取代有苯磺酰基或三氟乙酰基；R4上与连接R4和分子的其它部分的原子相邻的原子上带有一个取代基，R22是苯基或C1～C6的烷基，烷基上可以取代有卤素原子，取代与否及取代位置是可以选择的，X是O或S(O)n，n是0、1或2，R22、R14、R25和R26可以是氢原子或C1～C6的烷基，它们可以相同或不同，如果i)当R1是氢原子或甲基，R2是CH2F，R2是甲基，R5是1-甲基乙基或环戊基时，则R4不是2-三氟甲基-3-氯-6-氟苯基，ii)当R1是氢原子，R2是CH2F，R2是甲基，R5是1-甲基乙基时，则R4不是2，3-二氯-6-氟苯基，iii)当R4是杂环基时，则R2和R6至少有一个不是烷基或烷氧基烷基，或含有碱性氮原子的结构式I化合物与可入药酸的加成盐。本方法包括a)结构如结构式V、Ⅶ、X和XIV的化合物的反应。R4CHO ⅤR5OOCCH2COR6ⅦR3OOCCH2COR2XR1NH2XIV或它们的部分缩合物。其中R1、R2、R3、R4、R5和R6的结构如前面所定义。b)对结构式I化合物的相应化合物(其中含有基团-S(O)m-，m=0，1)进行选择性氧化反应，制备含有基团-S(O)m-(m=1，2)的结构式I化合物。c)由结构式I化合物的相应化合物与氟化剂反应(相应化合物中的R2和R6之一是或两者分别是-CHO或-CH2L，L是-OH或好的离去基)制备R2和R6之一是或两者分别是-CHF2或-CH2F的结构式I化合物。d)通过下列反应制备带有-CHO取代基的结构式I化合物；i)带有-CH(OR27)2取代基的结构式I化合物的相应化合物的选择性水解。其中R27是C1～C6的烷基或者两个R27基团形成-CH2CH2-链段。ii)带有-CH2OH取代基的结构式I化合物的相应化合物的选择性氧化。e)通过R2和R6之一为-CH2Z(Z是好的离去基)的结构式I化合物的相应化合物的选择性水解，制备R2和R6之一为-CH2OH的结构式I化合物。f)通式从带有-CH=NOR基团(-OR是好的离去基)的结构式I化合物的相应化合物中消去ROH的反应，制备带有-CN基的结构式I化合物。g)通过结构式I化合物的相应化合物的还原裂解或水解反应，其中R2和R5至少有一个不是氢或者R2和R6至少有一个带有羧酸酯基，制备结构式I化合物，其中R3和R5至少有一个是氢原子或者R2和R6至少有一个带有-COOH基。h)通过结构式I化合物的相应化合物的酯化反应或酯交换反应(其中R3和R5至少有一个是氢原子或者R3和R5之一不是目的产物所需要的基团，或者R2和R6至少有一个是-COOH基)制备结构式I化合物，其中R3和R5至少有一个不是氢原子，或者R2和R6至少有一个带有羧酸酯基或β-酮酯基。i)通过结构式I化合物的相应化合物的选择性还原反应，其中R2和R6至少有一个是-CH2Y(Y是能还原为氢的基团)，制备结构式I化合物，其中R2和R6至少有一个是甲基。j)由带有被保护的氨基的结构式I化合物的相应化合物中除去保护基团，制备带有-NH2基的结构式I化合物。k)通过结构式I化合物的相应化合物(其中R3和R5至少有一个被好的离去基团取代的烷基)分别与结构如结构式Ⅺ或Ⅻ化合物或它们的互变异构体或盐的反应，制备结构式I化合物，其中R3和R5至少有一个是带有结构如结构式Ⅱ或Ⅲ的取代基的烷基。
其中R11和R12的结构如前面所定义。l)通过结构式I化合物的相应化合物(其中R3和R5至少有一个是被3-氧杂环丁基取代的烷基，该氧杂环丁基本身在3-位上又可以被烷基取代)的选择性水解反应，制备结构I化合物，其中R3和R5至少有一个是被基团-CH(R36)(CH2OH)-CH2OH取代的烷基，R36是氢原子或烷基。m)通过R1是氢原子的结构式I化合物的相应化合物的C1～C6烷基化，制备R1是C1～C6烷基的结构式I化合物。n)通过结构式I化合物的相应化合物(其中R14和R15之一是-C(=NCN)S烷基(C1～C6)与肼反应，制备结构式I化合物，其中R14和R15之一是结构如结构式IV的基团)。o)通过结构式IV化合物的相应化合物(其中R14和R15都是氢原子)与氨和烷基醛和烷烃二酮(其中两个氧原子连在两个相邻的碳原子上)的反应，制备结构式I化合物，其中R14和R15一起形成-CR16=N-CR17=CR13-链。p)通过结构式I化合物的相应化合物(其中R10是氢原子)与异氰酸烷基酯或相应的带有好的离去基的五元环的反应。制备结构式I化合物，其中R19是烷基氨基-羰基或五元环。q)通过结构式I化合物的相应化合物(其中R14和R15至少有一个是氢原子)与N-氰基亚胺基二硫代碳酸二烷基(C1～C6)酯反应，制备结构式I化合物，其中R14和R15是基团-C(=NCN)S烷基(C1～C6)。r)通过结构式I化合物的相应化合物(其中R2和R6至少有一个常有-β-酮酯基)与胍反应，制备结构式I化合物，其中R2和R6至少有一个带有取代基2-氨基-6-羟基-嘧啶-4-基。s)通过拆开结构式I化合物光学异构体混合物，制备该化合物的光学异构体。以及当需要或必需时，把结构式I化合物转变为其可入药酸的加成盐或反之。
2.根据权利要求
1所述的方法，其中R4的结构如结构式ⅩⅢ
其中R7是三氟甲基，苯硫醇基，氟原子、苯磺酸基、硝基或氯原子。R8是腈基、氯原子、氟原子、苯硫醇基、甲硫醇基、苯磺酰氨基、三氟乙酰基、三氟甲基、甲氧基、丙硫醇基、硝基或氨基。R9是氢原子、氟原子或氯原子。R10是氢原子，氟原子、甲氧基或氯原子。
3.根据权利要求
2所述的方法，其中R1是氢原子，R2是氟甲基或甲基，R3是甲基，R5是3-硫杂环丁基，1-甲基乙基、环丁基、3-硫杂环丁基-S，S-二氧，6-(5-苯基-3-吡唑基氧)正己基、环丙基甲基、6-((6-甲基-2-苯基-4-嘧啶基)氧)正己基或乙基，R6是甲基或(2-氨基乙氧基)甲基，R4是3-硝基-2-噻嗯基或者是结构如结构式ⅩⅢ的基团，其中R7是三氟甲基，R8是氯原子或腈基，R9是氢原子，R10是氟原子。
4.根据权利要求
1所述的方法，其中结构式Ⅰ化合物是4-(3-氰基-6-氟-2-(三氟甲基)苯基)-2-(氟甲基)-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸-3-硫杂环丁酯，是4-(3-氯-6-氟-2-(三氟甲基)苯基)-2-(氟甲基)-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯-5-甲酸(6-((6-甲基-2-苯基-4-嘧啶基)氧)正己基)酯，或其可入药盐。
或者是2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(3-氯-6-氟-2-(三氟甲基)苯基)-6-(氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯-5-甲酸甲酯，或其可入药盐。
5.根据权利要求
1到4中所述的任何一项，结构式Ⅰ化合物的用途是制作用在心血管疾病治疗中的药物成份。
专利摘要
本发明涉及附图所示的化合物的制备方法，及在治疗心血管疾病方面的应用。图中R
文档编号C07D407/00GK85106878SQ85106878
公开日1986年7月23日 申请日期1985年9月12日
发明者安德鲁·约翰·吉尔比·巴克斯特, 肯尼思·约翰·吉尔德, 约翰·狄克逊, 艾伦·查尔斯·廷克 申请人:菲索斯有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan