专利名称：新的1，3-二取代哌啶衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及某些1，3-二取代哌啶衍生物。
更具体地讲，本发明涉及用作选择性毒蕈硷受体拮抗剂的1-芳基乙基-3-取代哌啶衍生物。
英国专利780，027号公开的一些化合物中，用作催化剂的3-(二苯甲氧基)-和3-(咕吨氧基)-N-芳烷基哌啶，其所用治疗剂量不起解痉作用。在该专利范围内没有合成或举例说明N-苯乙基取代的实例。
美国专利2，974，146号提供的N-芳烷基-3-哌啶基二苯甲基醚具有镇静活性，并延长巴比妥盐的安眠作用，指出只有相应的季铵盐具有胃肠解痉作用。虽然把N-苯乙基-3-哌啶基二苯甲基醚列为“由该发明提供的具体化合物”，但没有提供制备方法或药理数据，显然，该化合物实际上从没制得过。
现在，意想不到地发现由本发明提供的1-(苯乙基)和1-(2-杂芳基乙基)-3-取代哌啶衍生物是毒蕈碱受体拮抗剂，它选择性作用于贲门毒蕈碱位点之上的平滑肌毒蕈碱位点，并不具有任何明显的抗组胺活性。因此，这些化合物用于治疗与改变平滑肌的能动性和/或紧张程度有关的疾病，例如可在肠、气管和膀胱处出现平滑肌紧张。这类病包括肠过敏综合症，憩室病，尿失禁，食道紧缩症和慢性气管阻塞症。
本发明提供式(Ⅰ)化合物的3R，S-(外消旋)体和3R-(旋光活性)化合物及它们在药物上可接受的盐。式(Ⅰ)如下
＊＝不对称中心式中R1为下述基团
式中每个Y可以相同或不同，它选自氢、卤素和C1-4烷基;
X是-(CH2)2-，-CH＝CH-，CH2-S，-CH2-O-，-S-或-O-;
R是下述基团
式中或者R2和R3各自分别为氢，C1-4烷基，羟基-(C1-4烷基)，羟基，C1-4烷氧基，卤素，三氟甲基，硝基，氰基，氨磺酰，-CO(C1-4烷基)，-OCO(C1-4烷基)，-CO2-(C1-4烷基)，-(CH2)nCONR6R7，-(CH2)nOCONR6R7，-(CH2)nNR8R9或-NHSO2NH2，其中，R6和R7各自分别为H或C1-4烷基，n是0、1或2，或者R8和R9各自分别为H或C1-4烷基，或者R8是氢，R9是-SO2(C1-4烷基)，-CO(C1-4烷基)或-CONH(C1-4烷基);
R2和R3连在一起与相邻碳原子连接时，表示下述基团-O(CH2)mO-(m是1、2或3)、-O(CH2)2-或-(CH2)3-;
R4是H，C1-4烷基或-CONH2;
R5是H，C1-4烷基或C1-4烷氧基。
“囟素”指的是F、Cl、Br或I。碳原子为3或4的烷基和烷氧基可以直链或支链烷基。优选的烷基和烷氧基是甲基，乙基，甲氧基和乙氧基。
R1是优选基团包括
一种情况，每个Y最好是相同的。
然后，当R是任意取代苯基时，Y最好是下式
式中R2和R3的定义同式(Ⅰ)。
当R是任意取代噻吩基时，Y最好是下式
式中R4的定义同式(Ⅰ)。
R的优选基团如下所述
式中R2和R3各自分别为氢，C1-2烷基，羟基-(C1-3烷基)，羟基，C1-2烷氧基，卤素，氨磺酰，-CO(C1-2烷基)，-OCO(C1-2烷基)，-CONH2，-CONH(C1-2烷基)，-OCONH(C1-2烷基)，-NH2，-CH2NH2，-CH2NH(C1-2烷基)，-NHSO2(C1-2烷基)，-NHCO(C1-2烷基)，-CH2NHCO(C1-2烷基)，-CH2NHCONH(C1-2烷基)或-NHSO2NH2;或者R2和R3连接在一起，表示-O(CH2)mO-(其中m是1、2或3);-O(CH2)2-或-(CH2)3-;
b)
，式中R是H或-CONH2;
R1的最佳基团为
R的最佳基团为
式(Ⅰ)化合物含至少一个不对称中心，因此以一对对映体或一对非对映体形式存在。这种对映体或非对映体可通过物理方法拆分，例如，将式(Ⅰ)化合物的外消旋混合物或其适宜的盐或衍生物通过分步重结晶，色谱法或H.P.L.C.拆分。最好由光学纯中间体制备含一个不对称中心的式(Ⅰ)化合物的各个对映体。
本发明化合物的抗胆碱能活性主要出现于3R构型化合物，即，该化合物哌啶环3位立体构型为R型。在此，本发明只限于式(Ⅰ)化合物的3R和3R，S-(外消旋)型。
本发明特别优选的单一化合物是(3R)-二苯甲氧基-1-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)哌啶或其药物上可接受的盐。
本发明还包括某些合成中间体，即下述各式化合物的3R，S-和3R-型;
式中R和R1的定义同式(Ⅰ)。
式(Ⅰ)化合物在药物上可接受的盐包括酸成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐或硫氢酸盐，磷酸盐或磷酸氢盐，乙酸盐，苯磺酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，琥珀酸盐和酒石酸盐。为更详细说明药物上可接受的盐，请参见JournalofPharmaceuticalSciences，Vol.66，No.1，January1977，Pages1-19。这些盐可按常规方法制备，例如在适宜溶剂如乙醇中，混合游离碱和酸溶液，通过沉淀回收酸成盐或将溶液蒸发。
可通过包括下述反应的多种途径制备式(Ⅰ)化合物路线A这一路线说明如下
R和R1的定义同式(Ⅰ)，Q是离去基团，例如Br，Cl，I，C链烷磺酰氧基(例如甲磺酰氧基)，苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基(例如对-甲苯磺酰氧基)或三氟甲磺酰氧基。最好Q为Cl，Br，I或甲磺酰氧基。
该反应最好在回流温度下，于酸受体存在的适宜溶剂如乙腈中进行。所述酸受体如碳酸钠或碳酸钾，碳酸氢钠，三乙胺或吡啶。一般要求反应温度为60-120℃，在回流下最便于实施该反应。碘代通常是最适宜离去基团，但由于原料(Ⅲ)一般最容易得到氯化物或溴化物，因此常常用化合物(Ⅲ)的氯化物或溴化物，但是在碘化物(如碘化钠或碘化钾)存在下，最适于实施该反应。就最佳工艺而言，在碳酸钠和碘化钠存在下，于乙腈中将化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)一起回流，其中化合物(Ⅲ)为溴化物或氯化物。产品(Ⅰ)可用常规方法分离和纯化。
根据所要求产品是3R，S-还是3R-型而决定应使用3R，S-或3R-型起始原料(Ⅱ)。
式(Ⅱ)原料可用常规方法得到，如制备方法1至7所介绍的。式(Ⅲ)原料是众所周知的化合物，可用常规技术制备。在下文制备部分介绍用于实施例的式Ⅲ新颖原料的制备。
路线B这一路线说明如下
R和R的定义同式(Ⅰ)按照需要再次使用3R，S-或3R-型化合物(Ⅳ)。
按常规，一般用无机还原剂例如氢化铝锂、氢化铝(由氢化铝锂和浓硫酸直接制取AlH3)或乙硼烷，在适宜的有机溶剂如四氢呋喃、醚或二噁烷中进行该还原反应。该反应温度最好在0℃至室温。虽然一般不必加热，如有必要，可在反应混合物的回流温度下进行该反应。产品(Ⅰ)可按常规方法分离和纯化。
式(Ⅳ)原料(3R，S-或3R-)可用常规技术制备，其中包括下文制备部分介绍的那些方法(特别请参见制备8至10)。
路线C这一路线说明如下
R和R1的定义同式(Ⅰ)，Q是离去基团(例如路线A所述)。在本路线中，Q最好是Cl或Br。其中式Ⅴ化合物颇具活性，进而在室温下完成该反应。必要时，该反应混合物可加热至160℃，以加速反应。尽管在某些情况下，如实施例8(B)，个别有机溶剂的存在是没必要的，但该反应可以在适宜有机溶剂如二氯甲烷中进行。化合物(Ⅰ)按常规分离和纯化。
原料(Ⅴ)可是已知化合物，也可按常规方法制得。化合物(Ⅵ)可按常规方法制备，例如在制备15-16中介绍的技术。
根据所要求化合物(Ⅰ)是3R，S-还是3R-型而决定应使用3R，S-或3R型原料(Ⅵ)。
路线D这一路线用于制备式中R是2或4-吡啶基或吡嗪基的化合物，如下所述
R1和R5的定义同式(Ⅰ)。很清楚，乙烯基必须连接于吡啶环的2-或4-位。
该反应一般在适宜的有机溶剂如1-丁醇中，加热至160℃，最好是80-140℃下进行。使用碱性(最好是可溶于有机溶剂的强碱如N-苄基三甲基氢氧化铵〔商标“Triton B”〕)催化剂或酸性(最好是C1-4链烷酸)催化剂是有效的。最佳方法是在碱性催化剂如“Triton B”的存在下，于有机溶剂中回流该反应物。
路线E式中R是5-氨基甲酰基-2-噻吩基的化合物也可按如下路线制备
R1的定义同式(Ⅰ)式(Ⅰ)中R是取代苯基的某些化合物可以转化为式(Ⅰ)的其它化合物，详述如下(a)苯基的-CO2(C1-4烷基)取代基可还原为-CH2OH，氢化铝锂是最适宜还原剂。该反应一般在0℃至室温下，于适宜的有机溶剂如醚中进行，一般使用其甲酯形式的原料最为方便。
(b)苯基的羟基取代基可以通过使用C1-4链烷酰氯或链烷酰溴或C1-4链烷酐的酰化作用，转化为-OCO(C1-4烷基)。有酸受体存在为最佳。该反应一般在约室温下，于适宜有机溶剂如二噁烷中进行。
(c)苯基的-CO(C1-3烷基)取代基可还原为-CH(OH)(C1-3烷基)的取代基。适宜的还原剂包括氢硼化钠和氢化铝锂。该反应一般在0℃至室温下，于适宜有机溶剂如甲醇中进行。氢硼化钠是最佳还原剂。
(d)-CO2(C1-4烷基)取代基，最好是-CO2CH3可通过与氨或适当的胺R R NH反应，转化为-CONR6R7。当R6和R7都为H时，虽然可用溶于有机溶剂(如甲醇或乙醇)的氨;或用高压气体贮罐中的净氨进行该反应，但使用氨水(0.880)最为方便。其中与甲胺的反应最便于在乙醇中进行。虽然在某些情况下，该反应可在室温下以令人满意的速度进行，但加热至120℃，最好为60至100℃是必要的。至于挥发性胺，该反应最好在高压釜中进行。
(e)苯基的硝基取代基可按常规方法还原为氨基。最佳还原剂是氯化亚锡二水合物，该反应一般在有机溶剂如乙醇中回流进行。
(f)苯基的氨基取代基可以通过与C1-4链烷磺酰氯或C1-4链烷磺酰溴或C1-4链烷磺酸酐反应，转化为-NHSO2(C1-4烷基)。酸受体，如吡啶、三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钠或碳酸钾的存在为最佳。尤其当使用磺酰氯时，在吡啶中进行该反应常常是最方便的，该吡啶起溶剂和酸受体作用。通常不必加热，一般在室温下，就能以令人满意的速度进行该反应。
(g)式中n是0、1或2的-(CH2)nNH2取代基可通过与C1-4链烷酰氯或链烷酰溴或C1-4链烷酸酐反应，转化为-(CH2)nNHCO(C1-4烷基)。可按类似于上述(f)进行该反应。将碳酸氢钠用作酸受体，在乙酸乙酯1水中使用乙酐是最佳反应。
(h)苯基的氨基取代基一般可在有机溶剂如二噁烷中，与硫酰胺回流反应，转化为氨磺酰。
(i)羟基取代基可先与强碱如氢化钠反应，再与C1-4烷基碘反应，转化为C1-4烷氧基。该反应最好在约室温下，于溶剂如二甲基甲酰胺中进行。
(j)式中n是0、1或2的-(CH2)nOH的羟基取代基通过与异氰酸C1-4烷基酯反应，可转化为-(CH2)nOCONH(C1-4烷基)。该反应一般在约室温下，于溶剂如二氯甲烷中进行。
(k)苯基的羟甲基取代基通过先与亚硫酰氯反应，再与氨或适当的胺R8R9NH反应，可转化为式中R8和R9各自分别为H或C1-4烷基的-CH2NR8R9。与亚硫酰氯的反应一般在溶剂如二氯甲烷中加热进行，最好回流加热。与氨或胺的反应一般在溶剂如乙醇中，在约室温下进行。
(l)乙酰取代基可通过与甲基锂、甲基镁化溴、甲基镁化碘或甲基镁化氯反应，转化为-C(OH)(CH3)2。该反应一般在0℃至室温下，于溶剂如醚中进行。
(m)碘代取代基一般可在约室温下，通过在含碱〔例如碳酸钾〕和钯(Ⅱ)催化剂〔例如双(三苯膦)氯化钯(Ⅱ)〕的C1-4烷醇中与一氧化碳反应，转化为C1-4烷氧基羰基。
(n)苯基的氰基取代基一般可用H2/Pd/C溶于含少量浓盐酸的乙醇溶液，通过催化氢化作用，还原为氨甲基。
(o)式中n是0、1或2的-(CH2)nNH2取代基通过与异氰酸C1-4烷酯反应，转化为式-(CH2)nNHCONH(C1-4烷基)取代基。该反应一般在约室温下，于溶剂如二氯甲烷中进行。
(p)C1-4烷氧基取代基，最好是甲氧基可以在强碱如氢化钠存在下，通过与C1-4链烷硫醇反应，转化为羟基。一般在适宜溶剂如二甲基甲酰胺中回流反应物，进行该反应。丁烷硫醇为最佳硫醇。
可按如下所述测定用作毒蕈碱受体拮抗化合物的选择性。
处死雄豚鼠，取出回肠、气管、膀胱和右心房，并在保持1g拉力下悬挂于生理盐水溶液中，在32℃下充气95%O2和5%CO2。用等张(回肠)或等张转换器(膀胱和气管)记录回肠、膀胱和气管的挛缩。由等张记录挛缩得到右心房自然跳动的挛缩频率。
对每种兴奋剂剂量采用1-5分钟接触时间，直至获得最大应答值由此确定对乙酰胆碱(回肠)或碳酰胆碱(气管、膀胱和右心房)的剂量应答曲线。排去器官浴的水，再灌满含最低剂量试验化合物的生理盐水溶液。使该试验化合物与组织平衡20分钟，重复兴奋剂剂量应答曲线，直至得到最大应答值。排去器官浴的水，再灌满含第二种浓度试验化合物的生理盐水溶液，并重复上述方法。一般对每种组织评价该试验化合物四种浓度。
测定使兴奋剂浓度加倍以产生最初应答的试验化合物浓度(pA值，ArunlakshanaandSchild(1959)，Brit.J.Pharmacol.，14，48-58)。采用上述分析技术测定毒蕈受体拮抗剂的组织选择性。
通过与心率的变化相比较，在麽醉狗体内测定对于兴奋剂诱发的支气管收缩，肠和膀胱的挛缩作用的对抗作用。用神志清醒的狗确定化合物对心率、瞳孔直径和肠运动性影响的口服活性。
给鼠静脉或腹膜内施药后，确定化合物对其他胆碱能位点的亲合作用。从而测定引起双倍瞳孔尺寸的剂量，以及抑制50%静脉氧化震颤素引起的多涎和震颤应答的剂量。
就施药于人而言，在治疗或预防与改变平滑肌能动性和/或紧张程度有关疾病中，该化合物口服剂量对一般成年患者(体重70kg)每天一般为3.5至350mg。所述疾病如肠过敏综合症，憩室疾病，尿失禁，食管紧缩和慢性阻塞气管病。因此，对典型的成年患者来说，每个片剂或胶囊一般含活性化合物1至250mg，置于适宜的药物可接受的赋形剂或载体内，以单次剂量或多次剂量形式，每天一次或多次给药。静脉注射的剂量范围按要求每单剂量为0.35至35mg。实际上，由医师确定最适合于每个患者的实际剂量，它随具体患者的年龄、体重和反应而改变。上述剂量用于一般病例，当然特殊病例应得较高或较低剂量，并且这也在本发明范围内。
对人类应用而言，式(Ⅰ)化合物可单独给药，但一般与药用载体混合施用，该载体是根据预期给药途径和标准的制药工艺所选出的。例如，这些化合物可以下述形式口服给药片剂(含淀粉或乳糖类赋形剂)或胶囊或小丸(单独给药或与赋形剂混合)给药，或者以含调味剂或着色剂的剂或混悬液形式给药。它们可经非肠道注射，如静脉内、肌内或皮下注射。就非肠道给药而言，它们最好以无菌水溶液形式使用，该水溶液可含其它物质，例如足够的盐或葡萄糖，使该溶液与血液等渗。
在另一方面，本发明提供一种含式(Ⅰ)化合物或其在药物上可接受的盐，以及药物上可接受稀释剂或载体的药用组合物。
本发明还包括一种式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐，用作药剂，尤其用于治疗肠过敏综合症。
本发明进一步包括式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受盐的用途，即用于制备治疗与改变平滑肌能动性和/或紧张程度有关疾病的药物。所述疾病如肠过敏综合症，憩室疾病，尿失禁，食管紧缩和慢性阻塞气管病。
下述实施例说明本发明，其中所有温度以℃表示。
实施例1(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)哌啶方法A
在10分钟内将(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3，4-亚甲二氧基苯乙酰)哌啶(1.08g)(见制备8)的四氢呋喃(10ml)溶液滴加到氢化铝锂(0.20g)悬浮于四氢呋喃(15ml)的冰冷却搅拌悬浮液中，该混合物在室温下搅拌3小时，通过加入饱和氯化铵水溶液骤冷，直至形成白色沉淀，然后过滤。滤液蒸发，残余物经硅石色谱纯化，用含0-5%甲醇的二氯甲烷作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到淡黄色油状所要求产品(0.54g，52%)，其中含0.25摩尔当量水。
分析%实验值C，77.2;H，7.2;N，3.3;
C27H29NO3;0.25H O计算值C，77.2;H，7.0;N，3.3;
方法B
将(3R，S)-二苯甲氧基哌啶(2.67g)(见制备1)，3，4-亚甲二氧基苯乙基溴化物(2.29g)(见制备20)，碳酸钠(2.10g)和碘化钠(0.25g)溶于乙腈(50ml)的混合物回流加热68小时，用乙酸乙酯和水稀释，分层。有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发。剩余物经硅石(50g)色谱纯化，用含0-5%甲醇的二氯甲烷作洗脱液，合并适当组分，蒸发，得到淡黄色油状本题目化合物(3.20g，77%)，它的光谱数据和由方法A得到的产品数据等同。
1H n.m.r.(CDCl3)δ＝7.22-7.64(10H，m);7.61-7.80(3H，m);5.93(2H，s);5.58(1H，s);3.52-3.64(1H，m);3.13(1H，dd，J＝6 and 2Hz);2.54-2.85(5H，m)and 1.30-2.17(6H，m).
实施例2-7按实施例1方法A所述，用氢化铝锂还原适当的(3R，S)原材料，制备下述化合物(R，S-型)。得到的所有化合物如无色油状，并照此赋予特征。
实施例2的特征在于H-n.m.r.;(CDCl3)δ＝7.2-7.5(10H，m);6.60-6.88(3H，m);5.60(1H，s);4.24(4H，s);3.52-3.65(1H，m);3.09(1H，d，J＝6Hz);2.54-2.88(5H，m)1.25-2.15(6H，m).
哌啶原材料在制备9-14中介绍。
实施例8(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3-甲氧基苯乙基)哌啶方法A
用3-甲氧苯乙基溴化物代表3，4-亚甲二氧基苯乙基溴化物，按实施例1方法B进行制备，得到无色油状本题目化合物(1.37g，68%)。
分析%实验值C，80.5;H，7.8;N，3.3;
C27H31NO2计算值C，80.8;H，7.8;N，3.5。
方法B
将(3R，S)-羟基-1-(3-甲氧苯乙基)哌啶(1.00g)(见制备16)和溴二甲苯(0.95g)的均匀混合物在140℃加热1小时，冷却至室温，溶于二氯甲烷，用10%碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥和蒸发。剩余物经硅石(10g)色谱纯化，用二氯甲烷作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到无色油状本题目化合物(0.45g，27%)，它的光谱数据和由方法A得到的材料数据相同。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ＝7.14-7.44(11H，m);6.72-6.90(3H，m);5.59(1H，s);3.80(3H，s);3.50-3.63(1H，m);3.15(1H，dd，J＝6 and 2Hz);2.58-2.86(5H，m)and 1.27-2.16(8H，m).
实施例9-25按实施例1方法B所述，使(3R，S)-二苯甲氧基哌啶与适当的烷化剂反应，制备下述化合物(R，S-型)。该烷化剂是已知化合物，或是制备24、25和27所述化合物。得到的所有化合物如无色油状，除指明外，照此赋予特征。
实施例17和23的特征在于1H-n.m.r.实施例17(CDCl3)δ＝7.99(2H，d，J＝8Hz);7.22-7.46(12H，m);5.58(1H，s);3.96(3H，s);3.52-3.62(1H，m);3.10(1H，d，J＝6Hz);2.60-2.90(5H，m)and 1.25-2.20(6H，m).
实施例23(CDCl3)δ＝6.98-7.63(14H，m);5.60(1H，s);3.52-3.64(1H，m);3.10(1H，d，J＝6Hz);2.56-2.80(5H，m)and 1.26-2.18(6H，m).
实施例26(3R，S)-二(4-氟苯基)甲氧基-1-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)哌啶
用(3R，S)-二(4-氟苯基)甲氧基哌啶(见制备2)代替(3R，S)-二苯甲氧基哌啶，按实施例1方法B所述进行制备，得到无色油状本题目化合物(0.70g，78%)。
分析%实验值C，72.4;H，6.2;N，3.0;
C27H27F2NO3计算值C，71.8;H，6.0;N，3.1。
实施例271-〔2-(苯并二噁烷-6-基)乙基〕-(3R，S)-二(4-氟苯基)甲氧基哌啶
按实施例1方法B所述方法，使(3R，S)-二(4-氟苯基)甲氧基哌啶(见制备2)和6-(2-溴乙基)苯并二噁烷(见制备23)反应，制得无色油状本题目化合物，它是水合物(0.44g，51%)。
分析%实验值C，70.0;H，6.3;N，2.8;
C28H29F2NO3·H2O计算值C，69.6;H，6.4;N，2.9。
实施例28(3R)-二(4-氟苯基)甲氧基-1-(3-甲氧苯乙基)哌啶
按实施例1方法B所述方法，由(3R)-二(4-氟苯基)甲氧基哌啶(见制备3)和3-甲氧苯乙基溴化物进行制备，得到无色油状本题目化合物(0.33g，38%)。
分析%实验值C，73.9;H，6.6;N，3.1;
C27H29F2NO2计算值C，74.1;H，6.6;N，3.2。
实施例29(3R)-〔(R，S)-1-(2-甲苯基)-1-苯基甲氧基〕-1-(4-甲基苯乙基)哌啶
按实施例1方法B所述方法，由(3R)-〔(R，S)-1-(2-甲基苯基)-1-苯基甲氧基〕哌啶(见制备4)和4-甲基苯乙基溴化物进行制备。得到淡黄色油状本题目化合物(0.51g，70%)，〔α〕25D+19.7°(甲醇中C11.6)。
分析%实验值C，84.1;H，8.6;N，3.5;
C28H33NO计算值C，84.2;H，8.3;N，3.5。
实施例30(3R)-〔1-(2-叔-丁苯基)-1-苯氧基〕-1-(4-甲氧苯乙基)哌啶;非对映体A和B
将(3R)-〔(R，S)-1-(2-叔-丁苯基)-1-苯基甲氧基〕哌啶(见制备5)(420mg)、4-甲氧苯乙基溴化物(288mg)、碘化钾(108g)和碳酸氢钠(169mg)的混合物溶于乙腈(50ml)中，回流加热16小时，过滤，蒸发。残余物经硅石(10g)色谱纯化，用二氯甲烷加0-4%甲醇作洗脱液。合并含初始产品组分，蒸发，得到无色固体状本题目化合物，非对映体A(300mg，50%)，m.p.117℃。
分析%实验值C，81.3;H，8.9;N，2.9;
C31H39NO2计算值C，81.4;H，8.6;N，3.1;
合并和蒸发适当组分后，进一步洗脱，得到无色固体状本题目化合物，非对映体B(253mg，43%)，m.p.108-113℃。
分析%实验值C，79.8;H，8.9;N，2.7;
C31H39NO2·0.5H2O计算值C，79.8;H，8.6;N，3.0。
实施例31(3R，S)-〔(11H)-6，11-二氢二苯并〔b，e〕噻庚英-11-基氧基〕-1-(3-甲氧苯乙基)〕哌啶
按实施例1方法B所述方法，通过(3R，S)-〔(11H)-6，11-二氢二苯并〔b，e〕噻庚英-11-基氧基〕哌啶(见制备6)和3-甲氧苯乙基溴化物反应，制得无色油状本题目化合物(0.12g，11%)。
分析%实验值C，75.4;H，6.8;N，2.8;
C28H31NO2S计算值C，75.5;H，7.0;N，3.1。
实施例32(3R)-二苯甲氧基-1-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)哌啶
用(3R)-二苯甲氧基哌啶｛〔α〕25D-3.3°(乙醇中C1.5)｝(见制备7)代替(3R，S)-二苯甲氧基哌啶，按实施例1方法B所述进行制备。用己烷重结晶后，得到无色油状本题目化合物(1.25g，78%)，m.p.52-55℃，〔α〕25+22.5°(乙醇中C1.5)。
分析%实验值C，78.4;H，7.2;N，3.3;
CHNO计算值C，78.0;H，7.0;N，3.4。
实施例33-52按实施例1方法B所述，使(3R)-二苯甲氧基哌啶(见制备7)〔α〕25D-3.0°(乙醇中C1.5)与适当烷化剂反应，制备下述化合物(R-型)。该烷化剂是已知化合物或制备21、23、29和31所述化合物。这些化合物是所示型式的游离碱。所示型式如下
实施例531-(4乙酰氧基苯乙基)-(3R)-二苯甲氧基哌啶
在30分钟内，将乙酰氯(33ml)的二噁烷(5ml)溶液滴加到(3R)-二苯甲氧基-1-(4-羟基苯乙基)哌啶(150mg)(见实施例35)、硫酸氢四丁铵(2.7mg)(相转移催化剂)和粉状氢氧化钠(50mg)混合物的二噁烷(15ml)溶液中，该混合物在室温搅拌4天，过滤和蒸发。剩余物经硅石(5g)色谱纯化，用二氯甲烷加0-5%乙醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到无色油状本题目化合物(128mg，74%)，〔α〕25D+24.4°(甲醇中C0.775)。
分析%实验值C，78.3;H，7.3，N，3.5;
C28H31NO3计算值C，78.3;H，7.3，N，3.3。
实施例54(3R，S)-二苯甲氧基-1-〔2-(4-吡啶基)乙基〕哌啶
将(3R，S)-二苯甲氧基哌啶(534mg)(见制备1)、4-乙烯基吡啶(630mg)和40%N-氢氧化苄基三甲铵(“TritonB”-商品名)水溶液(5滴)混合物溶于1-丁醇(20ml)中，回流加热70小时，然后蒸发。剩余物分布在乙酸乙酯和水之间，用水洗涤有机层，硫酸钠干燥和蒸发。该剩余物经硅石(8g)色谱法纯化，用二氯甲烷加0-5%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到淡棕色胶状标题目化合物(310mg，42%)。
分析%实验值C，80.3;H，7.5，N，7.8;
C25H28N2O计算值C，80.6;H，7.6;N，7.5。
实施例55(3R，S)-二苯甲氧基-1-〔2-(2-吡啶基)乙基〕哌啶
用2-乙烯基吡啶代替4-乙烯基吡啶，按实施例54所述进行制备，得到淡棕色胶状本题目化合物(240mg，32%)。
分析%实验值C，80.9;H，7.6;N，7.5;
C25H28N2O计算值C，80.6;H，7.6;N，7.5。
实施例56(3R，S)-二苯甲氧基-1-〔2-(2-吡嗪基)乙基〕哌啶
用2-乙烯基吡嗪代替4-乙烯基吡嗪，按实施例54所述进行制备，得到淡棕色胶状本题目化合物(185mg，50%)。
分析%实验值 C，77.2;H，7.5;N，11.2;
C24H27NO3计算值C，77.2;H，7.3;N，11.2。
实施例57(3R)-〔(5H)-二苯并〔a，d〕环庚烯-5-基氧基〕-1-(4-甲氧苯乙基)哌啶
将5-氯-(5H)-二苯并〔a，d〕环庚烯(0.49g)〔用亚硫酰氯氯化市售得到的5-羟基化合物制得〕和(3R)-羟基-1-(4-羟基苯乙基)哌啶(见制备15)(0.47g)｛〔α〕-3.0°(乙醇中C1.5)｝溶于二氯甲烷，该溶液在室温搅拌4小时，用2M碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥和蒸发。剩余物经硅石(10g)色谱纯化，用二氯甲烷加0-2%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到淡澄色胶状本题目化合物，它是半水合物(300mg，35%)，〔α〕25D+17.4°(甲醇中C 0.995)。
分析%实验值C，79.6;H，7.2;N，3.1;
C29H31NO2;0.5H2O计算值C，80.1;H，7.4;N，3.2。
实施例58(3R)-〔(5H)-10，11-二氢二苯并〔a，d〕环庚烯-5-基〕-1-(4-甲氧苯乙基)哌啶
用5-氯-(5H)-10，11-二氢二苯并〔a，d〕环庚烯(市售得到)代替5-氯-(5H)-二苯并〔a，d〕环庚烯，按实施例57进行制备，得到无色油状本题目化合物，它是半水合物(491mg，58%)，〔α〕25D+23.8°(甲醇中C 0.95)。
分析%实验值C，79.7;H，7.6;N，3.2;
C29H33NO2;0.5H2O计算值C，79.8;H，7.8;N，3.2。
实施例59(3R)-〔(11H)-6，11-二氢二苯并〔b，e〕噻庚英-11-基氧基〕-1-(4-甲氧苯乙基)哌啶用11-氯-(11H)-6，11-二氢二苯并〔b，e〕噻庚英(用亚硫酰氯氯化市售得到的11-羟基化合物制得)代替5-氯-(5H)-二苯并〔a，d〕环庚烯，按实施例57所述进行制备。得到无色油状本题目化合物，它是半水合物(0.80g，90%)，〔α〕25D+18.6°(甲醇中C 0.81)。
分析%实验值C，74.0;H，7.0;N，2.9;
C28H31NO2S;0.5H2O计算值C，74.0;H，7.1;N，3.1。
实施例60(3R，S)-二苯甲氧基-1-(4-羟甲基苯乙基)哌啶
将(3R，S)-二苯甲氧基-1-(4-甲氧羰基苯乙基)哌啶(0.43g)(见实施例17)的乙醚(5ml)溶液滴加到氢化铝锂(80mg)的乙醚(10ml)搅拌悬浮液中，该混合物在室温搅拌4小时，通过依次加入水(0.2ml)，15%氢氧化钠水溶液(0.2ml)和水(0.6ml)骤冷，过滤。滤液经蒸发，得到无色固体状本题目化合物(270mg，67%)，m.p.93-95°。
分析%实验值C，80.2;H，7.9;N，3.3;
C27H31NO2计算值C，80.8;H，7.7;N，3.5。
实施例61(3R)-二苯甲氧基-1-(4-羟甲基苯乙基)哌啶用(3R)-二苯甲氧基-1-(4-甲氧羰基苯乙基)哌啶(见实施例44)代替(3R，S)-二苯甲氧基-1-(4-羟羰基苯乙基)哌啶，按实施例60所述进行制备。用甲苯/60-80°石油醚重结晶后，得到无色固体状本题目化合物(358mg，89%)，m.p.94.5-95°，〔α〕25D+26.3°(甲醇中C 0.955)分析%实验值C，80.4;H，7.8;N，3.2;
C27H31NO2计算值C，80.8;H，7.7;N，3.5。
实施例62(3R，S)-二苯甲氧基-1-〔4-(1-羟乙基)苯乙基〕哌啶
将硼氢化钠(40mg)加到1-(4-乙酰苯乙基)-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶(250mg)(见实施例18)的甲醇(5ml)搅拌溶液中，该混合物在室温下搅拌14小时，用乙酸乙酯稀释，用水两次洗涤，硫酸镁干燥，得到无色油状本题目化合物(202mg，81%)。
分析%实验值C，80.3;H，8.1;N，3.6;
C28H33NO2计算值C，81.0;H，7.9;N，3.4。
实施例63(3R)-二苯甲氧基-1-〔4-(1-羟乙基)苯乙基〕哌啶用1-(4-乙酰苯乙基)-(3R)-二苯甲氧基哌啶(见实施例42)代替1-(4-乙酰苯乙基)-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶，按实施例62所述进行制备，得到黄色油状本题目化合物(131mg，33%)。
分析%实验值C，81.2;H，8.0;N，3.3;
C28H33NO2计算值C，81.0;H，8.0;N，3.4。
实施例641-(4-氨基甲酰基-(3R)-二苯甲氧基哌啶
用0.880氨水(10ml)处理(3R)-二苯甲氧基-1-(4-甲氧羰基苯乙基)哌啶(0.43g)(见实施例44)的甲醇(10ml)溶液，在钢制反应釜中，将该混合物于80℃加热16小时，然后蒸发。剩余物分布在乙酸乙酯和水之中，有机层用水洗涤，硫酸镁干燥和蒸发。剩余物通过硅石(5g)色谱纯化，用二氯甲烷加0-5%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到无色固体状本题目化合物，它是半水合物(75mg，16%)，m.p.144.5-145.5°，〔α〕25D+25.1°(甲醇中C 0.475)。
分析%实验值C，76.6;H，7.4;N，6.5;
C27H30N2O2;0.5H2O计算值C，76.6;H，7.4;N，6.6。
实施例651-(4-氨基甲酰基苯乙基)-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶
在钢制反应釜中，将(3R，S)-二苯甲氧基-1-(4-甲氧羰基苯乙基)哌啶(0.43g)(见实施例17)和0.880氨水溶液(5ml)混合物的四氢呋喃(5ml)溶液于80℃加热19小时，然后蒸发。剩余物分布在乙酸乙酯和水之中，有机层用水洗涤，硫酸镁干燥和蒸发。剩余物经硅石(8g)色谱分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1)加1-20%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到无色固体状本题目化合物，它是半水合物(150mg，37%)，m.p.165-166°。
分析%实验值C，76.7;H，7.1;N，6.6;
C27H30N2O2;0.5H2O计算值C，76.6;H，7.4;N，6.6。
实施例66(3R)-二苯甲氧基-1-〔4-(N-甲氨基甲酰基)苯乙基〕哌啶
用33%乙醇甲胺溶液代替0.880氨水溶液，按实施例64所述进行制备，得到无色油状本题目化合物(327mg，97%)，〔α〕25D+24.9°(甲醇中C 1.005)。
分析%实验值C，78.5;H，7.4;N，6.4;
C28H32N2O2计算值C，78.5;H，7.5;N，6.5。
实施例671-(3-氨基甲酰基苯乙基)-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶
用(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3-甲氧羰基苯乙基)哌啶(见实施例87)代替(3R)-二苯甲氧基-1-(4-甲氧羰基苯乙基)哌啶，按实施例64所述进行制备，得到无色油状本题目化合物(27mg，23%)。
分析%实验值C，78.4;H，7.3;N，6.5;
C27H30N2O2计算值C，78.2;H，7.3;N，6.8。
实施例681-(3-氨基甲酰基苯乙基)-(3R)-二苯甲氧基哌啶
用(3R)-二苯甲氧基-1-(3-甲氧羰基苯乙基)哌啶(见实施例88)代替(3R)-二苯甲氧基-1-(4-甲氧羰基苯乙基)哌啶，按实施例64所述进行制备，得到无色油状本题目化合物(0.12g，24%)。
分析%实验值C，74.4;H，7.2;N，5.6;
C27H30N2O2·H2O计算值C，75.0;N，7.4;N，6.5。
实施例69(3R，S)-二苯甲氧基-1-〔3-(N-甲氨基甲酰基)苯乙基〕哌啶
按实施例64所述方法，由(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3-甲氧羰基苯乙基)哌啶(见实施例87)和33%甲胺的乙醇溶液进行制备，得到无色油状本题目化合物(64mg，38%)。
分析%实验值C，78.0;H，7.7;N，6.4;
C28H32N2O2计算值C，78.5;H，7.5;N，6.5。
实施例701-(3-氨基苯乙基)-(3R，S)-二苯基甲氧基哌啶
将(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3-硝基苯乙基)-哌啶(4.1g)(见实施例12)和氯化亚锡二水合物(10.8g)混合物的乙醇(50ml)溶液回流加热1小时，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液稀释，分层。有机层用水洗涤，硫酸镁干燥和蒸发。剩余物经硅石(25g)色谱纯化，用二氯甲烷加0-2%甲醇作洗脱液。合并相当相分，蒸发，得到油状本题目化合物(3.26g)，93%)。
分析%实验值C，80.8;H，7.8，N，7.2;
C26H30N2O计算值C，80.8;H，7.8;N，7.2。
实施例71-74按实施例70所述方法，用氯化亚锡二水合物还原适当的硝基取代原料(R，S-型)(分别见实施例13、19、11和24)，制备下述化合物(R，S-型)。
实施例72的特征在于H-n.m.r.(CDCl)δ＝7.20-7.50(10H，m);6.48-6.66(3H，m);5.59(1H，S);3.55-3.70(3H，m);3.12(2H，d，J＝6Hz)2.51-2.87(5H，m)和1.24-2.15(6H，m)。
在实施例71中，将用氯化氢饱和的醚溶液加到粗制游离碱的醚溶液中，该混合物在室温下保持16小时，从沉淀油笔去上清液，干燥该油，得到无色泡沫状盐酸盐。
实施例75(3R，S)-二苯甲氧基-1-(4-甲亚磺酰氨基苯乙基)哌啶
将甲磺酰氯(0.165g)滴入1-(4-氨基苯乙基)-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶(0.50g)(见实施例71)的吡啶(5ml)搅拌溶液中，该混合物在室温下搅拌16小时，然后蒸发。剩余物分布在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之中，有机层用水洗涤，硫酸镁干燥和蒸发。剩余物经硅石(8g)色谱纯化，用二氯甲烷加D-1%甲醇作洗脱液，合并适宜组分，蒸发，得到无色油状本题目化合物(0.32g，53%)。
分析%实验值C，69.7;H，6.9;N，6.0;
C27H32N2O3S计算值C，69.8;H，6.9;N，6.0;
实施例76(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3-甲磺酰氨基苯乙基)哌啶
用1-(3-氨基苯乙基)-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶(见实施例70)代替1-(4-氨基苯乙基)-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶，按实施例75所述进行制备，得到无色油状本题目化合物(0.21g，35%)。
分析%实验值C，69.9;H，7.1;N，6.2;
C27H32N2O3S计算值C，69.8;H，6.9;N，6.0;
实施例77(3R，S)-二苯甲氧基-1-(4-乙磺酰氨基苯乙基)哌啶
用乙磺酰氯代替甲磺酰氯，按实施例75所述进行制备，得到淡黄色油状本题目化合物(0.40g，67%)。
分析%实验值C，70.0;H，7.4;N，5.8;
C28H34N2O3S计算值C，70.3;H，7.2;N，5.8;
实施例781-(4-乙酰氨基苯乙基)-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶
将1-(4-氨基苯乙基)-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶(0.50g)(见实施例71)、碳酸氢钠(1.0g)、乙酸乙酯(5ml)和水(5ml)混合，加入乙酐(154mg)，得到的混合物经用力振荡20秒后，在室温下静置10分钟，分层，有机层用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥和蒸发。剩余物经硅石(8g)色谱纯化，用二氯甲烷0-5%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到无色油状本题目化合物(0.33g，60%)。
分析%实验值C，78.8;H，7.7;N，6.8;
C28H32N2O2计算值C，78.5;H，7.5;N，6.5;
实施例791-(3-乙酰氨基苯乙基)-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶
用1-(3-氨基苯乙基)-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶(见实施例70)代替1-(4-氨基苯乙基)-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶，按实施例78所述进行制备，得到淡黄色油状本题目化合物，其特征带有0.25摩尔当量水(0.35g，63%)。
分析%实验值C，77.8;H，7.6;N，6.6;
C28H32N2O2，0.25H2O计算值C，77.6;H，7.6;N，6.5;
实施例801-(4-乙酰氨基甲基苯乙基)-(3R)-二苯甲氧基哌啶
将乙酐(115mg)和1-(4-氨基-甲基苯乙基)-(3R)-二苯甲氧基哌啶(407mg)(见实施例89)混合物溶于二氯甲烷(35ml)，在室温下搅拌18小时，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥和蒸发。剩余物经硅石(10g)色谱纯化，用二氯甲烷加0-5%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到黄色油状化合物本题目化合物，它是半水合物(349mg，76%)，〔α〕+20.6°(甲醇中C0.925)。
分析%实验值C，76.8;H，8.0;N，5.9;
C29H34N2O2;0.5H2O计算值C，77.1;H，7.8;N，6.2;
实施例81(3R，S)-二苯甲氧基-1-(4-氨磺酰氨基苯乙基)哌啶
将1-(4-氨基苯乙基)-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶(0.45g)(见实施例71)和硫酰胺(1.0g)的二噁烷(10ml)溶液回流加热1小时，蒸发。剩余物分布在乙酸乙酯和水之中，有机层用硫酸钠干燥，蒸发。剩余物分布在乙酸乙酯和水之中，有机层用硫酸钠干燥，蒸发。剩余物经硅石(13g)色谱纯化，用二氯甲烷加0-5%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到无色玻璃状本题目化合物(0.24g，44%)。
分析%实验值C，66.7;H，6.8;N，8.8;
C26H31N3O3S计算值C，67.1;H，6.7;N，9.0;
实施例82(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3-乙氧苯乙基)哌啶
将氢化钠(64mg;50%油悬浮液)加到(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3-羟苯乙基)哌啶(0.46g)(见实施例15)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，该混合物在室温下搅拌30分钟，用碘乙烷(0.19g)处理，然后在室温下搅拌3小时，该混合物分布在乙酸乙酯和水之中，有机层用水洗涤，硫酸钠干燥和蒸发。剩余物经硅石(9g)色谱纯化，用二氯甲烷加0-1%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到淡黄色油状本题目化合物(0.38g，77%)。
分析%实验值C，80.9;H，8.1;N，3.3;
C28H33NO2计算值C，80.9;H，8.0;N，3.4;
实施例83(3R)-二苯甲氧基-1-[4-(N-甲氨基甲酰氧基)苯乙基]哌啶
将异氰酸甲酯(1.0ml)加到(3R)-二苯甲氧基-(4-羟苯乙基)哌啶(0.50g)(见实施例35)的二氯甲烷(25ml)溶液中，该溶液在室温下搅拌65小时，然后蒸发。剩余物经硅石(4g)色谱纯化，用二氯甲烷加0-2%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到无色油状本题目化合物，它是半水合物(401mg)，70%)。
分析%实验值C，74.0;H，7.7;N，6.5;
C28H32N2O3;0.5H2O 计算值C，74.1;H，7.3;N，6.2;
实施例841-[2-(5-氨基甲酰基-2-噻吩基)乙基]-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶
将1-[2-(5-羧基-2-噻吩基)乙基]-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶(126mg)(见制备17)和1，1′-羰基二咪唑(“CDI”)(49mg)混合物溶于四氢呋喃(20ml)，在室温下搅拌4小时，然后用饱和氨的四氢呋喃溶液(10ml)处理。该混合物在室温下搅拌22小时，蒸发。剩余物分布在乙酸乙酯和水之中，有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发。剩余物经硅石(7g)色谱纯化，用二氯甲烷加0-2%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到无色胶状本题目化合物(50mg，40%)。
分析%实验值C，71.6;H，6.7;N，7.0;
C25H28N2O2S计算值C，71.4;H，6.7;N，6.7;
实施例85(3R)-二苯甲氧基-1-(4-甲氨基甲基苯乙基)哌啶
将亚硫酰氯(0.2ml)和(3R)-二苯甲氧基-1-(4-羟甲基苯乙基)哌啶(300mg)(见实施例61)的二氯甲烷(25ml)溶液回流加热2小时，蒸发。剩余物用正-己烷共沸3次，用33%甲胺的乙醇(25ml)溶液处理，于室温搅拌16小时，蒸发。剩余物分布在二氯甲烷和10%碳酸钠水溶液之中，有机层用10%碳酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发。剩余物经硅石(10g)色谱纯化，用二氯甲烷加0-10%甲醇作洗脱液。合并当组分，蒸发，得到黄色油状本题目化合物(55mg，18%)，〔α〕+20.0°(甲醇中C0.52)。
分析%实验值C，80.8;H，8.3;N，7.0;
C28H34N2O 计算值C，81.1;H，8.3;N，6.8;
实施例86(3R)-二苯甲氧基-1-(2-羟基丙-2-基苯乙基)哌啶
在5分钟内，将1.4M甲基锂的己烷(0.90ml)溶液滴加到1-(4-乙酰苯乙基)-(3R)-二苯甲氧基哌啶(0.50g)(见实施例42)溶于醚(5ml)的水冷却搅拌溶液中，该混合物在室温下搅拌4小时，用水骤冷，用水稀释，分层，有机层用硫酸镁干燥，蒸发。剩余物经硅石(10g)色谱纯化，用二氯甲烷加0-4%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，用正-己烷重结晶后，得到无色固体状本题目化合物，它是半水合物(21mg，4%)，m.p.83-85°。
分析%实验值C，79.6;H，8.3;N，3.3;
C29H35NO2;0.5H2O计算值C，79.4;H，8.3;N，3.2;
实施例87(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3-甲氧羰基苯乙基)哌啶
将一氧化碳吹过(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3-碘苯乙基)哌啶(1.00g)(见实施例23)的甲醇(35ml)搅拌溶液，然后加入碳酸钾(0.70g)和双(三苯膦)氯化钯(Ⅱ)(30mg)。该混合物随着连续通过一氧化碳，于室温下搅拌3小时，过滤和蒸发。剩余物分布在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之中，有机层用硫酸镁干燥，蒸发。剩余物经硅石(15g)色谱纯化，用二氯甲烷加0-2%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到淡黄色油状本题目化合物(0.31g)，36%)，其特征在于′H-n.m.r.;(CDCl);δ＝7.91(2H，S);
7.20-7.46(12H，m);5.59(1H，s);3.97(3H，s);3.52-3.63(1H，m);3.14(1H，dd，J＝6and2Hz);2.54-2.90(5H，m)and1.28-2.20(6H，m).
实施例88(3R)-二苯甲氧基-1-(3-甲氧羰基苯乙基)哌啶
用(3R)-二苯甲氧基-1，3-碘苯乙基哌啶(见实施例52)代替(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3-碘苯乙基)哌啶，按实施例87所述进行制备，得到无色油状本题目化合物(0.52g，60%)，其特征在于1H-n.m.r.(CDCl3)δ＝7.91(2H，s);7.20-7.55(12H，m);5.60(1H，s);3.97(3H，s);3.52-3.64(1H，m);3.13(1H，dd，J＝7 and 2Hz);and 1.25-2.90(11H，m)ppm.
实施例891-(4-氨甲基苯乙基)-(3R)-二苯甲氧基哌啶
在10%钯-炭(0.40g)存在下，于氢气压45p.s.i.(310.3kpa)中，将1-(4-氰苯乙基)-(3R)-二苯甲氧基哌啶(3.18g)(见实施例43)和浓盐酸(3.0ml)的乙醇(155ml)溶液搅拌44小时，过滤和蒸发。剩余物分布在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之中，有机层用水洗涤，硫酸镁干燥和蒸发。剩余物经硅石(50g)色谱纯化，用二氯甲烷加0-15%甲醇作洗脱液。合并当组分，蒸发，得到无色油状本题目化合物(2.14g，60%)。
分析%实验值C，79.5;H，8.1;N，6.5;
C27H32N2O 计算值C，79.2;H，8.1;N，6.8;
实施例90(3R)-二苯甲氧基-1-[4-(3-甲脲基甲基)苯乙基]哌啶
将异氰甲酯加到1-(4-氨甲基苯乙基)-(3R)-二苯甲氧基哌啶(400mg)(见实施例89)的二氯甲烷(30ml)溶液中，该混合物在室温下搅拌19小时，蒸发。剩余物硅石(10g)色谱纯化，用二氯甲烷加0-10%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到无色油状本题目化合物(320mg，70%)，〔α〕+21.1°(甲醇中C0.835)。
分析%实验值C，75.8;H，7.8;N，9.4;
C29H35N3O2计算值C，76.1;H，7.7;N，9.2;
实施例91(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)哌啶鎓富马酸盐将富马酸(0.87g)的热乙醇(15ml)溶液加到(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)哌啶(3.11g)(见实施例1)的溶液中，该混合物在室温搅拌64小时，收集得到的固体，用醚洗涤，干燥，得到无色固体状本题目化合物(3.12g，78%)，m.p.171-173°。
分析%实验值C，70.4;H，6.4;N，2.6;
C27H29NO3C4H4O4计算值C，70.1;H，6.2;N，2.6;
实施例92(3R)-二苯甲氧基-1-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)哌啶鎓富马酸盐。
用(3R)-二苯甲氧基-1-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)哌啶(见实施例32)代替(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)哌啶，按实施例91所述进行制备，得到无色固体状本题目化合物(0.53g，75%)，m.p.167-169°。
分析%实验值C，70.0;H，6.3;N，2.5;
C27H29NO3.C4H4O4计算值C，70.1;H，6.2;N，2.6;
实施例93(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3-甲氧苯乙基)哌啶鎓富马酸盐用(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3-甲氧苯乙基)哌啶(见实施例8)代替(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)哌啶，按实施例91所述进行制备，得到无色油状本题目化合物(1.80g，50%)，m.p.148-150°。
分析%实验值C，71.6;H，6.7;N，2.7;
C27H31NO2.C4H4O4计算值C，71.9;H，6.8;N，2.7;
实施例941-[2-(苯并二噁烷-6-基)乙基]-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶鎓富马酸盐用1-[2-(苯并二噁烷-6-基)乙基]-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶(见实施例2)代替(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)哌啶，按实施例91所述进行制备，得到无色固体状本题目化合物(2.53g，60%)，m.p.213-214°。
分析%实验值C，70.3;H，6.5;N，2.6;
C28H31NO3.C4H4O4计算值C，70.4;H，6.5;N，2.6;
实施例95(3R，S)-二苯甲氧基-1-(2-羟苯乙基)哌啶
将氢化钠(0.16g，60%分散于油中)加到丁烷硫醇(0.31g)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中，该混合物在室温搅拌2小时，用(3R，S)-二苯甲氧基-1-(2-甲氧苯乙基)哌啶(0.50g)(见实施例25)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液处理，回流加热3.5小时，然后，该混合物分布在乙酸乙酯和水之中，有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。剩余物经硅石(5g)色谱纯化，用二氯甲烷加0-2%甲醇作洗脱流。合并适当组分，蒸发，得到无色油状本题目化合物(0.21g)。
分析%实验值C，80.4;H，7.6;N，3.3;
C26H29NO2计算值C，80.6;H，7.5;N，3.6;
下述各制备说明用于上述实施例的新颖原料的制备方法。所有温度以℃表示。
制备1(3R，S)-二苯甲氧基哌啶方法A
将(3R，S)-羟基哌啶(50.5g)，二苯基甲醇(92.0g)和对-甲苯磺酸-水合物(“PTSA”)(114.0g)的甲苯(600ml)溶液回流加热4小时，用迪安斯达克装置除去形成的水。该混合物分布在2M氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之中，有机层用水洗涤，蒸发。剩余物分布在醚和10%柠檬酸水溶液之中，酸性层用醚洗涤，用过量固体碳酸钠碱化，提入醚中，有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发，得到无色油状本题目化合物(89.2g67%)，其特征在于′H-n.m.r光谱;(CDCl3)δ＝7.22-7.45(10H，m);5.59(1H，s);3.38-3.48(1H，m);3.07(1H，dd，J＝6 and 2Hz);2.40-2.88(3H，m)and 1.30-2.05(5H，m).
方法B
将三氟乙酸(“TFA”)(20ml)谨慎地加到(3R，S)-羟基哌啶(5.05g)的二氯甲烷(20ml)搅拌溶液中，分批用二苯基甲醇(9.20g)处理，在室温搅拌2小时，蒸发。剩余物溶于二噁烷(50ml)，用2M氢氧化钠水溶液(50ml)处理，在室温搅拌2小时，分布在醚和水之中。有机层用水洗涤，提入2M盐酸中，用醚洗涤，用过量固体碳酸钠碱化，提入醚中，有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发得到无色油状本题目化合物(5.30g，40%)，它的光谱数据与由方法A得到的产品数据等同。
制备2(3R，S)-二(4-氟苯基)甲氧基哌啶
用二(4-氟苯基)甲醇(市售得到)代替二苯基甲醇，按制备1方法A所述进行制备，得到无色油状本题目化合物(4.01g，66%)，其特征在于H-n.m.r.光谱;(CDCl3)δ＝7.31(4H，dt，J＝8 and 10Hz);7.02(4H，t，J＝8Hz);5.50(1H，s);3.34-3.42(1H，m);3.08(1H，dd，J＝6 and 2Hz);2.60-2.89(3H，m)and 1.32-2.00(5H，m).
制备3(3R)-二(4-氟苯基)甲氧基哌啶
在迪安-斯达克装置中，将二(4-氟苯基)甲醇(2.20g)、(3R)-羟基哌啶鎓(IS)-樟脑-10-磺酸盐(见制备7)(3.30g)和苯磺酸(1.58g)的甲苯(60ml)混合物回流加热3小时，用10%础酸钠水溶液洗涤，蒸发。剩余物溶于醚，用10%柠檬酸水溶液提取，酸性提取液用醚洗涤，用固体碳酸钠碱化，用醚提取。有机提取液用水洗涤，MgSO干燥，蒸发，得到无色油状本题目化合物(2.40g，79%)。分析%实验值C，71.7;H，6.3;N，4.7;
C18H19F2NO计算值 C，71.3;H，6.3;N，4.6;
制备4(3R)-[(R，S)-1-(2-甲苯基)-1-苯甲氧基]哌啶
用1-(2-甲苯基)-1-苯甲醇和对-甲苯磺酸代替二(4-氟苯基)甲醇和苯磺酸，按制备3所述进行制备，得到黄色油将本题目化合物(5.76g，51%)，它直接用于实施例29，无需进一步纯化。
制备5(3R)-[R，S)-1-(2-叔-丁苯基)-1-苯甲氧基]哌啶
用1-(2-叔-丁苯基)-1-苯甲醇(见J.Med、Chem.，2，57(1960)和对-甲苯磺酸代替二(4-氟苯基)甲醇和苯磺酸，按制备3进行制备，得到无色油状本题目化合物(847mg，72%)，它直接用于实施例30，无需进一步纯化。
制备6(3R，S)-[(11H)-6，11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基氧基]哌啶
用(11H)-6，11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-醇(市售得到)代替二苯基甲醇，按制备1方法A进行制备，得到谈橙色油状本题目化合物(1.00g，12%)，它直接用于实施例31，无需进一步纯化或检定。
制备7(3R)-二苯甲氧基哌啶用(3R)-羟基哌啶鎓(IS)-樟脑-10-磺酸盐[按B.Ringdahl，V.F.W.Ohnsorge和J.C.Craig在[J.Chem，Soc，PerkinⅡ，(1981)，697]中介绍的方法制得，[α]+23.1°(50%乙醇水溶液中c1.5)]代替(3R，S)-羟基哌啶，按制备1方法A所述进行制备，得到无色油状本题目化合物(2.7g，50%)，[α]-3.3°(乙醇中C1.5)。
分析%实验值C，80.2;H，7.9;N，5.1;
C18H21NO计算值 C，80.9;H，7.9;N，5.2;
制备8(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3，4-亚甲二氧基苯乙酰基)哌啶
将(3R，S)-二苯甲氧基哌啶(0.80g)(见制备1)，3，4-亚甲二氧基苯乙酸(0.54g)、1-羟基苯并三唑(0.51g)和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.20g)混合物溶于二氯甲烷(50ml)，把1-甲基吗啉(1.50g)加入其中，该溶液在室温搅拌40小时，依次用2M盐酸、水、10%碳酸钠水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥、蒸发，得到无色油状本题目化合物(1.19g，92%)，其特征在于′H-n.m.r.光谱(CDCl3)＝7.2-7.5(10H，m);6.60-6.83(3H，m);5.98(2H，s);5.38(s)and 5.64(s)(1H);3.20-3.95(7H，m)and 1.25-2.00(4H，m).
制备9-14通过适当的芳乙酸与(3R，S)-二苯甲氧基哌啶(见制备1)结合，按制备8所述方法制备下述化合物(R，S-型)。芳乙酸一般是已知化合物。用于制备14的原料在制备18中介绍。
由制备12和13得到的产品，其特征在于它们的′H-n.m.r.光谱;制备12(CDCl)δ＝7.2-7.6(14H，m);5.42(s)and 5.63(s)(1H);3.30-3.92(7H，m)and 1.25-2.00(4H，m)制备 13(CDCl3)δ＝7.22-7.50(10H，m);6.61-6.88(3H，m);5.36(s)and 5.64(s)(1H);4.25(4H，s);3.16-4.02(7H，m)and 1.23-2.00(4H，m).
制备15(3R)-羟基-1-(4-羟基苯乙基)哌啶将(3R)-羟基哌啶鎓樟脑-10-磺酸盐(8.30g)[按B.Ringdahl，V.F.W.Ohnsorge和J.C.Craig在J.Chem.Soc.PerkinⅡ，(1981)，697中介绍的方法制得][α]+23.1°(在50%乙醇水溶液中C1.5)、4-甲氧基苯乙基溴化物(5.4g)、碳酸钠(5.30g)和碘化钠(250mg)的混合物溶于乙腈(125ml)，回流加热84小时，蒸发。剩余物分布在二氯甲烷和水之中，有机层用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发。剩余物经硅石(60g)色谱纯化，用二氯甲烷加0-3%甲醇作洗脱液。合并当组分，蒸发，得到无色油状本题目化合物(3.80g，65%)，[α]+1.6°(甲醇中C1.0)，其特征在于′H-n.m.r.光谱(CDCl)δ＝7.15(2H，d，J＝8Hz);6.83(2H，d，J＝8Hz);3.80-3.88(1H，m);3.79(3H，s);2.32-2.80(9H，m)and1.48-1.92(4H，m).
制备16(3R，S)-羟基-1-(3-甲氧基苯乙基)哌啶按制备15所述方法，用(3R，S)-羟基哌啶和3-甲氧基苯苯乙基溴化物进行制备，得到淡黄色油状本题目化合物(16.3g，72%)，其特征在于′H-n.m.r.光谱(CDCl)δ＝7.21(1H，dd，J＝8and7Hz);6.72-6.83(3H，m);3.78-3.88(1H，m);3.81(3H，s);2.30-2.84(9H，m)and1.47-1.90(4H，m).
制备171-[2-(5-羧基-2-噻吩基)乙基]-(3r，s)-二苯甲氧基哌啶
在-20°下，10分钟内，将2.6M正-丁基锂的己烷(1.28ml)溶液滴加到(3R，S)-二苯甲氧基-1-[2-噻吩基)乙基]哌啶(378mg)(见实施例21)的醚(25ml)溶液中，该混合物在-20°搅拌1小时，倒在固体二氧化碳和醚混合物上，用水稀释，分层，水层用冰乙酸酸化至pH7，提入乙酸乙酯。该乙酸乙酯提取液用水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。剩余物经硅石(7g)色谱纯化，用二氯甲烷加0-20%甲醇作洗脱液。合并相当组分，蒸发，得到无色胶状本题目化合物(70mg，17%)。
分析%实验值C，70.9;H，6.3;N，3.3;
C25H27NO3S计算值 C，71.2;H，6.5;N，3.3;
制备18(苯并二氧杂庚烷-7-基)乙酸
将3，4-二羟基苯乙酸(5.0g)、1，3-二溴丙烷(72.g)和氢氧化钾(7.3g)混合物溶于水(25ml)中，回流加热17小时，用2M盐水酸化至pH1，经几次提取，提入二氯甲烷。合并有机提取流，用硫酸镁干燥，蒸发。剩余物经硅石(75g)色谱纯化，用二氯甲烷加0-2%乙酸作洗脱液。合并相当组分，蒸发，剩余物吸收在二氯甲烷中，提入5%碳酸钠水溶液中。碱性提取液用二氯甲烷洗涤，用5M盐酸酸化至pH1，提入二氯甲烷。有机提取液用硫酸镁干燥，蒸发，得到无色固体状本题目化合物(1.4g，23%)m.p.99-101°。
分析%实验值C，63.4;H，5.9;N，0.0;
C11H12O4计算值 C，63.4;H，5.8;N，0.0;
制备193，4-亚甲二氧基苯乙醇
在30分钟内，将3，4-亚甲二氧基苯乙酸(18.0g)分批加到氢化铝锂(4.0g)的醚(400ml)冰冷却搅拌悬浮液中，该混合物在室温搅拌2小时，通过谨慎地加入饱和氯化铵水溶液骤冷，过滤。滤液用10%碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发，得到淡黄色油状本题目化合物(15.01g，90%)其特征在于′H-n.m.r.光谱。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ＝6.69-6.83(3H，m);5.98(2H，s);3.82(2H，dt，J＝7 and 6Hz);2.81(2H，t，J＝7Hz)and 1.44(1H，t，J＝6Hz，可用D2O交换)。
制备203，4-亚甲二氧基苯乙基溴化物
在30分钟内，将三溴化磷(8.1g)的四氯化碳(50ml)溶液分批加到3，4-亚甲二氧基苯乙醇(15.0g)(见制备19)的四氯化碳(200ml)搅拌溶液中，该混合物回流加热3小时，依次用水(二次)、5M氢氧化钠水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥和蒸发。剩余物经硅石(100g)色谱纯化，用四氯化碳作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到淡黄色油状本题目化合物(8.3g，40%)，其特征在于′H-n.m.r.光谱。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ＝6.80(1H，d，J＝8Hz)，6.75(1H，s);6.71(1H，d，J＝8Hz);6.00(2H，s);3.56(2H，t，J＝7Hz)and 3.13(2H，t，J＝7Hz).
制备213-羟基-4-甲氧基苯乙基氯化物
将3-羟基-4-甲氧基苯乙醇(2.25g)和亚硫酰氯(5ml)的混合物溶于二氯甲烷(120ml)，回流加热16小时，蒸发。剩余物与己烷共沸两次，经硅石(30g)色谱纯化，用二氯甲烷加0-6%甲醇作洗脱液。合并相当组分，蒸发，得到无色固体状本题目化合物(0.82g，33%)，m.p.53-54°，其特征在于′H-n.m.r.光谱。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ＝6.86(1H，d，J＝8Hz);6.82(1H，d，J＝2Hz);6.73(1H，dd，J＝8 and 2Hz);5.61(1H，s，exchangeable with D2O);3.92(3H，s);3.70(2H，t，J＝7Hz)and 3.01(2H，t，J＝7Hz).
制备226-(2-羟乙基)苯并二噁烷
用(苯并二噁烷6-基)乙酸代替3，4-亚甲二氧基苯乙酸，按制备19所述进行制备，得到无色油状本题目化合物(19.8g，92%)，其特征在于′H-n.m.r.光谱。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ＝6.84(1H，d，J＝8Hz);6.77(1H，d，J＝2Hz);6.73(1H，dd，J＝8 and 2Hz);4.28(4H，s);3.59(2H，t，J＝7Hz)and 3.08(2H，t，J＝7Hz).
制备236-(2-溴乙基)苯并二噁烷
用6-(2-羟乙基)苯并二噁烷(见制备22)代替3，4-亚甲二氧基苯乙醇，按制备20所述进行制备，得到淡黄色油状本题目化合物(21.4g，80%)，其特征在于′H-n.m.r.光谱。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ＝6.83(1H，d，J＝8Hz);6.77(1H，d，J＝2Hz);6.72(1H，dd，J＝8 and 2Hz);4.28(4H，s);3.59(2H，t，J＝7Hz)and 3.10(2H，t，J＝7Hz).
制备244-羟基-3-硝基苯乙基氯化物
将浓硝酸(1.8ml)的乙酸(4ml)溶液加到4-羟基苯乙基氯化物(4.5g)的乙酸(25ml)搅拌溶液中，保持温度在15°以下。然后，该混合物在10°搅拌3.5小时，倒入水中，提入乙酸乙酯。有机提取液用5%碳酸钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥和蒸发。剩余物经硅石(50g)色谱纯化，用己烷加0-10%乙酸乙酯作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到无色固体状本题目化合物(3.2g，55%)，m.p53-55°。
分析%实验值C，48.0;H，3.7;N，6.9;
C8H8ClNO3计算值C，47.6;H，4.0;N，6.9;
制备254-甲氧基-3-硝基苯乙基氯化物
用4-甲氧基苯乙基氯化物代替4-羟基苯乙基氯化物，按制备24所述进行制备，得到淡黄色油状本题目化合物(1.9g，18%)。
分析%实验值C，50.4;H，4.6;N.6.5;
C9H10ClNO3计算值 C，50.1;H，4.7;N，6.5;
制备263-碘苯乙醇
用3-碘苯乙酸(市售得到)代替3，4-亚甲二氧基苯乙酸，按制备19所述进行制备，得到无色油状本题目化合物(2.2g，58%)，其特征在于′H-n.mr光谱。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ＝7.58-7.70(2H，m);7.23(1H，d，J＝8Hz);7.04(1H，d，J＝8Hz);3.91(2H，t，J＝7Hz);2.84(2H，t，J＝7Hz)and 1.43(1H，broad s，exchangeable with D2O).
制备273-碘苯乙基溴化物
将3-苯乙醇(见制备26)(1.2g)和48%氢溴酸水溶液(20ml)的混合物在室温下搅拌8小时，倒入水中，提入二氯甲烷。有机提取液用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，硫酸钠干燥和蒸发，得到淡棕色油状本题目化合物(1.1g，73%)，其特征在于′H-n.m.r.光谱。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ＝7.60-7.70(2H，m);7.22(1H，d，J＝8Hz);7.07(1H，t，J＝8Hz);3.58(2H，t，J＝7Hz)and 3.16(2H，t，J＝7Hz).
制备28N-[4-(2-甲磺酰氧基乙基)苯基]甲磺酰胺
在0℃下，把甲磺酰氯(50.4g)滴加到4-氨基苯乙醇(27.44g)的无水吡啶(300ml)搅拌溶液中，该溶液在0℃搅拌30分钟，然后，在室温搅拌2.5小时，倒入水中，滤去固体，用水洗涤，干燥，经乙酸乙酯结晶，得到本题目化合物(39.0g，66%)，m.p.136-137℃。
分析%实验值C，40.6;H，5.2;N，4.9;
C10H15NO5S2计算值 C，40.9;H，5.1;N.4.8;
制备295-(2-溴乙基)1，2-二氢化茚。
将三溴化磷(3.5ml)滴加到5-(2-羟乙基)1，2-二氢化茚(按FR-2，139，628所述制得)(14.0g)的四氯化碳(100ml)冰冷却溶液中，该混合物回流加热2小时，用冰水骤冷，分布在二氯甲烷和10%碳酸钠水溶液之中，有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸发。剩余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷作洗脱液。合并相当组分，减压蒸发，得到淡黄色油状本题目化合物(10.5g，54%)。
1H-n.m.r.(300MHz.CDCl3)δ＝7.20(dd，1H，J＝8 and 1.5Hz);7.10(d，1H，J＝1.5Hz);6.99(d，1H，J＝8Hz);3.58(t，2H，J＝7Hz);3.17(t，2H，J＝7Hz);2.80-3.02(m，4H);and 2.02-2.18(m，2H)ppm.
制备305-(2-羟乙基)-2，3-二氢苯并呋喃
在0℃下，于10分钟内，将(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酸(4.9g-见欧洲专利申请132130号)的无水四氢呋喃(50ml)溶液滴加到氢化铝锂(1.5g)的无水四氢呋喃(50ml)搅拌悬浮液中。该混合物升温至室温，搅拌1小时。谨慎地滴入水(1.5ml)接着加入10%氢氧化钠水溶液(1.5ml)，最后加入水(4.5ml)。过滤该混合物，用乙酸乙酯(2×50ml)洗涤无机盐，合并滤液和洗液，真空浓缩，得到油状本题目化合物(3.3g)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ＝7.10(s，1H);7.00(d，1H);6.75(m，1H);4.65-4.55(m，2H);3.90-3.75(m，2H);3.30-3.15(m，2H);2.90-2.80(m，2H);1.85-1.75(broad s，1H)ppm.
制备315-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并呋喃
将三溴化磷(0.37g)加到5-(2-羟乙基)-2，3-二氢苯并呋喃(0.612g-见制备30)的四氯化碳(3ml)溶液中，该混合物回流加热3小时，冷却至室温，将该混合物分布在10%碳酸钠水溶液(20ml)和二氯甲烷(20ml)之中，分层，水层用二氯甲烷(20×10ml)提取。合并的二氯甲烷提取液用MgSO干燥，真空浓缩，静置结晶，得到油状本题目化合物(0.584g)，m.p.60-62℃。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ＝7.10(s，1H);7.00-6.95(d，1H);6.80-6.70(d，1H);4.65-4.55(t，2H);3.60-3.50(t，2H);3.25-3.15(t，2H);3.15-3.10(t，2H)ppm.
权利要求
1.一种制备(3R，S)-或(3R)-型式(I)化合物或它们在药物上可接受的盐的方法，式I如下
式中R1为下述基团
式中每个Y可以相同或不同，它选自取代基氢、卤素和C1-4烷基；X是-(CH2)2-，-CH=CH-，-CH2-S-，-CH2-O-，-S-或-O-；R是下述基团
式中R2和R3各自分别为氢，C1-4烷基，羟基-(C1-4烷基)，羟基，C1-4烷氧基，囟素，三氟甲基，硝基，氰基，氨磺酰，-CO(C1-4烷基)，-OCO(C1-4烷基)-CO2-(C1-4烷基)，-(CH2)nCONR6R7，-(CH2)nOCONR6R7，-(CH2)nNR8R9或-NHSO2NH2，其中，R6和R7各自分别为H或C1-4烷基，n是0.1或2，R8和R9各自分别为H或C1-4烷基，或者R8是氢，R9是-SO2(C1-4烷基)，-CO(C1-4烷基)或-CONH(C1-4烷基)；或R2和R3连在一起与相邻碳原子连接时，表示下述基团-O(CH2)mO-、-O(CH2)2或-(CH2)3-，其中m是1、2或3；R4是H，C1-4烷基或-CONH2；R5是H，C1-4烷基或C1-4烷氧基，其特征在于该方法包括分别表示(3R，S)-或(3R)-型式Ⅱ化合物与式(Ⅲ)QCH2CH2R化合物反应，接着进行下述任意一个或多个步骤，所述式Ⅱ如下
式中R1的定义同式(I)，式(Ⅲ)中R的定义同式(I)，Q是离去基团，所述步骤如下(a)，当R2和R3中至少一个表示-CO2(C1-4烷基时)，所述酯基团还原为-CH2OH；(b)当R2和R3中至少一个表示羟基时，所述羟基可通过使用C1-4链烷酰氯或链烷酰溴或C1-4链烷酐的酰化作用，转化为-OCO(C1-4烷基)；(c)，当R2和R3中至少一个表示-CO(C1-3烷基)时，所述链烷酰基可还原为-CH(OH)(C1-3烷基)；(d)，当R2和R3中至少有一个表示-CO2(C1-4烷基)时，所述酯基团与氨或适当的胺R6R7NH反应，转化为-CONR6R7，或中R6和R7的定义同式(Ⅰ)；(e)，当R2和R3中至少一个表示硝基时，所述硝基可还原为-NH2；(f)，当R2和R3中至少一个表示氨基时，所述氨基可通过与C1-4链烷碘酰氯或链烷磺酰溴或C1-4链烷磺酸酐反应，转化为-NHSO2(C1-4烷基)；(g)，当R2和R3中至少一个表示式中n是0、1或2的-(CH2)nNH2时，所述基团可通过与C1-4链烷酰氯或链烷酰溴或C1-4链烷酸酐反应，转化为-(CH2)nNHCO(C1-4烷基)；(h)，当R2和R3中至少一个表示氨基时，所述氨基通过与硫酰胺反应，转化为-NHSO2NH2；(i)，当R2和R3中至少一个表示羟基时，所述羟基可通过先与强碱反应，再与C1-4烷基碘反应，转化为C1-4烷氧基；(j)，当R2和R3中至少一个表示式中n是0、1或2的-(CH2)nOH时，所述基团要通过与C1-4异氰酸烷酯反应，转化为-(CH2)nOCONH(C1-4烷基)；(k)，当R2和R3中至少一个表示-CH2OH时，所述羟甲基可先与亚硫酰氯反应，再与氨或适当的胺R8R9NH中反应，转化为式中R8和R9各自分别为H或C1-4烷基的-CH2NR8R9；(l)，当R2和R3中至少一个表示-COCH3时，所述乙酰基可通过与甲基锂或甲基镁溴或甲基镁氯或甲基镁碘反应，转化为-C(OH)(CH3)2；(m)，当R2和R3中至少一个表示碘代时，所述碘代取代基可通过与一氧化碳、碱、C1-4链烷醇和钯(Ⅱ)催化剂混合物反应，转化为-CO2(C1-4烷基)；(n)，当R2和R3中至少一个表示氰基时，所述氰基还原为-CH2NH2；(o)，当R2和R3中至少一个表示式中n是0、1或2的-(CH2)nNH2时，所述基团可通过与C1-4异氰酸烷酯反应，转化为-(CH2)nNHCONH(C1-4烷基)；(p)，当R2和R3中至少一个表示C1-4烷氧基时，所述烷氧基可在强碱存在下，通过用C1-4链烷硫醇处理，转化为羟基；(q)，式(Ⅰ)化合物转化为药物上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述方法，其中Q是Cl、Br、I或甲磺酰氧基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中该方法在酸受体存在下实施。
4.根据权利要求1、2或3之任一项所述方法，其中Q是Cl或Br，该方法在碘化钠或碘化钾存在下实施。
5.一种制备如权利要求1定义的式(Ⅰ)(3R，S)-或(3R)-型化合物或其药物上可接受的盐的方法，其特征在于该方法包括用无机还原剂分别还原(3R，S)-型或(3R)-型式(Ⅳ)化合物，式(Ⅳ)如下
式中R和R1如权利要求1定义，接着根据需要按权利要求1所述(b)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(m)、(o)、(p)或(q)中的一个或多个步骤进行。
6.根据权利要求5所述方法，其中用氢化铝锂作为还原剂实施该方法。
7.一种制备如权利要求1定义的(3R，S)-型或(3R)-型式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受盐的方法，其特征在于该方法包括式(Ⅵ)分别为(3R，S)-型或(3R)-型化合物与式R'Q化合物反应，式(Ⅵ)如下
其中R的定义同权利要求1，Q是离去基团，接着，根据需要按权利要求1所述(a)、(c)、(d)、(e)、(l)、(m)、(n)、(p)或(q)中任意一个或多个步骤进行。
8.根据权利要求7所述方法，其中Q是Cl或Br。
9.一种制备如权利要求1定义的(3R，S)-型或(3R)-型式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐的方法，其中R是下述基团
式中R5的定义同权利要求1，其特征在于该方法包括任意在酸性或碱性催化剂存在下，式(Ⅱ)分别为(3R，S)-型或(3R)-型的化合物与式RCH＝CH2化合物反应，式(Ⅱ)如下
式中R5的定义同权利要求1，式RCH＝CH2中R的定义同本权利要求，接着，式(Ⅰ)化合物任意转化为药物上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述方法，其中用N-苄基三甲基铵氢氧化物(“TritonB”)作为催化剂实施。
11.一种制备如权利要求1定义的(3R，S)-型或(3R)-型式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐的方法，其中R是
其特征在于，该方法包括下述步骤(ⅰ)使权利要求1定义的式中R是
的(3R，S)-型或(3R)-型的式(Ⅰ)化合物分别先与强碱反应，再与二氧化碳反应，分别提供式中R是
的(3R，S)-型或(3R)-型式(Ⅰ)化合物;(ⅱ)形成如由此产生的羧基化合物的活性酯或咪唑酰胺衍生物，接着用氨处理;在所述方法之后把式(Ⅰ)化合物转化为药物上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述方法，其中用正-丁基锂作步骤(ⅰ)中的强碱，用1，1′-羰基二咪唑在步骤(ⅱ)中形成咪唑酰胺。
13.根据权利要求1至8任一项所述方法，其中R是下述基团
式中R2、R3、R4和R5的定义同权利要求1。
14.根据权利要求1至13任一项所述方法，其中R1是如下基团
15.根据权利要求1至8任一项及13或14所述方法，其中R是下述基团
式中R2和R3各自分别为H，C1-2烷基，羟基-(C1-3烷基)，羟基，C1-2烷氧基，卤素，氨磺酰，-CO(C1-2烷基)，-OCO(C1-2烷基)，-CONH2，-CONH(C1-2烷基)，-OCONH(C1-2烷基)，-NH2，-CH2NH2，-CH2NH(C1-2烷基)，-NHSO2(C1-2烷基)，-NHCO(C1-2烷基)，-CH2NHCO(C1-2烷基)，-CH2NHCONH(C1-2烷基)或-NHSO2NH2;或R2和R3连接在一起表示-O(CH2)mO-，其中m是1、2或3，-O(CH2)2-，或-(CH2)3-;
16.根据权利要求1至15任一项所述方法，其中R1是
17.根据权利要求1至8的任一项，或13至16的任一项所述方法，其中R是
18.根据权利要求1至17的任一项所述方法，其中得到下式所示(3R)-构型式(Ⅰ)化合物
19.根据权利要求1、5、7、9和11中任一权项所述方法，其特征在于每个Y是相同的。
20.根据权利要求1至4的任一项所述方法，其特征在于R1是
以及R是
全文摘要
本文介绍(3R，S)-型或(3R)-型(1)化合物或其药物上可接受的盐的制备方法，或(1)如下
文档编号A61P1/00GK1039415SQ8910493
公开日1990年2月7日 申请日期1989年7月8日 优先权日1988年7月8日
发明者戴维·阿尔克, 彼得·爱德华·格罗斯, 罗伯特·迈克尔·沃利斯 申请人:美国辉瑞有限公司