专利名称：新药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明的主题是含有5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮作为活性组分的新药物组合物及其制备方法。
如PCT出版物WO 97/41097所述，5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮及其可药用盐可作为胰岛素致敏物用于治疗II型糖尿病。
该活性成分以碱或可药用盐、优选钾盐的形式存在。
人们已提出使用各式各样的溶液来制备以5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮为活性成分的药物。
本发明的目的是，提供用于制备具有改善的稳定性的5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮的制剂、特别是其固体剂型的新组合物。
已经发现，在水存在下和与水接触时5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮及其可药用盐可能会分解。还观察到该分解可在氧存在下发生。
因此，在第一个方面，本发明的主题是用于制备含有有效量5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮或一种其可药用盐作为活性组分的制剂、特别是固体剂型的药物组合物。
本发明是基于下述令人惊奇的发现而得以完成的在含有5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮或其可药用盐和抗氧化剂的制剂中，如果产品是由不含水的赋形剂组成，则5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮或一种其可药用盐的稳定性可显著改善。
形成本发明一部分的可药用盐包括盐例如碱金属盐如锂盐、钠盐、和钾盐，碱土金属盐例如钙盐和镁盐，有机碱例如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱等的盐，铵盐或取代的铵盐，铝盐。盐可包括合适的酸加成盐，这种酸加成盐有硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。
可将5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮与常规辅料、抗氧剂载体、或稀释剂、和如果需要的话其可药用酸加成盐一起配制成药物组合物和其单位剂型的形式，药物组合物和单位剂型可呈固体形式，例如片剂或填充胶囊，或填充有相同的口服用物质、临用前进行稀释的口服粉剂，用于直肠给药的栓剂形式；或者用于阴道给药的阴道栓形式；或者用于非胃肠道给药、透皮给药、经鼻给药、经肺给药和眼给药的无菌可注射粉剂的形式。
在本申请说明书和权利要求书中，粉剂是指制成颗粒或未制成颗粒、打算置于水中形成溶液和/或悬浮液、或打算直接吞咽或者通过任何其它合适途径例如在与食品的混合物中吞咽的组分的任意混合物。
依据本发明特别的特征，片剂的制备是作为直接压片来进行的。
依据本发明另一特别的特征，组合物还含有可药用赋形剂。
依据本发明特别的特征，上述抗氧化剂选自α-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、富含生育酚的天然提取物、L-抗坏血酸及其钠盐或钙盐、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯(PG)、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷基酯、丁基羟基茴香醚(BHA)和丁基羟基甲苯(BHT)。
依据通常优选的实施方案，抗氧化剂是α-生育酚。
依据本发明另一特别的特征，稀释剂是乳糖和/或微晶纤维素、硬脂酸镁、滑石粉。
然而，可使用任何其它的具有低水含量的可药用稀释剂。
本领域技术人员可容易地确定出稀释剂的用量，当然稀释剂的用量取决于所需的最终药物形式。
一般而言，用于制备片剂的本发明组合物可含有100重量份的5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮或一种其可药用盐和100-400000重量份的无水乳糖；1-100重量份的抗氧化剂；50-500重量份的预凝胶化淀粉；1000-10000重量份的微晶纤维素；10-500重量份的交联聚维酮；10-500重量份的二氧化硅；10-500重量份的氢化植物油；10-500重量份的硬脂酸镁；10-500重量份的羟丙基甲基纤维素；10-500重量份的羟丙基纤维素；1000-10000重量份的甘露醇；10-500重量份的硬脂酸；10-500重量份的二氧化钛；其中所述重量份是按5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮或一种其可药用盐为100份而计的。
依据本发明优选的实施方案，赋形剂的水分含量非常低。更具体来说，为了使药物组合物中的水分含量最小，稀释剂中的水分含量非常低。乳糖以其无水形式使用。
此外，所有赋形剂都可以以其无水形式使用。
依据第二个方面，本发明的主题是片剂或粉剂形式的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂含有如上所述的组合物，如果需要的话还含有至少一种选自甜料、矫味剂、着色剂和润滑剂的常用添加剂。
本领域技术人员可容易地确定这些添加剂的选择及其用量。
本发明药物组合物的另一制备方法是将5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮、一种或多种抗氧化剂以及其它药物赋形剂混合，然后在高剪切混合器中熔化制粒。可使用氢化植物油、蜡或其它低温熔化粘合剂。可将颗粒填充到胶囊中、压制成片或用于其它药物剂型中。
所用的制备方法更优选是直接压片，其中将5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮、一种或多种抗氧化剂、和其它适于直接压片的赋形剂混合，然后压制成片。
制备方法另一优选的实施方案是湿法制粒，其中颗粒是通过将5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮与一种或多种抗氧化剂和其它赋形剂一起在湿的条件下聚集而获得的。
假设与水的接触时间必须非常短。
最优选的方法包括直接压片，其中5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮保持在低水蒸汽压力条件下。
甜料可以是天然糖例如山梨醇或合成产品例如糖精或天冬甜素。
当抗氧化剂选自粉末形式的抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯时，将其在合适的赋形剂例如α-生育酚琥珀酸盐、乳糖或微晶纤维素中混合是有利的。
通过下述非穷举的实施例来举例说明本发明。
在实施例1-4中，片剂是依据下述操作制备的将活性组分与微晶纤维素在鼓式混合机中混合10分钟。
加入乳糖，并继续混合2分钟。
加入润滑剂，并继续混合2分钟。
实施例125mg 5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮，钾盐片剂8072275-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮，钾盐，003/979％微晶纤维素20％乳糖 66％硬脂酸镁 0.5％滑石粉4.5％实施例250mg 5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮，钾盐片剂8072375-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮，钾盐，003/9718％微晶纤维素20％甘露醇57％硬脂酸镁 0.5％滑石粉4.5％实施例350mg 5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮，钾盐片剂7317255-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮，钾盐18％乳糖 81.5％硬脂酸镁 0.5％实施例40.25mg 5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮，钾盐片剂7286255-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮，钾盐0.09％甘露醇98％硬脂酸镁 2％
实施例55-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮，钾盐0.09％氢化植物油6.25％滑石粉5％α-生育酚 50％5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮，钾盐乳糖DCL21/甘露醇 高达200g用70℃水浴在Baker Perkins 1 L高剪切混合器中制备颗粒。以3000 RPM、切割6000 RPM进行混合，并且在大约70℃进行制粒。将热颗粒经由1.25μm筛过筛，冷却颗粒经由1000μm筛过筛。用卡片加入助流剂，2分钟。用具有9mm冲压孔的Diaf制片机制备片剂。
为了保护不受光的损害并改善片剂外观，将片剂进行膜包衣。
用下述膜包衣组合物给片剂包衣，其中选择5mg/cm2的包衣量，这是由于该包衣量在片剂的稳定性方面令人满意甲基羟丙基纤维素，Ph.Eur(欧洲药典)......~4.34mg/片二氧化钛，Ph.Eur..................~1.73-纯化水，Ph.Eur....................适量-滑石粉，Ph.Eur.(作为抛光剂在膜包衣加工的最后加入(0.5％w/w片剂核芯))。被吸收的量不计在内。
实施例65-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮，钾盐 0.09％聚维酮 7.5％羟丙基甲基纤维素1.5％羧甲基纤维素钠 1.56％滑石粉 1.1％硬脂酸镁0.5％乳糖300目 高达200g
通过Baker Perkins 1 L高强度混合器制备颗粒。500 RPM、切割1500 RPM进行干混合，1000 RPM和2000 RPM进行制粒。将湿颗粒经由1.25μm筛过筛，干燥颗粒经由1000μm筛过筛。用卡片混入助流剂，2分钟。用具有9mm冲压孔的Diaf制片机制备片剂。
实施例7组成 口服粉剂，1mg/ml，100ml5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮钾盐 0.1096g甘露醇2.5g羟丙基-β-环糊精 10g临用前用92mL水稀释。
实施例8组成口服粉剂，10mg/ml，100ml5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮钾盐 1.096g甘露醇2.5g羟丙基-β-环糊精 10g无水碳酸钠Na2CO315mg临用前用92mL水稀释。
权利要求
1.含有5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮或其可药用盐和任选的可药用载体的药物组合物。
2.权利要求1的组合物，其中所述组合物呈片剂、粉剂或胶囊的形式。
3.制备权利要求1或2的组合物的方法，其中包括形成5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮或其可药用盐与一种或多种可药用载体的混合物的步骤。
4.制备权利要求1或2的组合物的方法，其中包括下述步骤形成权利要求3的混合物，将混合物与具有低水分含量的赋形剂直接压片。
5.权利要求3或4的方法，其特征在于，所述步骤是在低水蒸汽压力和低氧压力下进行的。
6.含有5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮或其可药用盐和具有低水分含量的可药用赋形剂以及抗氧化剂的药物组合物。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述组合物呈片剂、粉剂或胶囊的形式。
8.权利要求6或7的药物组合物，其中所述组合物含有100重量份的5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮或一种其可药用盐和1-100重量份的抗氧化剂以及选自下述组分的可药用赋形剂100-400000重量份的无水乳糖，1-100重量份的抗氧化剂，50-500重量份的预凝胶化淀粉，1000-10000重量份的微晶纤维素，10-500重量份的交联聚维酮，10-500重量份的二氧化硅，10-500重量份的氢化植物油，10-500重量份的硬脂酸镁，10-500重量份的羟丙基甲基纤维素，10-500重量份的羟丙基纤维素，1000-10000重量份的甘露醇，10-500重量份的硬脂酸，10-500重量份的二氧化钛，其中所述重量份是按5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮或一种其可药用盐为100份而计的。
9.权利要求6或7的药物组合物，其中所述可药用赋形剂选自100-400000重量份的无水乳糖，50-500重量份的预凝胶化淀粉，1000-10000重量份的微晶纤维素，10-500重量份的交联聚维酮，10-500重量份的二氧化硅，10-500重量份的氢化植物油，10-500重量份的硬脂酸镁，10-500重量份的羟丙基甲基纤维素，10-500重量份的羟丙基纤维素，1000-10000重量份的甘露醇，10-500重量份的硬脂酸，10-500重量份的二氧化钛，其中所述重量份是按5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮或一种其可药用盐为100份而计的。
10.权利要求6或7的药物组合物，其中所述可药用赋形剂选自乳糖和/或微晶纤维素、硬脂酸镁或滑石粉。
11.权利要求6或7的药物组合物，其中所述可药用赋形剂具有低的水分含量。
12.权利要求6或7的药物组合物，其中所述可药用赋形剂具有极低的水分含量。
13.权利要求6或7的药物组合物，其中所述可药用赋形剂是无水形式。
14.权利要求6或7的药物组合物，其中所述抗氧化剂选自α-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、富含生育酚的天然提取物、L-抗坏血酸及其钠盐或钙盐、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯(PG)、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷基酯、丁基羟基茴香醚(BHA)或丁基羟基甲苯(BHT)。
15.权利要求6或7的药物组合物，其中所述抗氧化剂是α-生育酚。
16.权利要求1、2、6或7的药物组合物，其中所述组合物含有至少一种选自甜料、矫味剂、着色剂和润滑剂的常用添加剂。
17.制备权利要求6或7的组合物的方法，其中包括形成5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮或其可药用盐与一种或多种可药用赋形剂以及抗氧化剂的混合物的步骤。
18.制备权利要求6或7的组合物的方法，其中包括下述步骤形成权利要求17的混合物，将混合物直接压片。
19.权利要求17或18的方法，其特征在于，所述步骤是在低水蒸汽压力和低氧压力下进行的。
20.前述权利要求任一项的药物组合物，其中所述组合物包含5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮，钾盐9％微晶纤维素20％乳糖 66％硬脂酸镁 0.5％滑石粉 4.5％
21.前述权利要求任一项的药物组合物，其中所述组合物包含5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮，钾盐 18％微晶纤维素 20％甘露醇 57％硬脂酸镁0.5％滑石粉 4.5％
22.前述权利要求任一项的药物组合物，其中所述组合物包含5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮，钾盐 18％乳糖 81.5％硬脂酸镁0.5％
23.前述权利要求任一项的药物组合物，其中所述组合物包含5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮，钾盐0.09％甘露醇 98％硬脂酸镁 2％
24.前述权利要求任一项的药物组合物，其中所述组合物包含5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮，钾盐0.09％氢化植物油 6.25％滑石粉5％α-生育酚50％5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮，钾盐乳糖DCL21/甘露醇高达200g
25.前述权利要求任一项的药物组合物，其中所述组合物包含5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮，钾盐 0.09％聚维酮 7.5％羟丙基甲基纤维素 1.5％羧甲基纤维素钠 1.56％滑石粉 1.1％硬脂酸镁 0.5％乳糖300目高达200g
26.前述权利要求任一项的药物组合物，其中所述组合物包含5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮钾盐 0.1096g甘露醇 2.5g羟丙基-β-环糊精10g临用前用92mL水稀释。
27.前述权利要求任一项的药物组合物，其中所述组合物包含5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮钾盐 1.096g甘露醇 2.5g羟丙基-β-环糊精 10g无水碳酸钠Na2CO315mg临用前用92mL水稀释。
全文摘要
本发明提供了含有5－[[4－[3－甲基－4－氧代－3,4－二氢－2－喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻二唑烷－2,4－二酮作为活性组分的稳定的新药物组合物。
文档编号A61K9/14GK1356901SQ99813970
公开日2002年7月3日 申请日期1999年11月29日 优先权日1998年12月1日
发明者H·维贝尔, T·B·赫约斯 申请人:诺沃挪第克公司, 雷迪研究基金会