五环三萜类肠道病毒ev71抑制剂、其药物组合物及医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药领域，具体涉及一系列五环三萜化合物作为肠道病毒EV71抑制 剂的用途，尤其是在制备EV71感染导致的手足口病及其并发症如咽峡炎、心肌炎、肺水肿、 脑炎、疱疹、败血症、高血压、高血糖、认知功能异常、脊髓灰质炎样的麻痹性疾病等多种与 神经系统相关的疾病的预防和治疗药物中的应用。本发明还公开了一系列五环三萜化合物 作为抗EV71药物的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 手足口病多发生于5岁以下儿童，临床表现为发热和手、足、口腔等部位的皮疹或 疱疹，严重时出现呼吸系统、中枢神经系统损害，引起脑炎、心肌炎、肺水肿、弛缓性麻痹等 症状，个别重症患者病情进展快，导致死亡。肠道病毒71型（简称EV71)，是手足口病最主 要的致病原。EV71感染疾病是全球性传染病，世界大部分地区均有此病流行的报道。澳大 利亚在70、80和90年代均发生过EV71感染流行，保加利亚、匈牙利在20世纪70年代中期 也相继暴发EV71感染流行。20世纪90年代后期，EV71开始肆虐东亚地区，并发中枢神经 系统症状而导致死亡病例增多，引起人们更多关注和警惕。1997年4~8月，马来西亚共 有2628例发病，4~6月死亡29例，死者平均年龄1. 5岁。1998年，中国台湾发生EV71感 染疾病和疱疹性咽峡炎暴发流行，仅在6月和10月两波流行中就监测到129106例，重症病 人405例，死亡78例，死亡病例大多为5岁以下的儿童。中国大陆近年来不断大面积爆发 EV71感染的手足口病。2008年中国将手足口病纳入丙类传染病管理。
[0003] 中国在EV71手足口病预防性疫苗研究方面走在世界前列，有多家单位正在开展 EV71灭活疫苗的研发工作并取得实质性突破，其中北京科兴生物制品有限公司和北京微谷 生物医药有限公司均于2013年完成了 EV71灭活疫苗的III期临床研究，据悉有望于2014 年获批大面积接种。然而，EV71手足口病在临床上尚无有效的抗EV71病毒药物，目前临床 上主要采用对症和支持疗法。在研的EV71病毒抑制剂包括受体结合阻断剂、病毒衣壳结合 剂、3C蛋白酶抑制剂、3D聚合酶抑制剂及小干扰RNA等，但多数成果尚处于实验室研究阶 段。普拉康纳利（Pleconaril)作为广谱抗微小核糖核酸病毒药物也尚处于临床试验阶段。 因此，开发针对性的抗EV71病毒药物对于手足口病的临床治疗具有十分重要的意义。
【发明内容】
[0004] 本发明公开了五环三萜化合物作为肠道病毒EV71抑制剂的用途，本发明所提供 的EV71病毒抑制剂包括通式I或II、式III-VI所示的五环三萜类化合物及其药学上可接 受的盐或酯：
[0005] - f
【主权项】
1.通式I或II、式III-VI所示的五环三萜化合物或其药学上可接受的盐或酯用于制 备肠道病毒EV71抑制剂的用途：
其中，虚线表示双键或单键； 札代表氢、羟基、酮基氧、肟基、Rn〇, 代表1~18个碳的非取代的或X取代的直链 或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、取代的硅基、R12CO ;R12代表1~17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代 的芳杂基团；父代表11、卩、(：1、81'、1、〇队勵2、順2、〇卩 3、511、011、0(012)11〇13、（012)11〇)011、（01 2) nCOO(CH2)nCH3、S03H、N3、取代的氨基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团； n=0,1，2, 3 ; R2代表氢、羟基、酮基氧、肟基、R13〇、R13NH，R13代表1~18个碳的非取代的或X取代 的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、取代的硅基、r14co ; R14代表1~17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团 或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡 喃葡萄糖醛酸基；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、N02、NH2、CF3、SH、OH、0(CH2)nCH3、（CH2)nCOOH、 (CH2)nCOO(CH2)nCH3、S03H、N3、取代的氨基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基 团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；n=0,1，2, 3 ; R3代表氢、羟基、R15〇,R15代表1~18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯 基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、取代的硅基、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄 糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基、R16C0 ;R16代表1~17个碳的非取 代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X代表 H、F、Cl、Br、I、CN、N02、NH2、CF3、SH、0H、0 (CH2)nCH3、（CH2)nCOOH、（CH2)nCOO(CH2)nCH3、S03H、 N3、取代的氨基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃 葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；n=0,1，2, 3 ; R4代表氢、羟基、R170,R17代表1~18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯 基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、取代的硅基、R18C0 ;R18代表1~17个碳的 非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X 代表H、F、Cl、Br、I、CN、N02、NH2、CF3、SH、0H、0 (CH2)nCH3、（CH2)nCOOH、（CH2)nCOO(CH2)nCH3、 S03H、N3、取代的氨基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；n=0，l，2,3 ; R5、R6代表氢，或者，R5和R6 -起代表一个羰基； R7代表氢、甲基、羟基，R8代表氢、甲基、羧基或羧酸酯基，并且，当R7代表氢时，R8仅代 表甲基、羧基或羧酸酯基；当R7代表甲基时，R8仅代表氢；当R7代表氢，并且R8仅代表甲基 时，双键位于12(13)位，13 (18)位或18(19)位；当R7代表甲基时，并且R8仅代表氢时，双 键位于12(13)位； R9 代表CH3、CN、CH20R19、C00R2Q、C0NR21R22、CH2NR23R24 ;R19 代表氢、C0R25、1 ~18 个碳的非 取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R2(l代 表1~17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取 代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡 萄糖醛酸基；R21代表氢、1~18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代 的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄 糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；R22代表氢、1~18个碳的非取代的或X取代的直链或支 链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖 醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；R23代表氢、1~18个碳的非取代的 或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄 糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；R24代表氢、1~ 18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳 杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛 酸基；R25代表氢、C0R26、1~18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的 苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖 醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；R26代表1~17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷 基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸 基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、N02、NH2、CF3、 SH、OH、0 (CH2)nCH3、（CH2)nCOOH、（CH2)nCOO(CH2)nCH3、S03H、取代的氨基、苯基或取代的苯基、 芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸 基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；n=0，l，2,3 ; 当12位碳和13位碳间为双键时，R1(l仅代表氢；当12位碳和13位碳间为单键时，' 代表氢、羟基、酮基氧、肟基。
2.如权利要求1的用途，其中，五环三萜类化合物为：齐墩果酸、熊果酸、甘草酸、甘草 次酸、积雪草酸、积血草苷、白桦酸、白桦醇、山楂酸、科罗索酸以及如下所示的五环三萜化 合物：
3. 如权利要求1的用途，所述通式I或II、式III-VI所示的五环三萜化合物或其药学 上可接受的盐或酯用于制备预防或治疗肠道病毒EV71感染相关疾病的药物。
4. 如权利要求2所述的五环三萜化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备预防或治 疗肠道病毒EV71感染相关疾病的药物。
5. 如权利要求3、4的用途，其特征在于，所述疾病包括EV71病毒感染所致手足口病及 其并发症：咽峡炎、心肌炎、肺水肿、脑炎、疱疹、败血症、高血压、高血糖、认知功能异常、脊 髓灰质炎样的麻痹性疾病。
6. 预防或治疗与肠道病毒EV71感染相关疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组 合物中含有治疗有效量的通式I或II、式III-IV所示的五环三廠化合物或其药学上可接受 的盐或酯作为活性成分和药学上可接受的载体。
7. 如权利要求6的用途，通式I或II、式III-IV所示的五环三萜化合物或其药学上可 接受的盐或酯与治疗肠道病毒EV71感染相关疾病的其他药物的组合物。
8. 如权利要求6的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、散 齐U、糖浆剂、口服液、乳剂或注射剂。
9.根据权利要求8的应用，所述的片剂为缓释片、控释片，所述的胶囊为缓释胶囊、控 释胶囊所述的乳剂为微乳剂或纳米乳剂。
【专利摘要】本发明涉及制药领域，具体涉及一系列五环三萜化合物作为肠道病毒EV71抑制剂的用途，尤其是在制备EV71感染导致的手足口病及其并发症如咽峡炎、心肌炎、肺水肿、脑炎、疱疹、败血症、高血压、高血糖、认知功能异常、脊髓灰质炎样的麻痹性疾病等多种与神经系统相关的疾病的预防和治疗药物中的应用。本发明还公开了一系列五环三萜化合物作为肠道病毒EV71抑制剂的药物组合物。
【IPC分类】A61P9-12, A61K31-56, A61K31-7028, A61P7-10, A61P25-28, A61P7-00, A61K31-7056, A61P25-00, A61P9-00, A61K31-58, A61K31-7024, A61P3-10, A61K31-585, A61P31-14, A61K31-704
【公开号】CN104840467
【申请号】CN201410055004
【发明人】温小安, 孙宏斌, 蔣連財, 程克光, 张丽颖, 郝佳, 张璞
【申请人】中国药科大学
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2014年2月19日