射对连接革E向分子前后的纳米粒子表征，发现在连接革E向分子硫磺素S后，粒径分布从5-80nm变为5_30nm，粒径分布范围变窄，小粒径占有的数量百分比增大，而且弛豫性能良好，可以在阿尔茨海默病模型小鼠体内核磁共振成像。
[0108]经表征粒径为l_30nm，弛豫性能良好，可以在阿尔茨海默病模型小鼠体内核磁共振成像。
[0109]实施例5
[0110]在本实施例中，通过以下方法制备超顺磁性氧化铁纳米颗粒造影剂，具体包括以下步骤:
[0111](I)称取0.8g草酸铁溶于20mL蒸馏水和30mL乙醇和30丙三醇mL的混合溶剂中，形成溶液a (溶液a浓度为10mg/mL)；
[0112](2)称取6.15g油酸钠分散于SOmL正己烷中，形成溶液b (即其中油酸盐的质量分数为 8.5wt% )；
[0113](3)将溶液a*b混合后，加热到50°C，搅拌回流2h。水洗后，真空干燥得到固体d ;
[0114](4)将Ig固体d溶于15mL十八稀中，加入1.0mL油酸，氮气环境下，搅拌加热到2800C，保持lh，得到溶液e，冷却至室温，加入32mL乙醇絮凝，磁铁分离3次后，将1mg沉淀物分散到1mL正己烷中，得到溶液f ;
[0115](5)向溶液f中加入30mg DSPE-PEG2000-NHS，完全溶解后，除去有机溶剂，加入SmL超纯水超声分散，得到分散体系g ;
[0116](6)向分散体系g中加入Img刚果红，搅拌过夜，3，500分子量透析袋透析72h，用0.22微米滤膜过滤除菌，得到超顺磁性氧化铁纳米颗粒造影剂。
[0117]经电镜表征粒径为5_30nm，动态光散射对连接革E向分子前后的纳米粒子表征，发现在连接靶向分子刚果红后，粒径分布从5-70nm变为5_30nm，粒径分布范围变窄，小粒径占有的数量百分比增大，而且弛豫性能良好，可以在阿尔茨海默病模型小鼠体内核磁共振成像。
[0118]申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的超顺磁性纳米颗粒及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
【主权项】
1.一种超顺磁性纳米颗粒，其特征在于，所述超顺磁性纳米颗粒包含位于核心的油酸包覆的四氧化三铁纳米粒子、包覆在油酸包覆的四氧化三铁纳米粒子表面的PEG修饰的脂质分子，以及与PEG连接的靶向分子。2.根据权利要求1所述的超顺磁性纳米颗粒，其特征在于，所述靶向分子为硫磺素S、硫磺素T、刚果红、二乙烯苯或所述分子的衍生物中的一种或至少两种的组合。3.根据权利要求1或2所述的超顺磁性纳米颗粒，其特征在于，所述四氧化三铁纳米粒子的粒径为I?10nm ； 优选地，所述PEG修饰的脂质分子为DSPE-PEG5000-NHS、DSPE-PEG2000-NHS或它们的衍生物中的任意一种或至少两种的组合。4.根据权利要求1-3中任一项所述的超顺磁性纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述方法以PEG修饰的脂质分子为修饰剂，热分解含铁化合物，而后将靶向分子连接在PEG上，得到所述超顺磁性纳米颗粒。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤: (1)将含铁化合物溶解在水和醇中，形成溶液a; (2)将油酸盐溶解于烷烃中形成溶液b; (3)将溶液a与b混合，加热到50?90°C，回流反应，得到溶液C，水洗，干燥得固体d； (4)固体d与油酸溶于沸点高于200°C的烯烃中，在保护性气体下，加热到280?350°C得到溶液e，冷却至室温，絮凝沉淀，分离沉淀物，溶解在有机溶剂中得到溶液f ; (5)将PEG修饰的脂质分子溶解于溶液f中，除去有机溶剂，加水分散得到分散体系g; (6)在分散体系g中加入靶向分子，室温反应24-72h，透析，得到所述超顺磁性纳米颗粒。6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述含铁化合物为三乙酰丙酮铁、五羰基铁、辛酸铁、草酸铁、乙酸铁、氯化铁、氯化亚铁、氢氧化铁或氢氧化亚铁中的任意一种或者至少两种的混合物； 优选地，所述靶向分子为硫磺素S、硫磺素T、刚果红、二乙烯苯或其衍生物中的任意一种或至少两种的组合； 优选地，所述PEG修饰的脂质分子为DSPE-PEG5000-NHS、DSPE-PEG2000-NHS或它们的衍生物中的任意一种或至少两种的组合。7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(I)所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇或丙三醇中的任意一种或至少两种的混合物； 优选地，步骤⑴所述溶液a的浓度为10?50mg/mL ； 优选地，步骤(I)所述水和醇的体积比为1:1-1:3 ; 优选地，步骤(2)所述油酸盐为油酸钾、油酸钠或油酸铵中的任意一种或至少两种的混合物； 优选地，步骤(2)所述油酸盐与步骤(I)所述含铁化合物中铁元素的摩尔比多3:1 ； 优选地，步骤⑵所述油酸盐的质量占溶液b质量的8?25wt% ； 优选地，步骤(3)所述反应时间为2-4h ; 优选地，步骤(3)所述回流在搅拌下进行，所述干燥为真空干燥。8.根据权利要求5-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述沸点高于200°C的烯烃为碳链长度为12-18个碳的烯烃，优选为十二烯、十四烯、十六烯或十八烯中的任意一种或者至少两种的混合物； 优选地，相对于每Ig固体d，步骤(4)所述油酸的用量为0.5?1.5mL ； 优选地，相对于每Ig固体d，步骤(4)所述沸点高于200°C的稀径的用量为10?20mL ； 优选地，步骤(4)所述絮凝沉淀利用絮凝剂来实现，所述絮凝剂优选乙醇； 优选地，所述絮凝剂的加入量为溶液e体积的2?10倍； 优选地，步骤(4)利用磁铁分离沉淀物； 优选地，利用磁铁分离沉淀物过程重复3?10次； 优选地，步骤(4)所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或正己烷中的任意一种或者至少两种的混合物； 优选地，相对于每1mg沉淀物，步骤⑷所述有机溶剂的用量为5?1mL ； 优选地，步骤(4)所述保护性气体为氮气； 优选地，相对于每1mg沉淀物，步骤(5)所述PEG修饰的脂质分子的用量为10?80mg ； 优选地，相对于每1mg沉淀物，步骤(5)所述水的加入量为5?1mL ； 优选地，相对于每1mg沉淀物，步骤(6)所述革E向分子的加入量为I?5mg ； 优选地，步骤(6)所述室温反应在搅拌下进行。9.一种超顺磁性造影剂，其特征在于，所述超顺磁性造影剂包含根据权利要求1-3中任一项所述的超顺磁性纳米颗粒。10.根据权利要求9所述的超顺磁性造影剂的制备方法，其特征在于，所述方法为:将根据权利要求1-3中任一项所述的超顺磁性纳米颗粒分散于水中形成稳定的分散体系，而后过膜除菌，得到所述超顺磁性造影剂。
【专利摘要】本发明提供了一种超顺磁性纳米颗粒及其制备方法和应用，所述超顺磁性纳米颗粒包含位于核心的油酸包覆的四氧化三铁纳米粒子、包覆在油酸包覆的四氧化三铁纳米粒子表面的PEG修饰的脂质分子，以及与PEG连接的靶向分子。本发明以PEG修饰的脂质分子为修饰剂，热分解含铁化合物，而后将靶向分子连接在PEG上，得到超顺磁性纳米颗粒。本发明超顺磁性纳米颗粒提高了磁性纳米粒子在体内的稳定性和生物相容性，连接靶向分子使得产物的纳米粒径进一步减小，粒径分布范围变窄，进一步提高了产物的稳定性，同时提高了产物的靶向性，改善了形成的超顺磁性造影剂在阿尔茨海默病的病变组织的成像效果。
【IPC分类】A61K49/12, A61K49/18
【公开号】CN104906600
【申请号】CN201510242805
【发明人】张欣, 代凤英, 胡冰冰
【申请人】中国科学院过程工程研究所
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年5月13日