专利名称：可光固化的硅氧烷聚合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及适用于制备眼内透镜(IOL)的带丙烯酰基官能团的可光固化的聚硅氧烷聚合物(硅氧烷)。本发明也涉及制备包含所述聚合物的弹性体的方法，以及调焦式透镜的体内制造法，这就是说透镜是在眼房(capsular bag)中成型的。
取出白内障之后再植入眼内透镜(IOL)目前而言是一种标准的眼科手术。用以取代天然晶状体的普通IOL是一种由硬质塑料如聚(甲基丙烯酸甲酯)，PMMA或弹性体如硅氧烷制成的固定焦距透镜。植入了这种透镜后病人一般还得用眼镜进行校正否则就无法阅读。为了克服普通IOL的局限性，越来越多的研究工作已开始面向双焦距和多级渐进透镜。
切除白内障以及晶状体换成调焦式IOL和调焦式眼房镜ACL的技术包括，经由小切口(直径≈1mm)向眼房中计量注入低粘度的液体，然后在成型压力下以眼房形状作为模具进行聚合反应，从而得到所需形状的透镜。为了重现天然透镜的光学特性，要求代用透镜的折光指数接近1.41。为了能适应眼睛的调焦压力，IOL的压缩模量应该与天然透镜相近，范围约1～5kPa。为了设计出能在ACL对材料所要求的各个互相矛盾的性能之间取得均衡的材料，所要做的就是设计一些性能独特的体系。许多研究人员都是从这些想法出发进行旨在研究和开发ACL的工作的。调焦式再充型透镜是一种IOL，其成型方式是，以弹性体的前体充满眼房并使弹性体按天然透镜的形状固定下来。已研发出硅橡胶的薄壁膨胀球，它可插入到眼房中并且能经所需体系充满。
调焦式再充型透镜的研究开发人员大都采用硅油或LTV(低温固化)硅氧烷弹性体形式的硅氧烷体系来填充眼房。这类体系在再充型透镜的成型过程中存在缺陷，二甲基硅氧烷的折光指数有限(1.40)，LTV固化慢，为达到定型最长得需12h，而且定型过慢会造成物料经由外科手术切口流出眼房，并且某些硅油和中间体的粘度非常高，很难实现无气泡注射。
直接在人眼房中成型IOL所用的注射聚硅氧烷配方参见Gerace等的U.S.No.5,278,258、5,391,590(’590)和5,411,553以及U.S.No.5,16,369(Kushibiki等)。这些专利公开了含乙烯基聚有机硅氧烷、含氢有机硅氧烷与铂基金属催化剂的混合物，它们能在体温下于眼房内固化成IOL。这些组合物的通病是低温固化，即其固化过程对于外科手术而言很难控制。Haefliger，E.和Parel，J-M.在(1994)J.Refractive and Corneal Surgery 10，550-555中报道过硅氧烷液体的用途，描述了硅氧烷ACL的原理，但其调焦能力变差，可能是因为体系未交联。
随后就眼房中引入热固化型硅氧烷时所遇到的一些难题进行了说明。采用热固化体系，比如Pt-催化的乙烯基加成反应，其最大缺点在于，该“眼房内成型法”可划分为交联网络成型的三个特征阶段，即(a)预凝胶阶段；(b)凝胶阶段；和(c)固化阶段。只有预凝胶阶段的透镜才能模塑成功，而且体系一旦超过凝胶阶段就无法精确模塑了。这是因为在凝胶点处及其后形成的凝胶(分子量无限的聚合物)有弹性记忆效应，因而无论成型条件如何，总是随时间回复其原始形状。在模塑IOL或ACL时，这种回复行为反映为表面缺陷，比如波纹和皱褶，对透镜质量造成严重的损害。在采用包括热诱导聚合反应的硅氧烷体系来模塑透镜时，通过调整催化剂种类和浓度、时间、温度和压力等各种工艺参数，在体外很容易就能控制住这种现象。在外科手术操作过程中于眼睛内部进行ACL的模塑则大大限制了对这些工艺参数的选择，模塑温度是体温，模塑时间是任何给定的病人在手术台上所必需停留的最短时间，即理想的情况是，必须能灵活地满足眼科医生和病人对尽快完成外科手术的需要。一般而言，热固化型硅氧烷体系，比如Pt-催化体系，其预凝胶和固化阶段是重合的，固化时间短的体系其预凝胶时间也短。只延长预凝胶时间而不延长固化时间，一般来讲是很复杂的。
为了避开控制热诱导固化反应所造成的麻烦，希望提供其固化反应能按手术要求进行的体系。因此有人已提出过可光固化的(即光聚合型)组合物。EP0414219描述了一种注射体系，其中液体组合物包含二官能的丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯以及经由400-500nm波长光活化的光引发剂。Hettlich等(German J.Ophthalmol.vol.1，346-349，1992)在很早以前就提出过某些单体体系的光聚合反应可作为候选方法来使材料在眼房内定型。他援引了蓝光可光固化的树脂在牙科诊疗方面的临床成功经验并探索出这类体系在注射材料方面的应用，以填充标本猪和活兔子的眼房。但是从Hettlich所用的体系制得的材料其模量过高，无法进行调焦操作。而且最好不要把丙烯酸酯单体引入到眼睛中，因为其生理活性很高。
隐型眼镜制造业早就公开过包含聚硅氧烷的组合物，其带有可经UV光固化的二官能丙烯酸酯端基。自身可固化的丙烯酸酯硅氧烷实际上很早以来就广泛地应用在各个工业领域当中，比如参见U.S.No.4,778,862和4,348,454。U.S.No.5,321,108以及日本公开特许3-257420、4-159319和5-164995公开了适用于制造隐型眼镜的丙烯酰基封端的聚硅氧烷组合物。但是制造隐型眼镜所用的组合物并不适于直接在人眼内制造眼内透镜，必须对聚硅氧烷严加筛选，以使注射透镜成型材料的性能最优。
因此要求可光固化的聚合物及其注射组合物经过调配后能包括在适合人眼房注射的组合物当中。本发明旨在使这类聚合物及其组合物的性能最优，从而能达到透镜注射材料所必须具备的特性。
本发明的一个目的是提供可光固化的聚硅氧烷共聚物，它能在可见光，特别是蓝光下聚合成眼内透镜。
一个尤其重要的目标是，提供一些经过调配后能直接注射入刚经手术切除完受损天然晶状体的人眼房的聚硅氧烷。
本发明另一个重要的目的是，提供弹性固体透镜在眼房中经过最终固化而成型所必需的组合物，其包含所述的聚硅氧烷、光引发剂以及其它可能的添加剂。
本发明总体而言涉及一种能光聚合成固体眼内透镜的带丙烯酰基官能团的聚硅氧烷共聚物，其比重大于约1.0而折光指数能达到恢复天然晶状体折光能力的要求。因此，带硅氧烷单体单元的聚硅氧烷共聚物选自通式为-RaRbSiO-的取代或未取代的芳基硅氧烷、芳基烷基硅氧烷、烷基(烷基)硅氧烷。为了使聚硅氧烷共聚物的折光指数适当提高，优选有一个硅氧烷单体单元是芳基硅氧烷或芳基烷基硅氧烷，更优选二苯基硅氧烷或苯基甲基硅氧烷。非常优选所述取代基为氟取代基，特别优选有一个硅氧烷单体单元包括一个氟代烷基基团，更优选一个硅氧烷单体是氟代烷基(烷基)硅氧烷。从优选的角度而言，氟代烷基(烷基)硅氧烷单元的含量大于约4mol％。这就赋予了该新型聚硅氧烷以特别的优势之处，其比重比已报道在眼科中应用过的普通聚硅氧烷要高。
本文中丙烯酰基官能团的定义是，在带官能团，包括丙烯酰基链段，因而带丙烯酰基团的聚硅氧烷分子中，键合在聚硅氧烷骨架、链端或二者上都有的硅氧烷单体上的丙烯酰基团。所述官能团中的丙烯酰基可经隔离基连接到硅原子上。丙烯酰基官能团的例子包括丙烯酰胺丙基、甲基丙烯酰胺丙基、丙烯酰氧己基和甲基丙烯酰氧己基。丙烯酰基官能团优选键合在聚硅氧烷分子的链端上，比如丙烯酰胺丙基、甲基丙烯酰胺丙基、丙烯酰氧己基和甲基丙烯酰氧己基封端的聚硅氧烷。本领域的人可举出许多可供选择的情况，但基本一点是带丙烯酰基官能团，从而聚硅氧烷分子能与光引发剂一起随后交联/聚合成更大的网络。同样也要清楚的是，丙烯酰基基团其含义应包括丙烯酰基、取代的丙烯酰基如甲基丙烯酰基、经由各种连接键包括酯、酰胺和氨酯键而键合的链段或者是能与光引发剂发生交联反应的丙烯酰基功能同系物。
再者，本发明涉及一种制备上述带丙烯酰基官能团的聚硅氧烷共聚物的工艺。在以下的实施例中对该工艺进行了一般性的说明，并且熟练的人员对其能作出适当的改变以制备本发明范围内的其它共聚物。
本发明带丙烯酰基官能团的聚硅氧烷共聚物其折光指数应优选大于约1.39，以恢复天然晶状体的折光指数，其折光指数约为1.41。本发明的一个重要特点是，可通过选择硅氧烷单体的组成来控制聚硅氧烷的折光指数并因而在最终的移植透镜中表现出该折光指数。要明白的是，就本文而言如果特定的光学应用领域有需要的话，折光指数最高可达约1.60。对该种情况所作的说明详见同一天提请批准的国际专利申请，其优先权在美国专利申请09/170,160之上，这里就其参考引用。
本发明从一个优选的角度讲，带丙烯酰基官能团的聚硅氧烷共聚物可由通式如下的共聚物得到 其中R1和R2独立是C1-C6烷基；R3是苯基；R4是苯基或C1-C6烷基；R5是CF3(CH2)x，其中x是1-5；R6是C1-C6烷基或氟代烷基；摩尔分数1是0～0.95；摩尔分数m是0～0.7；而摩尔分数n是0～0.65。
独立或组合地优选R1是甲基、R2是甲基、R4是苯基，而x是2。
根据这些可能的情况，R6优选甲基。根据一个实施方案，聚硅氧烷是二苯基或苯基烷基硅氧烷与带丙烯酰端基的二烷基硅氧烷的共聚物。进一步的实施方案是，聚硅氧烷是二苯基或苯基烷基硅氧烷与三氟烷基(烷基)硅氧烷的共聚物，或者是二苯基和/或苯基烷基硅氧烷、二烷基硅氧烷与三氟烷基烷基硅氧烷的三元共聚物或多元共聚物。一个特别优选的实施方案是，聚硅氧烷是由二甲基硅氧烷、二苯基硅氧烷或苯基甲基硅氧烷与3，3，3-三氟丙基甲基硅氧烷制得的丙烯酰基封端的三元共聚物。所述的聚硅氧烷优选包含至少约4mol％的三氟丙基甲基硅氧烷以及1～50mol％的二苯基硅氧烷和/或苯基甲基硅氧烷。所述的聚硅氧烷更优选包含约4～65mol％的三氟丙基甲基硅氧烷、1～50mol％的二苯基硅氧烷以及二甲基硅氧烷单体单元。一个适宜的丙烯酰基封端的聚硅氧烷组合物包含约28mol％的三氟丙基甲基硅氧烷、约4mol％的二苯基硅氧烷以及二甲基硅氧烷单体单元。
本发明也涉及一种透镜注射材料，其粘度适合经由配有规格为18或更细的针的标准隔膜进行注射。因此材料的粘度应优选小于约60,000cSt或小于约8000cSt，进而易于经由规格为21的针进行注射。该透镜注射材料由上述任意一种聚硅氧烷中的至少一个、光引发剂、本身可能是带丙烯酰基官能团的硅氧烷低聚物或聚合物的可选交联剂以及制造透镜所必需的其它医用或眼用添加剂而组成。组合物优选液体混合物，由在贮存过程中经过灭活处理的各个分开存放的组份形成。这种带混合部件的设备或多腔机筒及其操作方法在医药或硅氧烷制品行业中是已知的，这里就不再详细讨论了。为了降低生理毒性，眼房中只引入以丙烯酰基取代的硅氧烷聚合物，配以能经可见光活化的医用光引发剂，包括可经蓝光活化的低分子和高分子态(聚合态)酰基氧化膦和双酰基氧化膦，以及茂基钛光引发剂。注射透镜所用的光引发剂的重要特点是，在经可见光，优选蓝光曝露时能引发丙烯酰基的光聚合反应，而且是“光白”型的，因而是于厚区域(1-5mm)快速固化也有效的光引发剂。对注射透镜成型组合物适宜的光引发剂也在WO99/47185和瑞士专利申请9900935-9中有所公开，在此就其所有参考引用。在上述瑞士专利申请9900935-9所给出的实施方案中，光引发剂是光活性基团与大分子的共扼体系，该大分子能参与丙烯酰基封端的聚硅氧烷的交联反应，光交联剂中的大分子应该是一种能与所述第一类聚硅氧烷相容的聚硅氧烷。透镜注射材料组合物也可包含带丙烯酰基官能团的所述聚硅氧烷、上述光引发剂以及单独的交联剂。适宜的交联剂是二、三和多丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺，包括硅氧烷低聚物和带丙烯酰基官能团的高聚物。小分子交联剂比如是己二醇丙烯酸酯、三丙二醇二丙烯酸酯。于注射IOL适用的高分子交联剂比如是包含(甲基丙烯酰氧丙基)甲基硅氧烷单元的共聚物或多元共聚物。
本发明进一步涉及一种制造弹性体，优选眼内透镜的方法，即，制备带前述丙烯酰基官能团的聚硅氧烷共聚物、所述的共聚物与光引发剂及可选交联剂进行混合、向透镜成型模具中注射所述的混合物、对此注射混合物施以光照，而得到弹性固体。本发明最优选将该混合物注射入人眼中以形成取代天然晶状体的内植体，但此法在非外科手术工艺中也是可行的，比如经由注模法制造普通的透镜。
眼内透镜的体内制造法包含几个步骤，制备带本发明丙烯酰基官能团的聚硅氧烷共聚物将所述的共聚物与光引发剂，优选医用蓝光光引发剂混合成组合物；向眼房中注射入包含所述共聚物和引发剂的所述组合物；并引发聚合反应，从而在眼房中形成透镜。
本发明也涉及一种经由上述工艺制造的弹性体。弹性体的优选形态是光学透镜，其折光指数优选1.39～1.46，或更优选接近1.41。为了制得具备所需折光指数的光学透镜，各个共聚物前体之间的百分数优选与下述实施例中所示的百分数接近。但是如上所述，如果某些临床应用中需要达到特定的折光指数值，那么本发明也可能给出折光指数最高可达约1.60的高阶透镜。而且通过采用带丙烯酰基官能团的聚硅氧烷、注射材料以及本发明的方法，就能制得其压缩模量适合经由眼压进行调焦的透镜。通过采用本发明，容易得到模量典型地小于约55kPa且范围是约20-50kPa的透镜，它能适应人眼的调焦功能。本发明的弹性体还可包含UV吸收化合物或本领域人员已知的其它常用添加剂。
本发明进一步涉及一种医疗装备，它由(a)包含带本发明丙烯酰基官能团的聚硅氧烷共聚物；和(b)包含医用光引发剂两部分组成。这种组合方式体现为光活性可控的液体硅氧烷聚合物，它能在经蓝光曝露的过程中通过光聚合反应而“按需要成型这种光交联体系的特性指标综合了初始聚合物溶液的粘度和注射密度以及光固化凝胶的折光指数、模量和压缩性能。
本发明材料的一个特殊优点是，引入氟代烷基硅氧烷后制得的材料其比重比以往报道过用于眼科的硅氧烷要高。有报道说以聚二甲基硅氧烷(PDMS)作为IOL注射材料，其折光指数为1.403而比重为约0.97～0.98。虽然PDMS的折光指数与人的晶状体很接近，但PDMS比重小，因为PDMS在水溶液中漂着，所以外科手术很难进行。对于直接注射法而言，很难排尽水性液体而完全充满眼房。二甲基与二苯基硅氧烷共聚物的比重比PDMS大。但共聚物所含的二苯基增大了折光指数，因此无法制得比重大于1.0且折光指数小于约1.44的二甲基-二苯基共聚物。本发明的材料是包括氟代烷基硅氧烷单元的共聚物、三元共聚物或多元共聚物，可在折光指数比以往报道宽得多的范围内制造出比重大于1.0的硅氧烷。
以下实施例旨在说明聚带丙烯酰基官能团的硅氧烷的制备方法以及随后的光聚合反应。丙烯酰基封端的硅氧烷其制备方法已有过多次报道(参见Thomas，D.R.“Siloxane Polymers”(Clarson，S.J.和Semlyen，J.A主编)New Jersey，1993中的p.610)而且以下所给的实施例是从众多方法中优选出来的。丙烯酸酯封端的二甲基硅氧烷/二苯基硅氧烷/甲基3，3，3-三氟丙基硅氧烷三元共聚物的制备还未见报道。
除了实施例3氨丙基封端的三元共聚物(15.11g，1.50mmol，按理论Mn＝10,000计算)与蒸馏过的甲基烯丙酰氯(0.439g，4.2mmol)反应之外，其它试剂以及方法均相同。最终产率是10.06g(66％)。经500MHz H-NMR分析测得二甲基硅氧烷/二苯基/三氟丙基/丙烯酰胺的单元之比为0.827/0.064/0.099/0.0105，表明Mn＝17,200。氨基的转化似乎仍是定量的。
在二氯甲烷中溶解硅烷醇封端的二甲基二苯基硅氧烷(粘度2000-3000cSt；分子量35kDa；二苯基硅氧烷占1-2mol％)(4.0g，0.12mmol)，形成15wt.％的溶液，并添加过量的CaH2细粉。向所得到的溶液中通氩并冷却到0℃，同时在搅拌下滴加乙酰氧基(双丙烯酰氧乙基)甲基硅烷(0.15g，1.4mmol)的二氯甲烷溶液，并添加50ppm的二月桂酸二丁基锡。反应继续搅拌4h，并过滤所得到的悬浮体。以无水MgSO4干燥滤液并在真空中蒸发至干。
权利要求
1.一种能光聚合成固体眼内透镜的带丙烯酰基官能团的聚硅氧烷共聚物，其比重大于约1.0，折光指数能达到恢复天然晶状体折光能力的要求，其中所述的聚硅氧烷其硅氧烷单体单元选自取代或未取代的芳基硅氧烷、芳基烷基硅氧烷和烷基(烷基)硅氧烷。
2.权利要求1的聚硅氧烷共聚物，其中芳基硅氧烷、芳基烷基硅氧烷和烷基(烷基)硅氧烷单体单元中至少一个为一个或多个氟原子所取代。
3.权利要求1的聚硅氧烷共聚物，其链端带丙烯酰基官能团。
4.权利要求1的聚硅氧烷共聚物，其折光指数大于约1.39。
5.权利要求1的聚硅氧烷共聚物，自如下通式的共聚物得到 其中R1和R2独立是C1-C6烷基；R3是苯基；R4是苯基或C1-C6烷基；R5是CF3(CH2)x，其中x是1-5；R6是C1-C6烷基或氟代烷基；摩尔分数1是0～0.95；摩尔分数m是0～0.7；而摩尔分数n是0～0.65。
6.权利要求5的共聚物，其中R1是甲基。
7.权利要求5或6任意一项的共聚物，其中R2是甲基。
8.权利要求5～7任意一项的共聚物，其中R4是苯基。
9.权利要求5～8任意一项的共聚物，其中x是2。
10.权利要求5～9任意一项的共聚物，其中R6是甲基。
11.权利要求5～10任意一项的共聚物，其是二苯基或苯基烷基硅氧烷与二烷基硅氧烷的共聚物。
12.权利要求5～10任意一项的共聚物，其是二苯基或苯基烷基硅氧烷与三氟烷基烷基硅氧烷的共聚物。
13.权利要求12的共聚物，其是二苯基或苯基烷基硅氧烷、二烷基硅氧烷与三氟烷基烷基硅氧烷的三元共聚物或多元共聚物。
14.权利要求13的共聚物，其是二甲基硅氧烷、二苯基硅氧烷与三氟丙基甲基硅氧烷的三元共聚物。
15.一种材料，其粘度适于通过标准针筒进行注射，其包含权利要求1～14任意一项聚硅氧烷、光引发剂与可选交联剂的混合物。
16.权利要求15的透镜注射材料，其中光引发剂经蓝光活化。
17.权利要求15的透镜注射材料，其中聚硅氧烷的粘度低于约60,000cSt。
18.一种制造弹性体的工艺，包含权利要求1～14任意一项共聚物在光引发剂存在下的光聚合反应。
19.权利要求18的工艺，其中所述的光引发剂是医用蓝光型光引发剂。
20.权利要求19的工艺，其是非外科手术工艺。
21.由权利要求18～20任意一项工艺所制造的弹性体。
22.权利要求21的弹性体，其形态是光学透镜。
23.权利要求22的弹性体，其中所述光学透镜的折光指数接近1.41。
24.权利要求21的弹性体，其中所述光学透镜的压缩模量小于约55kPa。
25.权利要求21的弹性体，还包含UV吸收化合物。
26.一种在体内制造眼内透镜的方法，包含几个步骤(i)制备权利要求1～15任意一项的共聚物；(ii)所述共聚物与光引发剂混合成组合物；(iii)将包含所述共聚物和光引发剂的所述组合物注射到眼房中；并且(iv)引发聚合反应，以制造使眼房充满的调焦式透镜。
27.权利要求26的方法，其中所述的光引发剂是医用蓝光型光引发剂。
28.一种医疗装备，包含(a)权利要求1～15任意一项的共聚物；以及(b)医用光引发剂。
全文摘要
本发明涉及适用于制备眼内透镜(IOL)的带丙烯酰基官能团的可光固化的硅氧烷聚合物。该聚合物是硅氧烷共聚物,其中硅氧烷可选自二苯基硅氧烷、苯基烷基硅氧烷、二烷基硅氧烷和三氟烷基烷基硅氧烷。本发明还涉及制备所述硅氧烷聚合物的方法,以及调焦式透镜的体内制造法,这就是说透镜是在眼房中成型的。
文档编号G02B1/04GK1323399SQ99812121
公开日2001年11月21日 申请日期1999年10月11日 优先权日1998年10月13日
发明者K·A·侯德, S·诺尔比 申请人:法玛西雅格罗宁根有限公司