由天然钍盐制备钍228的制作方法

专利名称：：由天然钍盐制备钍228的制作方法
技术领域：
：本发明涉及由天然,M制^I土228的方法。该方法允许以非常高的产率获得高纯度的钍228，尤其适用于制备用于核医学的方M性药物产品，特别适于方妇寸免疫学用于治疗癌症或AIDS。
背景技术：
：放射免疫疗法M注射由单克隆抗体^I太组成的酉浏而对生物体中的癌性细胞照射，发射a或卩颗粒的方划寸性元素被移植在其上面，并且由于它们的特异性抗原，所以可以选择性地与这些癌细胞结合。a-放針源方Mf免疫疗法，合用于治疗弥散性癌症，例如多发性骨髓瘤，和用于治疗肿瘤的微小转移(micrometastases)，而P-方j[lt源方，免疫疗法更加适合用于治疗几，直径的固体癌症和血液性癌症，例如淋巴瘤和白血病。某^lt228的子代，特别是铋212,—种a-方妇t源，和铅212，一种卩画方妇t源，和铋212的放射性母体，可以用于a-放射免疫疗法，尤其用于治疗胰腺癌，其他卿莫癌症和黑素瘤，对于这些疾病来说，a-方谢免疫疗法已纟St行了临床前试验，尤其在美国。然而，要制备包含这些子代的放射性药物产品制剂首先要能提供高纯度的钍228，从而能以IQlk规模生产。如同时附加的图1中所示，其显示了钍232的方謝性衰变，钍228形成了钍232方妇寸系的一部分，其构成了从诸如独居石或硅^^土矿的矿石中提取的天然钍的主要成分。发明人因此提出了一个目标，即开^/人天然钍中妒高纟被钍228的方法，并且产斜ti花费适合于:Dlk开发。
发明内容这个目标和其他目标已经通过本发明得以实现，本发明提出了从天然,M生产钍228的方法，鄉去"酵地包括a)MM少一^ffl硫勝贝共沉淀镭，将镭(224Ra和"^)与该盐中存在的其他娜性元素分离，麟沉淀包括i)向所述天然钍盐的水溶液中加入硫酸和钡盐以形成钡-镭硫共沉淀物，禾口ii)从形成共沉淀物的介质中分离共沉淀物；b)提取钍228，钍228来自于分离的共沉淀物中镭228的衰变；和，任^i也c)纯化和所提取的钍228。因此，根据本发明，钍228^/人天然钍盐制备的，M与硫翻共沉淀而捕获该该盐中存在的镭，和进一對也从如此获得的共沉淀物中提取钍228，钍228来自于其所包含的镭的衰变，在提M:程之后任选接着纯化和M所提取的钍228。应当注意的是，用硫勝贝共沉淀方妇tl^素(特别是镭)本身不是新的，。因而，例如，许多作者已经研究了其机制，如H.A.Doemer和WM.M.Hoskins(JournaloftheAmericanChemicalSociety,47(3)，662-675，1925)[l]禾卩L.Gordon和K.Rowley(AnalyticalChemistry,29(1),34-37,1957)[2]。最近，T國CChu和J-J.Wang(JournalofNuclearandRadiochemicalSciences,1(1)，5-10，2000)[3]利用共沉淀ifl古了台北北投盆地M^和河水中镭226的^4。然而，对于发明者的认识来说，共沉淀/A^没有作为从天然钍盐制备钍228方法的一个步骤被提出过。除ltk^外，现有技术中进行共沉淀的方式与放在本发明方法上下文的使用明显相矛盾，本发明进行共沉淀的天然钍盐的水溶液,具有1mol/l或更高的盐浓度，因此具有很高的盐负荷。根据本发明，天然钍盐雌为硝酸钍，在这种情况下，钡盐本身雌为硝酸钡。然而，天然钍盐也可为例如氯化钍，这种情况下，那么钡盐有利地是氯化钡。在发明人的工作内容中，为了获#^于100%的产率，发明人发现在镭共沉淀和随后钍228的提取过程中，共沉淀过程中形成的钡-镭硫^^粒必需具有非常细的粒度，也就是说，实际上如果可能的话，50。/。体积的粒度分布小于10pm，50%的米娘分布小于0.5Mm。他们还发现，当在子步骤i)中，在搅拌下4^t酸和钡盐依次的",加入到钍盐水溶液中，并且娜粒形成的W^:程中维榭觉拌，可获得如i^娘的钡-镭硫酸娜立。在本发明的上下文范围内，这^M的实施方式。而且，已经发现，共沉淀产率还受硫酸与钡盐的比率影响，过量的硫钡-镭硫Kk^粒的形成是更加有利的。纖是为什么硫酸雌以相对于钡盐过量的量加入到钍盐水溶液中，而钡盐本身优选以相对于IM不足的量加入。给出一个实例，已经证明0.12至0.27的Ba/H2S04摩尔比和约2xl(T3的BaAli摩尔比完全魏。为了最大可能地减小实现本发明方法所需设备的工作体积，需要最小化由于向钍盐溶液加入硫酸和钡盐而产生的稀释作用。因此，雌加入高浓度形式的硫酸，理想應是36N，和固体形式的钡盐，例如粉末的形式。共沉淀物形成后，需要将其A^鹏沉淀的介质中分离出来。非常小粒度的共沉淀物，对于获得产率,于100%的镭共沉淀物来说其^^、需的，慰旨没有倒可固彬液体分离技术可以用于进行该分离。特别是，如果f顿简单的死端式过滤，该非常小的粒度将使过滤介质变得堵塞。而且，不必形成结块，且不必使共沉淀物千燥。保持其处于沉淀状态或在液体中悬浮对于例如使得该方法后面步骤中的悬浮更容易是有益的。可以使用各种技术来获得该结果，例如4顿奴流动过滤職用于微M:滤^i滤)，这{腿了其中已形成共沉淀物的介质渗M3ia滤介质而不使共沉淀物堵塞过滤介质；或者《顿絮凝齐睞收集共沉淀物并使之沉淀，接着除去沉淀作用产生的上清液。^S的絮凝剂是，例如SNFFloerger出售的低电荷阴离子聚丙烯翻安。根据实现本发明方法的，方式，在步骤a)和b)之间还包摘先涤共沉淀物的步骤以除去天然钍，通过将该共沉淀物与微酸Uc溶液接触可以有禾哋实施该步骤，例如大约0.5当量浓度的硝酸7jC溶液。因此，如^M:交叉流动过滤来实施子步骤ii)，为了如所希望的那样斷氐共沉淀物存在的介质中的天然钍的浓度，可有利地增加补偿性的透ira滤步骤，该步^ai过向原料中补充液体来补偿3Ma滤介质的渗透率。作为一种^M，当子步骤11)^131絮凝化共沉淀物和移除所得上清实施时，通过使用弱酸性水溶液将共沉淀物再制浆数次，每次接着将其倒出，而实施洗涤操作。根据实!W发明方法的另一iM方式，不论实施子步骤ii)的方式如何(絮凝或交叉流动过滤)，通过将共沉淀物与弱酸性水溶液接触来提取由镭衰变所得的钍228。关于纯化和如此提取的钍228，iMM离子交换色谱，更tt^M:阳离子交实施，在这种情况下，用于提取钍228的水溶M"利地是弱酸^K溶液以使钍为Th4+的形式，腿合于与例如树脂或凝膨式的阳离子交换剂结合。在这里同样的是，该弱酸tt7jC溶液可尤其是大约0.5当量浓度的硝M7K溶液。根据实现本发明方法的一^#别怖先的方式，在步骤a)中进行数次连续的共沉淀，iMM少4次共沉淀，发明人的确已经发现累积的共沉淀导致共沉淀产率的增加，因而对于相同产率来说，使得^>步骤a)的持续时间和减小设备的体积成为可能。这些共沉淀有利地在相同的反应器中进行，在这种情况下，子步骤ii)ttM3!^降和从该反应器中除去所得上清液而进行。在其他优点当中，本发明的方法制备了与医疗用途和需求相一致的高纯度的钍228，也就是说，制备的纯钍228不含倒可方妇寸驢的方谢性母体，且不具有显著浓度的外源性化学杂质，因此能棚1恪用于核医学的方謝性药物产品。因此，本发明的主^^在于M31如战定义方^^得的钍228在制备用于核医学的放射性药物产品中的应用，特别用于方M免疫疗法，最特别用于(x-方M免疫疗法。在参照附图的下述实施例的教导下，本发明将更加清楚地被離。当然，给出这些实施例仅作为本发明主题的示例，而绝不构成对该主题的限制。图1显示了钍232的方妇寸性衰变链。图2显示了本发明方法如何以IDlk规1i^用的一个实施例的简化图。图3显示了当进t节先涤时，用于洗涤本发明方^^得的絮状物的硝酸水溶液中元素钍浓度的变化。具体实施例方式实施例l:以lQlk规模实施本发明的方法图2示意性iikM示了本发明的方法如何以工业规1i^用的一个实施例。在该实施例中，该方》跑括在相同的反应器中，m3I续地用硫^!贝进行多次共沉淀，将天然^说中的镭f4Ra和^Ra)与其中存在的其他方，1K;素分离，每次共沉淀包括fM/JC溶液的制备，钡-镭硫酸盐的就地形成，接着共沉淀物的絮凝作用和共沉淀物与上清液的分离；用洗涤溶液洗涤如此获得的絮凝物以除去该絮凝物空隙液体中存在的天然钍；用提取餘如此洗涤的絮凝物中提取由镭228衰变得至啲钍228;和然后经过离子交换树膨屯化种自如lt頃取的钍228。所有这對喿作者陈室温下进行，即22±2°C的M^。1.通过硫翻共沉淀每次共沉淀都起始于向M搅拌系统2的反应器1中引入天然钍盐的水溶液，1mcM，高的浓度，该溶M31在搅拌下将该盐溶解，当体积的水中而预先获得。钍盐,是高纯度的硝酸钍，即理想地^M少99.8%的纯度，例如由ArevaNC劍共的硝^l土。接着，每次共沉淀都包括钡-镭硫M^粒的就地形成。如上所述，如果希望获得产率,于100%，那么在共沉淀和随后的钍228提取过程中，这翻粒优选50%体积的粒度分布(05())小于10nm和50y。数量的粒度分布小于0.5。为了这样做，每次共沉淀都包括在搅拌下向反应器中引入硫酸，接着之后立即引入钡盐，例如硝酸钡，并在搅拌下维持该反应混合物一段时间，该时间根据共沉淀的动力学和以该动力学所希望获得的共沉淀产率而^5fe^择。硫酸必须以相对于钡盐过量的量存在于反应混合物中。相反，钡盐本身必须相对于IM不足。例如大约0.2的Ba/H2SO4摩尔比和大约2xl0'3的Ba/Th比得到而且，ii^硫酸以高浓度形式引入反应器l，理想應是36N硫酸，而钡盐本身以固体形式引入该反应器，例如以粉末形式，以减小由于向天然钍盐溶液加入这，质而产生的稀释作用，以jt虚大可能减小实现本发明方法所需设备的丕作術只。在形成钡-镭硫MMftt后，每次共沉淀都包括向反应器弓l入低荷电阴离子聚丙烯醐安类型的絮穀U，例如SNFFloeiger出售的那些，然后停止搅拌以允WfI-镭硫^粒聚集和停留在反应器的底部。每次共沉淀之后，所获得的处清液，上清液Mf水系统3从反应器1中被除去，经由线路4引向槽5，槽5MM共用于接收该方法中产生的各种残留废液，从第二次共沉^^E至多次共沉淀的最后，絮凝物本身保留在反应器1中，并且因此附加到在先前共沉淀产生的絮凝物上。最终获得的是单个的絮凝物6，其由多次共沉淀中产生的多4^凝物形成。2.洗fM^凝物并从洗涤过的絮凝物中提取钍228如图2戶标，可在^辦下舰加入洗涤溶驗反应器1中进行絮凝物的洗涤，接着沉淀絮凝物，从反应器中除去洗涤液，这，作重复一次或多次。另一种可能性在于例如在柱子中收集絮凝物和将洗涤溶液渗滤通过该絮凝物而使其得到洗涤。还可會激行洗涤并结合对絮凝物在反应器中再制浆和通^W脂纯化，以除去间隙中的钍232。镭228衰变获得的钍228还可通过向反应器1中加入提取溶液，接着沉淀或鹏取溶液渗滤舰柱子中的絮凝物而得以提取。洗涤溶液和提取溶液都，是弱酸性水溶液，例如大约0.5当量浓度的硝酸7K溶液。这是因为低驗不仅允许非常有效地纯化天然钍絮凝物，接着从那里以高产率提取钍228，而且其还使f雜在于废提取液中的钍228成为阳离子形式这种形式适合于随后将其结合到阳离子交换树脂上以使其纯化和l缩。微，凝物过后，废洗涤溶液经由线路4被送至槽5中，而絮凝物保留在反应器1中，并与提取溶液接触。提取钍228之后，满^^l寸十玩素的废提取溶液经由线路7被送至纯俗體8。3.纯化和鹏钍228如图2中可看到的，用于纯化和、MI钍228的，可包含预^W阳离子交换树脂的柱8，其具有与废提取液相同的附加酸度以使得不需要添加招可反应物鄉行倒可稀释，而将钍228结合到该树脂上。适合的柳旨例如由Purolite鄉。然后，可M改变驗将以lt蹈合的钍228轻易地洗脱以使其成为阴离子形式。实施例2:微性舰在通过水溶液溶解钍盐，和用硫酸钡共沉淀，洗t緣凝物和从该絮凝物提取钍228的方面，本实施例通过实验室逸^^^i正如何实！Lh^本发明方法。l.用硫麟贝共沉淀该实验是在相同的反应器中进行十次连续的共沉淀，这在此后将被称为共沉淀1至10。每次共沉淀1、2、4至6和8至10ffi31)i(W^行下述操作5l6S行-在以750转/^H中的磁力搅辨磁棒)下将40g硝^l土(相应于16g钍)溶于50ml水中；-加入0.9ml36NH2S04("Proanalysis",来自于Merck);接着，两^H中以后，■加入0.5g硝MI贝粉，ORMAPUR⑧，来自于Prolabo);-加入硝MI贝(该加A^为t0)之后监测24小时钡-镭硫MM粒的形成，通过在t0+2h、t0+6h、tO+23h禾卩tO+24h移开样品以领Ufi^l寸活性，禾口在t0+23h移开样品以分l^立度；-在t0+24h加入2ml以0,2g/1的量溶^W水中的絮凝剂(FLOPA]VfAH912SH来自于SNFFloeiger);-停止搅拌，使混^J静置1小时；和-排出上清液。共沉淀3和7以如上戶;^相同的方式进行，除了'对于共沉淀3，钡-镭硫m^粒的形^fi行了96小时，以{顿于方謝活性测量的样品在t0+2h、t0+6h、t0+95h禾卩t0+96h被移开，而用于米娘分析的样品在t0+95h被移开；禾口'对于共沉淀7，钡-镭硫Kk^粒的形鹏行了72小时，以4顿于方j(lt活性测量的样品在t0+2h、t0+6h、t0+71h和t0+72h被移开，而用于茅ffi分析的样品在t0+71h被移开。在t0+2h、t0+6h、t0+23h、t0+71h禾口t0+95h!皮移开的样品者卩经过0.1(amMllipore⑧过滤器过滤。在t0+24h、t0+72h和t0+96h提取的样品被分为两批，即纟S1滤的批次和未乡S1滤的批次。根据NFM60-790-6标准，iffii锕228上的，光谱学来测定方謝活性。该方法在样品移开和分析之间包含至少4天的舰时间，以"除去"短期存在的方謝性元素(不包f蛇们的方M性前体)。用硫酸,共沉淀镭在钍的方iCM性衰变链上弓l入了两个突变一个位于钍232和镭228之间，另一个位于钍228和镭224之间。这些突变分别被图1中的箭头fl和f2綠性腿示。因此，所分析的锕228仅衍生自其前体，即镭228。其^W^沉淀的镭，并且其话性与镭228的活性相平衡。那么，由该分*形十算的共沉淀产率如下_(最初的活性-分析活性)P_最初的活性。利用MalvemMASTERSIZERS仪器在液相中进行米娘分析。下表I给出了锕228的活性，以kBq/l标；共沉淀产率，以百分比标；D50值，以nm标；和数量D50值，以jam表示。对于十次共沉淀中的每次都获得了这些参数。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表I(续)1023380.498.163420.4597.8233590.4497.96.840.1324(紐滤)3600.3598.3243600.4198.0该表显示，鄉一次共沉淀后t0+24h可能获得近乎98。/。的共沉淀产率，并且当在相同的反应器中遊卖进行几次共沉淀后i,率并没有下降。然而，该魏显示共沉淀产率的动力学在第四次共沉淀之后显著增加，因为该共沉淀和随后的共沉淀在t0+2小时的产率分别达到了96.90/。、97.5%、98.3%、97.8%、98.0%、97.8%禾卩98.1%，而前三次共沉淀仅仅为91.0%、82.7%和95.4%。因此，在以工业规模实现本发明方法的上下文中，累积共沉淀以缩短它们的持续时间显然是有益的。2.洗麟凝物将十次共沉淀后获得的絮凝物(体积3ml)弓l入安装了Wathman40纸过滤器的16mm内径的柱子(工作体称16ml)中。接着，以10ml/h的,将0.5N硝m7jC溶液连续地和以上行方向M该柱。用电感耦合等离子体原子mf光谱法连续分析离开柱子的洗涤溶液的元素钍的浓度。如图3所示，其纟魏lj了浓度的变化与洗涤溶液累积^f只的曲线图，浓度以g/1表示，^f只以ml表示，絮凝物间隙容积中的钍可以很容易地和完全iikMf顿低浓度的硝酸水溶液洗涤而除去。应当注意的是，在洗涤过程中没有发现絮凝物分解。3.从经洗涤的絮凝ttf是取钍228用弱至中度搅拌，使用0.5N硝酸水溶液将经洗涤的絮凝t/Si^浮。利用该溶液提成的钍228。在66小0#|取产率达到100%。引用的参考文献H.A.Doerner禾口WM.M.Hoskins，JournaloftheAmericanChemicalSociety,47(3)，662-675，1925.LGordon和K,Rowley,AnalyticalChemistry,29(1),34-37，1957.T-C5-10,2000.权利要求1.由天然钍盐制备钍228的方法，其顺序地包括a)通过至少一次用硫酸钡共沉淀镭，将镭(228Ra和224Ra)与该盐中存在的其他放射性元素分离，该共沉淀包括i)向所述天然钍盐的水溶液中加入硫酸和钡盐以形成钡-镭硫酸盐共沉淀物，和ii)从形成共沉淀的介质中分离共沉淀物；b)提取钍228，钍228来自于所分离的共沉淀物中镭228的衰变；和，任选地c)纯化和浓缩所提取的钍228。2.根据权利要求1的方法，其中，天然tt&是硝^U:。3.根据权利要求1^(利要求2的方法，其中，钡盐是硝MI贝。4.根据任一前述权利要求的方法，其中，子步骤i)中4顿的钍盐水溶液具有至少1mo1/1的舰浓度。5.根据任一前述权利要求的方法，其中，在子步骤i)中，在搅拌下，硫酸和钡盐依次并以此l,加入到l说水溶液中，并且在钡-镭颗粒形成的^Si程中维持该搅拌。6.根据任一前述权利要求的方法，其中，在子步骤i)中，硫酸以相对TI贝盐过量的量加入到钍&7K溶液中。7.根据任一前述权利要求的方法，其中，在子步骤i)中，钡盐以相对于钍盐不足的量加入到钍&7K溶液中。8.根据任一前述权利要求的方法，其中，加入到^说水溶液中的硫酸是36N酸。9.根据任一前述权禾腰求的方法，其中，加入到钍a/JC溶液中的钡盐是固体形式。10.根据任一前述权利要求的方法，其中，ffiil奴流动过滤实施子步骤ii)。11.根据任一权利要求1至9的方法，其中，舰穀靴共沉淀物和除去所得上清棘实施子步骤ii)。12.根据权利要求11的方法，其中，fflil加入穀敲睞鹏共沉淀物的絮凝化。13.根据任一前述权利要求的方法，雜步骤a)禾口b)之间进一步包括冼涤共沉淀物的步骤。14.根据权利要求13的方法，其中，Ml拱沉淀物与弱酸性水溶液撤虫而使共沉淀物得到洗涤。15.根据权利要求13的方法，戶;f^权利要求13从属于权利要求10，其中，交叉流动过滤附加了渗滤步骤。16.根据权利要求13的方法，其中，共沉淀物M31利用弱酸性水溶液在该共沉淀物，行一次或多次再制浆操作而得以洗涤，每次再制對喿作之后接着沉降。17.根据任一前述权利要求的方法，其中，在步骤b)中，M31麟沉淀物与弱酸性水溶液接提取错衰^0得的钍228。18.根据任一前述权利要求的方法，其中，在步骤c)中，M离子交换色谱法纯化和,土228，鹏日离子交换色谱法。19.根据任一前述权利要求的方法，其中，在步骤a)中，进行几次纖的共沉淀，^M少四次共沉淀。20.根据权利要求19的方法，其中，连续的共沉淀在相同的反应器中进行，在该瞎况下，^M;絮凝化和从该反应器中除去所得上清液而实施子步骤ii)。21.通过任一权利要求1至20的方法获得的钍228在制备用于核医学的放射性药物产品中的用途。22.根据权利要求21的用途，其是制备用于方謝免疫疗法、特别是用于(x-放射免疫疗法的方，性药物产品。全文摘要本发明涉及从天然钍盐制备²²⁸Th的方法，其顺序地包括a)通过至少一次用硫酸钡共沉淀镭，将镭与该盐中存在的其他放射性元素分离，该共沉淀包括i)向所述天然钍盐的水溶液中加入硫酸和钡盐以形成钡-镭硫酸盐共沉淀物和ii)从形成共沉淀的介质中分离共沉淀物；b)提取钍228，钍228来自于分离的共沉淀物中镭228的衰变；和，任选地c)纯化和浓缩以此提取的钍228。应用制备用于核医学的放射性药物产品，特别是用于放射免疫疗法来治疗癌症和AIDS。文档编号C01F15/00GK101646625SQ200880007923公开日2010年2月10日申请日期2008年3月18日优先权日2007年3月19日发明者A·蒙塔莱唐,G·安德烈奥莱蒂,J·P·穆兰,M·贝利埃,P·布尔代,P·纳尔杜申请人:阿雷瓦核废料回收公司