阿斯匹林衍生物的硝酰基甲基苯基酯的合成方法

专利名称：阿斯匹林衍生物的硝酰基甲基苯基酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及获得阿司匹林衍生物的(硝酰基(nitroxy)甲基)苯基酯的改进的合成方法。
这些酯具有令人感兴趣的药理学和治疗上的性质，特别是它们在胃粘膜的水平上表现出改进的全身和局部的耐受性(WO95/030641)，并且它们作为抗血栓形成药更为有效(WO 97/16405)。
在先有技术中已经知道阿司匹林衍生物的(硝酰基甲基)苯基酯是通过使(硝酰基甲基)苯酚与酸形式的阿司匹林衍生物反应制备的(WO97/16405)。
特别是(硝酰基甲基)苯酚的制备是由(羟甲基)苯酚开始，经下述步骤进行的-在有机溶剂中，苯酚与HBr反应得到(溴甲基)苯酚；-在有机溶剂中，(溴甲基)苯酚与AgNO3反应形成(硝酰基甲基)苯酚。
(硝酰基甲基)苯酚中间体的合成法具有下述缺点(溴甲基)苯酚是一种化学上不稳定并且具有刺激性的化合物。由(溴甲基)苯酚得到的硝酰基衍生物仍然是一种不稳定的化合物，在与酰氯反应之前必须经过提纯。(硝酰基甲基)苯酚可以以一种不可控制的方式进一步分解，所以为了以工业规模获得具有用于最终酯化步骤所需的纯度的化合物，不能使用通常用在实验室有机合成中的提纯方法。
总之，在阿司匹林衍生物的(硝酰基甲基)苯基酯的合成中使用(硝酰基甲基)苯酚在工业上是不可实施的。
令人惊讶和出乎意料的是，本申请人发现通过合成反应能够合成阿司匹林衍生物的(硝酰基甲基)苯基酯，特别是N-乙酰水杨酸的(硝酰基甲基)苯基酯。通过该合成反应能够避免使用上面提到的苯酚衍生物，以及由此产生的中间体化合物的提纯步骤，以良好的收率获得最终产品。因此新方法比先有技术的方法更为有利。
因此本发明的一个目的是获得式R-COOH的阿司匹林衍生物的(硝酰基甲基)苯基酯的新方法，其中R选自具有下式的基团之一 其中R1为OCOR3基团，其中R3为甲基、乙基或线性或支链的C3-C5烷基、或含独立选自O和N的杂原子的、具有5或6个原子的饱和杂环的残基；R2为氢、卤素、线性或可能的支链C1-C4烷基、线性或可能的支链C1-C4烷氧基、线性或可能的支链C1-C4全氟烃基(例如三氟甲基)、硝基、单-或二-(C1-4)烷基氨基；R1和R2结合在一起为亚甲二氧基，条件是在式Ib)中当R3为甲基时，R1在2位上不能为OCOR3；nI为整数，可以取0或1；优选在Ia)中R1为乙酰氧基，优选在-CO-基的邻位上，R2为氢；优选在Ib)中R3为CH3，nI为0；优选R-COOH为乙酰水扬酸，上述方法包括下述步骤，通常在惰性溶剂的存在下，在如下反应条件下进行(1)在碱的存在下，酰卤R-C(O)-XI其中XI为选自Cl和Br的卤素；R为如上定义的基团，与羟基苯甲醛的异构体(即其中羟基可以在邻、间或对位上)反应，形成(羰基)苯基酯(I) (2)将化合物(I)的醛基选择性还原，形成(羟甲基)苯基酯(II) (3)式(II)的(羟甲基)苯基酯与(a)SOX2(X为选自Cl和Br的卤素)反应，形成式(III)的(卤代甲基)苯基酯，式(III)中X为卤素，或(b)甲苯磺酰氯或甲磺酰氯反应，形成(甲苯磺酰氧基甲基)-或(甲磺酰氧基甲基)-苯基酯，式(III)中X为氧-甲苯磺酰基或氧-甲磺酰基 (4)式(III)的化合物与其金属阳离子属于IB或IIB族的无机硝酸盐反应，形成对应的(硝酰基甲基)苯基酯 步骤(1)的(羰基)苯基酯的形成或者可以通过其他反应得到实现。例如通过通式R-COOH的阿司匹林衍生物与脱水剂的反应，如在被C1-C4烷基N，N二取代的氨基吡啶衍生物的存在下，与N，N’-二环己基碳二亚胺反应(步骤(1I))，或如此后所定义，在可溶或不溶于反应介质中的碱的存在下，与氯甲酸C1-C4烷基酯反应(步骤(1II))，或与N，N’羰基二咪唑反应(步骤(1III))。
通过本发明的方法可以得到所要求纯度的产品。因此没有必要对每个步骤进行后得到的产品化合物进行提纯。总收率良好(50-70％)。
在步骤(1)中，在有机或无机碱的存在下，使采用已知的反应物(如亚硫酰氯、亚硫酰溴、草酰氯、草酰溴、PCl3、PBr3)由对应的酸形式的化合物制备的阿司匹林衍生物酰氯或酰溴在惰性溶剂(例如卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、醚如乙醚、丙醚、异丙醚、二噁烷、酯如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯)中与如上定义的羟基苯甲醛异构体反应。上述碱在反应溶剂中是可溶的，如式N(RN)3的脂肪族叔胺，式中RN为C1-C4烷基，例如三丁胺、三乙胺、二乙基甲基胺、三甲胺；或者上述有机或无机碱中任何一种在所述溶剂中可以是不溶的，例如碱性无机盐如碳酸钾、碳酸钠、或碱金属碱如NaOH和KOH。
当用以上定义的步骤(1I)代替步骤1)时，与脱水剂结合使用的被C1-C4烷基N，N二取代的氨基吡啶衍生物优先选自例如二甲基氨基吡啶和二丁基氨基吡啶；而当使用步骤(1II)时，化合物氯甲酸C1-C4烷基酯优先选自氯甲酸乙酯和氯甲酸异丁基酯。
将醛基选择性还原为醇的反应(2)可以通过下述方法进行在式(I)的化合物在惰性溶剂中的溶液中，使用常规的碳负载的催化剂例如钯，用氢气进行氢化。反应温度在0-40℃，气体压力可以为1-3个大气压。
作为使用氢气进行氢化的替代方法，化合物(II)的还原也可以在本领域技术人员熟知的条件下用其他还原剂，例如无机混合氢化物如NaBH4来完成。
步骤(3)在温度范围为0°-40℃下，在惰性有机溶剂中进行。
醇和甲苯磺酰氯或甲磺酰氯间的替代反应是根据先有技术中已知的方法进行的。
步骤(4)是通过向式(III)的化合物的溶液中加入其阳离子选自属于IB和IIB族的金属的无机硝酸盐来进行的，式(III)中X为如上定义的卤素、或氧-甲苯磺酰基或氧-甲磺酰基，上述硝酸盐在反应的有机溶剂如乙腈、四氢呋喃中应当可溶。所述盐的阳离子可以为锌、银或汞。优选所述盐为硝酸银。反应温度可以为20°-90℃。
所述合成似乎是特异性的当在本发明的目标方法中使用具有反应性的羧酸官能团的其他治疗活性分子作为起始化合物时，发现以较低的收率得到了对应的硝酰基甲基苯基酯，如在实施例中所示。
以下实施例的目的仅为说明本发明，而不用来限制本发明。
实施例12-(乙酰氧基)苯甲酸3-(硝酰基甲基)苯基酯的制备实施例1a2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(甲酰基)苯基酯的制备将在二氯甲烷(12.6l)中的3-羟基苯甲醛(830g)和三乙胺(8.24g)的混合物在搅拌、惰性氮气气氛下，在-5℃-0℃保持冷却。将水杨酰氯(1650g)分成小份在1小时内加入。将混合物在搅拌条件下继续保持15分钟，然后加入水(10l)，出现相分离。将水相回收并用二氯甲烷(3l)分次萃取。将有机相合并，用5％的Na2CO3溶液(5l×2倍)洗涤，之后用水(5l×2倍)洗涤。在脱色碳(300g)的存在下用硫酸镁(2Kg)干燥有机相 在真空下过滤有机相，在低于40℃的浴温度、减压下蒸发除去溶剂，最后得到1929g的2-(乙酰氧基)苯甲酸的3-(甲酰基)苯基酯(定量收率)，m.p.80-84℃。用HPLC(使用LiChrospher100 RP8柱，洗脱剂缓冲磷酸盐pH 8/乙腈55/45)测定化合物的纯度等于98.5％。
实施例1b2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(羟基甲基)苯基酯的制备在50％湿度的5％披钯碳(290g)的存在下，将2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(甲酰基)苯基酯(1929g)溶解在乙酸乙酯(11l)中。
将混合物在搅拌条件下，在室温和约2.5个大气压的氢气压力下氢化。在第1小时内反应轻微放热，反应器内的温度上升到35℃。经8小时后加入新鲜催化剂(100g)以完成反应。经12小时后将反应器放空，在氮气气氛下、真空中过滤除去催化剂，用乙酸乙酯(2l)洗涤叶片。将有机相合并，并用5％的碳酸氢钠溶液(3l×2)和水(3l×2)洗涤。在脱色碳(100g)的存在下用硫酸镁(2Kg)干燥有机相。将有机相在真空下过滤，并在低于40℃的浴温度、减压下蒸发，以95.2％的收率得到1850g的2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(羟甲基)苯基酯，熔点77-79℃。用HPLC(使用LiChrospher100 RP 8柱，洗脱剂缓冲磷酸盐pH8/乙腈55/45)测定化合物的纯度等于99.0％。
实施例1c2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(氯甲基)苯基酯的制备在室温下，将二甲基甲酰胺(5ml)加入到保持搅拌条件下的由2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(羟甲基)苯基酯(1850g)和亚硫酰氯(5.5l)组成的混合物中，并在搅拌条件下放置1小时。最后在低于40℃的浴温度下，在减压下蒸发除去亚硫酰氯。通过用甲苯(2l×2)处理该固体除去化合物中残留痕量的亚硫酰氯，之后在低于40℃的浴温度下、在减压下蒸发除去甲苯。将由此得到的固体粗品通过用异丙醚(30l)结晶进行提纯，过滤除去在升到沸点温度的结晶溶剂中仍未溶解的残余物。
在减压下冷却和过滤之后，分离出固体，将其在室温、真空下干燥，得到1367g(收率69.4％)的2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(氯甲基)苯基酯，熔点71-73℃。用HPLC(使用LiChrospher100 RP 8柱，洗脱剂缓冲磷酸盐pH 8/乙腈40/60)测定化合物的纯度为99.0％。
实施例1d2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(硝酰基甲基)苯基酯的制备将2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(氯甲基)苯基酯(1,367g)在乙腈(8l)中的溶液在搅拌、避光和室温下用AgNO3(915g)处理。将其加热至回流2小时，然后在室温下将其冷却并加入AgNO3(115g)。将其再次于回流下加热，经4小时后将其冷却至10℃，将沉淀物(银盐)在真空下过滤，并用乙腈(11×2)洗涤。将有机相合并，在低于40℃的浴温度下在真空中蒸发除去溶剂。将残余物溶解在氯仿(4l)中，加入脱色碳(100g)，进行搅拌，在硅胶板(2.5Kg)上渗滤有机相。用氯仿(10l)洗涤硅胶。
合并有机相，在低于40℃的浴温度下、在减压下将其浓缩至小体积，直到注意到在溶液中有沉淀物形成为止(体积约3l)。通过不断加入异丙醚(6l)保持溶液的体积不变，在减压条件下继续蒸发氯仿直到它从有机相中完全除去。将有机相在20℃、搅拌条件下放置2小时。在真空下过滤，在过滤器上用异丙醚(1.5l)洗涤固体。经在室温、真空下干燥后，分离出1200g的2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(硝酰基甲基)苯基酯(收率80.7％)，熔点63.5-64℃。用HPLC(使用LiChrospher100RP 8柱，洗脱剂缓冲磷酸盐pH8/乙腈50/50)测定化合物的纯度为99.75％。用1H-NMR(CDCl3)确证最终产品的结构8.22(1H，dd)，7.66(1H，td)，7.47(1H，t)，7.40(1H，td)，7.32(1H，d)，7.24-7.21(2H，m)，7.18(1H，dd)，5.44(2H，s)，2.30(3H，s)。
总收率为53.3％。
实施例22-(乙酰氧基)苯甲酸2-(硝酰基甲基)苯基酯的制备用2-羟基苯甲醛作为醇，根据实施例1所述过程制备该产品。通过在硅胶薄层上的色谱法(使用洗脱剂己烷/乙酸乙酯7/3)分析得到的最终化合物，得到单一斑点。用1H-NMR(CDCl3)确证最终产品的结构8.22(1H，dd)，7.68(1H，dt)，7.35(6H，m)，5.40(2H，s)，2.30(3H，s)。总收率为67.8％。
实施例32-(乙酰氧基)苯甲酸4-(硝酰基甲基)苯基酯的制备根据实施例1所述过程制备该产品。所用的芳族羟基-醛为4-羟基苯甲醛。通过在硅胶薄层上的色谱法(使用洗脱剂己烷/乙酸乙酯7/3)分析得到的最终化合物，得到单一斑点。用1H-NMR(CDCl3)确证最终产品的结构8.21(1H，dd)，7.66(1H，dt)，7.42(6H，m)，5.40(2H，s)，2.25(3H，s)。总收率为57.5％。
实施例41-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸3-(硝酰基甲基)苯基酯的制备根据实施例1所述过程制备该产品。在步骤(1)中所用的芳族羟基醛为3-羟基苯甲醛。总收率为39.1％。通过在硅胶薄层上的色谱法分析最终产物，得到单一斑点。熔点115-117℃。1H-NMR(CDCl3)7.70(2H，d)，7.49(2H，d)，7.42(1H，t)，7.14-7.06(4H，m)，6.90(1H，d)，6.70(1H，dd)，5.42(2H，s)，3.93(2H，s)，3.86(3H，s)，2.48(3H，s)。
权利要求
1.一种获得式R-COOH的阿司匹林衍生物的(硝酰基甲基)苯基酯的方法，其中R选自具有下式的基团之一 其中R1为OCOR3基团，其中R3为甲基、乙基或线性或支链的C3-C5烷基、或含独立选自O和N的杂原子的、具有5或6个原子的饱和杂环的残基；R2为氢、卤素、线性或可能的支链C1-C4烷基、线性或可能的支链C1-C4烷氧基、线性或可能的支链C1-C4全氟烷基、硝基、单-或二-(C1-4)烷基氨基；R1和R2结合在一起为亚甲二氧基，条件是在式Ib)中当R3为甲基时，R1在2位上不能为OCOR3；nI为整数，可以取0或1，所述合成方法包括下述步骤(1)在碱的存在下，卤化物R-C(O)-XI(A)其中XI为Cl、Br，R为如上定义的基团，与羟基苯甲醛的异构体反应，形成(羰基)苯基酯；(2)将(羰基)苯基酯的醛基还原，形成(羟甲基)苯基酯；(3)式(II)的(羟甲基)苯基酯与(a)SOX2，X为选自Cl和Br的卤素反应或(b)甲苯磺酰氯或甲磺酰氯反应；(4)在上述步骤中分离出的酯与其金属阳离子属于IB或IIB族的无机硝酸盐反应，形成所述(硝酰甲基)苯基酯。
2.权利要求1的方法，其中在步骤(1)中预期的(羰基)苯基酯的形成可以另外用下述方法实现在被C1-C4烷基N，N二取代的氨基吡啶衍生物的存在下，通过式R-COOH的阿司匹林衍生物与脱水剂反应，或在碱的存在下与氯甲酸C1-C4烷基酯反应，或与N，N’羰基二咪唑反应。
3.权利要求1的方法，其中在步骤(4)中所用的硝酸盐为硝酸银。
4.权利要求1-3的方法，其中所述式R-COOH的阿司匹林衍生物为乙酰水杨酸。
5.式R-COOH的阿司匹林衍生物的(羟甲基)苯基酯，其中R如以上权利要求1中所定义。
全文摘要
本发明描述了一种合成阿司匹林衍生物的硝酰基甲基苯基酯的方法。
文档编号C07C69/90GK1344244SQ00805180
公开日2002年4月10日 申请日期2000年1月18日 优先权日1999年1月26日
发明者P·德尔索达托, M·加鲁菲 申请人:尼科克斯公司