专利名称：2－酰基吲哚衍生物及它们作为抗肿瘤剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)的新的吲哚和杂吲哚衍生物， 涉及它们的互变体、它们的立体异构体、它们的混合物和它们的盐，涉及它们的制备和式I的吲哚衍生物作为抗肿瘤剂的用途。
本发明的目的是提供用于治疗哺乳动物肿瘤的新的活性化合物。
德国公开[德国公开号]DE 2 501 468描述了1-烷基-2-吡啶基羰基-取代的吲哚化合物，它们的制备和它们用为溶栓剂(fibrinolytics或thrombolytics)的用途。没有说明或暗示抗肿瘤作用。
在比利时专利BE 637355中，将作为Grignard反应的中间产物的2-苯甲酰基-取代的吲哚化合物转化为对应的1-氨基烷基-1-羟基衍生物(苯基吲哚基-链烷醇胺)。既没有描述也没有对本领域技术人员暗示该中间产物的生物学作用。
德国公开DE 2 037 998描述了2-苯甲酰基-，2-乙酰基，2-丙酰基和2-对甲苯甲酰基吲哚的制备方法，2-酰基吲哚类描述为“较难接近”。上述的比利时专利637 355提到作为中间产物的2-酰基吲哚用于制备苯基吲哚基链烷醇胺镇静剂的用途。在没有给出进一步的细节的情况下，仅仅提到2-酰基吲哚用于制备染料、生物碱、植物激素和蛋白质的用途。即没有公开也没有暗示2-酰基吲哚作为药物的用途。
在标题为“Nucleophilic Substitution of C-Hydrogen on theFive-membered Ring of Indoles(五元吲哚环上的C-氢亲核取代)”John A.Joule，Progress in Heterocyclic Chemistry(杂环化学进展)，86VK，7200.6-11，第45-65页，在第50页的公开中描述了羟基-2-吲哚基-(2-羟基甲基)-苯基甲烷的制备，在第54页描述了2-苯甲酰基吲哚的制备，在第55页描述了2-环丙基羰基吲哚的制备。没有公开也没有暗示所述化合物的药用。
David St.C.Black等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1989，425-426页的公开描述了2-(对氯苯基羰基-)-3-甲基-4，6-二甲氧基吲哚的制备及其作为含吲哚的大环合成中的中间产物的用途。
1972年5月2日授权的Meier E.Freed等人的美国专利3,660,430描述3-苯基-取代的2-苯甲酰基吲哚化合物，它们的制备及它们作为CNS镇静剂的用途。
1974年9月24日授权的Charles D.Jones的美国专利3,838,167描述2-酰基吲哚化合物的制备方法。对在3位未被取代的2-苯甲酰基吲哚所举出的唯一的实例是2-(3-溴苯甲酰基)-7-三氟甲基吲哚。关于作为CNS镇静剂的用途，可参考上述美国专利3,660,430。
Michael D.Varney等人，J.Med.Chem.1994，37，2274-2284页的公开描述了2-苯甲酰基-(间位H，三氟甲基或甲基)和2-环己基羰基吲哚化合物作为HIV蛋白酶抑制剂制备中的中间产物。没有公开也没有暗示该中间产物的生物学作用。
Gordon W.Gribble等人，J.Org.Chem.1992，57，5891-5899的公开描述了2-(2-羧基)-苯甲酰基和在5位被氢或甲氧基取代的2-(5-羧基吡啶-4-基吲哚衍生物，它们分别作为苯并[b]咔唑和6H-吡啶并[4，3-b]咔唑合成中的中间产物。这些中间产物的生物学作用没有被公开也没有被暗示。
S.Cenini，Journal of Molecular Ca talysis AChemical 111(1996)37-41的公开描述了吲哚环未被取代的2-苯甲酰基吲哚的钯或钌催化合成，其中，苯环在3、4或5位被氢、卤素、甲基或甲氧基取代。没有公开制得的2-酰基吲哚的生物学作用。
David St.C.Black和L.C.H.Wong，J.C.S.Comm.1980，第200页的公开描述了2-酰基吲哚的合成，该2-酰基吲哚在吲哚位置4至7被氯、甲基或甲氧基取代。没有公开也没有暗示所制备的2-酰基吲哚的生物学作用。
David St.C.Black等人，Tetrahedron Letters，32卷，12期，第1587-1590页，1991的公开描述了3-甲基-4，7-二甲氧基-2-苯甲酰基吲哚与碘甲烷的反应形成对应的甲醇化合物。没有公开也没有暗示原料的生物学作用。
Tetsuji Kametani等人，Yakugaku-zasshi，91(9)1033-1036(1971)的公开描述了由β-(苯甲酰基)-4，5-亚甲基二氧基-2-硝基-苯乙烯制备化合物2-苯甲酰基-5，6-亚甲基二氧基-吲哚的方法。
Charles D.Jones和Tulio Suarez，J.Org.Chem.，37卷，23期，1972，第3622-3623页的公开描述了2-酰基吲哚的制备方法。没有公开也没有暗示所制备的化合物的生物学作用。
V.I.Gorgos等人，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii，第11期，第1490-1492页(UDC 547.756’757.07中的英文翻译；1179-1182页)的公开描述了一种在5-或7-位被溴或甲氧基取代的2-苯甲酰基-吲哚的制备方法。没有公开所制备的化合物的生物学作用。苏联专利696016也是如此，它指明上述公开的作者为发明者。
令人惊奇的是，已发现式I的化合物、它们的立体异构体、它们的互变体、它们的混合物及其药学上可接受的盐可以用于制备治疗哺乳动物肿瘤病的药物， 其中R1为氢，(C1-C6)-烷基羰基，优选乙酰基，(C1-C6)-烷基，单(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，双(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，其中，两个(C1-C6)-烷基可以共同成环，所述环任选包含一个或多个NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S成员，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基；R2为氢原子，卤素，氰基，硝基，(C1-C6)-烷基，被一个或多个卤原子取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，被一个多个卤原子取代的(C1-C6)-烷氧基，优选三氟甲氧基，(C2-C6)-链烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-环烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亚硫酰基，(C1-C4)-烷基磺酰基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，单(C1-C6)-烷基氨基，二-N，N-(C1-C6)-烷基氨基，其中，两个(C1-C6)-烷基可以共同成环，所述环任选包含一个或多个NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基或羟基；A，B，C和D彼此独立地为氮原子(在这种情况下，R3，R4，R5和R6代表氮原子上的自由电子对)或为被基团R3-R6之一取代的碳原子；R3，R4，R5和R6在结合到氮上时彼此独立地为自由电子对，或者在结合到碳上时彼此独立地为氢，卤素，氰基，硝基，直链或支链(C1-C6)-烷基，被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选三氟甲氧基，(C2-C6)-链烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-环烷基，直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基，直链或支链(C1-C6)-亚烷基二氧基，优选亚甲基二氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亚硫酰基，(C1-C4)-烷基磺酰基，羧基，(C1-C6)-烷基羧酸酯，酰胺，N-(C1-C4)-烷基-酰胺，N，N-双(C1-C4)-烷基-酰胺，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，单(C1-C6)-烷基氨基，N，N-双(C1-C6)-烷基-氨基，其中，两个C1-C6-烷基可以共同成环，所述环任选包含一个或多个NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基，羟基，其中，两个直接相邻的基团可以彼此结合；Y为未被取代的(C6-C14)-芳基或被相同或不同取代基完全或部分取代的(C6-C14)-芳基，优选苯基或1-或2-萘基，或者为未被取代的(C1-C13)-杂芳基或具有完全或部分相同或不同的至少1-4个N，NH，N-(C1-C6)-烷基，O和/或S作为环成员的(C1-C13)-杂芳基，或者为未被取代的(C3-C8)-环烷基或被相同或不同取代基完全或部分取代的(C3-C8)-环烷基，其中，所述的相同或不同的取代基彼此独立地选自卤素，优选氟，氯，溴或碘；氰基；直链或支链氰基-(C1-C6)-烷基；羟基；被一个或多个羟基取代的直链或支链(C1-C6)-烷基；羧基；(C1-C6)-烷基羧酸酯，酰胺；N-(C1-C6)-烷基-酰胺，N，N-双(C1-C4)-烷基-酰胺，硝基，直链或支链(C1-C6)-烷基，被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选三氟甲氧基，直链或支链(C2-C6)-链烯基，直链或支链(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-环烷基，直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基，直链或支链(C1-C6)-亚烷基二氧基，优选亚甲基二氧基，硫醇基(-SH)，直链或支链(C1-C6)-烷硫基，(C1-C6)-烷基亚硫酰基，(C1-C6)-烷基磺酰基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，直链或支链单(C1-C6)-烷基氨基，直链或支链N，N-双(C1-C6)-烷基氨基，其中，两个(C1-C6)-烷基可以共同成环，所述环可任选包含一个或多个NH，N-(C1-C6)-烷基，O和/或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，直链或支链单和N，N-双(C1-C6)-烷基羰基氨基，直链或支链单和N，N-双(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，直链或支链N-(C1-C6)-烷基羰基-N-(C1-C6)-烷基氨基，直链或支链N-(C1-C6)-烷氧基羰基-N-(C1-C6)-烷基氨基，甲酰基氨基，甲酰基，其中，两个直接相邻的基团可以彼此结合；
X为氧或硫原子，为NH，或为双(在相同的C原子上)取代的羟基和氢(-CH(OH)-)。
本发明的一个具体的实施方案提供了至少一种根据权利要求1所述的式I的化合物的用途，其特征在于R1-R6，A，B，C，D，X和Y如权利要求1定义，附带条件是基团R3-R6中至少一个基团为直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基；直链或支链(C1-C6)-烷基，优选甲基；直链或支链(C1-C6)-亚烷基二氧基，优选亚甲基二氧基，羟基；被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选三氟甲氧基；被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基。
本发明的另一个实施方案提供了至少一种根据权利要求1所述的式I的化合物的用途，其特征在于R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定义，而基团R4为直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基；直链或支链(C1-C6)-烷基，优选甲基；直链或支链(C1-C6)-亚烷基二氧基(其中，第二氧原子可以任选为基团R4或R6)，优选亚甲基二氧基，羟基；被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选三氟甲氧基；被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基。
本发明的另一个实施方案提供了至少一种上述式I的化合物的用途，其特征在于R1，R2，R3，R5，P6，A，B，C，D，X和Y如以上定义，而基团R4为直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基。
本发明的另一个实施方案提供了至少一种上述式I的化合物的用途，其特征在于R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定义，而基团R4为甲氧基。
本发明的另一个实施方案提供了至少一种上述式I的化合物的用途，其特征在于R1-R6，A，B，C，D和X如以上定义，而基团Y为取代或未被取代的(C6-C14)-芳基或包含至少1-4个N，NH，O和/或S作为环成员的(C1-C13)-杂芳基。
本发明的另一个实施方案提供了至少一种上述式I的化合物的用途，其特征在于R1-R6，A，B，C，D和X如以上定义，而基团Y为(C6-C14)-芳基或包含至少一个N，NH，O和/或S作为环成员的(C1-C13)-杂芳基，所述基团未被取代或被至少一个选自以下的基团取代氢，氨基，卤素，硝基，氰基，直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基；直链或支链(C1-C6)-烷基，优选甲基；羟基；(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基；被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选三氟甲氧基；被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基。
本发明的另一个实施方案提供了至少一种上述式I的化合物的用途，其特征在于R1-R6，A，B，C，D和X如以上定义，而基团Y为未被取代或被以下基团取代的1-苯基氢，3，4-二氯，2-或3-甲氧基，2，4-二甲氧基，3-硝基，3-三氟甲基，2，3，4-三甲氧基，3，4，5-三甲氧基。
本发明的另一个实施方案提供了根据前面的任一实施方案所述的式I的化合物用于制备具有抗哺乳动物肿瘤作用的药物的用途。
本发明的另一个实施方案提供了根据前面的任一实施方案所述的式I的化合物用于制备直接或间接抑制哺乳动物细胞中微管蛋白聚合的药物的用途。
本发明的另一个实施方案提供了根据前面的任一实施方案所述的式I的化合物用于制备口服、肠道外或局部治疗哺乳动物，优选人的肿瘤病的药物的用途。
根据本发明的另一方面，提供了式I的化合物 其中，R1为氢，(C1-C6)-烷基羰基，优选乙酰基，(C1-C6)-烷基，单(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，双(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，其中，两个(C1-C6)-烷基可以共同成环，所述环任选包含一个或多个NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S成员，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基；R2为氢原子，卤素，氰基，硝基，(C1-C6)-烷基，被一个或多个卤原子取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，被一个多个原子取代的(C1-C6)-烷氧基，优选三氟甲氧基，(C2-C6)-链烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-环烷基，(C1-C)-烷氧基，(C1-C)-烷氧基羰氧基，(C1-C)-烷基羰氧基，(C1-C)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亚硫酰基，(C1-C4)-烷基磺酰基，(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，氨基，单(C1-C)-烷基氨基，双(C1-C)-烷基氨基，其中，两个(C1-C4)-烷基可以共同成环，所述环任选包含一个或多个NH，N-(C1-C4)-烷基，O或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基或羟基；A，B，C和D彼此独立地为氮原子(在这种情况下，R3，R4，R5和R6代表氮原子上的自由电子对)或为被基团R3-R6之一取代的碳原子；R3，R4，R5和R6在结合到氮上时彼此独立地为自由电子对，或者在结合到碳上时彼此独立地为氢，卤素，氰基，硝基，直链或支链(C1-C6)-烷基，被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选三氟甲氧基，(C2-C6)-链烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-环烷基，直链或支链(C1-C6)-烷氧基，直链或支链(C1-C6)-亚烷基二氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亚硫酰基，(C1-C4)-烷基磺酰基，羧基，(C1-C6)-烷基羧酸酯，酰胺，N-(C1-C4)-烷基-酰胺，N，N-双(C1-C4)-烷基-酰胺，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，单(C1-C6)-烷基氨基，双(C1-C6)-烷基-氨基，其中，两个C1-C4-烷基可以共同成环，所述环任选包含一个或多个NH，N-(C1-C4)-烷基，O或S，芳基，芳氧基，芳基-(C1-C4)-烷基，芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，羟基，其中，两个直接相邻的基团可以彼此结合；Y为未被取代的(C10-C14)-芳基或被相同或不同取代基完全或部分取代的(C10-C14)-芳基，优选1-或2-萘基，或者为未被取代的(C1-C13)-杂芳基或完全或部分具有相同或不同的至少1-4个N，NH，N-(C1-C6)-烷基，O和/或S作为环成员的(C1-C13)-杂芳基，或者为未被取代的(C3-C8)-环烷基或被相同或不同取代基完全或部分取代的(C3-C8)-环烷基，其中，所述的相同或不同的取代基彼此独立地选自卤素，优选氟，氯，溴或碘；氰基；直链或支链氰基-(C1-C6)-烷基；羟基；被一个或多个羟基取代的直链或支链(C1-C6)-烷基；羧基；(C1-C6)-烷基羧酸酯，酰胺；N-(C1-C6)-烷基-酰胺，N，N-双(C1-C4)-烷基-酰胺，硝基，直链或支链(C1-C6)-烷基，被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选三氟甲氧基，直链或支链(C2-C6)-链烯基，直链或支链(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-环烷基，直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基，直链或支链(C1-C6)-亚烷基二氧基，优选亚甲基二氧基，硫醇基(-SH)，直链或支链(C1-C6)-烷硫基，(C1-C6)-烷基亚硫酰基，(C1-C6)-烷基磺酰基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，直链或支链单(C1-C6)-烷基氨基，直链或支链N，N-双(C1-C6)-烷基氨基，其中，两个(C1-C6)-烷基可以共同成环，所述环可任选包含一个或多个NH，N-(C1-C6)-烷基，O和/或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，直链或支链单和N，N-双(C1-C6)-烷基羰基氨基，直链或支链单和N，N-双(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，直链或支链N-(C1-C6)-烷基羰基-N-(C1-C6)-烷基氨基，直链或支链N-(C1-C6)-烷氧基羰基-N-(C1-C6)-烷基氨基，甲酰基氨基，甲酰基，其中，两个直接相邻的基团可以彼此结合；X为氧或硫原子，为NH，或为双(在相同的C原子上)取代的羟基和氢(-CH(OH)-)；它们的立体异构体、它们的互变体和它们的药学上可接受的盐，除了以下式I的外消旋化合物其中，R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝氢，X＝氧，或者如果R4＝H，则为双取代的羟基和氢，Y＝3-羧基吡啶-4-基而R4＝氢或甲氧基，以及化合物2-环丙基羰基吲哚和2-环己基羰基吲哚，用作为药物，特别是作为抗肿瘤剂。
本发明的另一个实施方案提供式I的化合物 其中，A，B，C，D，X，Y和R1-R6如权利要求13定义，包括以下式I的化合物其中R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝氢，X＝氧，或者如果R4＝H，则为双取代的羟基和氢，Y＝3-羧基吡啶-4-基而R4＝氢或甲氧基，以及化合物2-环丙基羰基吲哚和2-环己基羰基吲哚作为药物，特别是作为抗肿瘤剂。
本发明的另一个实施方案提供式I的化合物，其特征在于R1-R6，A，B，C，D，X和Y如权利要求11定义，附带条件是基团R3-R6中至少一个基团为直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基；直链或支链(C1-C6)-烷基，优选甲基；直链或支链(C1-C6)-亚烷基二氧基，优选亚甲基二氧基，羟基；被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选三氟甲氧基；被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基。
本发明的另一个实施方案提供式I的化合物，其特征在于R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定义，而基团R4为直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基；直链或支链(C1-C6)-烷基，优选甲基；直链或支链(C1-C6)-亚烷基二氧基(其中，第二氧原子可以任选为基团R4或R6)，优选亚甲基二氧基，羟基；被-个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选三氟甲氧基；被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基。
本发明的另一个实施方案提供式I的化合物，其特征在于R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定义，而基团R4为直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基。
本发明的另一个实施方案提供式I的化合物，其特征在于R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定义，而基团R4为甲氧基。
本发明的另一个实施方案提供式I的化合物，其特征在于R1-R6，A，B，C，D和X如以上定义，而基团Y为取代或未被取代的(C6-C14)-芳基或包含至少1-4个N，NH，O和/或S作为环成员的(C1-C13)-杂芳基。
本发明的另一个实施方案提供式I的化合物，其特征在于R1-R6，A，B，C，D和X如以上定义，而基团Y为(C6-C14)-芳基或包含至少一个N，NH，O和/或S作为环成员的(C1-C13)-杂芳基，所述基团未取代或被至少一个选自以下的基团取代氢，氨基，卤素，硝基，氰基，直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基；直链或支链(C1-C6)-烷基，优选甲基；羟基；(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基；被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选三氟甲氧基；被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基。
本发明的另一个实施方案提供式I的化合物，其特征在于R1-R6，A，B，C，D和X如以上定义，而基团Y为未被取代或被以下基团取代的1-苯基氢，3，4-二氯，2-或3-甲氧基，2，4-二甲氧基，3-硝基，3-三氟甲基，2，3，4-三甲氧基，3，4，5-三甲氧基。
本发明的另一方面提供了本发明的式I的化合物用作药物。
本发明的另一方面提供了一种本发明的式I的化合物的制备方法，其特征在于以下步骤a)锂化对应的1-N-保护的吲哚或杂吲哚衍生物并与Z-CO-Y反应，其中Z为适宜的离去基团如卤素，或与H-CO-Y反应，得到对应的甲基酮衍生物或对应的叔醇，如果合适的话，将其氧化成甲基酮衍生物；b)如果合适的话，除去保护基，c)如果合适的话，通过目前已知的方法使反应基团进一步反应。
本发明的另一方面提供了一种药物，所述药物包含至少一种本发明的式I的化合物，如果合适的话，共同包含常规药物辅料和/或赋形剂。
本发明的另一方面提供了抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂包含有效量的至少一种本发明的式I的化合物，如果合适的话，共同包含常规药物辅料和/或赋形剂。
本发明的另一方面提供了本发明药物的制备方法，其特征在于将至少一种本发明的式I的化合物，如果合适的话与常规药物辅料和/或赋形剂一起，转化为常规药物给药形式。
本发明的另一方面提供了本发明抗肿瘤剂的制备方法，其特征在于将有效量的至少一种本发明的式I的化合物，如果合适的话与常规药物辅料和/或赋形剂一起，转化为常规药物给药形式。
本发明的另一方面提供了本发明药物，其特征在于它们可以口服、经口或局部给予哺乳动物。
本发明的另一方面提供了本发明抗肿瘤剂，其特征在于它们可以口服、经口或局部给予哺乳动物。
本发明的式I的化合物可以由目前已知的方法制备，例如由以下方法制备a)锂化吲哚衍生物并将其转化为对应的甲基酮 b)除去苯基磺酰基保护基 c)对于R1＝5-苄氧基，使甲基酮进一步反应 其中的R1为氢或苯基磺酰基的上式I的化合物是用于制备其它式I的化合物的有用中间产物。
用作原料的化合物中的一些可商购得到或从文献中已知，这些化合物可以由文献中已知的方法得到；而且在实施例中描述了它们的制备。例如文献中已知的方法在以下文献中描述L.和M.Fieser，Organische Chemie[有机化学]，第二版，1979，第1417-1483页，和其中在1481-1483页引述的文献，Houben-Weyl-Muller，Methodender organischen Chemie[有机化学方法]和Ullmanns Encyklopadieder technischen Chemie[Ullmann技术化学百科全书]。
而且，可以将所得的式I的化合物分离成为它们的旋光对映体和/或非对映体。因此，例如以消旋体出现的所得的式I的化合物可以由目前已知的方法分离成它们的光学对映体，而具有至少两个不对称取代的碳原子的式I的化合物由于它们的物理化学差别而可以由目前已知的方法分离，例如采用色谱法和/或分步结晶法形成它们的非对映体，如果得到外消旋形式，则将它们如上所述分离成旋光对映体。
旋光对映体的分离优选采用以下方法完成采用手性相柱色谱法，或使用光学活性溶剂重结晶法，或与光学活性物质反应，从而与外消旋化合物形成盐或衍生物，如酯或酰胺。
而且，可以将所得的式I的化合物转化成为它们与无机或有机酸形成的盐，具体对于药用而言，转化成为它们的药学或生理学上可接受的盐。例如，适于这种目的的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸。
而且，如果式I的化合物包含酸性基团如羧基，则如果需要的话，它们转化成它们与无机或有机碱形成的盐；具体对于药用而言，转化成它们生理学上可接受的盐。例如，适于此目的的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
如最初所述，式I的新化合物及其盐具有有用的性能。因此，本发明的式I的化合物具有有用的药学性能。具体地，式I的化合物可以用作抗肿瘤剂和用于肿瘤患者的化学治疗。式I的化合物抑制细胞分化(抗有丝分裂作用)，因而抑制肿瘤生长。此外，本发明的化合物可以直接或间接地抑制微管蛋白聚合。可以通过终止肿瘤细胞的细胞周期而作用于细胞分化的抑制，导致细胞死亡(凋亡)。式I的化合物还适于预防和减少体内转移瘤的形成和增生。而且，它们具有抗血管生成效力，因而通过抑制肿瘤血管形成而适于用作抗肿瘤剂。
以下的实施例例示本发明而不是对其进行限定。
本发明1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基苯基-1-甲醇的一般制备方法-78℃下，往在15ml绝对THF中的2.23ml(15.9mmol)绝对二异丙胺滴加9.9ml(15.9mmol)正丁基锂。在此温度下搅拌混合物10分钟，然后加热至0℃并再搅拌30分钟。10分钟内加入在22ml绝对THF中的适宜的1-苯基磺酰基吲哚(组分A)(14.0mmol)的溶液。0℃下将反应混合物搅拌30分钟并冷却至-78℃。将适宜的醛(组分B)(15.4mmol)溶于15ml绝对THF并将其滴加。在加热至室温后(过夜)，将混合物倒入100ml 1％HCl。分离出有机相，并用每次50ml的乙酸乙酯萃取水相三次。用10％碳酸氢钠溶液和水洗涤合并的有机相，并用硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，然后通过柱色谱法纯化粗产物或用乙醇重结晶。
实施例1
组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B苯甲醛5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基苯基-1-甲醇Mp.51-52℃。
实施例2组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B2-甲氧基-苯甲醛5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(2-甲氧基苯基)-1-甲醇Mp.75-76℃。
实施例3组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B3-甲氧基-苯甲醛5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3-甲氧基苯基)-1-甲醇Mp.121-122℃。
实施例4组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B4-甲氧基-苯甲醛5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(4-甲氧基苯基)-1-甲醇Mp.78-79℃。
实施例5组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B2，4-二甲氧基-苯甲醛5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲醇Mp.119-120℃。
实施例6组分A1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B3-吡啶基-甲醛1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3-吡啶基)-1-甲醇Mp.146℃(分解)实施例7组分A4-羟基(1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚)组分B4-氰基苯甲醛4-羟基(1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基)甲基-1-苯甲腈Mp.150℃(分解)实施例8组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B4-异喹啉基-甲醛4-异喹啉基(5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基)-1-甲醇Mp.138-139℃。
实施例9组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B1-异喹啉基甲醛1-异喹啉基(5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基)-1-甲醇Mp.167-168℃。
本发明1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮的一般制备方法将17.8ml(28.6mmol)正丁基锂滴加到在30ml绝对THF中的4.01ml(28.6mmol)绝对二异丙胺。室温下将此混合物搅拌10分钟，然后加热到0℃。10分钟内加入在35ml绝对THF中的适宜的1-苯基-磺酰基吲哚(组分A)(26.0mmol)的溶液。0℃下将反应混合物搅拌60分钟，然后冷却至-78℃。
将此混合物加到预冷却至-78℃的在40ml绝对THF中的适宜的酰氯(组分B)(30mmol)的溶液。此温度下将此混合物搅拌60分钟，然后将其倒入200ml 5％碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机相并减压除去溶剂。将残留物溶解于乙醚中并与石油醚混合直到开始结晶。滤出沉淀，用石油醚洗涤并干燥。
实施例10组分A1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B苯甲酰氯1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮Mp.142-143℃。
实施例11组分A1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B2-甲氧基-苯甲酰氯1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.141-143℃。
实施例12组分A1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B3-甲氧基-苯甲酰氯1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.101-103℃。
实施例13组分A1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B2，4-二甲氧基-苯甲酰氯1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.66-68℃。
实施例14组分A1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氯1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.152-153℃。
实施例15组分A3-甲基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B2-甲氧基-苯甲酰氯3-甲基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.167-169℃。
实施例16组分A3-甲基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B3-甲氧基-苯甲酰氯3-甲基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.113℃。
实施例17组分A3-甲基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B2，4-二甲氧基-苯甲酰氯3-甲基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.155-157℃。
实施例18组分A3-甲基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氯3-甲基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮实施例19组分A5-甲基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B2-甲氧基-苯甲酰氯5-甲基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.157-158℃。
实施例20组分A5-甲基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B3-甲氧基-苯甲酰氯5-甲基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.124-127℃。
实施例21组分A5-甲基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B2，4-二甲氧基-苯甲酰氯5-甲基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮实施例22组分A5-甲基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氯5-甲基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮实施例23组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮Mp.148℃。
实施例24组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B2-甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(2-甲氧基-苯基)-1-甲基酮Mp.179℃。
实施例25组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B3-甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3-甲氧基-苯基)-1-甲基酮Mp.181℃。
实施例26组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B4-甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(4-甲氧基-苯基)-1-甲基酮Mp.129-130℃。
实施例27
组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B2，4-二甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(2，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基酮Mp.62-64℃。
实施例27A组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B3，4-二甲氧基苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.75℃(分解)实施例27B组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B3，5-二甲氧基苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.122-123℃。
实施例28组分A1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B3-吡啶基-酰氯1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3-吡啶基)-1-甲基酮Mp.124-125℃。
实施例29组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B2-吡啶基-酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(2-吡啶基)-1-甲基酮Mp.207℃。
组分B3-三氟甲基苯基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3-三氟甲基苯基)-1-甲基酮Mp.175-177℃实施例35组分A4-氟苯基(5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B4-氟-苯甲酰氯4-氟苯基(5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基)-1-甲基酮Mp.123-128℃。
实施例36组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B3，4-二氯-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3，4-二氯苯基)-1-甲基酮Mp.141-144℃。
实施例37组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B4-氯-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(4-氯苯基)-1-甲基酮Mp.146-148℃。
实施例38组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B4-溴-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(4-溴苯基)-1-甲基酮Mp.145-148℃。
实施例39组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.140-142℃。
实施例40组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B4-戊氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(4-戊氧基苯基)-1-甲基酮Mp.118-120℃。
实施例41组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B1-萘基-酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(1-萘基)-1-甲基酮Mp.225-228℃。
实施例42组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B4-叔丁基-苯甲酰氯4-叔丁基苯基(5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基-1-甲基酮)Mp.161-163℃。
实施例43组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B2，3-二甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(2，3-二甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.128℃。
实施例44组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B2，3，4-三甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(2，3，4-三甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.57-59℃。
实施例45组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B4-甲基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(4-甲基苯基)-1-甲基酮Mp.126-127℃。
实施例46组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B4-乙基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(4-乙基苯基)-1-甲基酮Mp.107-108℃。
实施例47组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B4-丙基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(4-丙基苯基)-1-甲基酮Mp.112-114℃。
实施例48
组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B2-氯-6-氟-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基酮Mp.130℃。
实施例49组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B2，5-二甲基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(2，5-二甲基苯基)-1-甲基酮Mp.164℃。
实施例50组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B2-硝基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(2-硝基苯基)-1-甲基酮Mp.190-191℃。
实施例51组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B2-氨基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(2-氨基苯基)-1-甲基酮实施例52组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B3-硝基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3-硝基苯基)-1-甲基酮Mp.228-230℃。
实施例53组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B3-氨基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3-氨基苯基)-1-甲基酮Mp.188-189℃。
实施例54组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-4-吲哚组分B4-硝基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(4-硝基苯基)-1-甲基酮Mp.161-162℃。
实施例55组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B4-氨基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(4-氨基苯基)l-1-甲基酮实施例56组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B3-甲氧基-2-硝基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3-甲氧基-2-硝基苯基)-1-甲基酮Mp.180℃。
实施例57组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B2-氨基-3-甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(2-氨基-3-甲氧基苯基)-1-甲基酮实施例58组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B2-甲基-3-硝基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(2-甲基-3-硝基苯基)-1-甲基酮Mp.210-211℃。
实施例59组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B3-氨基-2-甲基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3-氨基-2-甲基苯基)-1-甲基酮Mp.206-207℃。
实施例60组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B环丙基酰氯环丙基(5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基)-1-甲基酮Mp.118-120℃。
实施例61组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B环丁基酰氯环丁基(5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基)-1-甲基酮Mp.146-147℃。
实施例62
组分A5-苄氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B苯甲酰氯5-苄氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮Mp.205-207℃。
实施例63组分A5-苄氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B3-氯-苯甲酰氯5-苄氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3-氯苯基)-1-甲基酮Mp.150-152℃。
实施例64组分A5-苄氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B4-氯-苯甲酰氯5-苄氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(4-氯苯基)-1-甲基酮Mp.63-65℃。
实施例65组分A5-苄氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B4-甲氧基-苯甲酰氯5-苄氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(4-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.70-72℃。
实施例66组分A5-苄氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氯5-苄氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.150-152℃。
实施例67组分A5-苄氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B2-甲氧基-苯甲酰氯5-苄氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基-(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.115-116℃。
实施例68组分A5-苄氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B3-甲氧基-苯甲酰氯5-苄氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基-(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.129-131℃。
实施例69组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B4-异喹啉基-酰氯4-异喹啉基(5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基)-1-甲基酮Mp.189-190℃。
实施例70组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚组分B1-异喹啉基-酰氯1-异喹啉基(5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基)-1-甲基酮Mp.200℃。
实施例71组分A1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶组分B2-甲氧基-苯甲酰氯1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.124-125℃。
实施例72组分A1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶组分B3-甲氧基-苯甲酰氯1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.139-140℃。
实施例73组分A1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶组分B3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氯1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.180-181℃。
实施例74组分A1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶组分B2，4-二甲氧基-苯甲酰氯1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.190-195℃(分解)℃实施例75组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶组分B2-甲氧基-苯甲酰氯
5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮实施例76组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶组分B3-甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮实施例77组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶组分B3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮实施例78组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶组分B2，4-二甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮实施例79组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶组分B苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基苯基-1-甲基酮实施例80组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶组分B2-甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮实施例81组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶组分B3-甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮实施例82组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶组分B2，4-二甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮实施例83组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶组分B3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮实施例84组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶组分B2-甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基(2-甲氧基苯基-1-甲基酮Mp.197-198℃。
实施例85组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶组分B3-甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基(3-甲氧基苯基-1-甲基酮Mp.147-149℃。
实施例86组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶组分B2，4-二甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基(2，4-二甲氧基苯基-1-甲基酮Mp.132℃。
实施例87组分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶组分B3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基-1-甲基酮Mp.190-191℃。
本发明1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮的一般制备方法方法A在10％氢氧化钠(20ml)和乙醇(40ml)的混合物中将适宜的N-保护的甲基酮衍生物(原料组分)(1.8mmol)回流加热2-15小时(TLC)。将溶液冷却至室温，然后将其倒入100ml水，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机相并除去溶剂。用乙酸乙酯重结晶粗产物。
方法B适宜的N-保护的甲基酮衍生物(原料组分)(1.8mmol)和0.79g(2.5mmol)氟化四丁基铵三水合物的混合物在20ml THF/甲醇1∶1中回流加热。反应结束后(30分钟-4小时，TLC)，将混合物冷却并倒入100ml水中。用乙酸乙酯萃取混合物并用硫酸钠干燥有机相。缓慢浓缩溶剂直至产物开始结晶出来。
实施例88原料组分实施例10的化合物方法A或B1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮Mp.145-147℃。
实施例89原料组分实施例11的化合物方法A或B1H-2-吲哚基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.129-130℃。
实施例90原料组分实施例12的化合物方法A或B1H-2-吲哚基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.124-126℃。
实施例91原料组分实施例13的化合物方法A或B1H-2-吲哚基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.134-135℃。
实施例92原料组分实施例14的化合物方法A或B1H-2-吲哚基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.148-150℃。
实施例110原料组分实施例33的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-2-吲哚基(2-甲基苯基)-1-甲基酮Mp.120℃。
实施例111原料组分实施例34的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-2-吲哚基(3-三氟甲基苯基)-1-甲基酮Mp.193-195℃。
实施例112原料组分实施例35的化合物方法A或B4-氟苯基(5-甲氧基-1H-2-吲哚基)-1-甲基酮Mp.168℃。
实施例113原料组分实施例36的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-2-吲哚基(3，4-二氯苯基)-1-甲基酮Mp.190-192℃。
实施例114原料组分实施例37的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-2-吲哚基(4-氯苯基)-1-甲基酮Mp.191-193℃。
实施例149原料组分实施例72的化合物方法A或B1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.166-168℃。
实施例150原料组分实施例73的化合物方法A或B1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.205-206℃实施例151原料组分实施例74的化合物方法A或B1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.208-210℃(分解)实施例152原料组分实施例75的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮实施例153原料组分实施例76的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮实施例154原料组分实施例77的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮实施例155原料组分实施例78的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮实施例156原料组分实施例79的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基苯基-1-甲基酮实施例157原料组分实施例80的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮实施例158原料组分实施例81的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮实施例159原料组分实施例82的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮实施例160原料组分实施例83的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮实施例161原料组分实施例84的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基(2-甲氧基苯基-1-甲基酮Mp.190℃。
实施例162原料组分实施例85的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基(3-甲氧基苯基-1-甲基酮Mp.150℃。
实施例163原料组分实施例86的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基(2，4-二甲氧基苯基-1-甲基酮Mp.100℃(分解)实施例164原料组分实施例87的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基-1-甲基酮Mp.233℃。
可选择地，还可以根据以下方法实例，通过N-保护的取代的吲哚衍生物与适当的腈化合物反应而制备本发明化合物。
实施例147(由可选择的方法制备)化合物1-异喹啉基(5-甲氧基-1H-2-吲哚基)-1-甲基酮往冷却到-78℃的在10ml无水THF中的1-(叔丁氧基羰基)-5-甲氧基吲哚(5mmol)溶液中滴加正丁基锂(5.5mmol，1.6M在己烷中，购自Aldrich)。-78℃下经过30分钟后，缓慢滴加溶于2ml THF的1-氰基异喹啉(7.5mmol)溶液。使混合物缓慢加热到室温过夜(16小时)。将此暗褐色溶液与50ml三氟乙酸∶二氯甲烷＝4∶1的混合物混合，室温下搅拌90分钟，并用30ml二氯甲烷萃取，用水、饱和碳酸钾溶液、再次用水(每次20ml)洗涤有机相，并减压除去溶剂。将所得的褐色油悬浮在10ml乙醇中并将其倒入300ml冰水。过滤分离绿褐色沉淀并在大气压下用硅胶60(流动相二乙醚∶己烷＝1∶1)进行柱色谱法纯化。
产量160mg(10％)黄色针状氮杂吲哚的N-氧化物及其衍生物的一般制备方法N-氧化物的制备0℃下将在20ml二氯甲烷中的1.00mmol吡啶衍生物与2mmol间氯过苯甲酸混合。将混合物加热至室温并在此温度下搅拌24小时。加入10ml浓NaHCO3溶液，分离出有机相并每次用25ml二氯甲烷萃取水相10次。用MgSO4干燥合并的有机相并除去溶剂。将残留物与少量二乙醚混合，得到产物，为粉状沉淀(产率65％)。
实施例164原料组分实施例150的化合物1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮N-氧化物Mp.90-92℃。
N-氧化物与乙酐的反应将0.5mmol N-氧化物与15ml乙酐混合。加入一滴水，然后将混合物回流12小时。一旦根据TLC确定所有的原料已反应，减压除去溶剂，将残留物置于少量二氯甲烷，并用NaHCO3溶液洗涤。
除去溶剂并将残留物与二乙醚混合，得到产物，为一种粉状沉淀(60％)。
实施例165原料组分实施例XXX的化合物6-[2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1-乙酰基-1H-吡咯并[2，3b]吡啶]乙酸酯Mp.151-152℃。
本发明N-取代的1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮的一般制备方法将适宜的1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮(原料)(5.0mol)、适宜的氨基烷基氯化物的盐酸盐(15.0mmol)和40.0mmol碳酸钾的混合物在50ml绝对丙酮中加热回流14小时。冷却后，将反应混合物倒入250ml水并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂然后通过柱色谱法纯化残留物。实施例166原料 实施例101的化合物5-甲氧基-1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮Mp.38-40℃。
在确定的肿瘤细胞系的增殖试验中测试物质D-64131(实施例101)、D-68143(实施例102)、D-68144(实施例103)、D-68150(实施例116)和D-68172(实施例105)的抗增殖活性。所用的试验测定了细胞脱氢酶活性并能够测定细胞活力和间接测定细胞数量。所用的细胞系是人神经胶质瘤细胞系A-172(ATCC CRL-1620)、U118(ATCC HTB-15)和U373(ATCC HTB-17)、大鼠细胞系C6(ATCC CCL107)和人宫颈癌细胞系KB/HeLa(ATCC CCL17)。这些细胞系是很好表征的确定的细胞系，从ATCC获得它们并将其培养。
表1和
图1总结的结果表明所述物质的高效抗肿瘤作用。需要强调的是这种作用是浓度依赖性的，导致相当的最大抑制作用。可以测定固定的活性D-68144＞D-68150≥D-64131+D-68143＞D-68172(抗肿瘤效力从D-68172增加到D-68144)。这种活性顺序在所有测试的细胞系中观察到，并被判定为所定义的分子作用机理的指示。
表1多种衍生物在神经胶质瘤细胞系C6、A-172、U118、U373和宫颈癌细胞系HeLa/KB的XTT细胞毒性试验中的抗肿瘤效力。要指出的是浓度/活性实验中的IC50，单位为nM。如果这些实验进行多于一次，则将单独实验的编号在括号内给出。
图1不同衍生物在KB/HeLa宫颈癌细胞系XTT细胞毒性试验中的浓度依赖性抗肿瘤活性的图解表示 Ig浓度(μM)实施例2使用荧光激活细胞分类法进行的细胞周期分析通过荧光激活细胞分类法(FACS)，使用人成胶质细胞瘤细胞系U373进一步测试物质D-64131(实施例101)、D-68144(实施例103)和D-68150(实施例116)。所选择的方法允许检测物质的细胞周期特异性作用。为此，通过测定DNA含量而确定处在细胞周期的G1、S、G2和M期的细胞的比例。分析结果总结成图2。图2表示处在有丝分裂中期(细胞周期的M期；2N染色体)的细胞的比例。对于所有的测试物质，可以明显地检测到有丝分裂中浓度依赖性细胞抑制，它与表1和图1所示的抗增殖作用相关。因此，这些物质通过抑制细胞分裂而抑制生长，从而导致肿瘤细胞的死亡(凋亡)。
图2FACS法获得的物质处理的U373神经胶质瘤细胞的细胞周期分析。图2显示了具有2N染色体的细胞，即在细胞有丝分裂中期的细胞的比例对物质浓度的函数。
本发明的化合物D-68144(实施例103)与Medarde等人公开的化合物1d/4d的生物活性比较M.Medarde等人1998，Eur.J.Med.Chem.Vol.33，71-77页的公开描述了在肿瘤细胞系P388(白血病，鼠)、A549(肺癌，人)、HT29(结肠癌，人)和Mel28(黑素瘤，人)的增殖试验中具有抗肿瘤活性的康布瑞塔卡汀(combretastatin)类似物。所用的试验系统与上述的试验系统相当。所述的肿瘤细胞用这些物质处理72小时，并通过结晶紫(Mel28，A549，HT29)染色直接(P388)或间接确定细胞数。在这个试验中，已知的化合物1-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)羰基-甲基吲哚(化合物4d)表现出IC50＝0.3-0.6μM的抑制活性，而已知的化合物1-甲基-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)羰基甲基吲哚(化合物1d)表现出IC50＝3.6-8.9μM的抑制活性。相反，本发明的化合物D-68144在多种神经胶质瘤细胞系中表现出IC50＝0.005-0.015μM的抑制活性。令人惊奇的是，本发明的化合物D-68144的活性比Medarde等人的公开中描述的化合物4d大40-60倍。
所用试验的描述细胞脱氢酶活性的XTT试验在标准条件下，在37℃，5％CO2和95％大气湿度下的带进气口的培养箱中，培养粘着生长的肿瘤细胞系C6、A-172、U118、U373和HeLa/KB。在试验第一天，用胰蛋白酶/EDTA解吸细胞并通过离心法进行粒状沉淀。然后将细胞粒以适宜的细胞数量再悬浮在各个培养基中并转入96-孔微量滴定板。然后将这些板在带有进气口的培养箱中培养过夜。补充在DMSO中的10mM贮备液形式的试验物质。在试验第2天，用培养基稀释至目标浓度。将培养基中的物质加到细胞并在带进气口的培养箱中培养45小时。未用试验物质处理的细胞用作对照。对于XTT试验，将1mg/ml XTT(3’-[1-(苯基氨基羰基)-3，4-四唑鎓钠盐]-双(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸)溶于不含酚红的RPMI-1640培养基。此外，制备在磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中的0.383mg/ml PMS(N-甲基二苯并吡嗪甲基硫酸酯)溶液。在试验第4天，将75μl/孔的XTT-PMS混合物滴到已用试验物质培养45小时的细胞板上。为此，将XTT溶液与PMS溶液以50∶1(v/v)的比率混合，然后立即使用。随后在带有进气口的培养箱中将细胞板再培养3小时，并在光度计中测定光密度(OD490nm)。
利用得到的OD490nm，计算相对于对照组的抑制％，并取对数绘制浓度-活性曲线的形式的图。通过回归分析法，使用程序Graphpad，由浓度-活性曲线计算IC5。
FACS法分析细胞周期用物质将在粘着的亚融合细胞中的U373神经胶质瘤细胞处理24小时，然后将其解吸并用PBS洗涤1次。总共5×106细胞/数据点固定在1ml 80％甲醇(-20℃)中，在冰上保持30分钟并在4℃下储存。对于FACS分析，在37℃下用含0.1％皂角苷、20μg/ml碘化丙啶和1mg/mlRNAse A的PBS中培养细胞30分钟。用PBS/皂角苷缓冲液中洗涤细胞，然后用Calibur流式细胞计数器(Becton Dickinson)分析。
所选择的肿瘤模型的体外试验揭示了以下所示的药理学活性。
实施例3所选择化合物的微管蛋白抑制和细胞毒性活性在体外试验中，测试所选择化合物的牛脑聚合抑制作用。在这个试验中，使用通过聚合和解聚循环纯化的微管蛋白，并通过加入GTP和加热而聚合。表1描述了微管蛋白聚合抑制作用的IC50值。纳入已知的微管蛋白抑制剂长春新碱和秋水仙碱作为对照物。欲指出的高效的抑制剂如IC50值为0.81和0.39μM的D-70316和D-81187。
表1进一步表示了使用人宫颈癌细胞系HeLa/KB试验的化合物的细胞毒性和生长抑制活性。发现某些化合物本身是高度细胞活性化合物。要指出的实例是D-64131，D-68144，D-70316和D-81187。
表1所选择的化合物对Hela/KB宫颈癌细胞系的微管蛋白聚合和细胞毒性活性的抑制作用。细胞毒性或生长抑制作用表示为以浓度μg/ml或nM为单位的IC50。
其中 Bsp.＝实施例
实施例4 RKOp21模型中的细胞周期特异性作用用于测试细胞周期特异性作用的模型是RKOp21细胞系统(M.Schmidt等人Oncogene(致癌基因)19(20)2423-9，2000)。RKO为人结肠癌细胞系，其中细胞周期抑制剂p21Waf1被表达，被蜕皮激素表达系统诱导，并导致G1和G2细胞的特异性抑制。不管RKO细胞在G1或G2中是否被抑制，非特异性物质单独抑制增殖。相反，如果细胞未被抑制或细胞周期正在进行，则细胞周期特异性物质如微管蛋白抑制剂仅具有细胞毒性。表2表示在表达或不表达p21Waf1的情况下所选择的化合物的细胞毒性和/或生长抑制活性。当p21Waf1被诱导时，如果有的话所有受试化合物表现出很小或没有细胞毒性。这构成已在FACS分析中确定的事实，即在G2/M中抑制细胞周期，且所测试的化合物的作用是细胞周期特异性的。
表2RKO p21细胞系统中所选择的化合物的细胞毒性
n.c.不能确定IC50实施例5
D-64131在裸鼠上进行的人肿瘤异种移植实验的活性将人黑素瘤MEXF 989或横纹肌肉瘤SXF 463的皮下移植肿瘤碎片用于体裸鼠体内试验。D-64131以100和200mg/kg(赋形剂在PBS/Tween 80 0.05％中的10％DMSO)的剂量口服给药两周(每周给药5次；星期一至星期五)。在这两种肿瘤的实验中，发现D-64131具有高度活性。在MEXF989模型中，可以获得81％(200mg/kg/天)或66％(100mg/kg/天)的生长抑制。在SXF463模型中，发现较高的剂量200mg/kg导致相对于对照组的83％的生长抑制。这些结果表明，除了口服生物利用度和非常好的耐受性以外，在两种人肿瘤异种移植模型中还存在有效的抗肿瘤活性。
所用方法的说明牛微管蛋白聚合试验通过聚合和解聚循环从牛脑中分离试验中所用的微管蛋白。最初将85μl包含80μl的PEM缓冲液pH6.6(0.1M小管，1mM EGTA，1mMMgSO4p.H6.6)和5μl 20mM GTP贮备液的混合物装入MultiScreen型滤板(0.22μM亲水、低蛋白结合Durapore膜，购自Millipore)的每孔。使用移液管加入溶于100％ DMSO的适量的试验物质。然后加入10μl纯化的牛微管蛋白(50-60μg微管蛋白/孔)。室温下以400rpm振荡滤板20分钟，然后使用移液管加入50μl/孔的染色溶液(45％MeOH，10％乙酸，0.1％萘酚蓝黑/Sigma)。在培养2分钟时间后，抽吸染色溶液(Eppendorf Event 4160)，然后用90％甲醇/2％乙酸溶液将孔洗涤两次。然后用移液管加入200μl/孔的脱色溶液(25mM NaOH，50％乙醇，0.05mM EDTA)。室温下在振荡器(400rpm)中培养20分钟后，用光度计测定样品在600nM处的吸光率。以100％阳性对照(不含试验物质)的值为基数计算抑制百分率，或者如果绘制浓度活性曲线，则计算IC50值。
细胞脱氢酶活性的XTT试验除了肿瘤细胞系HeLa/KB(见表1)以外，增殖试验可以使用细胞系C6、A-172、U118、U373、SKOV3(ATCC HTB 77，人卵巢腺癌)、SF268(NCI 503138，人神经胶质瘤)、NCI460(NCI 503473；人非小细胞肺癌)、MCF-7(ATCC HTB22；人乳腺癌)和RKO(人结肠腺癌)。
使用RKOp21的细胞周期分析在96孔板上进行试验。使用p21Waf1的可诱导表达，完全抑制细胞的生长，但细胞没有死亡。通过比较对诱导和未诱导的细胞的效果，可以给治疗作用的机理下结论(细胞周期特异性)。非诱导的细胞播种的细胞数高出大约4倍，因为与非诱导的细胞相比在试验期间不存在进一步的分化(2×104细胞/孔诱导，大约0.6×104细胞/孔未诱导)。对照组为未处理的细胞(+/-诱导)。使用3μM muristerone A完成诱导。在第一天，将细胞装板(+/- muristerone A)并在37℃下培养24小时。在第二天，加入试验物质(对照组DMSO)并在37℃下再持续培养48小时，然后进行标准XTT试验。
D-64131的口服生物利用度首先，使用12种永久人肿瘤细胞系体外测试D-64131的抗肿瘤活性。这些细胞系包括肠(2)、胃(1)、肺(3)、乳房(2)、黑素瘤(2)、卵巢(1)，肾(1)和子宫(1)肿瘤细胞系。使用基于碘化丙啶的细胞毒性试验，发现测试的所有细胞系的D-64131的平均IC50为0.34μM。黑素瘤、肠和肾肿瘤细胞是最敏感的(IC50＝4nM)。测试的肺和胃肿瘤细胞系的IC50大约为4μM。这里，D-64131通过与微管蛋白相互作用而用作细胞周期特异性活性化合物。D-64131抑制小牛脑微管蛋白的聚合且其IC50为2.2μM。对于每周给药，裸鼠的腹膜内(i.p.)注射的最大耐受剂量为400mg/kg。对于经口(p.o.)给药，100和200mg/kg的D-64131以″Qdx5″的剂量(每天1次，持续连续五天)给药两周。两种p.o.剂量均很好地被耐受，且没有发现毒性或体重损失的迹象。最后的剂量方案用于测试D-64131在人黑素瘤异种移植模型MEXF 989中的活性。与对照组相比，在200mg/kg/d时，D-64131的口服治疗导致81％的生长抑制，而在100mg/kg/d时导致66％的生长抑制。在横纹肌肉瘤异种移植模型SXF463中，发现200mg/kg/d下的生长抑制为83％。结果证明本发明的吲哚化合物是通过干扰有丝分裂纺缍体而以细胞周期特异性方式作用的细胞毒性活性化合物。还要强调的是本发明吲哚化合物的口服生物利用度。
基于所发现的可口服生物利用的低分子量微管蛋白抑制剂D-64131的活性和相容性，这种化合物是进行进一步的I期和II临床试验的候选物。
本发明吲哚化合物的药物制剂及其制备的实施例如以下所示。
实施例I含有50mg活性化合物片剂组成(1)活性化合物50.0mg(2)乳糖 98.0mg(3)玉米淀粉 50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮15.0mg(5)硬脂酸镁 2.0mg总和 215.0mg制备将(1)、(2)和(3)混合并用(4)的水溶液造粒。将干燥的颗粒与(5)混合。将此混合物制成片剂。
实施例II含有50mg活性化合物的胶囊组成(1)活性化合物 50.0mg(2)玉米淀粉，干燥 58.0mg(3)乳糖粉 50.0mg(4)硬脂酸镁 2.0mg总和 160.0mg制备将(1)和(3)研磨。将此研磨的材料剧烈混合加到(2)和(4)的混合物。在胶囊填充机上将粉末混合物填充到3号硬凝胶胶囊。
权利要求
1.至少一种式I的化合物、它的立体异构体、它的互变体、它们的混合物及其药学上可接受的盐用于制备治疗哺乳动物肿瘤病的药物的用途， 其中R1为氢，(C1-C6)-烷基羰基，优选乙酰基，(C1-C6)-烷基，单(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，双(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，其中，两个(C1-C6)-烷基可以共同成环，所述环任选包含一个或多个NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S成员，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基；R2为氢原子，卤素，氰基，硝基，(C1-C6)-烷基，被一个或多个卤原子取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，被一个多个卤原子取代的(C1-C6)-烷氧基，优选三氟甲氧基，(C2-C6)-链烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-环烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亚硫酰基，(C1-C4)-烷基磺酰基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，单(C1-C6)-烷基氨基，二-N，N-(C1-C6)-烷基氨基，其中，两个(C1-C6)-烷基可以共同成环，所述环任选包含一个或多个NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基或羟基；A，B，C和D彼此独立地为氮原子(在这种情况下，R3，R4，R5和R6代表氮原子上的自由电子对)或为被基团R3-R6之一取代的碳原子；R3，R4，R5和R6在结合到氮上时彼此独立地为自由电子对，或者在结合到碳上时彼此独立地为氢，卤素，氰基，硝基，直链或支链(C1-C6)-烷基，被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选三氟甲氧基，(C2-C6)-链烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-环烷基，直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基，直链或支链(C1-C6)-亚烷基二氧基，优选亚甲基二氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亚硫酰基，(C1-C4)-烷基磺酰基，羧基，(C1-C6)-烷基羧酸酯，酰胺，N-(C1-C4)-烷基-酰胺，N，N-双(C1-C4)-烷基-酰胺，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，单(C1-C6)-烷基氨基，N，N-双(C1-C6)-烷基-氨基，其中，两个C1-C6-烷基可以共同成环，所述环任选包含一个或多个NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基，羟基，其中，两个直接相邻的基团可以彼此结合；Y为未被取代的(C6-C14)-芳基或被相同或不同取代基完全或部分取代的(C6-C14)-芳基，优选苯基或1-或2-萘基，或者为未被取代的(C1-C13)-杂芳基或被相同或不同取代基完全或部分取代且在每一种情况下具有至少1-4个N，NH，N-(C1-C6)-烷基，O和/或S作为环成员的(C1-C13)-杂芳基，或者为未被取代的(C3-C8)-环烷基或被相同或不同取代基完全或部分取代的(C3-C8)-环烷基，其中，所述的相同或不同的取代基彼此独立地选自卤素，优选氟，氯，溴或碘；氰基；直链或支链氰基-(C1-C6)-烷基；羟基；被一个或多个羟基取代的直链或支链(C1-C6)-烷基；羧基；(C1-C6)-烷基羧酸酯，酰胺；N-(C1-C6)-烷基-酰胺，N，N-双(C1-C4)-烷基-酰胺，硝基，直链或支链(C1-C6)-烷基，被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选三氟甲氧基，直链或支链(C2-C6)-链烯基，直链或支链(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-环烷基，直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基，直链或支链(C1-C6)-亚烷基二氧基，优选亚甲基二氧基，硫醇基(-SH)，直链或支链(C1-C6)-烷硫基，(C1-C6)-烷基亚硫酰基，(C1-C6)-烷基磺酰基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，直链或支链单(C1-C6)-烷基氨基，直链或支链N，N-双(C1-C6)-烷基氨基，其中，两个(C1-C6)-烷基可以共同成环，所述环可任选包含一个或多个NH，N-(C1-C6)-烷基，O和/或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，直链或支链单和N，N-双(C1-C6)-烷基羰基氨基，直链或支链单和N，N-双(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，直链或支链N-(C1-C6)-烷基羰基-N-(C1-C6)-烷基氨基，直链或支链N-(C1-C6)-烷氧基羰基-N-(C1-C6)-烷基氨基，甲酰基氨基，甲酰基，其中，两个直接相邻的基团可以彼此结合；X为氧或硫原子，为NH，或为双(在相同的C原子上)取代的羟基和氢(-CH(OH)-)。
2.根据权利要求1所述的至少一种式I的化合物的用途，其特征在于R1-R6，A，B，C，D，X和Y如权利要求1定义，附带条件是基团R3-R6中至少一个基团为直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基；直链或支链(C1-C6)-烷基，优选甲基；直链或支链(C1-C6)-亚烷基二氧基，优选亚甲基二氧基，羟基；被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选三氟甲氧基；被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基。
3.根据权利要求1或2所述的至少一种式I的化合物的用途，其特征在于R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定义，而基团R4为直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基；直链或支链(C1-C6)-烷基，优选甲基；直链或支链(C1-C6)-亚烷基二氧基(其中，第二氧原子可以任选为基团R4或R6)，优选亚甲基二氧基，羟基；被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选三氟甲氧基；被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基。
4.根据权利要求1-3之任一项所述的至少一种式I的化合物的用途，其特征在于R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定义，而基团R4为直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基。
5.根据权利要求1-4之任一项所述的至少一种式I的化合物的用途，其特征在于R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定义，而基团R4为甲氧基。
6.根据权利要求1-5之任一项所述的至少一种式I的化合物的用途，其特征在于R1-R6，A，B，C，D和X如以上定义，而基团Y为取代或未被取代的(C6-C14)-芳基或包含至少1-4个N，NH，O和/或S作为环成员的(C1-C13)-杂芳基。
7.根据权利要求1-6之任一项所述的至少一种式I的化合物的用途，其特征在于R1-R6，A，B，C，D和X如以上定义，而基团Y为(C6-C14)-芳基或包含至少一个N，NH，O和/或S作为环成员的(C1-C13)-杂芳基，所述基团未取代或被至少一个选自以下的基团取代氢，氨基，卤素，硝基，氰基，直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基；直链或支链(C1-C6)-烷基，优选甲基；羟基；(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基；被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选三氟甲氧基；被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基。
8.根据权利要求1-7之任一项所述的至少一种式I的化合物的用途，其特征在于R1-R6，A，B，C，D和X如以上定义，而基团Y为未被取代或被以下基团取代的1-苯基氢，3，4-二氯，2-或3-甲氧基，2，4-二甲氧基，3-硝基，3-三氟甲基，2，3，4-三甲氧基，3，4，5-三甲氧基。
9.式I的化合物 其中，R1为氢，(C1-C6)-烷基羰基，优选乙酰基，(C1-C6)-烷基，单(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，双(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，其中，两个(C1-C4)-烷基可以共同成环，所述环任选包含一个或多个NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S成员，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基；R2为氢原子，卤素，氰基，硝基，(C1-C6)-烷基，被一个或多个卤原子取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，被一个多个卤原子取代的(C1-C6)-烷氧基，优选三氟甲氧基，(C2-C6)-链烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-环烷基，(C1-C)-烷氧基，(C1-C)-烷氧基羰氧基，(C1-C)-烷基羰氧基，(C1-C)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亚硫酰基，(C1-C4)-烷基磺酰基，(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，氨基，单(C1-C)-烷基氨基，双(C1-C)-烷基氨基，其中，两个(C1-C4)-烷基可以共同成环，所述环任选包含一个或多个NH，N-(C1-C4)-烷基，O或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基或羟基；A，B，C和D彼此独立地为氮原子(在这种情况下，R3，R4，R5和R6代表氮原子上的自由电子对)或为被基团R3-R6之一取代的碳原子；R3，R4，R5和R6在结合到氮上时彼此独立地为自由电子对，或者在结合到碳上时彼此独立地为氢，卤素，氰基，硝基，直链或支链(C1-C6)-烷基，被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选三氟甲氧基，(C2-C6)-链烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-环烷基，直链或支链(C1-C6)-烷氧基，直链或支链(C1-C6)-亚烷基二氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亚硫酰基，(C1-C4)-烷基磺酰基，羧基，(C1-C6)-烷基羧酸酯，酰胺，N-(C1-C4)-烷基-酰胺，N，N-双(C1-C4)-烷基-酰胺，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，单(C1-C6)-烷基氨基，双(C1-C6)-烷基-氨基，其中，两个C1-C4-烷基可以共同成环，所述环任选包含一个或多个NH，N-(C1-C4)-烷基，O或S，芳基，芳氧基，芳基-(C1-C4)-烷基，芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，羟基，其中，两个直接相邻的基团可以彼此结合；Y为未被取代的(C10-C14)-芳基或被相同或不同取代基完全或部分取代的(C10-C14)-芳基，优选1-或2-萘基，或者为未被取代的(C1-C13)-杂芳基或被相同或不同取代基完全或部分取代且在每一种情况下具有至少1-4个N，NH，N-(C1-C6)-烷基，O和/或S作为环成员的(C1-C13)-杂芳基，或者为未被取代的(C3-C8)-环烷基或被相同或不同取代基完全或部分取代的(C3-C8)-环烷基，其中，所述的相同或不同的取代基彼此独立地选自卤素，优选氟，氯，溴或碘；氰基；直链或支链氰基-(C1-C6)-烷基；羟基；被一个或多个羟基取代的直链或支链(C1-C6)-烷基；羧基；(C1-C6)-烷基羧酸酯，酰胺；N-(C1-C6)-烷基-酰胺，N，N-双(C1-C4)-烷基-酰胺，硝基，直链或支链(C1-C6)-烷基，被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选三氟甲氧基，直链或支链(C2-C6)-链烯基，直链或支链(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-环烷基，直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基，直链或支链(C1-C6)-亚烷基二氧基，优选亚甲基二氧基，硫醇基(-SH)，直链或支链(C1-C6)-烷硫基，(C1-C6)-烷基亚硫酰基，(C1-C6)-烷基磺酰基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，直链或支链单(C1-C6)-烷基氨基，直链或支链N，N-双(C1-C6)-烷基氨基，其中，两个(C1-C6)-烷基可以共同成环，所述环可任选包含一个或多个NH，N-(C1-C6)-烷基，O和/或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，直链或支链单和N，N-双(C1-C6)-烷基羰基氨基，直链或支链单和N，N-双(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，直链或支链N-(C1-C6)-烷基羰基-N-(C1-C6)-烷基氨基，直链或支链N-(C1-C6)-烷氧基羰基-N-(C1-C6)-烷基氨基，甲酰基氨基，甲酰基，其中，两个直接相邻的基团可以彼此结合；X为氧或硫原子，为NH，或为双(在相同的C原子上)取代的羟基和氢(-CH(OH)-)；它们的立体异构体、它们的互变体和它们的药学上可接受的盐，除了以下式I的外消旋化合物其中，R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝氢，X＝氧，或者如果R4＝H，则为双取代的羟基和氢，Y＝3-羧基吡啶-4-基而R4＝氢或甲氧基，以及化合物2-环丙基羰基吲哚和2-环己基羰基吲哚。
10.根据权利要求9所述式I的化合物，其特征在于R1-R6，A，B，C，D，X和Y如权利要求9定义，附带条件是基团R3-R6中至少一个基团为直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基；直链或支链(C1-C6)-烷基，优选甲基；直链或支链(C1-C6)-亚烷基二氧基，优选亚甲基二氧基，羟基；被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选三氟甲氧基；被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基。
11.根据权利要求9或10所述的式I的化合物，其特征在于R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定义，而基团R4为直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基；直链或支链(C1-C6)-烷基，优选甲基；直链或支链(C1-C6)-亚烷基二氧基(其中，第二氧原子可以任选为基团R4或R6)，优选亚甲基二氧基，羟基；被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选三氟甲氧基；被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基。
12.根据权利要求9-11之任一项所述的式I的化合物，其特征在于R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定义，而基团R4为直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基。
13.根据权利要求9-12之任一项所述的式I的化合物，其特征在于R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定义，而基团R4为甲氧基。
14.根据权利要求9-13之任一项所述的式I的化合物，其特征在于R1-R6，A，B，C，D和X如以上定义，而基团Y为取代或未被取代的(C6-C14)-芳基或包含至少1-4个N，NH，O和/或S作为环成员的(C1-C13)-杂芳基。
15.根据权利要求9-14之任一项所述的式I的化合物，其特征在于R1-R6，A，B，C，D和X如以上定义，而基团Y为(C6-C14)-芳基或包含至少一个N，NH，O和/或S作为环成员的(C1-C13)-杂芳基，所述基团未取代或被至少一个选自以下的基团取代氢，氨基，卤素，硝基，氰基，直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基；直链或支链(C1-C6)-烷基，优选甲基；羟基；(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基；被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷氧基，优选三氟甲氧基；被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基。
16.根据权利要求9-15之任一项所述的式I的化合物，其特征在于R1-R6，A，B，C，D和X如以上定义，而基团Y为未被取代或被以下基团取代的1-苯基氢，3，4-二氯，2-或3-甲氧基，2，4-二甲氧基，3-硝基，3-三氟甲基，2，3，4-三甲氧基，3，4，5-三甲氧基。
17.式I的化合物 其中A，B，C，D，X，Y和R1-R6如权利要求9定义，包括以下式I的化合物其中R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝氢，X＝氧，或者如果R4＝H，则为双取代的羟基和氢，Y＝3-羧基吡啶-4-基而R4＝氢或甲氧基，以及化合物2-环丙基羰基吲哚和2-环己基羰基吲哚，用作为药物，尤其是作为抗肿瘤剂。
18.根据权利要求10-16之任一项所述的化合物，用作药物，特别用作抗肿瘤剂。
19.根据权利要求9-16之任一项所述的化合物用于制备具有抗哺乳动物有丝分裂作用的药物的用途。
20.根据权利要求9-16之任一项所述的式I化合物用于制备直接和/或间接抑制哺乳动物细胞微管蛋白聚合的药物的用途。
21.根据权利要求9-16之任一项所述的式I化合物用于制备口服、肠道外或局部治疗哺乳动物，特别是人的肿瘤疾病的药物的用途。
22.根据权利要求9-16之任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于以下步骤d)锂化对应的1-N-保护的吲哚或杂吲哚衍生物并与Z-CO-Y反应，其中Z为适宜的离去基团如卤素，或与H-CO-Y反应，得到对应的甲基酮衍生物或对应的叔醇，如果合适的话，将其氧化成甲基酮衍生物；e)如果合适的话，除去保护基，f)如果合适的话，通过目前已知的方法使反应基团进一步反应。
23.包含至少一种根据权利要求9-16之任一项所述的化合物的药物，如果合适的话，共同包含常规药物辅料和/或赋形剂。
24.抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂包含有效量的至少一种根据权利要求9-16之任一项所述的化合物，如果合适的话，共同包含常规药物辅料和/或赋形剂。
25.根据权利要求23所述的药物的制备方法，其特征在于将至少一种权利要求9-16之任一项所述的化合物，如果合适的话与常规药物辅料和/或赋形剂一起，转化为常规药物给药形式。
26.根据权利要求24所述的抗肿瘤剂的制备方法，其特征在于将有效量的至少一种权利要求9-16之任一项所述的化合物，如果合适的话与常规药物辅料和/或赋形剂一起，转化为常规药物给药形式。
27.根据权利要求23所述的药物，其特征在于它可以口服、经口或局部给予哺乳动物。
28.根据权利要求24所述的抗肿瘤剂，其特征在于它可以口服、肠道外或局部给予哺乳动物。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的新的吲哚和杂吲哚衍生物，涉及它们的互变体、它们的立体异构体、它们的混合物和它们的盐，涉及它们的制备和通式(I)的吲哚衍生物作为药物的用途。
文档编号C07D209/12GK1431997SQ01810476
公开日2003年7月23日 申请日期2001年4月27日 优先权日2000年4月28日
发明者T·贝克斯, S·巴斯纳, T·克伦纳, S·马赫布比, H·彭格拉茨, M·弗雷瑟, H·赫弗斯基, J·霍克梅尔, H－H·菲比格, A·伯格, F－D·博默 申请人:巴克斯特保健股份有限公司