二环环己胺类化合物及其作为nmda受体拮抗剂的应用的制作方法

专利名称：二环环己胺类化合物及其作为nmda受体拮抗剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及二环取代的环己胺类衍生物作为N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂(NMDA)。
背景技术：
源自突触小体的谷氨酸的过量释放与源自突触小体和神经胶质细胞的谷氨酸的过量释放之后突触后神经元上NMDA受体通道复合体的过度兴奋导致超量钙离子流入神经元细胞，其会引起其死亡。相信这可出现在局部缺血或氧不足情况中的例如中风、低血糖、心搏停止和身体创伤。NMDA受体拮抗剂可能在治疗上有效，因为其可以使对由局部缺血和氧不足情况引起的中枢神经系统的损伤减至最小。NMDA受体通道复合体由至少三个结合结构域组成，包括谷氨酸(或NMDA)识别位点、通道阻滞性结合位点和马钱子碱(strychnine)不敏感性甘氨酸结合型。从生理学上讲，对至少一种上述位点的阻断就可以终止NMDA受体的通道打开，从而防止钙离子内流(Nagata R.等，J.Med.Chem.，1994；373956-3968)。
神经递质作用下NMDA受体通道复合体的过度兴奋可以在脑血管障碍(例如脑缺血或脑梗塞)中造成神经元的损失，导致多种病症，例如血栓栓塞性或出血性中风、脑血管痉挛、低血糖、心搏停止、癫痫持续状态、产期窒息、缺氧症，如濒于淹溺、肺部手术和脑创伤，以及山黧豆中毒症(lathyrism)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)和杭廷顿氏舞蹈病(Huntington’s disease)。这些病症还暗示了使用可以作为上述被识别受体的拮抗剂可以治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)、精神分裂症、帕金森氏综合征(Parkinsonism)、癫痫、焦虑、疼痛和药物成瘾。(公开号为WO 94/26747的PCT/EPO 94/01492在1994年11月24日公布，Watjen等)。
L-谷氨酸、L-天冬氨酸和多种其他十分相关的氨基酸具备激活神经系统中的神经元的能力，并且由此激活哺乳动物CNS中绝大多数的兴奋性神经元。谷氨酸介导的神经传递的相互作用在神经病学和精神病学疾病的治疗中被认为是一条有效的途径(WO 94/26746，1994年11月24日公布，Jacobsen等)。
阻滞NMDA受体的兴奋性氨基酸受体拮抗剂被确定在多种疾病的治疗中有效。NMDA受体与兴奋毒性的现象密切相关，其可能是多种神经病结果的一个决定因素。已知对NMDA受体的阻滞敏感的疾病包括急性脑缺血(例如中风或脑创伤)、肌肉痉挛、惊厥障碍、神经病疼痛和焦虑，并且在慢性神经变性疾病如帕金森氏病(Klockgether T.，TurskiL.，Ann.Neurol.，1993；34585-59)、人免疫缺损病毒(HIV)相关性神经元损伤、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默氏病(Francis P.T.，Sims N.R，Procter A.W.，Bowen D.M.，J.Neurochem.，1993；60(5)；1589-1604)和杭廷顿氏舞蹈病(参见Lipton S.，TINS，1993；16(12)527-532；Lipton S.A.，Rosenberg P.A.，New Eng J.Med.，1994；330(9)613-622；和Bigge C.F.，Biochem.Pharmacol.，1993；451547-1561和其中引入的参考文献)中可能是一个重要的致病因素。NMDA受体拮抗剂也可以用于预防对鸦片止痛的耐受性或协助控制药物成瘾的脱瘾性脑综合症(withdrawal)症状(欧洲专利申请488，959A)。
在重组同数(homomeric)NR1受体中可以看到天然NMDA受体的许多特性。这些性质通过NR2亚基而改变。业已通过电压钳记录研究爪蟾属卵母细胞中表达的重组NMDA受体，并且已经发现表现出编码NMDA受体亚基的mRNAs的发育和区域性表达。电生理学试验可以用来描述化合物对爪蟾属卵母细胞中所表达NMDA受体的作用的特征。是在克隆大鼠NMDA受体的四个亚基组合上对化合物进行试验，相当于三种推定的NMDA受体亚型(Moriyoshi等，Nature，1991；35431-37；Monyer等，Science，1992；2561217-1221；Kutsuwada等，Nature，1992358；36-41；Sugihara等，Biochem.Biophys Res.Commun.，1992；185826-832)。
1991年Nakanishi实验室中第一NMDA受体亚基NMDAR1(NR1)的表达克隆提供了有关NMDA受体的分子结构的最初观点(Moriyoshi等，同上，1991)。还存在数种其他在结构上相关的亚基(NMDAR2A至NMDAR2D)，其结合异数集群中的NR1形成该受体的功能离子通道复合体(Annu.Rev.Neurosci.，1994；1731-108)。NMDA受体的分子异质性意味着具有亚型选择性药理学的药物的未来潜效。
发明概述本发明描述了式I的二环取代的环己胺类化合物及其药学可接受盐。 其中Ar是被取代1-3次或未被取代的芳基或被取代1-3次或未被取代的杂芳基，所述的杂芳基具有含1-2个选自N、O和S的杂原子的5-14个原子，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、CN、NO2、OCH3、OC(O)CH3、CF3、OCH2CH2OH、NHC(O)CH3、NHCH3或N(CH3)2；Z是
其中V是-(CH2)n-、-C(＝O)-、-S(O)-或-S(O)2-，W是-(CH2)n-、-C(＝O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-S-、-C≡C-，或(E)或(Z)-CH(R1)＝CH(R2)-，d是0-2的整数；n是1-6的整数；q是0-6的整数；R1和R2独立地选自氢、烷基、OH、羟基烷基、氨基烷基、芳烷基，或N(R4)(R5)其中R4和R5独立地选自氢、烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基烷基、羟基烷基和硫烷基；R是氢、烷基、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NHR6、-烷基-C(O)NH2、芳烷基、(C3-C7环烷基)-烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基(羟基)烷基、羧基烷基、杂芳烷基、链烯基烷基或OH，其中R6是烷基或芳烷基；X独立地选自氢或吸电子基团；和-E-Y-是-CH＝CH-N(H)-，-(CH2)2-N(H)-，-CH＝N-N(H)-，-C(O)-CH2-N(H)-，-CH2-C(O)-N(H)-，-CH2-S(O)-N(H)-，-CH2-S(O)2-N(H)-，-CH＝CH-CH(OH)-，-(CH2)2-CH(OH)-，-C(O)-CH2-C(O)-，-C(O)-NH-C(O)-，-N＝CH-N(H)-，-N(H)-C(O)-N(H)-，-O-C(O)-NH-，-S-C(O)-NH-，
-O-N＝CH(OH)-，-S-N＝CH(OH)-，-N＝N-N(H)-，-CH＝CH-CH＝C(OH)-，-(CH2)3-CH(OH)-，-(CH2)2-S(O)-N(H)-，-(CH2)2-S(O)2-N(H)-，-CH＝CH-C(O)-N(H)-，-C(O)-NH-N＝C(OH)-，-CH＝N-NH-C(O)，-CH＝N(O)-N＝C(OH)-，-N(H)-C(O)-N(H)-C(O)-，-N＝CH-C(O)-NH-，-O-CH2-C(O)-NH-，-S-CH2-C(O)-NH-，或-N(H)-C(O)-C(O)-N(H)-；---表示单或双键；和*表示顺式或反式或其混合物。
本发明还涉及式II的化合物 或其药学可接受盐其中Ar，R，X，d和-E-Y-定义如上；T是
其中U是-CH2-、-C(＝O)-、-S(O)-或-S(O)2-，A是-CH2-、-C(＝O)-、-S(O)-或-S(O)2-，t是1-3的整数，R1和R2独立地选自氢、烷基、OH、羟基烷基、氨基烷基、硫烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、胍基、(氨基羰基)烷基-、羧基烷基-、(甲硫基)-烷基-，或N(R4)(R5)，其中R4和R5独立地选自氢、烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、脲基烷基、氨基烷基、羟基烷基，或硫烷基；R3是氢、烷基、OH或芳烷基；R是氢、烷基、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NHR6、烷基-CO2NH2、芳烷基、羟基烷基、(C3-C7环烷基)烷基、氨基烷基、氨基(羟基)烷基、羧基烷基、杂芳烷基、链烯基-烷基或OH，其中R6是烷基或芳烷基；X独立地选自氢或吸电子基团；和*表示顺式或反式或其混合物。
本发明还涉及式III的化合物 其中所述的取代基定义如上。
本发明还涉及利用式I或式II或式III的化合物及其药学可接受盐治疗对N-甲基-天冬氨酸-受体亚型的选择性阻滞敏感的疾病的药物组合物，选择性的疾病如中风、脑缺血、创伤、低血糖、神经变性疾病、焦虑、抑郁、偏头痛、惊厥、氨基糖苷类抗生素引起的失聪、精神病、青光眼、CMV视网膜炎、鸦片耐受性或脱瘾性脑综合症、慢性疼痛或尿失禁。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物中患有对N-甲基-D-天冬氨酸受体亚型的选择性阻断敏感的疾病的方法，其包括以单位剂型施用至少一种上式I或式II或式III表示的化合物或其药学可接受盐。
发明详述本发明涉及式I的二环取代的环己胺类化合物及其药学可接受盐 其中Ar是被取代1-3次或未被取代的芳基或被取代1-3次或未被取代的杂芳基，其杂芳基具有含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-14个原子，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、CN、NO2、OCH3、OC(O)CH3、CF3、OCH2CH2OH、NHC(O)CH3、NHCH3或N(CH3)2；Z是 其中V是-(CH2)n-、-C(＝O)-、-S(O)-或-S(O)2-，W是-(CH2)n-、-C(＝O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-S-、-C≡C-，或(E)或(Z)-CH(R1)＝CH(R2)-，d是0-2的整数；n是1-6的整数；q是0-6的整数；
R1和R2独立地选自氢、烷基、OH、羟基烷基、氨基烷基、芳烷基，或N(R4)(R5)其中R4和R5独立地选自氢、烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基烷基、羟基烷基和硫烷基；R是氢、烷基、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NHR6、-烷基-C(O)NH2、芳烷基、(C3-C7环烷基)-烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基(羟基)烷基、羧基烷基、杂芳烷基、链烯基烷基或OH，其中R6是烷基或芳烷基；X独立地选自氢或吸电子基团；和-E-Y-是-CH＝CH-N(H)-，-(CH2)2-N(H)-，-CH＝N-N(H)-，-C(O)-CH2-N(H)-，-CH2-C(O)-N(H)-，-CH2-S(O)-N(H)-，-CH2-S(O)2-N(H)-，-CH＝CH-CH(OH)-，-(CH2)2-CH(OH)-，-C(O)-CH2-C(O)-，-C(O)-NH-C(O)-，-N＝CH-N(H)-，-N(H)-C(O)-N(H)-，-O-C(O)-NH-，-S-C(O)-NH-，-O-N＝CH(OH)-，-S-N＝CH(OH)-，-N＝N-N(H)-，-CH＝CH-CH＝C(OH)-，-(CH2)3-CH(OH)-，-(CH2)2-S(O)-N(H)-，
-(CH2)2-S(O)2-N(H)-，-CH＝CH-C(O)-N(H)-，-C(O)-NH-N＝C(OH)-，-CH＝N-NH-C(O)，-CH＝N(O)-N＝C(OH)-，-N(H)-C(O)-N(H)-C(O)-，-N＝CH-C(O)-NH-，-O-CH2-C(O)-NH-，-S-CH2-C(O)-NH-，或-N(H)-C(O)-C(O)-N(H)-；和*表示顺式或反式或其混合物。
在本发明的化合物中优选式I的化合物或其药学可接受盐，其中X独立地选自氢或选自卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基的吸电子基团。
更优选式I的化合物或其药学可接受盐，其中Ar是未被取代的或被取代的苯基；X独立地选自氢或选自卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基的吸电子基团；和-E-Y-选自-O-C(＝O)-NH-、-S-C(＝O)-NH-、-CH＝CH-NH-、-N＝CH-NH-；-NH-C(＝O)-NH、-N＝N-NH-和-NH-C(＝O)-C(＝O)-NH-；*表示反式。
还更加优选式I的化合物或其药学可接受盐，其中Ar是未被取代或被取代的苯基；R是氢、甲基、杂芳烷基、(C3-C7环烷基)烷基、链烯基烷基、H2NC(O)烷基，或C(O)CH3；Z是
其中m是2或3的整数；-E-Y-选自-O-C(＝O)-NH-、-S-C(＝O)-NH-、-CH＝CH-NH-、-N＝CH-NH-；-NH-C(＝O)-NH、-N＝N-NH-和-NH-C(＝O)-C(＝O)-NH-X是氢；和*表示反式。
最优选的是选自下列的式I的化合物6-[反式-4-(3-苯基丙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[反式-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基氨基]环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[反式-4-(2-苯氧基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[反式-4-[3-(4-氟苯基)丙基氨基]环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{顺式-4-[3-(4-氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[反式-4-(2-苯硫烷基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[顺式-4-(2-苯硫烷基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[4-(3-苯基丙基氨基)环己-1-烯基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[2-(4-氟苯硫烷基)乙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[(R)-1-甲基-3-苯基丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[(S)-1-甲基-3-苯基丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[(1S，2S)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{顺式-4-[(1S，2S)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；
6-{反式-4-[(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[顺式-4-(3-对甲苯基丙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[反式-4-(3-对甲苯基丙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[反式-4-(2-苯亚磺酰基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[反式-4-(2-苯磺酰基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[甲基(3-苯基丙基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[3-(4-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H苯并噁唑-2-酮；6-(顺式-4-{[3-(4-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-[4-(2-甲基-3-苯基丙基氨基)环己基]}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[甲基(2-甲基-3-苯基丙基)氨基]环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-[4-(3-苯基-丙-2-炔基氨基)环己基]}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[甲基(3-苯基丙-2-炔基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-反式-4-[2-(4-氟苯硫烷基乙基)甲基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[甲基-3-(对甲苯基丙基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；
6-{反式-4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[甲基-3-(4-三氟甲基苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[3-(2，4-二氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[3-(2，4-二氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-[3-(4-异丙基苯基)丙基]甲基氨基)环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-[3-(4-异丁基苯基)丙基]甲基氨基)环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[乙基-[3-(4-氟苯基)丙基]氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{乙基-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{乙基-[(R)-1-甲基-3-苯基丙基]氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{乙基-[(S)-1-甲基-3-苯基丙基]氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-[[3-(4-氟苯基)丙基]-(2-羟基乙基)氨基]-环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{环丙基甲基-[3-(4-氟苯基)丙基]氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[3-(4-氟苯基)丙基]呋喃-3-基甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{烯丙基-[3-(4-氟苯基)丙基]氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-[3-(4-氟苯基)丙基]异丁基氨基)环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{(2-氨基乙基)-[3-(4-氟苯基)丙基]氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；2-{[3-(4-氟苯基)丙基]-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)环己基]氨基}乙酰胺；(S)-6-{反式-4-[1-(4-氟苯硫烷基)戊烷-2-基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；(S)-6-{反式-4-[乙基(1-(4-氟苯硫烷基)戊烷-2-基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[反式-4-(3-苯基丁基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[反式-4-(甲基-3-苯基丁基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[3-(4-氯苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-[3-(4-氯苯基)丙基]甲基氨基)环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[3-(2，4-二氯苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-[3-(3，5-二氟苯基)丙基氨基]环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[3-(3，5-二氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-[3-(3，4-二氟苯基)丙基氨基]环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[3-(3，4-二氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[3-(2，3，4-三氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(4-[3-(反式-4-二甲基氨基苯基)丙基]甲基氨基)环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；
6-(反式-4-{[3-(2，4，6-三氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-[3-(2，4-二甲基苯基)丙基氨基]环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-{4-[甲基(2，4-二甲基苯基丙基)氨基]环己基})-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[3-(2-氯-4-氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[3-(2-氯-4-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[反式-4-[3-(4-氯-2-氟苯基)丙基氨基]环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[3-(4-氯-2-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-[3-(4-氟-2-甲基苯基)丙基氨基]环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-{4-[甲基(4-氟-2-甲基苯基丙基)氨基]环己基})-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[3-(3-氟-2-甲基苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[3-(3-氟-2-甲基苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[3-(2-氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[3-(2-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[3-(3-氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[3-(3-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[(3-环己基丙基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[3-环己基丙基]甲基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[反式-4-[4-(3-噻吩-3-基)丙基氨基]环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[反式-4-{[3-(3-噻吩-3-基)丙基]甲基氨基}环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[甲基(3-噻唑-2-基丙基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{甲基-[2-(甲基苯基氨基)乙基]氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；N-(2-{甲基-[4-(2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-基)环己基]氨基}乙基)苯甲酰胺；N-{2-[4-(2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-基)环己基氨基]乙基}苯甲酰胺；6-{反式-4-[3-(4-氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噻唑-2-酮；3-(4-氟苯基)-N-甲基-N-[反式-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-基)环己基]丙酰胺；6-(反式-4-{[3-(4-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噻唑-2-酮；5-{反式-4-[3-(4-氟苯基)丙基氨基]环己基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮；5-(反式-4-{[3-(4-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮；6-(4-{[3-(4-氟苯基)丙基]甲基-氨基}环己基)-5-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮；和6-(反式-4-{[3-(4-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-5-甲氧基-3H-苯并噁唑-2-酮。
优选是式II的化合物或其药学可接受盐，其中X独立地选自氢或选自卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基的吸电子基团。
更优选式II的化合物或其药学可接受盐，其中Ar是未被取代或被取代的苯基；X独立地选自氢或选自卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基的吸电子基团；和-E-Y-选自-O-C(＝O)-NH-、-S-C(＝O)-NH-、-CH＝CH-NH-、-N＝CH-NH-；-NH-C(＝O)-NH、-N＝N-NH-和-NH-C(＝O)-C(＝O)-NH-*表示反式。
尤其更优选式II的化合物或其药学可接受盐，其中Ar是未被取代或被取代的苯基；Ar和带有R的氮原子被3或4个原子分开；X独立地选自氢或选自卤素、硝基、氰基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基的吸电子基团；-E-Y-选自-O-C(＝O)-NH-、-S-C(＝O)-NH-、-CH＝CH-NH-、-N＝CH-NH-；-NH-C(＝O)-NH、-N＝N-NH-和-NH-C(＝O)-C(＝O)-NH-；和*表示反式。
尤其更优选式II的化合物或其药学可接受盐，其中Ar是来被取代或被取代的苯基；T是 R是氢或甲基或杂芳烷基或(C3-C7环烷基)烷基；H2NC(O)烷基、链烯基烷基，或C(O)CH3；X是氢；和-E-Y-选自-O-C(＝O)-NH-、-S-C(＝O)-NH-、-CH＝CH-NH-、-N＝CH-NH-；-NH-C(＝O)-NH、-N＝N-NH-和-NH-C(＝O)-C(＝O)-NH-；和*表示反式。
优选式II的化合物是6-[反式-4-(2-苯基氨基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；和N-(2-{甲基[4-(2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-基)环己基]氨基}乙基)苯甲酰胺。
另一种优选化合物是式III的化合物 并且所述的取代基如式I所述。
其他优选的式III的化合物是Ar是未被取代或被取代的苯基；X独立地选自氢或选自卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基的吸电子基团；和-E-Y-选自-O-C(＝O)-NH-、-S-C(＝O)-NH-、-CH＝CH-NH-、-N＝CH-NH-；-NH-C(＝O)-NH、-N-N-NH-和-NH-C(＝O)-C(＝O)-NH-；和*表示顺式或反式。
其他优选的化合物是式I、式II或式III的化合物，其中
-E-Y-是-O-C(＝O)-NH-。
其他优选的化合物是式I、式II或式III的化合物，其中-E-Y-是-NH-C(＝O)-NH-。
其他优选的化合物是式I、式II或式III的化合物，其中-E-Y-是-S-C(＝O)-NH-。
优选地，所述的药物组合物可以有效治疗神经变性性疾病帕金森氏病。
优选地，所述的药物组合物可以作为多巴胺激动剂(against)或其前体以有效量用于治疗帕金森氏病。
其他优选的化合物是那些*表示顺式的化合物。
双基E-Y必须含有氢键供体官能团。
术语“烷基”是指具有1-12个碳原子的直链或支链烃基，除非另外说明，也称作C1-C12烷基，并且包括，例如甲基、乙基、1-丙基，和2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、1，1-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、2-己基、3-己基、4-甲基-1-戊基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、5-甲基-1-己基、1-辛基、2-辛基、3-辛基、4-辛基、6-甲基-1-庚基、5，5-二甲基己基、1-壬基、2-壬基、1-癸基、2-癸基、1-十-烷基、2-十-烷基、1-十二烷基，和5-十二烷基。烷基可以未被取代或独立地被1-3个选自下面的取代基取代F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、CN、NO2、OCH3、OC(O)CH3、CF3、OCH2CH2OH、NHC(O)CH3、NHCH3，或N(CH3)2。
具有两个或多个碳的烷基可以任选地含有1或2个不饱和位点，该基团被称作链烯基或链烯自由基(radical)。具有2-12个碳原子的链烯基或链烯自由基的示例，也称作C2-C12链烯基，包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯-1-基、2-丁烯-1-基、1-戊烯-1-基、2-戊烯-1-基、1-戊烯-3-基；1-戊烯-5-基、1-己烯-1-基、1-己烯-4-基、2-己烯-1-基、3-己烯-1-基、2-辛烯-3-基、5-壬烯-2-基、4-十-碳烯-4-基，和5-十二碳烯-2-基。
术语″芳基″是指具有6-10个碳原子的芳族碳环。芳基的示例包括苯基、1-萘基和2-萘基。芳基可以未被取代或独立地被1-3该选自下面的取代基取代F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、CN、NO2、OCH3、OC(O)CH3、CF3、OCH2CH2OH、NHC(O)CH3、NHCH3和N(CH3)2。
术语″芳烷基″是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基具有上述定义。芳基烷基的示例包括苄基、4-氟苯基甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、3-甲基-3-苯基丙基、1-萘基甲基、1-萘基乙基、3-(1-萘基)-丙基、4-(1-萘基)-丁基、4-(2-萘基)-丁基、4-苯基庚基，和12-(2-羟基苯基)-十二烷-3-基。
术语“(C3-C7环烷基)-烷基”是指其上面被具有3-7个碳原子的环烷基取代的“烷基”(如上所述)，例如环戊基、环丙基、环己基，或环庚基。
术语“杂原子”是指氮、氧或硫。
术语“杂芳基”是指5或6个原子的不饱和单环基团、8-10个原子的不饱和稠合二环基团，或11-14个原子的不饱和三环基团，所述的环状基团具有1或2个独立选自O、N或S的杂原子。杂芳基不含有氢键供体二基E-Y。单环杂芳基的示例包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、2-、4-或5-恶唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-，或5-异恶唑基、3-、4-，或5-异噻唑基、2-、3-，或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、2-或3-吡嗪基，和2-、4-或5-嘧啶基。二环杂芳基的示例包括2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-，或7-苯并呋喃、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，和1-苯并咪唑基。三环杂芳基的示例包括1-、2-、3-或4-二苯并呋喃基、1-、2-、3-或4-二苯并噻吩基和1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-(1，2，3，4-四氢吖啶基)。全部以条件是当Z在式I中经杂原子连接时，Z与杂芳基的碳原子相连。杂芳基可以未被取代或独立地被1-3个选自下面的取代基取代F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、CN、NO2、OCH3、OC(O)CH3、CF3、OCH2CH2OH、NHC(O)CH3、NHCH3或N(CH3)2。
如上所用的，稠合二环基是其中2个环体系共享2个且仅仅是2个原子的基团。
如上所用的，稠合三环基团是其中3个环体系共享4个且仅仅是4个原子的基团。
″--″表示单或双键。
术语″杂芳烷基″是指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基具有上述含义。杂芳烷基的示例包括4-吡啶基-甲基、(4-氟喹啉-2-基)甲基、2-(异恶唑-3-基)乙基和12-(5-氯噻吩-2-基)-十二烷-3-基。
术语″卤素″是指溴、氯、氟或碘。
术语″氨基烷基″是指H2N-烷基-，其中烷基具有上述含义，其是含有1-3取代基的被取代的烷基，其中至少一个取代基是-NH2。
术语″羟基烷基″是指HO-烷基-，其中烷基具有上述含义，其是含有1-3个取代基的被取代的烷基，其中至少一个取代基是-OH。
术语″氨基(羟基)烷基″是指H2N(HO)-烷基-，其中烷基具有上述含义，其是含有2-3个取代基的被取代的烷基，其中至少一个取代基是OH且一个取代基是-NH2。
术语″(氨基羰基)烷基″是指H2NC(O)-烷基-，其中烷基具有上述含义，其是含1-3个取代基的被取代的烷基，其中至少一个取代基是-(O)C-NH2。
术语″硫烷基″是指HS-烷基-，其中烷基具有上述含义，其是含有1-3个取代基的被取代的烷基，其中至少一个取代基是-SH。
术语″链烯基烷基″是指(C2-C12链烯基)-(C1-C12烷基)，其中C2-C12链烯基和C1-C12烷基定义如上。
术语“(甲硫基)-烷基-”是指CH3S-烷基-，其中烷基具有上述含义，其是含有1-3个取代基的被取代的烷基，其中至少一个取代基是-SCH3。
术语″羧基烷基″是指HO2C-烷基-，其中烷基具有上述含义，其是含有1-3个取代基的被取代的烷基，其中至少一个取代基是-CO2H。
术语″卤代烷基″是指卤素-烷基-，其中卤素和烷基具有上述含义，其是含义1-3个取代基的被取代的烷基，其中至少一个取代基选自F、Cl、Br或I。
术语″脲基烷基″是指H2N-(C＝O)-NH-烷基-，其中烷基具有上述含义，其是含义1-3个取代基的被取代的烷基，其中至少一个取代基是H2N-(C＝O)-NH-。
术语″吸电子基″是指选自选自卤素、硝基、氰基、烷基、CF3、C(O)CH3、P(O)(O-R9)2、SO2-R9、SO2NHR9、C(O)NR9R9，，其中R9独立地选自C1-C6烷基或未被取代的或被取代的苯基、-(C＝NH)-NH2、-(C＝NH)-O-烷基、甲氧基甲基或卤代烷基，其中所述的取代基可以是F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、CN、NO2、OCH3、OC(O)CH3、CF3、OCH2CH2OH、NHC(O)CH3、NHCH3或N(CH3)2。
短语“杂环，该杂环是羧酸或酰胺电子等排物”是指含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且提供一个选自NH、OH和SH的氢键供体部分的5-或6-员单环环，示例包括下列结构
还参见Greenwood J.R.，Vaccarella G.，Cooper H.R.，AllanR.D.，Johnston G.A.R，Internet Journal of Chemistry，1998；1(38)(Chart 4)。其他实例是所属领域技术人员熟知的(参见，例如(i)Lipinski C.A.，Annual Reports in Medicinal Chemistry，1986；21Chaps 21，27；(ii)Thornber C.W.，Chem.Soc.Rev.，1979；8563；(iii)Burger A.，Progress如Drug Research，1991；37288-371。
术语″(E)″是指有关碳-碳双键的立体异构现象，其中各个碳原子上的最高级取代基处于相反侧，取代基的等级评定是基于Cahn-Ingold-Prelog体系的顺序法则(March J.，Advanced OrganicChemistry，4thed.，New YorkJohn Wiley & Sons 1992109，127及其中引用的参考文献)。
术语″(Z)″是指有关碳-碳双键的立体异构现象，其中各个碳原子上的最高级取代基位于同侧，取代基的等级评定是基于Cahn-Ingold-Prelog体系的顺序法则(March J.，同上，1992)。
术语″顺式″是指有关碳-碳双键、单环环、稠合二环环或桥接二环环的立体异构现象，其中相关的两个碳原子上各自的最高级取代基位于同侧，取代基的等级评定是基于Cahn-Ingold-Prelog体系的顺序法则(March J.，同上，1992)。
术语″反式″是指有关碳-碳双键、单环环、稠合二环环或桥接二环环的立体异构现象，其中相关的两个碳原子上各自的最高级取代基位于相反侧，取代基的等级评定是基于Cahn-Ingold-Prelog体系的顺序法则(March J.，同上，1992)。
术语″顺式″或″反式″是指与式I或II的环己基环在用“*”表示的碳原子相连的基团的相对应的立体化学。
术语″(X)d″是指基团X在其所连接的亚苯基上存在1或2次，该基团独立地选自氢或吸电子基团，其中所述的吸电子基定义如上，除非另外说明。基团X可相同或不同。
术语 其中n是1-6的整数且q是0-6的整数，分别是指1-6个碳或0-6个碳的链，其中各个碳独立地被取代，所述的取代基是基团R1和R2，其中R1和R2独立地(R1和R2在各种情况中可以相同或不同)选自氢、烷基、OH、羟基烷基、氨基烷基(aminolkyl)、芳烷基，或N(R4)(R5)其中R4和R5独立地选自氢、烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基烷基、羟基烷基和硫烷基，除非另外说明。基团R1可以相同或不同，且基团R2可以相同或不同。
基团-E-Y-，与其所连接的苯基一起，是含有氢键供体官能团的二环。
鉴于合成本发明的化合物的目的，起始原料、反应中间体或反应产物中存在的反应性官能团可以在化学反应中用保护基保护起来，使该反应性官能团对反应条件基本上呈惰性(参见，例如Green T.，WutsP.G.，Protective Groups in Organic Synthesis，2nd ed.，NewYorkJohn Wiley & Sons，1991)。因此，譬如，例如下面的保护基可以用来保护适当氨基、羟基和其他有关反应性基团羧酰基，例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基；烷氧基羰基，例如乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、β，β，β-三氯乙氧基羰基(TCEC)、β-碘代乙氧基羰基；芳氧基羰基，例如苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯氧基羰基；三烷基硅烷基，例如三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)；和例如三苯甲基、四氢吡喃基、乙烯氧基羰基、邻硝基苯基亚磺酰基、二苯基氧膦基、对甲苯磺酰基和苄基的基团全部可以使用。保护基可以在目的合成反应完毕之后通过所属领域技术人员已知的方法被脱除。例如，BOC可以通过酸解脱除，三苯甲基通过氢解脱除，TBDMS是用氟化物离子处理脱除，并且TCEC是在锌(zInc)处理下脱除。
本发明的某些化合物具有一个或多个手性中心，且各中心可以存在R或S构型。本发明包括全部非对映异构体、对映异构体，和差向异构体以及其适当的混合物。此外，本发明的化合物可以存在几何异构体。本发明包括所有的顺式、反式、顺(syn)、反(anti)、(E)和(Z)异构体以及其适当的混合物。
一些式I-III的化合物能够进一步形成药学可接受酸加成和/或碱性盐。所有这些形式均属于本发明的范围内。
式I-III的化合物的药学可接受酸加成盐包括由无毒无机酸衍生的盐，例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等，以及由无毒有机酸衍生的盐，例如脂族一-和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等。此类盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还可以考虑氨基酸的盐，例如精氨酸盐等和葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M.，等，Journal of Pharmaceutical Science，1977；661-19)。
所述碱性化合物的酸加成盐是通过以常规方式将游离碱形式与足够量的所需酸接触来制成盐。
药学可接受碱加成盐是与金属或胺形成，例如碱金属和碱土金属或有机胺形成。用作阳离子的金属的实例是钠、钾、镁、钙等。适当胺化合物的实例是N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺，和普鲁卡因(参见，例如，Berge，同上，1977)。
所述酸性化合物的碱加成盐是通过以常规方式将游离酸形式与足够量的所需碱接触来制成盐。
某些本发明的化合物可以以未溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合物形式。通常，溶剂化形式(包括水合物形式)等效于未溶剂化形式，并且也属于本发明的范围内。
本发明的化合物可以制成多种口服和非肠道剂型并以此剂型给药。因此，本发明的化合物可以通过注射给药，也就是静脉内、肌肉内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内。另外，本发明的化合物可以通过吸入给药，例如鼻内给药。而且，本发明的化合物可以经皮给药。对于所属领域技术人员显而易见的下列剂型可以含有式I-III的化合物或式I-III的化合物的相应药学可接受盐作为活性成分。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，药学可接受载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、囊形片、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以起稀释剂、矫味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的作用。
在散剂中，载体是细分的固体，其与细分的活性成分形成混合物。
在片剂中，活性成分与具有必要粘合特性的载体以适当比例混和且压缩为预期的形状和大小。
散剂和片剂优选含有5％或10％至约70％的活性化合物。适用的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”是指包括活性化合物与作为载体的包封材料得到胶囊的剂型，其中活性成分与可有可无的其他载体，被该载体包围，由此该载体与该活性成分相互关联。同样地，包括囊形片(cachets)和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、囊形片和锭剂可以用作适合口服给药的固体剂型。
为了制备栓剂，首先熔化低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并且令活性成分均匀分散在其中，如通过搅拌。将熔化的均匀混合物随后倾入常规大小的模具中，使其冷却，由此固化。
液体形式的制剂包括溶液、混悬剂和乳液，例如水或水丙二醇溶液。为了非肠道注射，液体制剂可以在含水聚乙二醇溶液中配制成溶液。
适合口服使用的含水溶液可以通过将活性成分溶解在水中且根据需要加入适当着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合口服的含水混悬液可以通过将细分的活性成分分散在含粘性材料，例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他已知助悬剂的水中。
另外包括固体形式的制剂，其在使用之前立刻转化为液体形式的制剂用于口服给药。此类液体剂型包括溶液、混悬剂和溶液。这些制剂除了活性成分以外可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
所述的药物制剂优选是单位剂型。在这种形式中该制剂被分为含有适量活性成分的单位剂量。所述的单位剂型可以是一个包装制剂，该包装含有离散数量的制剂，例如包装的片剂、胶囊，和含在瓶或安瓿中的散剂。另外，所述的单位剂型可以是胶囊、片剂、囊形片或锭剂自身，或者可以是在包装形式中有适当数量的任何这些剂型。
活性成分在单位剂量制剂中的量可以在0.1-100mg、优选0.5-100mg内根据具体用途和活性成分的效价来改变和调整。如果需要，该组合物也可以含有其他相容性治疗剂。
在作为拮抗剂或作为药物用于疾病治疗的治疗性应用中，本发明的药学方法中所用的化合物是以约0.01-约100mg/kg/天的起始剂量给药。优选日剂量范围是约0.01-约10mg/kg。然而，剂量可以根据患者的要求、被治疗病症的严重性、所用的化合物而变化。针对具体情况确定适当剂量属于所属领域技术人员的范畴内。通常，治疗是从较小剂量开始，该剂量低于该化合物的最佳剂量。此后，剂量是以小的增量提高直至在该情况下达到最佳效果。一般地，如果需要，总的日剂量可以在一天内分多次给药。
片剂制剂成分合量(mg)实施例125乳糖 50玉米淀粉(混和用) 10玉米淀粉(成糊用) 10硬脂酸镁(1％) 5总量 100实施例1，将乳糖和玉米淀粉(混和用)均匀混和。使玉米淀粉(成糊用)悬浮在200mL的水中且加热并搅拌形成糊剂。该糊剂用来使混和粉末制粒。使湿颗粒经过8号手动筛(hand screen)且在80℃下干燥。干燥颗粒用1％硬脂酸镁润滑且压缩为片剂。此类片剂可以以1-4次给予人用来治疗由NMDA受体通道复合体的过度兴奋引起的疾病。
本发明的化合物可以按照下列不同的合成路线制备。保护基可以在适当时在多种路线中使用。虽然在某些路线中有具体说明，但保护基的适当使用和选择是所属领域技术人员熟知的，并且不限于下列具体实施例。还应理解此类基团不但保护化学上反应的位点，而且还提高溶解度或改变物理特性。有关保护基制备和脱保护的好的一般性参考是″Protective Groups in Organic Synthesis″(Green T.，同上，1991)。许多通用反应例如氧化反应和还原反应没有作详细说明，但可以通过所属领域技术人员理解的方法进行反应。通用转化方法由Richard Larock在″Comprehensive Organic Transformation″中，和由Wiley-Interscience，1989出版的″Compendium of OrganicSynthetic Methods″系列中作了充分评述。通常，起始原料得自商业来源，除非另外说明。
化合物的制备苯并噁唑啉类化合物通常，这些化合物可以通过胺和6-(4-环己酮基)苯并噁唑啉-2-酮5之间的还原性胺化反应来制备(路线1)。合成5的合成方法如路线2所示。
路线1 路线26-(4-环己酮基)苯并噁唑啉-2-酮5的制备 步骤1将N-溴丁二酰亚胺(26.6g，0.15mol)加入到2-苯并噁唑啉酮(20.0g，0.15mol)在冰醋酸(220mL)中的搅拌溶液内，该混合物在室温下搅拌3天。把该反应混合物倾入H2O(1.2L)，并且收集形成的白色固体。从热的EtOH(300mL)重结晶得到溴化物1(22.1g，70％)，其为米色固体mp 190-195℃；IR(KBr)3278，1779，1736，1623cm-1；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.41(d，J＝2Hz，1H)，7.32(dd，J＝5，2Hz，1H)，6.99(d，J＝5Hz，1H)；CI MS(甲烷)(m/z)215[M+H]+。
步骤2将溴化物1(12.8g，59.6mmol)溶解在无水THF(220mL)中，并且使该溶液冷却至-78℃。以30分钟的间隔依次加入MeMgBr(21.9mL的存在于Et2O中的3.0M溶液，65.6mmol)的溶液、sec-BuLi(50.4mL的存在于环己烷中的1.3M溶液，65.6mmol)的溶液和1，4-环己烷二酮一-乙二醇缩酮(11.2g，71.5mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。末次加料之后，令反应混合物升至室温。通过加入1N HCl(25mL)终止该反应。反应混合物用EtOAc(500mL)稀释，用饱和NaCl(250mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且在减压下浓缩得到2和3的混合物，其为褐色油。
步骤3步骤2的粗产物在TFA(20mL)中在室温下搅拌20分钟。将该红色溶液倾入CHCl3(500mL)且有机层用H2O(2×100mL)、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。经硅胶通过过滤纯化(洗脱剂9∶1 CHCl3/MeOH)得到黄色油。从己烷∶EtOAc(3∶1)结晶得到4(8.1g，59％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.40(d，J＝1Hz，1H)，7.30(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，6.11(t，J＝4Hz，1H)，3.01(d，J＝2Hz，2H)，2.83(t，J＝7Hz，2H)，2.53(m，2H)；CIMS(甲烷)(m/z)230[M+H]+。
步骤4将4(3.5g，15.3mmol)在EtOAc/EtOH(100mL)的3∶2混和液中与10％Pd/C(0.5g)的混合物在50psi的H2气氛下振摇4小时。该溶液经Celite过滤并在减压下浓缩。从己烷∶EtOAc(3∶1)结晶得到6-(4-环己酮基)苯并噁唑啉-2-酮5(3.45g，98％)，其为白色固体mp202-211℃；IR(KBr)3339，1777，1713，1618cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.26(s，1H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，3.08(tt，J＝14，4Hz，1H)，2.63-2.51(m，2H)，2.24(br d，J＝14Hz，2H)，2.07-2.02(m，2H)，1.95-1.85(dddd，J＝14，14，14，4Hz，2H)。
路线3α-(1-氨基乙基)-4-甲氧基苄醇盐酸化物8的制备 步骤10℃下向α-(1-氨基乙基)-4-羟基苄醇盐酸化物6(5.0g，25mmol)在CH2Cl2(100mL)中的搅拌混悬液内加入Et3N(10.6mL，76mmol)，随后加入(Boc)2O(5.9g，27mmol)。令该反应混合物升至室温并搅拌2小时。该反应混合物用2N HCl(2×50mL)洗涤。分离有机层，并且水层用CH2Cl2萃取。合并的有机溶液用饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，并过滤。减压下浓缩得到7(7.01g，93％)，其无需进一步纯化就可使用。
步骤2向7(7.0g，23mmol)在丙酮(120mL)中的溶液内加入K2CO3(10.2g，73mmol)，随后加入MeI(3.3mL，52mmol)。该反应混合物在回流下、在N2气氛下加热15小时。冷却至室温后，过滤该反应混合物，并且减压下浓缩滤液。通过急骤层析纯化(二氧化硅，95∶5CH2Cl2∶MeOH)和(二氧化硅，1∶4 EtOAc∶己烷)得到3.0g(41％)的预期物质，其无需进一步纯化就可使用1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.25(d，J＝7Hz，2H)，6.88(d，J＝7Hz，2H)，4.80-4.75(m，1H)，4.60-4.54(br s，1H)，4.00-3.93(br s，1H)，3.80(s，3H)，3.12-3.04(br s，1H)，1.46(s，9H)，0.99(d，J＝7Hz，3H)。
步骤3将氨基甲酸酯7(3.0g，9.4mmol)在HCl(25mL在二恶烷中的4M溶液，100mmol)搅拌3小时。随后该反应混合物用Et2O稀释，得到白色沉淀，通过过滤收集并干燥得到预期的胺8，其为HCl盐(1.3g，54％)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.32(d，J＝9Hz，2H)，6.94(d，J＝9Hz，2H)，4.85(s，1H)，3.79(s，3H)，3.49-3.45(m，1H)，1.25(d，J＝7Hz，3H)。还原性胺化通用方法HCl盐是通过用过量的含在Et2O(1.0M)中的HCl处理该胺的MeOH溶液来制成。如果盐直接从醚溶液沉淀出来，可以通过过滤分离该盐，或者通过首先在减压下除去溶剂、此后使其结晶(Et2O/MeOH)来分离盐。
纯度是利用反相HPLC通过下列方法确定方法A柱YMC J’Sphere C18，ODS-M80，150×4.6mm，4μ；溶剂A在H2O中的0.1％H3PO4；溶剂B在CH3CN中的0.1％H3PO4；梯度在15分钟内10％-100％B；流速1mL/分钟；检测210nm。
方法B柱YMC J’Sphere C18，ODS-M80，150×4.6mm，4μ；溶剂A在H2O中的0.1％H3PO4；溶剂B在MeOH中的0.1％H3PO4；梯度15分钟内10％-100％B；流速1mL/分钟；检测210nm。
方法C柱Dynamax 300C18，250×4.6mm+guard，5μ；溶剂A在H2O中的0.1％H3PO4；溶剂B在CH3CN中的0.1％H3PO4；梯度25分钟内10％-100％B；流速1mL/分钟；检测215nm。
方法D柱Dynamax 300 C 18，250×4.6mm+guard，5μ；溶剂A在H2O中的0.1％H3PO4；溶剂B在MeOH中的0.1％H3PO4；梯度30分钟内10％-100％B；流速1mL/分钟；检测215nm。
方法E柱YMC J’Sphere C18，ODS-M80，150×4.6mm，4μ；溶剂A在H2O中的0.1％甲酸；溶剂B在MeOH中的0.1％甲酸；梯度20分钟10％-100％B；流速1mL/分钟；检测225nm。
现有文献
2-(4-氟苯氧基)乙胺Beilstein登记号1941572；CAS#6096-89-5；Shtacher G.，Taub W.，J.Med.Chem.，1966；9197-203。
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实施例16-[反式-4-(3-苯基丙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮 向酮5(0.50g，2.0mmol)在2-丙醇(30mL)中的溶液内加入3分子筛和3-苯基-1-丙胺10(0.39g，2.0mmol)。将该反应混合物搅拌4小时。加入氢硼化钠(0.11g，2.83mmol)，并且将该反应混合物搅拌过夜，用MeOH终止，并在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(二氧化硅，9.5∶5∶1CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)得到6-[反式-4-(3-苯基丙基氨基)-环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮(0.30g，42％)mp 166-170℃；IR(KBr)2933，1761，1653，1582cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，7.30-7.19(m，6H)，7.03(d，J＝9Hz，1H)，6.68(d，J＝9Hz，1H)，2.66(m，1H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，2.37(tt，J＝10，2Hz，1H)，1.98(d，J＝10Hz，1H)，1.96(d，J＝10Hz，1H)，1.76(d，J＝3Hz，1H)，1.56(m，1H)，1.45(m，1H)，1.39(m，1H)，1.18-1.05(m，6H)；CI-MS(甲烷)(m/z)351[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+C22H26N2O2，计算值351.2072；实测值，351.2178；HPLC方法A，7.66分钟(96.9％)；方法B，14.14分钟(97.7％)；C22H26N2O2-H2O分析计算值C，71.71；H，7.66；N，7.60；实测值C，71.70；H，7.62；N，7.20.
下列化合物是从适当的胺化合物在标准条件下制备。在某些情况中，THF用作共溶剂来提高原料的溶解度。反式异构体通常是作为主产物生成。当分离出足够的顺式异构体时可以对其进行特性描述。
实施例26-{反式-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮
酮5和2-(4-氟苯氧基)乙胺的偶联得到6-{反式-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(0.14g，20％)mp 172-176℃；IR(KBr)2931，1759，1654cm-1；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.10-6.90(m，7H)，4.08(t，J＝5Hz，2H)，3.04(t，J＝5Hz，2H)，2.62(tt，J＝14，2Hz，1H)，2.56(tt，J＝14，2Hz，1H)，2.11(br d，J＝12Hz，2H)，1.92(br d，J＝12Hz，2H)，1.57(dddd，J＝12，12，12，2Hz，2H)，1.33(dddd，J＝12，12，12，2Hz，2H)；FAB-MS(m/z)371[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+C21H23FN2O3，计算值371.1771；实测值，371.1784；HPLC方法A，7.51分钟(96.4％)；方法B，13.82分钟(96.0％)；C21H23FN2O3·0.25H2O计算值C，67.27；H，6.32；N，7.47.实测值C，67.09；H，6.40；N，7.33。
实施例36-[反式-4-(2-苯氧基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮 酮5和2-苯氧基乙胺的偶联得到6-[反式-4-(2-苯氧基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮(0.18g，24％)mp 159-162℃；IR(KBr)3262，2926，1759，1654，1600cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.34(t，J＝2Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.05-6.96(m，5H)，4.06(t，J＝5Hz，2H)，2.98(t，J＝5Hz，2H)，2.51(tt，J＝11，2Hz，1H)，2.49(tt，J＝11，2Hz，1H)，2.04(br d，J＝11Hz，2H)，1.83(br d，J＝11Hz，2H)，1.52(dddd，J＝11，11，11，2Hz，2H)，1.19(dddd，J＝11，11，11，2Hz，2H)；API-MS(m/z)353[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+C21H24N2O3，计算值353.1865；实测值，353.1868；HPLC方法A，7.39分钟(99.5％)；方法B，13.49分钟(100％)；C21H24N2O3·0.25H2O分析计算值C，70.67；H，6.92；N，7.85.实测值C，70.43；H，6.89；N，7.49。
实施例4(a)6-{反式-4-[3-(4-氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(b)6-{顺式-4-[3-(4-氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮 酮5和3-(4-氟苯基)-1-丙胺的偶联得到(a)反式异构体6-{反式-4-[3-(4-氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(HCl盐)(0.15g，21％)mp 293-307℃；IR(KBr)2941，1759cm-1；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.83(宽s，1H)，7.28(t，J＝6，3Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.15(t，J＝6，3Hz，2H)，7.00(m，4H)，3.07(m，1H)，2.91(m，2H)，2.66(t，J＝2Hz，2H)，2.50(m，1H)，2.13(m，2H)，1.92(m，2H)，1.85(m，3H)，1.49(m，4H)；API-MS(m/z)369[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+C22H25FN2O2，计算值，369.1978；实测值，369.1980；HPLC方法A，7.78分钟(99.8％)；方法B，14.29分钟(100％)；C22H25FN2O2·HCl·0.5H2O分析计算值C，63.84；H，6.57；N，6.77.实测值C，63.64；H，6.50；N，6.57和(b)顺式异构体6-{顺式-4-[3-(4-氟苯基)丙基氨基]-环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(750mg，35％)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.27-7.22(m，3H)，7.13(d，J＝8Hz，1H)，7.05-7.10(m，3H)，3.43-3.39(m，1H)，3.08-3.04(m，2H)，2.85-2.80(m，1H)，2.76-2.72(m，2H)，2.08-1.81(m，10H)。
实施例5(a)6-[反式-4-(2-苯硫烷基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮(b)6-[顺式-4-(2-苯硫烷基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮 酮5和2-苯硫烷基乙胺的偶联得到(a)反式异构体6-[反式-4-(2-苯硫烷基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮，其分离出为HCl盐(0.13g，14％)mp 241-243℃；IR(KBr)2940，2858，1762cm-1；1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.50-7.30(m，5H)，7.11(s，1H)，7.03-6.98(m，2H)3.30(s，4H)，3.24(tt，J＝14，2Hz，1H)，2.60(tt，J＝14，2Hz，1H)，2.18(br d，J＝12Hz，2H)，1.99(br d，J＝12Hz，2H)，1.57(dddd，J＝12，12，12，2Hz，4H)；API-MS(m/z)369[M+H]+HRMS-API(m/z)[M+H]+C21H24N2O2S，计算值 369.1636；实测值，369.1638；HPLC方法A，7.86分钟(98.0％)；方法B，14.46分钟(99.1％)；C21H24N2O2S·HCl·0.25H2O分析计算值C，61.60；H，6.28；N，6.84.实测值C，61.60；H，6.16；N，6.68；和(b)顺式异构体6-[顺式-4-(2-苯硫烷基乙基氨基)-环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮，其分离出为HCl盐(0.14g，9％)mp 182-190℃；IR(KBr)2939，1762cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.80(brs，2H)，7.44-6.98(m，8H)，3.37-3.28(m，4H)，3.15-3.13(m，1H)，2.80-2.75(m，1H)，1.95-1.63(m，8H)；API-MS(m/z)369[M+H]+；HPLC方法A，7.92分钟(98.4％)；方法B，14.47分钟(98.2％)；C21H24N2O2S·HCl·0.50H2O，分析计算值C，60.93；H，6.33；N，6.77.实测值C，60.91；H，6.37；N，6.69。
实施例66-[4-(3-苯丙基氨基)环己-1-烯基]-3H-苯并噁唑-2-酮 向酮3(0.50g，2.0mmol)在2-丙醇(30mL)中的溶液内加入3分子筛和3-苯基-1-丙胺(10)(0.39g，2.0mmol)。将该反应混合物搅拌4小时。加入氢硼化钠(0.11g，2.83mmol)，将该反应混合物搅拌过夜，用MeOH中止，并且减压下浓缩。通过急骤层析纯化(二氧化硅，9.5∶5∶1CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)得到6-[4-(3-苯丙基氨基)环己-1-烯基]-3H-苯并噁唑-2-酮(0.12g，21％)mp 293-295℃；IR(KBr)2950，1779，1496cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.32(s，1H)，7.30-7.17(m，6H)，7.00(d，J＝1Hz，1H)，6.03(m，1H)，2.79(m，1H)，2.65(m，4H)，2.50(m，4H)，1.94(m，2H)，1.75(m，2H)，1.47(m，2H)；APIMS(m/z)349[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+C22H24N2O2，计算值，349.1916；实测值，349.1917；HPLC方法A，7.67分钟(97.9％)；方法B，14.06分钟(99.8％)；C22H24N2O2·0.8H2O分析计算值C，72.82；H，7.11；N，7.72.实测值C，72.55；H，7.13；N，7.34.
实施例76-[反式-4-(2-苯基氨基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮
酮5和2-(4-氨基苯基)乙基胺的偶联得到6-[反式-4-(2-苯基氨基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮(0.18g，26％)mp 293-295℃；IR(KBr)2950，1779，1496cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.16(s，1H)，7.09(t，J＝6Hz，2H)，7.01(dd，J＝6，1Hz，2H)，6.98-6.53(m，3H)，5.51(br s，1H)，3.18(m，2H)，2.86(m，2H)，2.64(m，1H)，2.49(m，1H)，2.01(br d，J＝9Hz，2H)，1.81(br d，J＝9Hz，2H)，1.47(dddd，J＝9，9，9，1Hz，2H)，1.24(dddd，J＝9，9，9，1Hz，2H)；API-MS(m/z)352[M+H]+；HPLC方法A，7.36分钟(98.2％)；方法B，13.46分钟(98.5％)；C21H25N3O2，分析计算值C，71.77；H，7.17；N，11.96.实测值C，65.64；H，7.09；N，10.08.
实施例86-{反式-4-[2-(4-氟苯硫烷基)乙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮 酮5和2-(4-氟苯硫烷基)乙基胺的偶联得到6-{反式-4-[2-(4-氟苯硫烷基)乙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮，分离出其HCl盐(0.10g，5％)mp 254-256℃；IR(KBr)2933，2809，1775cm-1；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.91(br s，2H)，7.53-7.50(m，2H)，7.25-7.20(m，3H)，7.18-7.14(m，2H)，3.30-3.23(m，2H)，3.10-3.07(m，3H)，2.52-2.50(m，1H)，2.11-2.05(m，2H)，1.85-1.84(m，2H)，1.51-1.42(m，4H)；API-MS(m/z)387[M+H]+；HPLC方法A，14.65分钟(＞99％)；C21H23FN2O2S·HCl，分析计算值C，59.64；H，5.72；N，6.62.实测值C，59.49；H，5.73；N，6.47。
实施例96-{反式-4-[(R)-1-甲基-3-苯丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮 酮5和(R)-4-苯基-2-丁胺偶联得到6-{反式-4-[(R)-1-甲基-3-苯丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮，分离出其HCl盐(0.12g，21％)mp 291-304℃；IR(KBr)2945，1752，1623cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，7.35-7.30(m，5H)，7.22(s，1H)，6.98(m，2H)，3.26(m，4H)，2.74-2.61(m，2H)，2.14(m，2H)，1.93-1.74(m，3H)，1.53(m，4H)，1.33(d，J＝6Hz，3H)；API-MS(m/z)365[M+H]+；HPLC方法A，8.11分钟(97.7％)；方法B，14.96分钟(99.7％)；[α]25D+17.5(c 0.08，MeOH)；C23H28N2O2·HCl·0.5H2O，分析计算值C，67.39；H，7.38；N，6.83.实测值C，67.38；H，7.17；N，6.71。
实施例106-{反式-4-[(S)-1-甲基-3-苯丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮 酮5和(S)-4-苯基-2-丁胺的偶联得到6-{反式-4-[((s)-1-甲基-3-苯丙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮(0.12g，21％)mp174-176℃；IR(KBr)2925，1761，1654，1583cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.23-7.12(m，5H)，7.11(s，1H)，7.09(m，2H)，2.71(tt，J＝10，2Hz，1H)，2.56(t，J＝5Hz，2H)，2.48(tt，J＝10，2Hz，1H)，1.87-1.70(m，2H)，1.63(d，J＝7Hz，2H)，1.58(m，1H)，1.57-1.36(m，4H)，1.11-1.04(m，4H)，1.01(d，J＝9Hz，3H)；API-MS(m/z)365[M+H]+；HPLC方法B，14.91分钟(98.6％)；[α]25D-8.00(c 0.125，MeOH)；C23H28N2O2，分析计算值C，75.79；H，7.74；N 7.69.实测值C，75.48；H，8.02；N，7.30.
实施例11(a)6-{反式-4-[(1s，2s)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基氨基]-环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(b)6-{顺式-4-[(1S，2S)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基氨基]-环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮 酮5和α-(1-氨基乙基)-4-甲氧基苄醇盐酸化物8的偶联得到(a)反式-异构体6-{反式-4-[(1S，2S)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮，分离出其HCl盐(0.18g，12％)mp 241-249℃；IR(KBr)3300，2943，1758cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.52(br s，2H)，7.33(d，J＝9Hz，2H)，7.19(s，1H)，7.14-7.00(m，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，6.05(br s，1H)，5.09(br s，1H)，3.76(s，3H)，3.47(br s，1H)，3.23-3.20(m，1H)，2.60-2.46(m，1H)，2.31-2.08(m，2H)，1.91-1.87(m，2H)，1.65-1.50(m，4H)，0.97(d，J＝7Hz，3H)；CI-MS(甲烷)(m/z)397[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+C23H28N2O4，分析计算值397.2127；实测值，397.2126；HPLC方法A，6.69分钟(97.8％)；方法B，11.90分钟(99.3％)；C23H28N2O4·HCl·0.50H2O分析计算值C，62.51；H，6.84；N，6.34.实测值C，62.63；H，6.78；N，6.25；和(b)顺式异构体6-{顺式-4-[(1S，2S)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮，分离出其HCl盐(0.068g，4％)mp 195-197℃；IR(KBr)2940，1758cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.40-8.25(m，2H)，7.37-7.32(m，3H)，7.13(br d，J＝8Hz，1H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，6.94(d，J＝9Hz，2H)，6.05-6.03(m，1H)，5.16-5.15(m，1H)，3.75(s，3H)，3.56-3.41(m，2H)，2.73-2.79(m，1H)，2.12-1.78(m，6H)，1.73-1.65(m，2H)，0.99(d，J＝7Hz，3H)；CI-MS(甲烷)(m/z)397[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+C23H28N2O4，计算值397.2127；实测值，397.2125；HPLC方法A，7.04分钟(96.4％)；方法B；12.44分钟(96.8％)；C23H28N2O4·HCl·0.25H2O，分析计算值C，63.15；H，6.80；N，6.40.实测值C，63.02；H，6.69；N，6.29。
实施例126-{反式-4-[(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮 酮5和(1S，2R)-(+)-降麻黄碱盐酸化物的偶联得到反式-异构体6-{反式-4-[(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基氨基]-环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮，分离出分离出其HCl盐(0.12g，21％)mp251-256℃；IR(KBr)2942，1754，1624cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，2H)，7.44-7.30(m，5H)，7.20(s，1H)，7.02-6.98(m，2H)，6.17(d，J＝4Hz，1H)，5.15(m，1H)，3.52(m，1H)，2.58(m，1H)，2.47(m，1H)，2.37(m，1H)，1.88(m，2H)，1.62(m，4H)，0.97(d，J＝6Hz，3H)；API-MS(m/z)367[M+H]+；HPLC方法A，7.59分钟(97.9％)；方法B，14.18分钟(98.5％)；C22H26N2O3-HCl，分析计算值C，62.77；H，6.94；N，6.66.实测值C，62.59；H，6.64；N，6.39。
实施例13(a)6-[顺式-4-(3-对甲苯基丙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮(b)6-[反式-4-(3-对甲苯基丙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮 酮5和3-对甲苯基丙胺的偶联得到(a)顺式异构体6-[顺式-4-(3-对甲苯基丙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮，分离出其HCl盐(0.12g，7％)mp 263-265℃；IR(KBr)2941，1765cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.64(br s，2H)，7.36-7.35(m，1H)，7.12-6.99(m，6H)，3.33-3.29(m，1H)，2.90-2.96(m，2H)，2.66-2.60(m，3H)，2.27(s，3H)，2.01-1.89(m，6H)，1.77-1.69(m，2H)，1.65-1.59(m，2H)；CI MS(甲烷)(m/z)365[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+，C23H28N2O2，计算值365.2229；实测值，365.2228；HPLC方法A，7.14分钟(95.2％)；方法B，13.08分钟(96.6％)；C23H28N2O2·HCl·0.50H2O，分析计算值C，68.13；H，7.33；N，6.91.实测值C，68.33；H，7.27；N，6.92；和(b)反式异构体6-[反式-4-(3-对甲苯基丙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮，分离出其HCl盐(0.27g，16％)mp 295-301℃；IR(KBr)2942，1763cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.79(m，2H)，7.17(brs，1H)，7.13-7.11(m，4H)，7.02-6.97(m，2H)3.05(br s，1H)，2.92-2.89(m，2H)，2.63(t，J＝8Hz，2H)，2.53-2.50(m，1H)，2.27(s，3H)，2.16-2.10(m，2H)，1.95-1.85(m，4H)，1.55-1.46(m，4H)；CI-MS(甲烷)(m/z)365[M+H]+；HPLC方法A，7.02分钟(96.5％)；方法B，13.11分钟(98.8％)；C23H28N2O2·HCl，分析计算值C，68.90；H，7.29；N，6.99.实测值C，68.78；H，7.21；N 6.87。
实施例146-{反式-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮 酮5和3-(4-三氟甲基苯基)-l-丙胺的偶联得到6-{反式-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮，分离出其HCl盐(0.78g，33％)mp 285-295℃；IR(KBr)2945，1766cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.47(s，1H)，8.81(s，2H)，7.68(d，J＝8Hz，2H)，7.49(d，J＝8Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.20-6.97(m，2H)，3.10-3.02(m，1H)，2.98-2.91(m，2H)，2.80(t，J＝8Hz，2H)，2.57-2.50(m，1H)，2.18-2.11(m，2H)，2.01-1.95(m，2H)，1.90-1.84(m，2H)，1.51(m，4H)；CI-MS(m/z)419[M+H]+；HPLC方法A，6.87分钟(97.7％)；C23H25F3N2O2·HCl，分析计算值C，60.73；H，5.76；N，6.16.实测值，60.63；H，5.97；N，6.04。
实施例156-[反式-4-(2-苯亚磺酰基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮 向NaIO4(0.13g，0.62mmol)在H2O(1.2mL)中的搅拌和冰冷的混悬液内加入6-[反式-4-(2-苯硫烷基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮(0.25g，0.62mmol)。该粘稠反应混合物用H2O(1.5mL)稀释，使其升至室温，随后进-步用MeOH(15mL)稀释。21小时后，该反应混合物在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(二氧化硅，89∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)得到6-[反式-4-(2-苯亚磺酰基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮的游离碱，其被转化为HCl盐(0.13g，49％)mp 107-110℃；IR(KBr)2936，2783，1768，cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.03(br s，2H)，7.74-7.60(m，5H)，7.16(s，1H)，6.99-6.97(m，2H)，3.48-3.43(m，1H)，3.33-3.29(m，1H)，3.18-3.04(m，4H)，2.54-2.52(m，2H)，1.86-1.84(m，2H)，1.51-1.44(m，4H)；API-MS(m/z)385[M+H]+；HPLC方法A，7.01分钟(98.1％)；方法B，12.83分钟(99.2％)；C21H24N2O3S·HCl·1.25H2O，分析计算值C，56.88；H，6.25；N，6.32.实测值C，56.86；H，6.18；N，6.22.
实施例166-[反式-4-(2-苯磺酰基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮 向NaIO4(0.30g，1.4mmol)在H2O(5mL)和MeOH(5mL)的混合物中搅拌的混悬液内加入6-[反式-4-(2-苯硫烷基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮(0.19g，0.47mmol)。48小时后，加入第二份NaIO4(0.20g，0.93mmol)，并且持续搅拌过夜。将该反应混合物在60℃下加热6小时，随后冷却至室温并在减压下浓缩。将固体悬浮在MeOH和CH2Cl2的2∶1混合物中并过滤该溶液。在减压下浓缩滤液。通过急骤层析纯化(二氧化硅，50∶49∶1丙酮∶CH2Cl2∶MeOH)得到游离碱6-[反式-4-(2-苯磺酰基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮，该化合物被转化为HCl盐(0.050g，24％)mp 202-208℃；IR(KBr)3448，2939，1763cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.97(br s，2H)，7.98-7.71(m，5H)，7.16(s，1H)，6.99-6.98(m，2H)，3.77-3.74(m，1H)，3.25-3.23(m，1H)，3.21-3.20(m，4H)，2.09-2.04(m，2H)，1.90-1.40(m，2H)，1.52-1.40(m，4H)；CI-MS(甲烷)(m/z)401[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+C21H24N2O4S，计算值401.1535；实测值，401.1535；HPLC方法A，6.34分钟(97.3％)；方法B，11.06分钟(99.1％)；C21H24N2O4S·HCl·0.50H2O分析计算值C，56.56；H，5.88N，6.28.实测值C，56.29；H，5.65；N，6.13。
实施例176-{反式-4-[甲基(3-苯丙基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮 向6-[反式-4-(3-苯丙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮(263mg，0.750mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液内加入H2O(0.5mL)和对甲醛(113mg，3.75mmol)。搅拌该反应混合物3小时之后，加入NaBH(OAc)3，并且持续搅拌12小时。加入固体NaOH得到澄清溶液，在减压下浓缩该溶液。通过急骤层析纯化(二氧化硅，95∶4∶1CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)得到6-{反式-4-[甲基(3-苯丙基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(160mg，59％)，其为白色固体mp 58-62℃；IR(KBr)2929，1774cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.97(brs，1H)，7.26-7.12(m，6H)，6.99-6.98(m，2H)，2.63(m，2H)，2.57(t，J＝7Hz，2H)，2.56(m，1H)，2.38(m，2H)，2.18(s，3H)，1.78(m，2H)，1.68(m，2H)，1.37(m，2H)，1.27(m，2H)；CI-MS(甲烷)(m/z)365[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+C23H28N2O2，计算值365.2229；实测值，365.2231；HPLC方法A，5.95分钟(95.3％)；方法B，10.12分钟(97.6％)；C23H28N2O2·0.25H2O分析计算值C，74.87；H，7.79；N，7.59.实测值C，74.77；H，7.71；N，7.81。
实施例18
6-(反式-4-{[3-(4-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮 6-(反式-4-[3-(4-氟苯基)丙基氨基]环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(519mg，1.40mmol)和对甲醛(210mg，1.00mmol)按照实施例17所述方法偶联，得到6-(反式-4-{[3-(4-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(135mg，26％)，其为白色固体mp 62-65℃；IR(KBr)2930，1774，1654，1509cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.24-6.94(m，8H)，2.57(m，3H)，2.39(m，1H)，2.36(m，4H)，2.18(s，3H)，1.82(m，2H)，1.77(m，2H)，1.44(m，2H)，1.35(m，2H)；CI-MS(甲烷)(m/z)383[M+H]+HRMS-API(m/z)[M+H]+；C23H27FN2O2，计算值383.2135；实测值，383.2133；HPLC方法A，6.04分钟(95.7％)；方法B，10.73分钟(96.8％)；C23H27FN2O2·0.75H2O，分析计算值C，69.76；H，7.25；N，7.07.实测值C，69.53；H，6.97；N，7.23。
实施例196-(顺式-4-{[3-(4-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮 6-{顺式-4-[3-(4-氟苯基)丙基氨基]-环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(519mg，1.40mmol)和对甲醛(210mg，1.00mmol)按照实施例17所述方法偶联，得到6-(顺式-4-{[3-(4-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(600mg，78％)，其为米色玻璃IR(KBr)2944，1770cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.50(s，1H)，10.05(s，1H)，7.41(s，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.16-7.09(m，3H)，6.99(d，J＝8Hz，1H)，3.38-3.30(m，1H)，3.15-3.07(m，1H)，3.07-2.98(m，1H)，2.81-2.77(m，1H)，2.70(d，J＝5Hz，3H)，2.65-2.49(m，2H)，2.13-1.66(m，10H)；ESI-MS(m/z)383[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+C23H27FN2O2，计算值383.2135；实测值，383.2132；HPLC方法A，5.88分钟(98.7％)；方法B，10.97分钟(98.6％)；C23H27FN2O2·HCl·0.25H2O，分析计算值C，65.24；H，6.78；N，6.62.实测值C，65.41；H，6.97；N，6.72。
实施例206-{反式-4-[2-(4-氟苯硫烷基乙基)甲基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮
6-{反式-4-[2-(4-氟苯硫烷基)乙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(197mg，0.51mmol)与对甲醛(76mg，2.5mmol)除加入CH2Cl2(5mL)之外按照实施例17所述方法偶联。HCl盐的形成得到6-{反式-4-[2-(4-氟苯硫烷基乙基)甲基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(154mg，69％)，其为白色固体mp 213-217℃；IR(KBr)2942，1770，1492cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.49(s，1H)，10.64(brs，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.25-7.21(m，2H)，7.14(s，1H)，7.00(br s，2H)，3.50-3.31(m，3H)，3.31-3.15(m，2H)，2.72(d，J＝5Hz，3H)，2.54-2.50(m，1H)，2.14-2.02(m，2H)，1.90-1.85(m，2H)，1.68-1.49(m，4H)；CI-MS(甲烷)(m/z)401[M+H]+；HPLC方法A，5.95分钟(98.1％)；C22H25FN2O2S·HCl，分析计算值C，60.47；H，6.00；N，6.41.实测值C，60.17；H，6.00；N，7.34。
实施例216-{反式-4-[甲基-3-对甲苯基丙基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮 6-[反式-4-(3-对甲苯基丙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮(300mg，0.82mmol)与对甲醛(120mg，4.1mmol)除了加入CH2Cl2(8mL)之外按照实施例17所述方法偶联。另外，以一定间隔加入另外的NaBH(OAc)3和对甲醛使该反应达到完全。HCl盐的形成得到6-{反式-4-[甲基-3-(对甲苯基丙基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(224mg，66％)，其为白色固体mp 213-225℃；IR(KBr)2944，1771，1498，1451cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，9.85(br s，1H)，7.16-7.10(m，5H)，7.00(br s，2H)，3.32-3.26(m，1H)，3.19-3.11(m，1H)，3.04-2.97(m，1H)，2.70(d，J＝4Hz，3H)，2.65-2.50(m，3H)，2.28(s，3H)，2.12-2.02(m，2H)，2.02-1.94(m，2H)，1.94-1.88(m，2H)，1.68-1.50(m，4H)；CI-MS(甲烷)(m/z)379[M+H]+；C24H30N2O2，计算值379.2385；实测值，379.2397；HPLC方法A，6.45分钟(99.4％)；方法B，15.17分钟(＞99％)；C24H30N2O2·HCl·0.5H2O，分析计算值C，67.99；H，7.61；N，6.61。实测值C，67.96；H，7.57；N，6.84。
实施例226-{反式-4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮 6-反式-[4-(2-苯氧基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮(250mg，0.71mmol)与对甲醛(100mg，3.5mmol)除了加入CH2Cl2(10mL)之外按照实施例17所述方法偶联。另外，以一定间隔加入另外的NaBH(OAc)3和NaBH4使该反应达到完全。HCl盐的形成得到6-{反式-4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(219mg，77％)，其为白色固体mp 277-285℃；IR(KBr)2939，1769，1496cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，10.00(br s，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.17(s，1H)，7.03-6.99(m，5H)，4.43-4.38(m，2H)，3.69-3.61(m，1H)，3.50-3.37(m，2H)，2.84(d，J＝4Hz，3H)，2.61-2.52(m，1H)，2.22-2.12(m，2H)，1.99-1.91(m，2H)，1.72-1.50(m，4H)；CI-MS(甲烷)(m/z)367[M+H]+；C22H26N2O3，计算值367.2021；实测值，367.2018；HPLC方法A，5.48分钟(97.2％)；方法B，12.81分钟(98.0％)；C22H26N2O3·HCl·0.1NH4Cl，分析计算值C，64.72；H，6.76；N，7.20.实测值C，64.52；H，6.86；N，7.34.
实施例236-{反式-4-[甲基-3-(4-三氟甲基苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮 6-{反式-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(200mg，0.48mmol)与对甲醛(72mg，2.4mmol)的偶联除加入CH2Cl2(5mL)之外是按照实施例17所述的方法进行。另外，以一定间隔加入附加的NaBH(OAc)3使该反应完全。HCl盐的形成得到6-{反式-4-[甲基-3-(4-三氟甲基苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(175mg，77％)，其为白色固体mp 227-234℃；IR(KBr)2945，1771，1497cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，10.00(br s，1H)，7.68(d，J＝8Hz，2H)，7.50(d，J＝8Hz，2H)，7.16(s，1H)，6.99(s，2H)，3.33-3.29(m，1H)，3.22-3.14(m，1H)，3.08-3.00(m，1H)，2.81-2.72(m，2H)，2.71(d，J＝5Hz，3H)，2.59-2.51(m，1H)，2.15-2.05(m，4H)，1.94-1.88(m，2H)，1.68-1.51(m，4H)；CI-MS(甲烷)(m/z)433[M+H]+；C24H27F3N2O2，计算值433.2103；实测值，433.2105；HPLC方法C，14.09分钟(95.8％)；方法D，15.99分钟(97.3％)；C24H27F3N2O2·HCl·H2O分析计算值C，59.20；H，6.21；N，5.75.实测值C，59.22；H，6.22；N，5.55。
实施例24(a)6-{反式-4-[3-(2，4-二氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(b)6-(反式-4-{[3-(2，4-二氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮 酮5和3-(2，4-二氟苯基)-1-丙胺的偶联，采用实施例1给出的方法，得到(a)6-{反式-4-[3-(2，4-二氟苯基)丙基氨基]-环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮并且(0.75g，37％)，分离出其HCl盐1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.49(s，1H)，8.84(br s，2H)，7.40(ddd，J＝9，9，7Hz，1H)，7.22-7.18(m，2H)，7.05(ddd，J＝8，8，2Hz，1H)，7.01(dd，J＝8，1Hz，1H)，6.99(d，J＝8Hz，1H)，3.11-3.02(m，1H)，2.98-2.92(m，2H)，2.70(t，J＝8Hz，2H)，2.56-2.49(m，1H)，2.18-2.11(m，2H)，1.96-1.86(m，4H)，1.51(m，4H)，和(b)6-{反式-4-[3-(2，4-二氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(435mg，1.0mmol)与对甲醛(150mg，5.1mmol)的偶联除加入CH2Cl2(15mL)之外是按照实施例17所述的方法进行。另外，以一定间隔加入另外的NaBH(OAc)3使该反应完全。HCl盐的形成得到(b)6-{反式-4-{[3-(2，4-二氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(314mg，72％)，其为白色固体mp 269-272℃；IR(KBr)2947，1768cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.50(s，1H)，10.37(br s，1H)，7.41(ddd，J＝8，8，7Hz，1H)，7.22-7.16(m，2H)，7.07-7.04(m，1H)，7.00(s，2H)，3.32-3.28(m，1H)，3.20-3.12(m，1H)，3.08-2.99(m，1H)，2.72-2.61(m，SH)，2.59-2.50(m，1H)，2.15-2.07(m，2H)，2.04-1.96(m，2H)，1.90-1.89(m，2H)，1.67-1.51(m，4H)；ESI-MS(m/z)401[M+H]+；HPLC方法A，5.96分钟(＞99％)；C23H26F2N2O2·HCl分析计算值C，63.23；H，6.23；N，6.41.实测值C，63.03；H，6.16；N，6.25。
实施例256-(反式-4-{[乙基-[3-(4-氟苯基)丙基]氨基]环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮 向6-{反式-4-[3-(4-氟苯基)-丙基氨基]-环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(1.0g，2.7mmol)在THF(60mL)中的搅拌溶液内加入乙醛(240mg，5.4mmol)和3分子筛。搅拌该反应混合物5-10分钟后，加入NaBH(OAc)3(0.81mg，3.8mmol)，并且持续搅拌0.5小时。将该反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物溶于MeOH。用2N NaOH使该溶液调至pH＝10，经Celite过滤，并在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(二氧化硅，89∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，随后HCl盐的形成得到6(反式-4-{[乙基-[3-(4-氟苯基)丙基]氨基]-环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(395mg，33％)，其为白色固体mp 228-231℃；IR(KBr)2946，1769，1509cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.47(s，1H)，9.65(br s，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.17-7.12(m，3H)，7.00(s，2H)，3.39-3.32(m，1H)，3.24-3.08(m，3H)，3.05-2.98(m，1H)，2.68(q，J＝7，3Hz，2H)，2.60-2.50(m，1H)，2.14-2.09(m，2H)，2.04-1.98(m，2H)，1.93-1.87(m，2H)，1.69-1.55(m，4H)，1.26(t，J＝7Hz，3H)；CI-MS(甲烷)(m/z)397[M+H]+；HPLC方法A，6.37分钟(97.7％)；C24H29FN2O2·HCl分析计算值C，66.58；H，6.98；N，6.47.实测值C，66.37；H，7.08；N，6.25。
实施例266-(反式-4-{[乙基-[3-(4-氟苯基)丙基]氨基]环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮 6-{反式-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(200mg，0.48mmol)和乙醛(42mg，0.96mmol)的偶联是按照实施例24所述的方法进行，随后形成HCl盐，得到6-(反式-4-{[乙基-[3-(4-氟苯基)-丙基]氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(80mg，35％)，其为米色固体mp 248-252℃；IR(KBr)2946，1771，1497，1451cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.49(s，1H)，9.81(br s，1H)，7.68(d，J＝8Hz，2H)，7.51(d，J＝8Hz，2H)，7.16(s，1H)，7.00(sIH)，3.40-3.31(m，IH)，3.27-3.09(m，3H)，3.09-2.99(m，1H)，2.77(q，J＝7，3Hz，2H)，2.59-2.50(m，1H)，2.15-2.00(m，4H)，1.92-1.88(m，2H)，1.69-1.54(m，4H)，1.27(t，J＝7Hz，3H)；CI-MS(甲烷)(m/z)447[M+H]+；H25H29F3N2O2，计算值447.2259；实测值，447.2267；HPLC方法，C，14.40分钟(98.3％)；方法D，16.11分钟(98.5％)；H25H29F3N2O2·HCl·0.25H2O分析计算值C，61.60；H，6.31；N，5.75.实测值C，61.59；H，6.22；N，5.58。
实施例276-(反式-4-{乙基-[(R)-1-甲基-3-苯基丙基]氨基}环己基)-3H苯并噁唑-2-酮 6-{反式-4-[(R)-1-甲基-3-苯基丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(370mg，1.01mmol)和乙醛(44mg，1.01mmol)的偶联按照实施例24所述方法进行，随后形成HCl盐，得到6-(反式-4-{乙基-[(R)-1-甲基-3-苯基丙基]氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(70mg，25％)，其为浅黄色固体(非对映异构体的混合物)mp 139-158℃；IR(KBr)2941，1772，1497，1451cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.52(s，2H)，9.11(s，2H)，7.35-7.21(m，10H)，7.18(m，4H)，7.00(s，2H)，3.20(m，2H)，2.81(m，2H)，2.54(m，2H)，2.20-1.51(m，28H)，1.44(d，J＝7Hz，3H)，1.32(d，J＝7Hz，3H)，1.26(m，6H)；API-MS(甲烷)(m/z)393[M+H]+；H25H32N2O2计算值，393.2542；实测值，393.2540；HPLC方法C，5.77分钟(97.4％)，方法D，11.47分钟和11.57分钟(98.1％)；C25H32N2O2·HCl·0.5H2O分析计算值C，68.55；H，7.82；N，6.40.实测值C，68.67；H，8.03；N，6.27.
实施例286-(反式-4-{乙基-[(S)-1-甲基-3-苯基丙基]氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮 6-{反式-4-[(S)-1-甲基-3-苯基丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(196mg，0.538mmol)和乙醛(24mg，0.538mmol)的偶联按照实施例24所述的方法进行，随后形成HCl盐，得到6-(反式-4-{乙基-[(S)-1-甲基-3-苯基丙基]-氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(110mg，50％)，其为浅黄色固体(非对映异构体的混合物)mp 221-246℃；IR(KBr)3424，2929，1771，1495cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.52(s，2H)，9.11(s，2H)，7.35-7.21(m，10H)，7.18(m，4H)，7.00(s，2H)，3.20(m，2H)，2.81(m，2H)，2.54(m，2H)，2.20-1.51(m，28H)，1.44(d，J＝7Hz，3H)，1.32(d，J＝7Hz，3H)，1.26(m，6H)；API-MS(甲烷)(m/z)393[M+H]+；HPLC方法C，5.88分钟(97.4％)，方法D，11.32分钟(＞99％)；H25H32N2O2·HCl·H2O分析计算值C，67.17；H，7.89；N，6.27.实测值C，67.18；H，7.69；N，5.98。
实施例296-{反式-4-[[3-(4-氟苯基)丙基]-(2-羟基乙基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮 向6-{反式-4-[3-(4-氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(0.5g，1.2mmol)在THF(25mL)和CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液内加入Et3N(0.17mL，1.2mmol)、甘酰醛(110mg，1.8mmol)和3分子筛。搅拌该反应混合物5-10分钟后，加入NaBH(OAc)3，并且持续搅拌0.5小时。该反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物溶于MeOH。该溶液用2N NaOH调至pH＝11，，经Celite过滤，并在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(二氧化硅，90∶9.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)和(二氧化硅，90∶10 CH2Cl2∶MeOH)从而分离出游离碱(120mg，24％)。HCl盐的形成得到混合物6-{反式-4-[[3-(4-氟苯基)丙基]-(2-羟基乙基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮，其为白色固体mp 259-262℃；IR(KBr)3314，2949，1765，1509cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.50(s，1H)，9.40(br s，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.18-7.12(m，3H)，7.00(s，2H)，5.34-5.31(m，1H)，3.76-3.74(m，2H)，3.49-3.39(m，1H)，3.21-3.08(m，3H)，2.65(t，J＝8Hz，2H)，2.60-2.49(m，2H)，2.18-1.99(m，4H)，1.98-1.86(m，2H)，1.71-1.52(m，4H)；API-MS(甲烷)(m/z)413[M.+H]+；C24H29FN2O3，计算值，413.2240；实测值，413.2239；HPLC方法A，5.47分钟(98.9％)；方法B，11.11分钟(98.5％)；C24H29FN2O3·HCl·0.5H2O分析计算值C，62.94；H，6.82；N，6.12.实测值C，63.10；H，6.67；N，6.06。
实施例306-(反式-4-{环丙基甲基-[3-(4-氟苯基)丙基]氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮 通过把1N NaOH(0.99mL，0.99mmol)加入到6-{反式-4-[3-(4-氟苯基)丙基氨基]-环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮盐酸化物在THF(25mL)和MeOH(10mL)中可以制备6-{反式-4-[3-(4-氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(400mg，0.99mmol)的游离碱。加入环丙烷甲醛(70mg，0.99mmol)，随后加入NaBH(OAc)3(300mg，1.4mmol)。在28小时内以一定间隔加入NaBH(OAc)3和环丙烷甲醛，使该反应完全。该溶液用固体NaOH调至pH＝11，并且随后在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(二氧化硅，90∶9.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，随后HCl盐的形成得到6-(反式-4-{环丙基甲基-[3-(4-氟苯基)丙基]氨基}-环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(347mg，76％)，其为白色固体mp 221-225℃；IR(KBr)2937，1764，1510cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.50(s，1H)，9.78(br s，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.18-7.12(m，3H)，7.02(s，2H)，3.50-3.42(m，1H)，3.24-2.97(m，4H)，2.72-2.61(m，2H)，2.59-2.55(m，1H)，2.18-2.01(m，4H)，1.94-1.88(m，2H)，1.69-1.53(m，4H)，1.18-1.09(m，1H)，0.68-0.59(m，2H)，0.46-0.36(m，2H)；ESI-MS(m/z)423[M+H]+；HPLC方法A，6.22分钟(98.5％)；C26H31FN2O2·HCl分析计算值C，68.04；H，7.03；N，6.10.实测值C，67.65；H，7.07；N，5.95。
实施例316-(反式-4-{{3-(4-氟苯基)丙基]呋喃-3-基甲基氨基}-环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮 通过把K2CO3(170mg，1.2mmol)加入到存在于THF(50mL)中的6-[反式-4-[3-(4-氟苯基)丙基氨基]环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮盐酸化物(500mg，1.2mmol)可以制备6-[反式-4-[3-(4-氟苯基)丙基氨基]环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮的游离碱。向该混悬液加入3-糠醛(470mg，4.9mmol)，并且10分钟后加入NaBH(OAc)3(520mg，2.4mmol)。搅拌该反应混合物3小时后，加入另外的NaBH(OAc)3(520mg，2.4mmol)，并且持续搅拌14.5小时。该溶液用MeOH稀释并用固体NaOH调至pH＝13。随后该溶液在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(二氧化硅，90∶9.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，此后通过HCl盐的形成，得到6-(反式-4-{[3-(4-氟苯基)丙基]呋喃-3-基甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(272mg，46％)，其为米色固体mp 225-227℃；IR(KBr)2929，1773，1510cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.49(s，1H)，9.99(brs，1H)，7.90(s，1H)，7.76(s，1H)，7.27-7.24(m，2H)，7.18(s，1H)，7.14-7.10(m，2H)，7.02-6.98(m，2H)，6.75(s，1H)，4.30-4.18(m，2H)，3.33-3.29(m，1H)，3.20-3.12(m，1H)，3.01-2.93(m，1H)，2.67-2.53(m，3H)，2.22-2.15(m，2H)，2.07-1.88(m，4H)，1.78-1.66(m，2H)，1.62-1.49(m，2H)；ESI-MS(m/z)449[M+H]+；HPLC方法A，6.27分钟(99.8％)；C27H29FN2O3·HCl分析计算值C，66.87；H，6.23；N，5.78.实测值C，66.54；H，6.27；N，5.48。
实施例326-(反式-4-{烯丙基-[3-(4-氟苯基)丙基]氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮 向6-{反式-4-[3-(4-氟苯基)-丙基氨基]-环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(400mg，0.99mmol)在THF(40mL)和DMF(3mL)中的搅拌混悬液内加入NaHCO3(180mg，2.2mmol)和烯丙基溴(130mg，1.1mmol)。回流过夜后，加入附加的DMF(1.5mL)、烯丙基溴(30mg，29mmol)和NaHCO3(21mg，0.25mmol)。使该反应混合物回流12小时并随后冷却至室温。该物质用水稀释并用EtOAc(3X)萃取。合并的有机物用水、饱和NaCl溶液(3X)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(二氧化硅，90∶10 CH2Cl2∶MeOH)，此后通过HCl盐的形成，得到6-(反式-4-{烯丙基-[3-(4-氟苯基)丙基]-氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(138mg，31％)，其为白色固体mp 224-230℃；IR(KBr)2943，1770，1510cm-1，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.51(s，1H)，10.38(br s，1H)，7.31-7.28(m，2H)，7.17-7.11(m，3H)，7.00(s，2H)，6.11-6.04(m，1H)，5.55(d，J＝17Hz，1H)，5.45(d，J＝10Hz，1H)，3.87-3.71(m，2H)，3.38-3.31(m，1H)，3.19-3.13(m，1H)，3.05-2.92(m，1H)，2.70-2.51(m，3H)，2.18-2.12(m，2H)，2.07-1.99(m，2H)，1.92-1.87(m，2H)，1.72-1.50(m，4H)；(ESI-MS(m/z)409[M+H]+；HPLC方法B，11.34分钟(98.1％)；H25H29FN2O2·HCl分析计算值C，67.48；H，6.80；N，6.30.实测值C，67.29；H，6.93；N，6.07。
实施例336-(反式-4-{[3-(4-氟苯基)丙基]异丁基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮
通过把K2CO3(140mg，1.0mmol)加入到在THF(40mL)中的6-{反式-4-[3-(4-氟苯基)丙基氨基]-环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮盐酸化物(400mg，1.0mmol)制备6-{反式-4-[3-(4-氟苯基)-丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮的游离碱。使该溶液升温至游离碱溶解且随后冷却至室温。加入异丁醛(280mg，4.0mmol)，10分钟后加入NaBH(OAc)3(420mg，2.0mmol)。将该反应混合物搅拌2.5天且随后在减压下浓缩。该溶液用MeOH稀释并用固体NaOH调至pH＝10。此后该溶液在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(二氧化硅，95∶4.75∶0.25CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，随后HCl盐的形成，得到6-(反式-4{[3-(4-氟苯基)丙基]-异丁基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(327mg，46％)，其为白色固体mp 199-201℃；IR(KBr)2941，1769，1510cm-11HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.51(s，1H)，9.16(br s，1H)，7.32-7.29(m，2H)，7.17-7.12(m，3H)，6.99(s，2H)，3.38-3.33(m，1H)，3.13-3.03(m，3H)，2.86-2.80(m，1H)，2.66-2.62(m，2H)，2.58-2.51(m，1H)，2.13-1.97(m，5H)，1.92-1.87(m，2H)，1.74-1.56(m，4H)，1.02-0.98(m，6H)；ESI-MS(m/z)425[M+H]+；HPLC方法A，6.38分钟(98.7％)；C26H33FN2O2·HCl分析计算值C，67.74；H，7.43；N，6.08.实测值C，67.65；H，7.29；N，5.93。
实施例342-{[3-(4-氟苯基)丙基]-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)环己基]氨基}乙酰胺 向6-[反式-4-[3-(4-氟苯基)丙基氨基]环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮(110mg，0.81mmol)在DMF(15mL)中的搅拌混悬液内加入NaHCO3(140mg，1.6mmol)和溴乙酰胺(300mg，0.74mmol)。16小时后该反应混合物升至50℃。4小时后，加入附加的溴化物(150mg，0.37mmol)和NaHCO3(31mg，0.37mmol)，并且使温度升至75℃。4小时后，将该反应混合物冷却至室温，用水稀释且用EtOAc萃取。合并的有机物用水、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(二氧化硅，95∶4.75∶0.25 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，随后转化为HCl盐，得到化合物2-{[3-(4-氟苯基)丙基]-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-环己基]氨基}乙酰胺(60mg，17％)，其为白色固体mp 266-270℃；IR(KBr)3331，3149，2943，1762，1691cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.47(s，1H)，9.08(br s，1H)，7.96(br s，1H)，7.73(br s，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.17-7.01(m，3H)，6.99(s，2H)，4.05-4.02(m，1H)，3.81-3.78(m，1H)，3.47-3.38(m，1H)，3.22-3.12(m，3H)，2.63(t，J＝8Hz，2H)，2.57-2.52(m，1H)，2.14-1.87(m，6H)，1.71-1.49(m，4H)；ESI-MS(m/z)426[M+H]+；HPLC方法A，5.44分钟(98.0％)；HPLC方法E，6.50分钟(＞99％)；C24H28FN3O3·HCl分析计算值C，61.80；H，6.37；N，9.01.实测值C，61.78；H，6.27；N，8.80。
实施例356-(反式-4-{(2-氨基乙基)-[3-(4-氟苯基)丙基]氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮 向6-{反式-4-[3-(4-氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(HCl盐)(0.5g，1.2mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液内加入Et3N(0.19mL，1.4mmol)、N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯(220mg，1.9mmol)和3分子筛。搅拌该反应混合物10分钟后，加入NaBH(OAc)3(0.43g，0.39mmol)，并且持续搅拌5.75小时。该反应混合物用MeOH稀释，用1N NaOH调至pH＝8，过滤，并在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(二氧化硅，95∶5 CH2Cl2∶MeOH)得到220mg的Boc保护的胺。将残余物溶于二恶烷(12mL)，并且加入含在二恶烷(2mL)中的4M HCl。将该混合物搅拌2小时，减压下浓缩，并且通过急骤层析纯化(二氧化硅，89∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)。HCl盐的形成得到6-(反式-4-{(2-氨基乙基)-[3-(4-氟苯基)丙基]氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(133mg，27％)，其为白色固体mp 161-169℃；IR(KBr)2929，1764，1656cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.24-7.22(m，2H)，7.10-7.06(m，3H)，6.95-6.90(m，2H)，3.50-3.10(br s，3H)，2.60-2.41(m，10H)，1.83-1.76(m，4H)，1.79-1.63(m，2H)，1.49-1.31(m，4H)；ESI-MS(m/z)412[M+H]+；C24H30FN3O2分析计算值C，70.05；H，7.35；N，10.21.实测值C，69.86；H，7.45；N，10.07。
实施例36(a)(S)-6-{反式-4-[1-(4-氟苯硫烷基)戊烷-2-基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(b)(S)-6-{反式-4-[乙基(1-(4-氟苯硫烷基)戊烷-2-基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮
步骤1向甲磺酸酯11(2.23g，7.95mmol)和4-氟苯硫醇(1.02g，7.95mmol)在THF/2-PrOH(30mL，1∶1)中的搅拌溶液内加入氢硼化钠(0.39g，10.34mmol)。将该反应混合物搅拌过夜，随后用EtOAc(100mL)稀释且连续用20％KOH(3×30mL)、水(30mL)和饱和NaCl(30mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(二氧化硅，7∶1己烷/EtOAc)得到Boc保护的胺12(1.24g，50％)，其为白色固体1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(dd，J＝7，4Hz，2H)，6.98(t，J＝4Hz，2H)，4.51(br s，1H)，3.84(br s，1H)，3.01(m，2H)，1.57(m，2H)，1.54(s，9H)，1.37(m，2H)，0.89(t，J＝4Hz，3H)。
步骤2向Boc-胺12(1.24g，3.96mmol)在二恶烷(5mL)中的搅拌溶液内加入在二恶烷中的HCl(1.48mL的4M溶液，5.92mmol)。该反应混合物在减压下浓缩，1小时后得到胺13(0.93g，94％)，其为白色固体1H NMR(500MHz，CDCL3)δ8.65(br s，2H)，7.55(dd，J＝7，4Hz，2H)，6.99(t，J＝4Hz，2H)，3.29-3.13(m，3H)，1.84(m，2H)，1.38(m，2H)，0.88(t，J＝4Hz，3H)。
步骤3向胺13(0.93g，3.72mmol)在2-PrOH(30mL)中的搅拌溶液内加入4分子筛和酮5(0.88g，3.72mmol)。将该反应混合物搅拌3小时。加入氢硼化钠(0.19g，5.21mmol)，并且该混合物搅拌过夜。过滤该反应混合物并在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(二氧化硅，1.5∶1己烷/EtOAc)得到(a)(S)-6-{反式-4-[1-(4-氟苯硫烷基)戊烷-2-基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(282mg，17％)，其为白色固体1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(m，2H)，7.01-6.93(m，5H)，3.07-2.81(m，3H)，2.47(m，2H)，1.93-1.71(m，4H)，1.57-1.14(m，8H)，0.87(t，J＝6Hz，3H)。
步骤4向在THF(10mL)中的(a)(S)-6-{反式-4-[1-(4-氟苯硫烷基)戊烷-2-基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(292mg，0.687mmol)加入乙醛(30mg，0.68mmol)和4分子筛。搅拌0.25小时后，加入三乙酰氧基氢硼化钠(204mg，0.962mmol)。将该反应混合物搅拌0.75小时，随后在减压下浓缩。把粗残余物溶于甲醇(10mL)，并且加入固体NaOH直至pH＞8。该溶液在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(二氧化硅，1∶1己烷∶EtOAc)得到(b)(S)-6-{反式-4-[乙基(1-(4-氟苯硫基)-戊烷-2-基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(210mg，67％)，其为澄清油IR(KBr)3219，2926，1764，1589cm-1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34(m，2H)，7.05-6.92(m，5H)，3.02(m，3H)，2.79(m，1H)，2.64(m，6H)，2.38(m，1H)，1.93-1.78(m，4H)，1.47-1.29(m，4H)，0.93(t，J＝5Hz，3H)，0.89(t，J＝6Hz，3H)；API-MS(m/z)457[M+H]+；C26H33FN2O2S，分析计算值，457.2325；实测值，457.2324；HPLC方法C，6.55分钟(＞99％)，方法D，12.37分钟(＞99％).
实施例37(a)6-[反式-4-(3-苯基丁基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮(b)6-[反式-4-(甲基-3-苯基丁基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮 步骤1向胺14(1.3g，6.2mmol)在THF(75mL)中的搅拌溶液内加入5(1.44g，6.22mmol)。该反应混合物搅拌1小时，加入NaBH4(329mg，8.71mmol)，随后加入水(30mL)。将该反应混合物搅拌45分钟，随后用EtOAc稀释。该混合物用1N HCl稀释并在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(二氧化硅，95∶5∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH40H)得到6-[反式-4-(3-苯基丁基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮(640mg，28％)，其为白色固体1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.31-7.11(m，7H)，6.94(s，1H)，2，78(m，1H)，2.45-2.35(m，5H)，1.87(br d，J＝10Hz，2H)，1.73(brd，J＝10Hz，2H)，1.68(m，2H)，1.44(dddd，J＝10，10，10，2Hz，2H)，1.19(d，J＝4Hz，3H)，1.08(dddd，J＝10，10，10，2Hz，2H)。
步骤2向6-{反式-4-[3-苯基丁基氨基]-环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(638mg，1.75mmol)在含水(0.5mL)的MeOH(10mL)中的搅拌溶液内加入对甲醛(263mg，8.76mmol)。该反应混合物搅拌2小时，并且加入NaBH4(519mg，2.45mmol)。将该反应混合物搅拌3小时。该反应用固体NaOH处理直至得到澄清溶液并在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(95∶5∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)得到6-[反式-4-(甲基-3-苯基丁基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮(231mg，35％)，其为白色固体mp 61-70℃；IR(KBr)2928，1774cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.29-7.12(m，7H)，6.97(s，1H)，2.76(m，1H)，2.49-2.26(m，5H)，2.14(s，3H)，1.77(m，4H)，1.67(m，2H)，1.43(m，2H)，1.27(m，2H)，1.17(d，J＝4Hz，3H)；API-MS(m/z)379[M+H]+；HPLC方法A，5.99分钟(94.3％)；HPLC方法B，10.97分钟(＞99％)；C24H30N2O2·0.5H2O分析计算值C，74.39；H，8.06；N，7.23.实测值C，74.41；H，7.90；N，7.31。
实施例38(a)6-[反式-4-[3-(4-氯苯基)丙基氨基]环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮(b)6-(反式-4-{[3-(4-氯苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮
步骤1向3-(4-氯苯基)-1-丙胺盐酸化物(1.5g，7.3mmol)在2-丙醇(50mL)中的溶液内加入Et3N(1.1mL，8.0mmol)、酮5(1.7g，7.3mmol)、THF(25mL)和3分子筛。该反应混合物升温至酮5溶解，随后室温下搅拌2.25小时。加入氢硼化钠(550mg，14.5mmol)，该反应混合物搅拌12小时。该反应用MeOH终止，并且混合物经Celite垫过滤并在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(二氧化硅，90∶10CH2Cl2/MeOH)，此后通过用MeOH研制/重结晶得到6-{反式-4-[3-(4-氯苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(683mg，24％)，其为白色固体1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.32(d，J＝8Hz，2H)，7.23(d，J＝8Hz，2H)，7.12(s，1H)，6.98-6.93(m，2H)，2.61(t，J＝7Hz，2H)，2.56(t，J＝7Hz，2H)，2.48-2.38(m，2H)，1.94(br d，J＝10Hz，2H)，1.77(br d，J＝10Hz，2H)，1.72-1.66(m，2H)，1.44(dddd，J＝12，12，12，3Hz，2H)，1.12(dddd，J＝12，12，12，3Hz，2H)。
步骤2向6-[反式-4-[3-(4-氯苯基)-丙基氨基]-环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮(655mg，1.7mmol)在MeOH(20mL)和CH2Cl2(25mL)中的溶液内加入对甲醛(0.70mL的37wt％水溶液，8.5mmol)。该反应混合物升温至该胺化合物溶解，此后室温下搅拌15分钟。加入NaBH(OAc)3并且持续搅拌12小时。该反应混合物用固体NaOH调至pH8，减压下浓缩，和通过急骤层析纯化(二氧化硅，95∶4.5∶0.5CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)。形成HCl盐，重结晶(MeOH∶Et2O)后得到6-(反式-4-([3-(4-氯苯基)丙基]甲基氨基)-环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(461mg，66％)，其为白色固体mp 267-271℃；IR(KBr)2949，1769，1494，1452cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.50(s，1H)，10.39(s，1H)，7.37(d，J＝8Hz，2H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，7.16(s，1H)，7.00(br s，2H)，3.33-3.26(m，1H)，3.18-3.10(m，1H)，3.04-2.95(m，1H)，2.69(d，J＝5Hz，3H)，2.68-2.62(m，2H)，2.58-2.51(m，1H)，2.18-1.98(m，4H)，1.93-1.87(m，2H)，1.69-1.51(m，4H)；HRMS-APCI(m/z)[M+H]+C23H27ClN2O2，计算值，399.1839；实测值，399.1831；HPLC方法A，6.35分钟(98.6％)；方法B，11.82分钟(99.1％)；C23H27ClN2O2·HCl·0.25H2O分析计算值C，62.80；H，6.53；N，6.37.实测值C，62.94；H，6.57；N，6.21。
实施例39(a)6-(反式-4-[3-(3，5-二氟苯基)丙基氨基]环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(b)6-(反式-4-{[3-(3，5-二氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮 步骤13-(3，5-二氟苯基-)-1-丙胺(1.5g，6.5mmol)和酮5(1.5g，6.5mmol)的缩合是按照实施例1所述方法进行，得到6-(反式-4-[3-(3，5-二氟苯基)丙基氨基]环己基)-3H苯并噁唑-2-酮(640mg，26％)，其为白色固体1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.13(s，1H)，7.01-6.92(m，5H)，2.66(t，J＝8Hz，2H)，2.57(t，J＝8Hz，2H)，2.49-2.40(m，2H)，1.95(br d，J＝10Hz，2H)，1.78(br d，J＝10Hz，2H)，1.74-1.68(m，2H)，1.45(dddd，J＝13，13，13，3Hz，2H)，1.14(dddd，J＝13，13，13，3Hz，2H)。
步骤26-(反式-4-[3-(3，5-二氟苯基)丙基氨基]环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(600mg，1.5mmol)和对甲醛(0.63mL的37wt％水溶液，7.8mmol)的缩合是按照实施例17所述的方法进行，随后转化为HCl盐，得到6-(反式-4-{3-[3-(3，5-二氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(465mg，71％)，其为白色固体mp 270-275℃；IR(KBr)2950，1762，1626，1596cm；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.49(s，1H)，10.15(s，1H)，7.17(s，1H)，7.09-7.01(m，4H)，7.00(s，1H)，3.36-3.29(m，1H)，3.19-3.10(m，1H)，3.05-2.97(m，1H)，2.79-2.68(m，5H)，2.60-2.53(m，1H)，2.18-2.00(m，4H)，1.91(br d，J＝11Hz，2H)，1.69-1.51(m，4H)；ESI(m/z)401[M+H]+；HPLC方法A，6.42分钟(9 8.2％)；C23H26F2N2O2·HCl分析计算值C，63.23；H，6.23；N，6.41.实测值C，63.04；H，6.33；N，6.54。
实施例40(a)6-(反式-4-[3-(3，4-二氟苯基)丙基氨基]环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(b)6-(反式-4-{[3-(3，4-二氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮 步骤1酮5和3-(3，4-二氟苯基)-1-丙胺的偶联，利用实施例1给出的方法进行，得到6-(反式-4-[3-(3，4-二氟苯基)-丙基氨基]环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(690mg，37％)1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.33-7.24(m，2H)，7.12(d，J＝1Hz，1H)，7.06-7.02(m，1H)，6.98-6.93(m，2H)，3.51-3.10(br s，2H)，2.62(dd，J＝8，8Hz，2H)，2.55(dd，J＝7，7Hz，2H)，2.48-2.38(m，2H)，1.98-1.91(m，2H)，1.80-1.73(m，2H)，1.71-1.65(m，2H)，1.44(dddd，J＝10，10，10，3Hz，2H)，1.13(dddd，J＝10，10，10，3Hz，2H).
步骤26-(反式-4-[3-(3，4-二氟苯基)丙基氨基]环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(400mg，1.0mmol)与对甲醛(740mg，24.7mmol)的缩合除加入CH2Cl2(15mL)之外按照实施例17所述的方法进行，随后形成HCl盐，得到6-(反式-4-{[3-(3，4-二氟苯基-)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(226mg，52％)，其为白色固体mp 224-227℃；IR(KBr)2945，1764cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.50(s，1H)，9.94(s，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.16(s，1H)，7.12-7.09(m，1H)，7.00(s，2H)，3.33-3.29(m，1H)，3.18-3.11(m，1H)，3.03-2.97(m，1H)，2.71(d，J＝5Hz，3H)，2.68-2.63(m，2H)，2.59-2.50(m，1H)，2.14-1.98(m，4H)，1.94-1.88(m，2H)，1.66-1.51(m，4H)；ESI-MS(m/z)401[M+H]+；HPLC方法A，5.97分钟(97.1％)；C23H26F2N2O2·HCl分析计算值C，63.23；H，6.23；N，6.41.实测值C，62.94；H，6.56；N，6.32。
实施例41(a)6-(反式-4-[3-(2，4-二甲基苯基)丙基氨基]环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(b)6-(反式-{4-[甲基(2，4-二甲基苯基丙基)氨基]环己基})-3H-苯并噁唑-2-酮 步骤15和3-(2，4-二甲基苯基)-1-丙胺的偶联利用实施例1给出的方法进行，得到6-(反式-4-[3-(2，4-二甲基苯基)丙基氨基]苯并噁唑-2-酮(684mg，41％)1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.12(d，J＝1Hz，1H)，7.01-6.88(m，5H)，3.50-3.20(br s，2H)，2.59(dd，J＝7，7Hz，2H)，2.55(dd，J＝7，7Hz，2H)，2.49-2.39(m，2H)，2.22(s，3H)，2.21(s，3H)，1.98-1.92(m，2H)，1.81-1.75(m，2H)，1.65-1.59(m，2H)，1.44(dddd，J＝10，10，10，3Hz，2H)，1.13(dddd，J＝10，10，10，3Hz，2H).
步骤26-(反式-4-[3-(2，4-二甲基苯基)丙基氨基]环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(400mg，1.0mmol)与对甲醛(740mg，24.7mmol)除加入CH2Cl2(15mL)之外按照实施例17所述的方法偶联。HCl盐的形成得到6-(反式-{4-[甲基(2，4-二甲基苯基丙基)氨基]环己基})-3H-苯并噁唑-2-酮(247mg，51％)，其为白色固体mp 219-223℃；IR(KBr)2944，1770cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.51(s，1H)，10.14(s，1H)，7.17(s，1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，7.00(s，2H)，6.98(s，1H)，6.94(d，J＝8Hz，1H)，3.35-3.30(m，1H)，3.22-3.15(m，1H)，3.09-3.01(m，1H)，2.70(d，J＝5Hz，3H)，2.61-2.52(m，3H)，2.25(s，3H)，2.23(s，3H)，2.16-2.07(m，2H)，1.98-1.87(m，4H)，1.68-1.51(m，4H)；ESI-MS(m/z)393[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+H25H32N2O2，计算值393.2542；实测值，393.2546；HPLC方法A，6.40分钟(99.4％)；方法B，12.03分钟(＞99％)；H25H32N2O2·HCl·0.5H2O分析计算值C，68.55；H，7.82；N，6.40.实测值C，68.32；H，8.03；N，6.74。
实施例42(a)N(2-{甲基-[4-(2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-基)环己基]氨基}乙基)苯甲酰胺(b)N-{2-[4-(2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-基)环己基氨基]乙基} 步骤1酮5和N-(2-氨基乙基)苯甲酰胺的偶联利用实施例1给出的方法进行，随后转化为HCl盐得到N-(2{甲基-[4-(2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-基)环己基]氨基}乙基)苯甲酰胺(1.58g，58％)，其为白色固体(顺式/反式异构体的混合物)1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.84(br s，0.6H)，8.77(br s，1.4H)，7.92(d，J＝7Hz，2H)，7.56-7.48(m，3H)，7.34(br s，0.3H)，7.18(s，0.7H)，7.10(d，J＝8Hz，0.3H)，7.02-6.98(m，2.7H)，3.63-3.58(m，2H)，3.13-3.11(m，3H)，2.16(m，2H)，1.98-1.87(m，2H)，1.75-1.72(m，0.6H)，1.62-1.60(m，0.6H)，1.55-1.46(m，4.8H)；ES I-MS(m/z)380[M+H]+。
步骤2N-(2-{甲基-[4-(2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-基)环己基]氨基}乙基)苯甲酰胺(755mg，1.81mmol)和对甲醛(0.50mL的37wt％水溶液，6.1mmol)的偶联除加入NaOH(1.8mL的1.0N水溶液，1.8mmol)和CH2Cl2(5mL)之外按照实施例17所述的方法进行，得到N-{2-[4-(2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-基)环己基氨基]乙基}苯甲酰胺(528mg，66％)，其为白色固体(顺式/反式异构体的混合物)mp167-175℃；IR(KBr)2940，1770，1647cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.51(s，1H)，10.41(br s，0.7H)，10.03(br s，0.3H)8.96-8.94(m，1H)，8.00-7.92(m，2H)，7.60-7.40(m，3H)，7.15(s，1H)，7.00(s，1H)，3.79-3.65(m，2H)，3.45-3.19(m，2H)，2.82-2.79(m，4H)，2.58-2.50(m，1H)，2.20-2.10(m，2H)，1.92-1.81(m，3H)，1.70-1.51(m，4H)；ESI-MS(m/z)394[M+H]+；HPLC方法A，4.89分钟(95.0％)；方法B，10.0分钟(＞99％)；C23H27FN3O3·HCl·0.75H2O分析计算值C，62.30；H，6.71；N，9.48.实测值C，62.43；H，6.68；N，9.62。
实施例43(a)6-(反式-4-[3-(4-氟-2-甲基苯基)丙基氨基]环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；和(b)6-(反式-{4-[甲基(4-氟-2-甲基苯基丙基)氨基]环己基})-3H-苯并噁唑-2-酮 步骤1酮5和3-(4-氟-2-甲基苯基)-1-丙胺的偶联利用实施例1给出的方法进行，得到6-(反式-4-[3-(4-氟-2-甲基苯基)丙基氨基]环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(630mg，56％)，其为HCl盐1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.50(s，1H)，8.88(s，2H)，7.22-7.13(m，2H)，7.05-6.91(m，4H)，3.09-2.87(m，3H)，2.67-2.62(m，3H)，2.30(s，3H)，2.17-2.13(m，2H)，1.92-1.79(m，4H)，1.58-1.41(m，4H)。
步骤26-(反式-4-[3-(4-氟-2-甲基苯基)丙基氨基]环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(600mg，1.4mmol)与对甲醛(1.1g，37mmol)的偶联按照实施例17所述的方法进行，得到6-(反式-{4-[甲基(4-氟-2-甲基苯基丙基)氨基]环己基})-3H-苯并噁唑-2-酮(226mg，52％)，其为HCl盐mp 266-279℃；IR(KBr)2950，1768cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.50(s，1H)，10.20(s，1H)，7.24-7.20(m，1H)，7.17(s，1H)，7.04-6.94(m，4H)，3.32-3.30(m，1H)，3.21-3.02(m，2H)，3.15-3.02(m，1H)，2.70(br s，3H)，2，63-2.52(m，2H)，2.30(s，3H)，2.18-2.07(m，2H)，1.99-1.88(m，4H)，1.69-1.51(m，4H)；ESI-MS(m/z)397[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+C24H29FN2O2，计算值，397.2291；实测值，397.2296；HPLC方法A，5.99分钟(99.0％)；方法B，11.81分钟(＞99％)；C24H29FN2O2·HCl·0.25H2O分析计算值C，65.89；H，7.03；N，6.40.实测值C，65.93；H，7.10；N，6.37。
实施例44(a)6-{反式-4-[3-(2-氯-4-氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；和(b)6-(反式-4-([3-(2-氯-4-氟苯基)丙基]甲基氨基)环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮 步骤13-(2-氯-4-氟苯基)-1-丙胺(1.5g，6.5mmol)和酮5(1.5g，6.5mmol)的缩合按照实施例1所述的方法进行，得到6-{反式-4-[3-(2-氯-4-氟苯基)-丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(535mg，21％)，其为白色固体1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.41-7.35(m，2H)，7.17-7.13(m，2H)，6.99-6.94(m，2H)，3.60-2.90(br s，2H)，2.72(t，J＝8Hz，2H)，2.59(t，J＝8Hz，2H)，2.49-2.40(m，2H)，1.95(br d，J＝12Hz，2H)，1.77(br d，J＝12Hz，2H)，1.69-1.66(m，2H)，1.44(dddd，J＝13，13，13，3Hz，2H)，1.13(dddd，J＝13，13，13，3Hz，2H)。
步骤26-{反式-4-[3-(2-氯-4-氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(530mg，1.3mmol)和对甲醛(0.43mL的37wt％水溶液，5.3mmol)的缩合按照实施例17所述方法进行，随后转化为HCl盐，得到6-(反式-4-{[3-(2-氯-4-氟苯基)丙基]甲基氨基}-环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(226mg，38％)，其为白色固体mp 256-262℃；IR(KBr)2948，1770，1492，1451cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.49(s，1H)，10.05(s，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.24-7.19(m，1H)，7.17(brs，1H)，7.00(d，J＝1Hz，2H)，3.35-3.29(m，1H)，3.24-3.18(m，1H)，3.11-3.03(m，1H)，2.84-2.70(m，5H)，2.59-2.51(m，1H)，2.18-1.88(m，6H)，1.69-1.51(m，4H)；ESI(m/z)417[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+C23H26ClFN2O2，计算值，417.1745；实测值，417.1748；HPLC方法A，5.88分钟(＞99％)；方法B，12.00分钟(＞99％)；C23H26CFN2O2·HCl·0.25H2O分析计算值C，60.33；H，6.05；N，6.12.实测值C，60.35；H，6.08；N，5.93。
实施例45(a)6-{反式-4-[3-(4-氯-2-氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(b)6-(反式-4-{[3-(4-氯-2-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)3H-苯并噁唑-2-酮 步骤13-(4-氯-2-氟苯基)-1-丙胺(1.5g，6.5mmol)和酮5(1.5g，6.5mmol)的缩合按照实施例1所述的方法进行，得到6-{反式-4-[3-(4-氯-2-氟苯基)-丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(479mg，18％)，其为白色固体1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.36-7.32(m，2H)，7.22-7.20(m，1H)，7.13(d，J＝1Hz，1H)，6.99-6.94(m，2H)，3.70-3.00(br s，2H)，2.64(t，J＝8Hz，2H)，2.57(t，J＝8Hz，2H)，2.47-2.38(m，2H)，1.94(br d，J＝10Hz，2H)，1.77(br d，J＝10Hz，2H)，1.70-1.64(m，2H)，1.44(dddd，J＝13，13，13，3Hz，2H)，1.13(dddd，J＝13，13，13，3Hz，2H)。
步骤26-{反式-4-[3-(4-氯-2-氟苯基)-丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(460mg，1.1mmol)和对甲醛(0.40mL的37wt％水溶液，5.3mmol)的缩合按照实施例17所述的方法进行，此后转化为HCl盐，得到6-(反式-4-{[3-(4-氯-2-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(351mg，70％)，其为白色固体mp 274-275℃；IR(KBr)2950，1773，1490，1452cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.50(s，1H)，10.32(s，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.28-7.26(m，1H)，7.16(br s，1H)，7.00(d，J＝1Hz，2H)，3.33-3.28(m，1H)，3.21-3.14(m，1H)，3.07-2.99(m，1H)，2.74-2.63(m，5H)，2.58-2.52(m，1H)，2.18-1.96(m，4H)，1.93-1.88(m，2H)，1.68-1.51(m，4H)；ESI(m/z)417[M+H]+；HPLC方法A，5.94分钟(＞99％)；方法B，12.09分钟(＞99％)；C23H26ClFN2O2·HCl分析计算值C，60.93；H，6.00；N，6.18.实测值C，60.76；H，6.09；N，6.00。
实施例46(a)6-(反式-4-[3-(2-氟苯基)丙基氨基]环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(b)6-(反式-4-{[3-(2-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮 酮5和3-(2-氟苯基)-1-丙胺的偶联是利用实施例1给出的方法，得到6-{反式-4-[3-(2-氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(1.7g，45％)，其为HCl盐1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.50(s，1H)，8.86(s，2H)，7.34(t，J＝8Hz，1H)，7.35-7.26(m，1H)，7.19-7.15(m，3H)，7.02-6.97(m，2H)，3.10-3.03(m，1H)，2.98-2.92(m，2H)，2.72(dd，J＝8，8Hz，2H)，2.57-2.50(m，1H)，2.18-2.13(m，2H)，1.98-1.92(m，2H)，1.89-1.85(m，2H)，1.57-1.46(m，4H)。
6-{反式-4-[3-(2-氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(700mg，1.7mmol)与对甲醛(0.37g，12.3mmol)按照实施例17所述的方法偶联，得到6-(反式-4-{[3-(2-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(407mg，57％)，其为HCl盐mp 242-246℃；IR(KBr)2944，1765cm-1，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.52(s，1H)，10.42(s，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.18-7.15(m，3H)，7.00(s，2H)，3.34-3.30(m，1H)，3.21-3.15(m，1H)，3.09-3.01(m，1H)，2.69(d，J＝4Hz，5H)，2.58-2.51(m，1H)，2.18-1.98(m，4H)，1.93-1.87(m，2H)，1.69-1.51(m，4H)；ESI-MS(m/z)383[M+H]+；HPLC方法A，5.66分钟(99.4％)；方法B，11.21分钟(＞99％)；C23H27FN2O2·HCl·0.25H2O分析计算值C，65.24；H，6.78；N，6.62.实测值C，65.34；H，6.65；N，6.53。
实施例47(a)6-{反式-4-[3-(3-氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(b)6-(反式-4-{[3-(3-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮 酮5和3-(3-氟苯基)-1-丙胺的偶联，利用实施例1给出的方法，得到6-{反式-4-[3-(3-氟苯基)丙基氨基]-环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(1.4g，37％)，其为HCl盐1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，8.79(s，2H)，7.38-7.33(m，1H)，7.17(s，1H)，7.12-7.08(m，2H)，7.06-6.97(m，3H)，3.10-3.03(m，1H)，2.97-2.89(m，2H)，2.71(dd，J＝8，8Hz，2H)，2.57-2.50(m，1H)，2.18-2.11(m，2H)，1.98-1.92(m，2H)，1.89-1.85(m，2H)，1.57-1.46(m，4H)。
6-{反式-4-[3-(3-氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(700mg，1.7mmol)与对甲醛(0.37g，12.3mmol)按照实施例17所述的方法偶联，得到6-(反式-4-{[3-(3-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(381mg，54％)，其为HCl盐mp 210-238℃；IR(KBr)2944，1763cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.51(s，1H)，10.21(s，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.16(s，1H)，7.14-7.09(m，2H)，7.04-7.02(m，1H)，7.00(s，2H)，3.33-3.30(m，1H)，3.19-3.11(m，1H)，3.05-2.98(m，1H)，2.72-2.63(m，5H)，2.58-2.51(m，1H)，2.18-1.98(m，4H)，1.93-1.87(m，2H)，1.69-1.51(m，4H)；ESI-MS(m/z)383[M+H]+；HPLC方法A，5.75分钟(99.0％)；C23H27FN2O2·HCl分析计算值C，65.94；H，6.74；N，6.69.实测值C，65.72；H，6.77；N.6.68。
实施例48(a)6-{反式-4-[3-(3-氟-2-甲基苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(b)6-(反式-4-{[3-(3-氟-2-甲基苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮 酮5和3-(2-甲基-3-氟苯基)-1-丙胺的偶联利用实施例1给出的方法，得到6-{反式-4-[3-(3-氟-2-甲基苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(1.4g，56％)1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.16-7.10(m，2H)，7.01-6.93(m，4H)，2.65(dd，J＝8，8Hz，2H)，2.60(dd，J＝7，7Hz，2H)，2.49-2.39(m，2H)，2.18(d，J＝2Hz，3H)，1.98-1.93(m，2H)，1.81-1.75(m，2H)，1.68-1.61(m，2H)，1.45(dddd，J＝13，13，13，3Hz，2H)，1.13(dddd，J＝13，13，13，3Hz，2H)。
6-{反式-4-[3-(3-氟-2-甲基苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(700mg，1.7mmol)与对甲醛(1.48g，49.3mmol)按照实施例17所述的方法偶联，得到6-(反式-4-{[3-(3-氟-2-甲基苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(432mg，55％)，其为HCl盐mp264-269℃；IR(KBr)2947，1769cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.50(s，1H)，10.02(s，1H)，7.21-7.15(m，2H)，7.07-6.99(m，4H)，3.35-3.30(m，1H)，3.25-3.18(m，1H)，3.11-3.05(m，1H)，2.71(d，J＝5Hz，3H)，2.70-2.62(m，2H)，2.58-2.51(m，1H)，2.20(d，J＝2Hz，3H)，2.17-2.07(m，2H)，2.00-1.88(m，4H)，1.69-1.51(m，4H)；ESI-MS(m/z)397[M+H]+；HPLC方法A，6.09分钟(98.3％)；方法B，11.66分钟(＞99％)；C24H29FN2O2·HCl·0.25H2O分析计算值C，65.89；H，7.03；N，6.40.实测值C，66.01；H，6.85；N，6.35。
实施例49(a)6-{反式-4-[(3-环己基丙基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(b)6-{反式-4-[(3-环己基丙基)甲基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮 步骤1环己基-1-丙胺(0.9g，6.4mmol)和酮5(1.5g，6.4mmol)的缩合按照实施例1所述的方法进行，得到6-{反式-4-[(3-环己基丙基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(352mg，15％)，其为白色固体1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.12(br s，1H)，6.97-6.93(m，2H)，3.70-3.10(br s，2H)，2.53(t，J＝7Hz，2H)，2.48-2.39(m，2H)，1.95(br d，J＝12Hz，2H)，1.77(br d，J＝12Hz，2H)，1.70-1.59(m，5H)，1.50-1.38(m，4H)，1.23-1.08(m，8H)，0.90-0.81(m，2H)。
步骤26-{反式-4-[(3-环己基丙基)氨基]-环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(350mg，0.98mmol)和对甲醛(0.40mL的37wt％水溶液，4.9mmol)的缩合按照实施例17所述的方法进行，随后转化为HCl盐，得到6-{反式-4-[(3-环己基丙基)甲基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(235mg，58％)，其为白色固体mp 247-251℃；IR(KBr)2931，1771，1502，1451cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.50(s，1H)，10.12(s，1H)，7.16(s，1H)，7.00(s，2H)，3.32-3.25(m，1H)，3.11-3.04(m，1H)，2.99-2.91(m，1H)，2.67(d，J＝5Hz，3H)，2.59-2.52(m，1H)，2.18-2.08(m，2H)，1.94-1.88(m，2H)，1.76-1.51(m，11H)，1.29-1.09(m，6H)，0.93-0.85(m，2H)；ESI(m/z)371[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+C23H34N2O2，计算值371.2698；实测值，371.2708；HPLC方法A，6.32分钟(99.0％)；方法B，12.58分钟(＞99％)；C23H34N2O2·HCl·0.25H2O分析计算值C，67.13；H，8.70；N，6.81.实测值C，67.24；H，8.65；N，6.73。
实施例50(a)6-{反式-[4-(2-甲基-3-苯基丙基氨基)环己基]}-3H-苯并噁唑-2-酮(b)6-(反式-{4-[甲基(2-甲基-3-苯基丙基)氨基]环己基})-3H-苯并噁唑-2-酮 步骤12-甲基-3-苯基丙胺(830mg，3.97mmol)和酮5(918mg，3.97mmol)的缩合按照实施例1所述的方法进行，得到化合物6-{反式-4-(2-甲基-3-苯基丙基氨基)环己基}}-3H-苯并噁唑-2-酮(400mg，48％)1H NMR(500MHz，DMSO d6)δ7.32-7.21(m，2H)，7.19-7.17(m，4H)，7.03-6.98(m，2H)，2.77(dd，J＝13，6Hz，1H)，2.55-2.34(m，7H)，1.99-1.97(m，2H)，1.84-1.80(m，2H)，1.50-1.47(m，2H)，1.18-1.05(m，2H)，0.88(d，J＝6Hz，3H)，步骤26-{反式-[4-(2-甲基-3-苯基丙基氨基)-环己基]}-3H-苯并噁唑-2-酮(400mg，1.10mmol)和对甲醛(0.50mL的37wt％水溶液，2.4mmol)的缩合是按照实施例17所述的方法，得到6-(反式-{4-[甲基(2-甲基-3-苯基丙基)-氨基]环己基})-3H-苯并噁唑-2-酮(200mg，52％)，其为白色泡沫mp 43-48℃；IR(膜)2927，1776，1495，1450cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.28-7.25(m，2H)，7.17-7.15(m，4H)，7.00-6.95(m，2H)，2.78(dd，J＝13，5Hz，1H)，2.46-2.41(m，1H)，2.29-2.14(m，6H)，1.83-1.78(m，6H)，1.49-1.34(m，4H)，0.76(d，J＝6Hz，3H)；ESI(m/z)379[M+H]+；HPLC方法A，5.96分钟(＞99％)；方法B，10.99分钟(97.1％)；C24H30N2O2·0.125H2O分析计算值C，75.51；H，8.25；N，7.34.实测值C，75.26；H，7.88；N，7.20。
实施例51(a)6-{反式-[4-(3-苯基-丙-2-炔基氨基)环己基]}-3H-苯并噁唑-2-酮(b)6-(反式-{4-[甲基(3-苯基-丙-2-炔基)氨基]环己基})-3H-苯并噁唑-2-酮 步骤13-苯基-丙-2-炔基胺(1.0g，7.6mmol)和酮5(1.7g，7.6mmol)的缩合除用THF作为溶剂之外是按照实施例1所述的方法进行，得到化合物6-{反式-[4-(3-苯基-丙-2-炔基氨基)环己基]}-3H-苯并噁唑-2-酮(400mg，58％)，其为白色固体1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.35(m，5H)，7.19(s，1H)，7.50-6.94(m，2H)，3.59(s，2H)，3.30(m，2H)，2.75-2.61(m，1H)，2.06-2.00(m，2H)，1.85-1.80(m，2H)，1.58-1.41(m，2H)，1.25-1.10(m，2H)。
步骤26-{反式-[4-(3-苯基-丙-2-炔基氨基)-环己基]}-3H-苯并噁唑-2-酮(400mg，1.20mmol)和对甲醛(180mg的37wt％水溶液，6.0mmol)的缩合是按照实施例17所述的方法进行，得到6-(反式-{4-[甲基(3-苯基-丙-2-炔基)氨基]环己基})-3H-苯并噁唑-2-酮(100mg，65％)，其为白色固体mp 249-252℃；IR(KBr)2938，2627，1770cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.55(d，J＝6Hz，2H)，7.47-7.43(m，2H)，7.20(s，1H)，7.03-6.98(m，2H)，4.38(s，2H)，3.42-3.33(m，3H)，2.86(s，3H)，2.56-2.50(m，1H)，2.22(m，2H)，1.94(brd，J＝11Hz，2H)，1.71-1.67(m，2H)，1.57-1.55(m，2H)；HRMS-APCI(m/z)[M+H]+C23H25N2O2，计算值，361.1916；实测值，361.1914；HPLC方法A，5.74分钟(＞99％)；方法B，11.03分钟(＞99％)；C23H24N2O2·HCl·0.5H2O分析计算值C，68.06；H，6.46；N，6.90.实测值C，67.81；H，6.65；N，6.74。
实施例52(a)6-{反式-4-[4-(3-噻吩-3-基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(b)6-[反式-4-{[3-(3-噻吩-3-基)丙基]甲基氨基}环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮 步骤1(3-噻吩基)-1-丙胺(2.8g，20.0mmol)和酮5(4.6g，20.0mmol)的缩合是按照实施例1所述的方法进行，得到化合物6-[反式-4-[4-(3-噻吩-3-基)丙基氨基]环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮(410mg，5％)，其为白色固体1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.43-7.41(m，1H)，7.14-7.12(m，2H)，7.00-6.93(m，3H)，3.60-3.10(br s，2H)，2.63(t，J＝7Hz，2H)，2.58(t，J＝7Hz，2H)，2.49-2.39(m，2H)，1.95(br d，J＝11Hz，2H)，1.78(br d，J＝11Hz，2H)，1.73-1.68(m，2H)，1.45(dddd，J＝13，13，13，3Hz，2H)，1.13(dddd，J＝13，13，13，3Hz，2H)。
步骤26-{反式-4-[4-(3-噻吩-3-基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(400mg，1.0mmol)和对甲醛(0.17mL的37wt％水溶液，2.0mmol)的缩合是按照实施例17所述的方法进行，随后转化为HCl盐，得到6-[反式-4-{[3-(3-噻吩-3-基)丙基]甲基氨基}环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮(301mg，74％)，其为白色固体mp 246-248℃；IR(KBr)2950，1759，1496，1451cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.47(s，1H)，10.09(s，1H)，7.50-7.48(m，1H)，7.25-7.24(m，1H)，7.16(s，1H)，7.05-7.04(m，1H)，7.00(s，2H)，3.34-3.28(m，1H)，3.19-3.10(m，1H)，3.05-2.98(m，1H)，2.71(d，J＝5Hz，3H)，2.69-2.65(m，2H)，2.58-2.51(m，1H)，2.15-2.00(m，4H)，1.94-1.88(m，2H)，1.68-1.51(m，4H)；ESI(m/z)371[M+H]+；HPLC方法B，10.79分钟(＞99％)；C21H26N2O2S·HCl分析计算值C，61.98；H，6.69；N，6.88.实测值C，61.64；H，6.79；N，6.70。
实施例536-(反式-4-{[3-(4-异丙基苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮 步骤1向酮5(10.4g，0.045mol)在2-PrOH(520mL)中的混悬液内加入甲胺(33.7mL在THF中的2.0M溶液，0.067mol)。约15分钟后形成一种澄清的、琥珀色溶液，并且在数分钟后逐渐形成沉淀。1.5小时后，该反应混合物在冰/水浴中冷却，加入NaBH4(2.6g，0.067mol)，并且在0℃下持续搅拌35分钟。该反应混合物在室温下搅拌15小时。加入MeOH(约2mL)来终止所有过量的NaBH4(观察到再无气体放出)，并且在减压下除去溶剂。残余物在1N HCl(500mL)和EtOAc(250mL)之间分配。分离水层，用固体NaHCO3调至pH7-8，并且用EtOAc(200mL)洗涤。在洗涤过程中生成沉淀，通过真空过滤收集沉淀并干燥得到6-{反式-4-(甲基氨基)环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮15(5.0g，46％)。分离有机层，并且TLC分析(89∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)显示含有化合物15。通过TLC分析显示出化合物15也存在于最初的EtOAc萃取液中。合并有机萃取液，减压下浓缩，溶解在少量的MeOH中，并且用乙醚沉淀出固体。通过真空过滤收集固体并干燥得到15(1.6g，13％)，其为HCl盐。向通过TLC显示也存在附加15的水层(约1L)加入固体NaCl(约80g)，并且该溶液在减压下浓缩至约其原体积的一半。生成固体且通过真空过滤收集并干燥得到15(1.3g，12％)。合并固体得到6-[反式-4-(甲基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮15(7.9g，73％)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.10(d，J＝1.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝8，1.5Hz，1H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，2.67-2.52(m，2H)，2.49(s，3H)，2.15-2.12(m，2H)，1.97-1.94(m，2H)，1.61-1.52(m，2H)，1.38-1.30(m，2H)。
步骤2向胺15(670mg，2.40mmol)在1∶1 CH2Cl2∶MeOH(30mL)中的溶液内加入固体NaHCO3(200mg，2.40mmol)并且在10分钟后，加入3-(4-异丙基苯基)丙醛(420mg，2.40mmol)。搅拌5分钟后，加入NaBH(OAc)3(760mg，3.60mmol)，并且该混合物在室温下搅拌12小时。该反应混合物用固体NaOH调至pH8并在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(二氧化硅，95∶5 CH2Cl2∶MeOH、随后89∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，此后HCl盐的形成和重结晶(MeOH∶Et2O)得到6-(反式-4-{[3-(4-异丙基苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(514mg，48％)，其为白色固体mp 179-181℃；IR(KBr)2959，1771，1498，1451cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，10.10(s，1H)，7.17-7.15(m，SH)，7.00(br s，2H)，3.32-3.29(m，1H)，3.19-3.11(m，1H)，3.06-2.99(m，1H)，2.89-2.83(m，1H)，2.70(d，J＝4Hz，3H)，2.63-2.52(m，3H)，2.15-1.95(m，4H)，1.93-1.87(m，2H)，1.66-1.50(m，4H)，1.19(d，J＝7Hz，6H)；ESI(m/z)407[M+H]+；方法B，12.69分钟(＞99％)；C26H34N2O2.HCl分析计算值C，70.49；H，7.96；N，6.32.实测值C，70.29；H，8.05；N，6.28。
实施例546-(反式-4-{[3-(2，4-二氯苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮 15(550mg，1.9mmol)和3-(2，4-二氯苯基)丙醛(390mg，1.9mmol)的缩合是按照实施例45，步骤2所述方法进行，随后转化为HCl盐，得到6-(反式-4-{[3-(2，4-二氯苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(446mg，50％)，其为米色固体mp 273-279℃；IR(KBr)2949，1775，1500，1474cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.49(s，1H)，10.01(s，1H)，7.61(d，J＝2Hz，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.17(s，1H)，7.00(s，2H)，3.34-3.29(m，1H)，3.22-3.17(m，1H)，3.11-3.03(m，1H)，2.79-2.73(m，2H)，2.71(d，J＝5Hz，3H)，2.59-2.48(m，1H)，2.14-2.06(m，2H)，2.03-1.97(m，2H)，1.94-1.88(m，2H)，1.69-1.50(m，4H)；ESI(m/z)433[M+H]+；HPLC方法A，6.78分钟(＞99％)；C23H26Cl2N2O2·HCl分析计算值C，58.80；H，5.79；N，5.96.实测值C，58.62；H，5.76；N，5.89。
实施例556-(反式-4-{[3-(2，3，4-三氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮 15(420mg，1.5mmol)和3-(2，3，4-三氟苯基)丙醛(280mg，1.5mmol)的缩合是按照实施例45步骤2所述方法进行，随后转化为HCl盐，得到6-(反式-4-{[3-(2，3，4-三氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(257mg，33％)，其为米色固体mp 269-274℃；IR(KBr)2950，1768，1513，1485cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.50(s，1H)，10.17(s，1H)，7.23-7.21(m，2H)，7.17(br s，1H)，7.00(d，J＝1Hz，2H)，3.33-3.26(m，1H)，3.21-3.14(m，1H)，3.08-3.01(m，1H)，2.79-2.71(m，2H)，2.69(d，J＝5Hz，3H)，2.59-2.50(m，1H)，2.16-1.98(m，4H)，1.94-1.87(m，2H)，1.68-1.50(m，4H)；HRMS-APCI(m/z)[M+H]+C23H25F3N2O2，计算值，419.1946；实测值，419.1948；HPLC方法A，8.31分钟(97.7％)；方法B，11.85分钟(97.8％)；C23H25F3N2O2·HCl·0.25H2O分析计算值C，60.13；H，5.81；N，6.10.实测值C，60.14；H，5.70；N，6.08。
实施例566-(反式-4-{[3-(4-异丁基苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮 15(1.0g，3.6mmol)和3-(4-异丁基苯基)-丙醛(700mg，3.6mmol)的缩合按照实施例45步骤2所述的方法进行，随后转化为HCl盐，得到6-(反式-4-{[3-(4-异丁基苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(977mg，61％)，其为米色固体mp 162-165℃；IR(KBr)2953，1773，1498，1451cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.55(s，1H)，10.00(s，1H)，7.17-7.08(m，5H)，7.00(s，2H)，3.32-3.28(m，1H)，3.21-3.08(m，1H)，3.08-2.95(m，1H)，2.70(d，J＝5Hz，3H)，2.65-2.52(m，3H)，2.41(d，J＝7Hz，2H)，2.14-1.73(m，7H)，1.68-1.49(m，4H)，0.85(d，J＝7Hz，6H)；HRMS-API(m/z)[M+H]+C27H36N2O2，计算值421.2855；实测值，421.2858；HPLC方法A，7.49分钟(＞99％)；方法B，13.59分钟(＞99％)；C27H36N2O2·HCl·0.5H2O分析计算值C，69.58；H，8.22；N，6.01.实测值C，69.23；H，8.20；N，5.87。
实施例576-(反式-4-{[3-(2，4，6-三氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮 15(460mg，1.9mmol)和3-(2，4，6-三氟苯基)丙醛(360mg，1.9mmol)的缩合是按照实施例45步骤2所述的方法进行，随后转化为HCl盐，得到6-(反式-4-{[3-(2，4，6-三氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(275mg，32％)，其为白色固体mp 235-238℃；IR(KBr)2949，1772，1632，1603cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.54(s，1H)，9.78(s，1H)，7.26-7.18(m，3H)，7.00(s，2H)，3.32-3.27(m，1H)，3.26-3.04(m，2H)，2.71(d，J＝5Hz，3H)，2.58-2.54(m，1H)，2.66-2.62(m，2H)，2.12-1.86(m，6H)，1.68-1.48(m，4H)；ESI(m/z)419[M+H]+；HPLC方法A，6.30分钟(98.8％)；C23H25F3N2O2·HCl分析计算值C，60.73；H，5.76；N，6.16.实测值C，60.43；H，5.71；N，5.99。
实施例586-(4-{[3-(反式-4-二甲基氨基苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮 15(2.22g，8.41mmol)和3-(4-二甲基氨基苯基)丙醛(910mg，5.14mmol)的缩合按照实施例45步骤2所述的方法进行，得到6-(4-{[3-(反式-4-二甲基氨基苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(1.63g，78％)，其为米色固体mp 182-184℃；IR(KBr)2930，1772，1491，1448cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.4(brs，1H)，7.15(s，1H)，7.02-6.95(m，4H)，6.66(d，J＝9Hz，2H)，2.84(s，6H)，2.54-2.44(m，6H)，2.20(s，3H)，1.83-1.81(m，4H)，1.68-1.63(m，2H)，1.50-1.32(m，4H)；ESI(m/z)408[M+H]+；HPLC方法A，4.23分钟(＞99％)；方法B，8.36分钟(＞99％)；H25H33N3O2·0.5H2O分析计算值C，72.08；H，8.23；N，10.09.实测值C，72.48；H，8.09；N，10.09。
实施例596-{反式-4-[甲基(3-噻唑-2-基丙基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮 步骤1向存在于DMF(40mL)中的2-溴噻唑16(5.0g，30mmol)加入丙醛缩二乙醇17(4.4g，34mmol)、CuI(170mg，0.90mmol)，和三乙胺(8.4mL，60mmol)。该反应混合物用氩气脱氧气15分钟，加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(640mg，0.10mmol)，并且该混合物再次用氩气脱氧气15分钟。室温下搅拌12小时，此后在100℃下搅拌2.5小时之后，使该反应冷却至室温，用EtOAc(500mL)稀释，用水洗涤(3×150mL)，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(二氧化硅，75∶25己烷∶EtOAc)得到炔烃18(3.4g，54％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝3Hz，1H)，7.39(d，J＝3Hz，1H)，5.52(s，1H)，3.88-3.77(m，2H)，3.73-3.63(m，2H)，1.28(t，J＝7Hz，6H)。
步骤2炔烃18(1.1g，5.0mmol)和10％Pd/C(100mg)在EtOH(20mL)中的混合物在50psi的H2气氛下振摇5小时。该溶液经Celite过滤并在减压下浓缩。将残余物溶于EtOH(20mL)，加入10％Pd/C(100mg)，并且该混合物再次在50psi的H2气氛下振摇5小时。该溶液经Celite过滤并在减压下浓缩得到缩醛19(900mg，84％)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝3Hz，1H)，7.19(d，J＝3Hz，1H)，4.57(t，J＝6Hz，1H)，3.74-3.63(m，2H)，3.57-3.45(m，2H)，3.11(t，J＝7Hz，2H)，2.14(dt，J＝14，6Hz，2H)，1.21(t，J＝7Hz，6H)。
步骤3向在THF(10mL)中的缩醛19(450mg，2.1mmol)加入对甲苯磺酸(20mg，0.10mmol)和H2O(0.20mL)。该反应混合物在回流下加热45分钟，冷却至室温，并在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(二氧化硅，75∶25己烷∶EtOAc)得到醛20(200mg，30％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.88(s，1H)，7.67(d，J＝3Hz，1H)，7.22(d，J＝3Hz，1H)，7.22(d，J＝3Hz，1H)，3.36(t，J＝7Hz，2H)，3.04(t，J＝7Hz，2H)。
步骤415(200mg，1.40mmol)和醛20(340mg，1.40mmol)的缩合按照实施例45步骤2所述方法进行，随后转化为HCl盐，得到6-{反式-4-[甲基(3-噻唑-2-基丙基)-氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮(311mg，50％)，其为米色固体mp 237-239℃；IR(KBr)2948，1767，1499，1449cm-1；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.04(dd，J＝4，1Hz，1H)，7.87(dd，J＝4，1Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.08-6.99(m，2H)，3.53-3.20(m，5H)，2.89(s，3H)，2.69-2.61(m，1H)，2.40-2.26(m，2H)，2.24-2.14(m，2H)，2.10-2.01(m，2H)，1.86-1.61(m，4H)；APCI(m/z)372[M+H]+；HPLC方法A，5.34分钟(＞99％)；C20H25N3O2S·2HCl分析计算值C，54.05；H，6.12；N，9.46.实测值C，53.82；H，6.21；N，9.22。
实施例606-(反式-4-{甲基-[2-(甲基苯基氨基)乙基]氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮 步骤1向胺2(780mg，3.2mmol)在DMF(15mL)中的溶液内加入NaHCO3(560mg，6.7mmol)和(2-溴乙基)甲基苯胺(690mg，3.2mmol)。将该反应混合物逐渐加热至100℃，在100℃保持2.5小时，并且随后在50℃下保持12小时。将该混悬液冷却至室温，用H2O(35mL)稀释，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机物用饱和NaCl(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(二氧化硅，89∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，HCl盐的形成和重结晶(MeOH∶Et2O)之后得到6-(反式-4-{甲基-[2-(甲基苯基氨基)乙基]氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(350mg，24％)，其为白色固体mp 240-243℃；IR(KBr)2950，1765，1499，1451cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.72(br s，2H)，7.19-7.07(m，5H)，6.64(d，J＝8Hz，2H)，6.57(t，J＝11Hz，1H)，3.97(t，J＝6Hz，2H)，3.67(t，J＝6Hz，2H)，3.02-2.96(m，1H)，2.84(s，3H)，2.55(m，4H)，2.13(br d，J＝10Hz，2H)，1.88(br d，J＝10Hz，2H)，1.54-1.42(m，4H)；HRMS-API(m/z)[M+H]+C23H29N3O2，计算值，380.2338；实测值，380.2339；HPLC方法A，6.37分钟(93.4％)；方法B，11.60分钟(93.0％)；C23H29N3O2·2HCl·0.25H2O分析计算值C，60.46；H，6.95；N，9.20.实测值C，60.65；H，6.98；N，9.12。
路线46-(4-氢代环己基)-3H-苯并噻唑-2-酮25的制备 步骤1将溴化物21(2.88g，12.52mmol)溶于无水THF(50mL)，并且使该溶液冷却至-78℃。以30分钟的间隔依次加入MeMgBr溶液(4.59mL的3.0MEt2O溶液，13.77mmol)、sec-BuLi溶液(10.59mL的1.3M溶液，含在环己烷中，13.77mmol)和1，4-环己二酮-乙二醇缩酮(1.95g，12.52mmol)在无水THF(10mL)的溶液。末次加料之后，使该反应混合物升至室温。该反应通过加入1N HCl(25mL)终止。该反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，用饱和NaCl(250mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化(洗脱剂1∶1己烷∶EtOAc)得到醇22(1.81g，47％)，其为白色固体1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.48(br s，1H)，7.59(s，1H)，7.31(d，J＝5Hz，1H)，7.04(d，J＝5Hz，1H)，2.17-2.04(m，4H)，1.81(d，J＝8Hz，2H)，1.77(d，J＝8Hz，2H)。
步骤2室温下将醇22(1.81g，5.90mmol)在TFA(8mL)中搅拌20分钟。将红色溶液倾入CHCl3(200mL)，并且有机层用H2O(2×100mL)、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩得到酮23(1.22g，85％)，其为白色固体1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.42(s，1H)，7.34(d，J＝6Hz，1H)，7.08(d，J＝6Hz，1H)，6.11(t，J＝5Hz，1H)，3.04(d，J＝2Hz，2H)，2.87(t，J＝7Hz，2H)，2.57(m，2H)。
步骤3酮23(1.22g，4.98mmol)和10％ Pd/C(0.25g)在EtOAc∶EtOH的3∶2混合物(150mL)中的溶液在50psi的H2气氛下振摇4小时。该溶液经Celite过滤并在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(洗脱剂1.5∶1己烷∶EtOAc)得到酮缩醇24(1.44g，98％)其为白色固体1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.31(s，1H)，7.13(d，J＝6Hz，1H)，7.04(d，J＝6Hz，1H)，3.53(q，J＝7Hz，2H)，3.48(q，J＝7Hz，2H)，2.57(m，1H)，2.10(d，J＝10Hz，2H)，1.76-1.51(m，4H)，1.47(m，2H)，1.21(t，J＝7Hz，3H)，1.18(t，J＝7Hz，3H)。
步骤4将酮缩醇24(0.6g，1.9mmol)和TsOH(0.36g，1.89mmol)在丙酮(20mL)中搅拌过夜。该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并用H2O(50mL)和饱和NaHCO3(50mL)洗涤。有机层在减压下浓缩得到6-(4-氧代环己基)-3H-苯并噻唑-2-酮25(0.48g，98％)其为白色固体1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.41(s，1H)，7.21(d，J＝6Hz，1H)，7.06(d，J＝6Hz，1H)，3.13(m，1H)，2.53(m，2H)，2.31(m，2H)，2.14(m，2H)，1.96(m，2H)。
实施例61(a)6-{反式-4-[3-(4-氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噻唑-2-酮(b)6-(反式-4-{[3-(4-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并 步骤1向酮25(2.3g，9.3mmol)在2-丙醇(30mL)中的溶液内加入4分子筛和3-(4-氟苯基)-1-丙胺(1.76g，9.3mmol)。将该反应混合物搅拌4小时。加入氢硼化钠(0.49g，13.03mmol)，并且将该反应混合物搅拌过夜，用MeOH终止，并在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(二氧化硅，9.5∶5∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)得到6-{反式-4-[3-(4-氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噻唑-2-酮(0.24g，7％)1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.39(s，1H)，7.25-7.06(m，6H)，3.01(m，1H)，2.86(t，J＝8Hz，2H)，2.61(t，J＝8Hz，2H)，2.37(m，1H)，2.01(m，2H)，1.92-1.81(m，4H)，1.49-1.36(m，4H)。
步骤2向6-{反式-4-[3-(4-氟苯基)-丙基氨基]环己基}-3H-苯并噻唑-2-酮(0.24g，0.67mmol)在含H2O(0.5mL)的MeOH(10mL)中的搅拌溶液内加入对甲醛(0.1g，3.3mmol)。将该反应混合物搅拌3小时。加入三乙酰氧基氢硼化钠(0.2g，0.9mmol)，并且将该混合物搅拌过夜。加入固体NaOH直至该溶液变澄清。该反应混合物在减压下浓缩得到黄色油。通过急骤层析纯化(洗脱剂9.5∶1∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)得到6-(反式-4-{[3-(4-氟苯基)-丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噻唑-2-酮(55mg，15％)其为浅黄色固体mp 256-261℃；IR(KBr)2942，1683，1509cm1-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.41(s，1H)，7.31-7.03(m，6H)，3.29(m，2H)，3.01(m，2H)，2.70(s，3H)，2.64(m，2H)，2.11(m，1H)，2.08(m，1H)，1.99(m，2H)，1.87(m，2H)，1.98-1.61(m，4H)；API-MS(m/z)399[M+H]+；C23H27FN2OS，计算值，399.1906；实测值，399.1909；HPLC方法A，5.85分钟(＞99％)；方法B，11.48分钟(＞99％)；C23H27FN2OS·HCl·0.75NaCl分析计算值C，57.69；H，5.89；N，5.85.实测值C，57.72；H，5.96；N，5.51。
路线55-(4-氧代环己基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮29的制备 步骤1将N-溴丁二酰亚胺(112.0g，0.63mol)加入到2-羟基苯并咪唑26(84.4g，0.63mol)在冰醋酸(930mL)中的搅拌溶液内，并且该混合物在室温下搅拌12小时。把该反应混合物倾入H2O(3L)，并且收集黄色固体。用热EtOH(1.5L)研制得到溴化物27(113.2g，85％)，其为黄色固体1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，2H)，7.11-7.05(m，2H)，6.87(d，J＝9Hz，2H)。
步骤2将溴化物27(25.0g，0.12mol)溶于无水THF(1.5L)并且使该溶液在-78℃干冰/2-PrOH浴中冷却。在10分钟内滴加MeMgBr的溶液(43.0mL的在Et2O中的3.0M溶液，0.13mol)，(内温维持在-60℃)。在-78℃下搅拌1小时后，在0.5小时内滴加t-BuLi(289.4mL的在戊烷中的1.7M溶液，0.49mol)(温度也维持在低于-60℃)。0.75小时后，在10分钟内加入存在于无水THF(120mL)中的1，4-环己烷二酮-乙二醇缩酮(37.5g，0.24mol)。0.5小时后，使该反应混合物升至0℃。该反应通过加入饱和NH4Cl水溶液(210mL)终止，并且使该溶液升至室温。减压下除去大部分THF，加入1NHCl(500mL)，并且用EtOAc(5×200mL)萃取该混合物。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。残余物在EtOAc中形成浆液，并且通过真空过滤收集所得的固体且干燥(21.4g)。将这种固体在TFA(50mL)中于室温下搅拌20分钟。把该红色溶液倾入CHCl3(400mL)和H2O(400mL)。形成凝胶状固体，通过真空过滤收集，用H2O(150mL)漂洗，并且干燥得到粗28(25.5g，92％).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，10.60(s，1H)，7.01-6.85(m，3H)，6.05-6.00(m，1H)，3.05-3.00(m，2H)，2.88-2.79(m，2H)，2.592.52(m，2H)。
步骤3粗28(0.85g，3.7mmol)和10％Pd/C(0.15g)在EtOH(30mL)中的混合物在50psi的H2气氛下振摇3小时。该溶液经Celite过滤并在减压下浓缩得到粗5-(4-氧代环己基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮29(850mg，99％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.95-6.80(m，3H)，3.07-2.95(m，1H)，2.67-2.48(m，2H)，2.32-2.22(m，2H)，2.09-1.97(m，2H)，1.90-1.65(m，2H)。
实施例625-{反式-4-[3-(4-氟苯基)丙基氨基]环己基}-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮
向(4-氟苯基)-1-丙胺(1.9g，10.0mmol)在2-丙醇(90mL)和THF(25mL)中的溶液内加入Et3N(1.5mL，11.0mmol)、酮24(2.3g，10.0mmol)和3分子筛。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。加入氢硼化钠(950mg，25.1mmol)，并且将该反应混合物搅拌12小时。加入附加的氢硼化钠(500mg，13.2mmol)，该反应混合物搅拌12小时。加入甲醇终止过量的NaBH4，并且所得溶液经Celite垫过滤和在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(二氧化硅，90∶10 CH2Cl2∶MeOH、随后95∶4.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，此后HCl盐的形成和重结晶(MeOH∶Et2O)，得到5-{反式-4-[3-(4-氟苯基)-丙基氨基]环己基}-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(162mg，4％)，其为白色固体mp336-339℃；IR(KBr)2943，1727，1686，1510cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，10.39(s，1H)，8.55(s，2H)，7.29-7.27(m，2H)，7.15-7.12(m，2H)，6.83-6.76(m，3H)，3.13-3.06(m，1H)，2.97-2.89(m，2H)，2.68(t，J＝8Hz，2H)，2.48-2.44(m，1H)，2.15-2.08(m，2H)，1.97-1.82(m，4H)，1.54-1.43(m，4H)；API(m/z)368[M+H]+；HPLC方法A，5.07分钟(98.8％)；方法B，11.00分钟(98.9％)；C22H26FN3O·HCl·0.25H2O分析计算值C，64.70；H，6.79；N，10.29.实测值C，64.79；H，6.74；N，10.12。
实施例635-(反式-4-{[3-(4-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮 步骤1向酮29(2.15mg，9.4mmol)在2-PrOH(115mL，HPLC级)中的混悬液内加入甲胺(7.1mL的在THF中的2.0M溶液，14.2mmol)。1小时后，该反应混合物在冰/水浴中冷却并加入氢硼化钠(530mg，14.0mmol)。令该混合物升至室温并搅拌1 2小时。加入甲醇(约2mL)终止任何过量的氢硼化钠，并且在减压下除去溶剂。通过急骤层析纯化(二氧化硅，89∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，随后HCl盐的形成和重结晶(MeOH∶Et2O)得到5-(4-甲基氨基环己基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(402mg，13％)1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，10.51(s，1H)，8.81(s，2H)，6.99-6.71(m，3H)，3.05-2.90(m，1H)，2.20-2.09(m，2H)，2.48-2.50(m，4H)，1.95-1.85(m，2H)，1.57-1.39(m，4H)。
步骤2向5-(4-甲基氨基环己基)-1，3二氢苯并咪唑-2-酮(400mg，1.4mmol)在1∶1 CH2Cl2∶MeOH(32mL)中的混悬液内加入3-(4-氟苯基)丙醛(220mg，1.4mmol)，并且5分钟后加入NaBH(OAc)3(420mg，2.0mmol)。12小时之后，加入NaBH(OAc)3(300mg，1.4mmol)并持续搅拌8.25小时。用固体NaOH使该反应混合物达到pH8并在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(二氧化硅，95∶4.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，并且HCl盐的形成得到5-(反式-4-{3-(4-氟苯基)丙基}甲基氨基)环己基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(330mg，56％)，其为米色泡沫IR(KBr)2949，1696cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，10.48(s，1H)，10.42(s，1H)，7.31-7.28(m，2H)，7.17-7.11(m，2H)，6.87-6.76(m，3H)，3.35-3.25(m，1H)，3.18-3.09(m，1H)，3.02-2.59(m，1H)，2.71-2.61(m，5H)，2.48-2.45(m，1H)，2.19-1.99(m，4H)，1.92-1.85(m，2H)，1.68-1.49(m，4H)；ESI(m/z)382[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+C23H2gFN3O，计算值，382.2294；实测值，382.2292；方法A，5.64分钟(＞99％)；方法B，10.82分钟(＞99％)；C23H28FN3O·HCl·0.75H2O分析计算值C，64.03；H，7.13；N，9.74；实测值C，63.89；H，7.22；N，9.50。
路线65-甲基-6-(反式-4-甲基氨基环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮34的制备 步骤1将溴化物30(5.0g，21.9mmol)溶于无水THF(85mL)，并且使该溶液冷却至-78℃。以30分钟的间隔依次加入MeMgBr的溶液(8.03mL的在Et2O中的3.0M溶液，24.1mmol)、sec-BuLi溶液(18.5mL在环己烷中的1.3M溶液，24.1mmol)和1，4-环己二酮一乙二醇缩酮(3.76g，24.1mmol)在无水THF(20mL)中的溶液。末次加料之后，该反应混合物升至室温。该反应混合物用EtOAc(500mL)稀释，用饱和NaCl(200mL)洗涤，并且水层用EtOAc(200mL)和CH2Cl2(200mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩得到粗固体，其通过急骤层析纯化(二氧化硅，10％MeOH∶CH2Cl2)生成31(2.96g，44％)，其为白色固体1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.85(br s，1H)，7.38(s，1H)，6.83(s，1H)，4.03-3.90(m，4H)，2.61(s，3H)，2.23(dt，J＝13，4Hz，2H)，2.12(dt，J＝13，4Hz，2H)，1.96-1.90(m，2H)，1.73-1.61(m，2H)。
步骤2将化合物31在TFA(12mL)和H2O(3mL)中搅拌并且在3.5小时内从0℃缓慢升至室温。将该红色溶液倾入CHCl3(300mL)，并且有机层用H2O(2×100mL)、饱和NaHCO3、和饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩得到32(2.13g，91％)，其为白色固体1HNMR(500MHz，CD3OD)δ6.98(s，1H)，6.91(s，1H)，5.68(t，J＝3Hz，1H)，3.06-3.02(m，2H)，2.73-2.65(m，2H)，2.64-2.61(m，2H)，2.34(s，3H)。
步骤3将32(1.64g，6.74mmol)在THF(100mL)和20％Pd(OH)2/C(490mg)中的混合物在50psi的H2气氛下振摇12小时。该溶液经Celite过滤并在减压下浓缩得到33(1.70g，100％)，其为浅黄色固体1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.11(s，1H)，6.90(s，1H)，3.36(tt，J＝13，3Hz，1H)，2.65(dt，J＝13，6Hz，2H)，2.45-2.39(m，SH)，2.15-2.08(m，2H)，1.90(ddd，J＝17，13，4Hz，2H)。
步骤433(1.65g，6.74mmol)与甲胺(5.06mL，10.1mmol)和NaBH4(382mg，10.1mmol)在2-丙醇(28mL)中的缩合是按照实施例63步骤1所述的方法进行，得到5-甲基-6(反式-4-甲基氨基环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮(34)(207mg，12％)，其为白色固体1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.08(s，1H)，6.82(s，1H)，2.63(tt，J＝12，3Hz，1H)，2.35(tt，J＝11，4Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，1.98(br d，J＝12Hz，2H)，1.68(br d，J＝12Hz，2H)，1.44(ddd，J＝16，13，3Hz，2H)，1.13(ddd，J＝16，13，3Hz，2H)。
实施例646-(4-{[3-(4-氟苯基)丙基]甲基-氨基}环己基)-5-甲基-3H苯并噁唑-2-酮 5-甲基-6-(反式-4-甲基氨基环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮34(0.20g，0.77mmol)与3-(4-氟苯基)-丙醛25(0.13g，0.85mmol)和NaBH(OAc)3(229mg，1.08mmol)在CH2Cl2(4mL)和MeOH(4mL)中的缩合是按照实施例63的步骤2所述方法进行，得到6-(4-{[3-(4-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-5-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(190mg，62％)，其为白色固体mp 264-267℃；IR(KBr)2953，1765，1510，1491cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.40(s，1H)，10.01(s，1H)，7.31(dd，J＝8，6Hz，2H)，7.14(t，J＝9Hz，2H)，7.11(s，1H)，6.88(s，1H)，3.35-3.28(m，1H)，3.19-3.12(m，1H)，3.05-2.98(m，1H)，2.72(d，J＝5Hz，3H)，2.69-2.62(m，2H)，2.53-2.46(m，1H)，2.29(s，3H)，2.14-1.97(m，4H)，1.85-1.78(m，2H)，1.72-1.50(m，4H)；ESI(m/z)397[M+H]+；HPLC方法A，6.37分钟(＞99％)；C24H29FN2O2·HCl分析计算值C，66.58；H，6.98；N，6.47.实测值C，66.47；H，7.02；N，6.32。
路线75-甲氧基-6-(4-甲基氨基环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮42的制备 步骤1向4-甲氧基-2-硝基苯酚35(10.0g，59.1mmol)在MeOH(500mL)中的溶液内加入10％Pd/C(1.0g)，并且该反应在球压的H2气氛下搅拌4小时。该反应用HCl(60mL的1N溶液，含在Et2O中，60mmol)酸化，随后经Celite过滤。在减压下浓缩得到36(10.4g，100％)，其无需进一步纯化就可使用1H NMR(500MHz，CD3OD)δ6.96-6.87(m，3H)，3.75(s，3H)。
步骤2将盐36(10.3g，58.7mmol)和脲(5.64g，93.9mmol)的混合物在180℃下加热2小时。使反应冷却至室温后，加入1N HCl，并且水层用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并过滤。减压下浓缩得到37(7.46g，77％)，其无需进一步纯化就可使用1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.14-7.06(m，1H)，6.68-6.62(m，2H)，3.78(s，3H)。
步骤310℃下向37(8.27g，50.1mmol)在HOAc(30mL)中的溶液内加入溴化氢(22.9mL，115mmol)和过氧化氢(6.55mL，64.1mmol)。该反应升至室温且随后搅拌1小时。将水(50mL)加入该反应混合物。通过过滤收集形成的灰黑色固体，此后用H2O(50mL)洗涤。把粗固体溶于热的EtOH，加入己烷直至形成沉淀。通过过滤收集沉淀得到38(9.44g，77％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.42(s，1H)，6.83(s，1H)，3.84(s，3H)。
步骤438(3.36g，13.8mmol)与1，4-环己二酮一乙二醇缩酮(2.37g，15.2mmol)的缩合是按照路线2的步骤2所述方法进行，得到39(3.12g，70％)，其为褐色泡沫1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.80(br s，1H)，7.22(s，1H)，6.74(s，1H)，4.02-3.93(m，4H)，3.92(s，3H)，3.49(s，1H)，2.22-2.13(m，2H)，2.09-2.05(m，4H)，1.70-1.65(m，2H).
步骤539(3.12g，9.71mmol)在TFA(12mL)和H2O(3mL)中的反应是按照路线2的步骤3所述方法进行，得到40(2.50g，99％)，其为浅黄色固体1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.04(s，1H)，6.75(s，1H)，5.78(t，J＝3Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.06-3.02(m，2H)，2.80-2.75(m，2H)，2.58(t，J＝7Hz，2H)。
步骤640(2.50g，9.64mmol)在THF(150mL)和20％Pd(OH)2/C(700mg)中的混合物在50psi的H2气氛下振摇12小时。该溶液经Celite过滤并在减压下浓缩得到41(1.56g，62％)，其为芥末色固体1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.10(s，1H)，6.77(s，1H)，3.86(s，3H)，3.52(tt，J＝9，3Hz，1H)，2.60(ddd，J＝14，14，6Hz，2H)，2.40(dt，J＝15，2Hz，2H)，2.15-2.08(m，2H)，1.91-1.85(m，2H)。
步骤741(2.49g，9.53mmol)与甲胺(7.2mL，14.3mmol)和NaBH4(541mg，14.3mmol)在2-丙醇(40mL)中的缩合是按照实施例63步骤1所述方法进行，得到5-甲氧基-6-(4-甲基氨基环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮42(200mg，12％)，其为白色固体1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.05(s，1H)，6.67(s，1H)，3.78(s，3H)，2.83(tt，J＝9，3Hz，1H)，2.36-2.31(m，1H)，2.30(s，3H)，1.98(br d，J＝12Hz，2H)，1.70(br d，J＝12Hz，2H)，1.47-1.35(m，2H)，1.15-1.05(m，2H)。
实施例656-(反式-4-{[3-(4-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-5-甲氧基-3H-苯并噁唑-2-酮 5-甲氧基-6-(4-甲基氨基环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮42(0.20g，0.72mmol)与3-(4-氟苯基)-丙醛25(0.12g，0.79mmol)和NaBH(OAc)3(214mg，1.01mmol)在CH2Cl2(4mL)和MeOH(4mL)中的缩合是按照实施例63步骤2所述的方法进行，得到6-(反式-4-{[3-(4-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-5-甲氧基-3H-苯并噁唑-2-酮(236mg，79％)，其为米色固体mp 239-242℃；IR(KBr)3435，2945，1767，1510，1495cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.50(s，1H)，10.35(br s，1H)，7.29(dd，J＝9，6Hz，2H)，7.13(t，J＝9Hz，2H)，7.08(s，1H)，6.72(s，1H)，3.35-3.30(m，1H)，3.28(s，3H)，3.19-3.12(m，1H)，3.02-2.95(m，1H)，2.90(tt，J＝12，9Hz，3H)，2.68(d，J＝5Hz，3H)，2.68-2.62(m，2H)，2.15-1.95(m，4H)，1.85-1.77(m，2H)，1.69-1.45(m，4H)；ESI(m/z)413[M+H]+；HPLC方法A，6.31分钟(＞99％)，方法B，11.6分钟(＞99％)，；C24H28FN2O3·HCl·H2O分析计算值C，61.73；H，6.91；N，6.00.实测值C，61.85；H，6.96；N，5.87。
路线8制备芳基胺类化合物和醛的通用方法 步骤1将3-氟-2-甲基苯甲醛(10g，72mmol)、丙二酸(8.3g，80mmol)、哌啶(0.35mL，3.6mmol)和甲苯(150mL)的混合物加热回流(带有迪安-斯塔克塌分水器(Dean-stark stap)的烧瓶)22小时。冷却至室温后，该反应混合物用饱和NaHCO3(2×30mL)萃取，用1N HCl调至pH3，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩得到肉桂酸44(5.2g，40％)，其无需进一步纯化就可使用1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.48(s，1H)，7.79(d，J＝16Hz，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.26(dd，J＝8，8Hz，1H)，7.19(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.45(d，J-16Hz，1H)，2.26(s，3H)。
步骤2肉桂酸44(5.2g，29mmol)和20％Pd(OH)2/C(100mg)在EtOH(150mL)中的混合物在H2气氛(气球)下振摇22小时。该溶液经Celite过滤并在减压下浓缩得到酸45(5.2g，100％)，其无需进一步纯化就可使用1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.15(s，1H)，7.14(dd，J＝8，8Hz，1H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，6.97(dd，J＝8，8Hz，1H)，2.84(dd，J＝8，7Hz，2H)，2.48(dd，J＝8，7Hz，2H)，2.17(d，J＝2Hz，3H)。
步骤310分钟内向酸45(5.1g，28mmol)在THF(50mL)中的冰冷的、搅拌溶液内分次加入LiAlH4(1.1g，28mmol)。搅拌1小时后，小心地用甲醇终止该反应混合物，用EtOAc稀释，经Celite过滤，并且在减压下浓缩滤液。将残余物溶于EtOAc，用1N HCl、H2O、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(二氧化硅，95∶5二氯甲烷/甲醇)得到醇46(4.8g，100％)1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.14(dd，J＝8，8Hz，1H)，7.00-6.92(m，2H)，4.44(dd，J＝7，7Hz，1H)，3.54-3.41(m，2H)，2.66(dd，J＝8，8Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.67-1.62(m，2H)。
步骤4向醇46(4.8g，29mmol)在THF(150mL)中的冰冷的搅拌溶液内加入Et3N(5.8mL，42mmol)并且随后加入甲烷磺酰氯(2.7mL，34mmol)。该反应混合物搅拌10分钟，此后用EtOAc(300mL)稀释。有机层用1N HCl(100mL)、H2O(100mL)、饱和NaHCO3(100mL)、饱和NaCl(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，和过滤。减压下浓缩得到预期的甲磺酸酯47(7.5g，100％)其无需进一步纯化就可使用1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.14(dd，J＝8，8Hz，1H)，7.02-6.95(m，2H)，4.23(dd，J＝7，6Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.70(dd，J＝8，7Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.94-1.88(m，2H)。
步骤5将甲磺酸酯47(7.1g，29mmol)、NaN3(2.8g，43mmol)和硫酸氢四丁基铵(0.98g，2.9mmol)在DMSO(50mL)中的混合物加热至45℃持续16小时。冷却后，该反应混合物用EtOAc(300mL)稀释并用H2O(3×100mL)、饱和NaCl(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。通过急骤层析纯化(二氧化硅，90∶10己烷∶EtOAc)得到氮化物48(3.9g，70％)1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，7.00-6.96(m，2H)，3.37(dd，J＝8，7Hz，2H)，2.66(dd，J＝8，7Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.79-1.73(m，2H).
步骤6氮化物48(3.9g，20mmol)、乙酸(1.1mL，20mmol)和20％Pd(OH)2/C(150mg)在EtOH(60mL)中的混合物在H2气氛(气球)下振摇30小时。该溶液经Celite过滤并在减压下浓缩。残余物用Et2O研制，并且通过过滤收集所得的固体得到3-(2-甲基-3-氟苯基)-1-丙胺49(2.3g，51％)，其为AcOH盐1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.14(dd，J＝8，8Hz，1H)，7.00-6.94(m，2H)，6.20(br s，3H)，2.67-2.62(m，4H)，2.16(d，J＝2Hz，3H)，1.78(s，3H)，1.69-1.63(m，2H)。
路线93-(2，4-二甲基苯基)-1-丙胺56的制备 步骤12，4-二甲基苯甲醛(10g，75mmol)、丙二酸(8.5g，82mmol)、哌啶(0.37mL，3.7mmol)和甲苯(150mL)的反应是按照路线8的通用方法中步骤1所述的方法进行，得到肉桂酸51(6.5g，49％)1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.96(d，J＝16Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.04-7.01(m，2H)，6.33(d，J＝16Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.29(s，3H)。
步骤2肉桂酸51(6.5g，37mmol)的氢化反应是按照路线8的通用方法中步骤2所述方法进行，得到酸52(6.6g，100％)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.03-6.88(m，3H)，2.86(dd，J＝8，8Hz，2H)，2.51(dd，J＝8，8Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.23(s，3H).
步骤3酸52(6.6g，38mmol)与LiAlH4(1.4g，38mmol)的还原按照路线8的通用方法中步骤3所述方法进行，得到醇53(6.3g，100％)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.00-6.86(m，3H)，3.57(dd，J＝7，7Hz，2H)，2.61(dd，J＝8，8Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.23(s，3H)，1.79-1.69(m，2H)步骤4醇53(6.3g，38mmol)与甲烷磺酰氯(3.5mL，46mmol)的反应按路线8的通用方法中步骤4所述方法进行，得到甲磺酸酯54(8.6g，93％)1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.01-6.90(m，3H)，4.23(dd，J＝8，8Hz，2H)，3.04(s，3H)，2.69(dd，J＝8，8Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.24(s，3H)，2.00-1.95(m，2H).
步骤5甲磺酸酯54(8.6g，35mmol)与NaN3(2.8g，43mmol)在DMSO(40mL)中的反应是按照路线8的通用方法中步骤5所述方法进行，得到氮化物55(6.3g，95％)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ6.98-6.89(m，3H)，3.31-3.28(m，2H)，2.64(dd，J＝8，8Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.24(s，3H)，1.81-1.78(m，2H)。
步骤6氮化物55(3.4g，18mmol)的氢化反应是按路线8的通用方法中步骤6所述方法进行，得到3-(2，4二甲基苯基)-1-丙胺56(1.9g，47％)，其为AcOH盐1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.01(d，J＝8Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，2.95-2.91(m，2H)，2.66(dd，J＝8，8Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.24(s，3H)，1.88(s，3H)，1.89-1.87(m，2H)。
路线103-(3，4-二氟苯基)-1-丙胺62的制备 步骤1肉桂酸57(5.0g，27mmol)的氢化反应是按照路线8的通用方法中步骤2所述方法进行，得到酸58(5.0g，100％)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.15-7.09(m，2H)，7.01-6.99(m，1H)，2.88(dd，J＝8，8Hz，2H)，2.58(dd，J＝8，8Hz，2H).
步骤2酸58(5.0g，27mmol)用LiAlH4(1.1g，29mmol)的还原反应是按照路线8的通用方法中步骤3所述方法进行，得到醇59(3.2g，70％)1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.35-7.22(m，2H)，7.05-7.01(m，1H)，4.50(br s，1H)，3.39(dd，J＝7，7Hz，2H)，2.60(dd，J＝8，8Hz，2H)，1.74-1.64(m，2H)。
步骤3醇59(8.1g，47mmol)与甲烷磺酰氯(4.4mL，56mmol)的反应按照路线8的通用方法中步骤4所述方法进行，得到甲磺酸酯60(11.5g，98％)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.16-7.10(m，2H)，7.02-6.99(m，1H)，4.22(dd，J＝8，8Hz，2H)，3.04(s，3H)，2.72(dd，J＝8，8Hz，2H)，2.05-1.99(m，2H)。
步骤4甲磺酸酯60(12g，50mmol)与NaN3(3.6g，55mmol)在DMSO(60mL)中的反应是按照路线8的通用方法中步骤5所述的方法进行，得到氮化物61(8.8g，89％)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.16-7.09(m，2H)，7.02-6.99(m，1H)，3.29(dd，J＝8，8Hz，2H)，2.67(dd，J＝8，8Hz，2H)，1.90-1.81(m，2H)。
步骤5氮化物61(8.8g，45mmol)的氢化反应是按照路线8的通用方法中步骤6所述的方法进行，得到3-(3，4二氟苯基)-1-丙胺62(1.9g，47％)，其被转化为HCl盐1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.09(br s，3H)，7.37-7.29(m，2H)，7.09-7.06(m，1H)，2.75-2.72(m，2H)，2.66(dd，J＝8，8Hz，2H)，1.89-1.83(m，2H).
路线113-(2-氯-4-氟苯基)-1-丙胺69的制备 步骤1肉桂酸63(10g，52mmol)的氢化反应除用10％Pd/C作为催化剂之外，按照路线8的通用方法中步骤2所述方法进行，得到酸64和乙酯65的混合物(11g)。该混合物用LiAlH4(1.8g，48mmol)按照路线8的通用方法中步骤3所述方法还原，得到醇66(9.7g，100％)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.30(dd，J＝9，7Hz，1H)，7.20-7.14(m，1H)，7.00-6.96(m，1H)，3.58(dd，J＝7，7Hz，2H)，2.78(dd，J＝7，7Hz，2H)，1.84-1.78(m，2H)。
步骤2醇66(9.1g，48mmol)与甲烷磺酰氯(4.5mL，58mmol)的反应按照路线8的通用方法中步骤4所述方法进行，得到甲磺酸酯67(13g，100％)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.34(dd，J＝7，7Hz，1H)，7.19(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.02(ddd，J＝9，7，3Hz，1H)，4.26(dd，J＝7，7Hz，2H)，3.06(s，3H)，2.86(dd，J＝8，8Hz，2H)，2.06-2.01(m，2H).
步骤3甲磺酸酯67(13g，49mmol)与NaN3(3.4g，53mmol)在DMSO(50mL)中的反应是按照按照路线8的通用方法中步骤5所述方法进行，得到氮化物68(9.9g，96％)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.32-7.28(m，1H)，7.21-7.16(m，1H)，7.02-6.97(m，1H)，3.33(dd，J＝8，8Hz，2H)，2.82-2.79(m，2H)，1.90-1.83(m，2H)。
步骤4氮化物68(10g，48mmol)的氢化反应除用HCl代替AcOH之外，是按照路线8的通用方法中步骤6所述方法进行，得到3-(2-氯-4-氟苯基)-1-丙胺69(7.8g，72％)，其为HCl盐1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.20(br s，3H)，7.45(dd，J＝7，7Hz，1H)，7.40(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.19(ddd，J＝9，7，3Hz，1H)，2.84-2.74(m，4H)，1.91-1.84(m，2H)。
路线123-(4-氯-2-氟苯基)-1-丙胺76的制备 步骤1肉桂酸70(12g，60mmol)的氢化反应除使用Pd/C之外，是按照路线8的通用方法中步骤2所述的方法进行，得到酸71和乙酯72的混合物(12g)。该混合物用LiAlH4(1.9g，50mmol)的还原反应是按照路线8的通用方法中步骤3所述方法进行，得到醇73(9.4g，100％)1HNMR(500 MHz，CD3OD)δ 7.26-7.22(m，1H)，7.12-7.09(m，2H)，3.57(dd，J=7，7Hz，2H)，2.70(dd，J=7，7Hz，2H)，1.84-1.77(m，2H)．步骤2醇733(9.4g，50mm01)与甲烷磺酰氯(4.6mL，60mmol)的反应是按照路线8的通用方法中步骤4所述方法进行，得到甲磺酸酯74(13g，100％)1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ 7.28(dd，J=7，7Hz，1H)，7.15-7.13(m，2H)，4.24(dd，J=7，7Hz，2H)，3.06(s，3H)，2.77(dd，J=8，8Hz，2H)，2.06-2.00(m，2H)。
步骤3甲磺酸酯74(13g，50mm01)与NaN3(3.6g，55mmol)在DMSO(50mL)中的反应是按照路线8的通用方法中步骤5所述方法进行，得到氮化物75(11g，96％)1H NMR(500 MHz，CD3OD)67.26-7.22(m，1H)，7.14-7.09(m，2H)，3.31(dd，J=7，7Hz，2H)，2.70(dd，J=7，7Hz，2H)，1.90-1.83(m，2H)。
步骤4氮化物75(11g，50mmol)的氢化反应除用HCl代替AcOH之外，是按照路线8的通用方法中步骤6所述方法进行，得到3-(4-氯-2-氟苯基)-1-丙胺76(7.4g，66％)，其为HCl盐1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 8.18(br s，3H)，7.41-7.36(m，2H)，7.26-7.31(m，1H)，2.84-2.77(m，2H)，2.69(dd，J=8，8Hz，2H)，1.90-1.83(m，2H)。
路线133-(4-氟-2-甲基苯基)-1-丙胺79的制备 步骤1通过吹入15分钟的Ar流通过溶液使2-溴-5-氟甲苯(2.0g，11mmol)、丙烯酰胺(1.5g，21mmol)、P(邻甲苯基)3(320mg，1.1mmol)和Et3N(2.9mL，21mmol)在甲苯(25mL)中的混合物除去氧气。将乙酸钯(II)e(120mg，0.53mmol)加入该反应混合物，并且使Ar气流再次通过该混合物15分钟。该反应在140℃下加热2.25小时，随后冷却至室温，用EtOAc稀释，并且经Celite过滤。滤液用H2O、1N HCl、H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩得到酰胺78(1.7g，86％)，其无需进一步纯化就可使用1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.60-7.52(m，3H)，7.15-7.04(m，3H)，6.46(d，J＝16Hz，1H)，2.37(s，3H)。
步骤25分钟内向存在于THF(25mL)中的酰胺78(2.3g，13mmol)分批加入LiAlH4(970mg，25mmol)。将该反应混合物加热回流1小时，在冰/H2O浴冷却，小心地用甲醇终止，经Celite过滤，并在减压下浓缩滤液。残余物通过急骤层析纯化(二氧化硅，90∶9.5∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH)得到3-(4-氟-2-甲基苯基)-1-丙胺79(580mg，22％)，其为HCl盐1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.05(br s，3H)，7.20-7.14(m，1H)，7.03-6.91(m，2H)，2.80(dd，J＝8，6Hz，2H)，2.63(dd，J＝8，8Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.88-1.76(m，2H)。
路线143-(4-二甲基氨基苯基)丙醛82的制备 将醇81(2.80mL，56.5mmol)、(4-碘代苯基)二甲胺80(5.04g，20.4mmol)、碳酸氢钠(4.30g，51.2mmol)和四丁基氯化铵水合物(5.68g，20.4mmol)在DMF(25mL)中混合。通入15分钟的氩气流使该反应混合物脱氧。加入乙酸钯(II)(59mg，0.24mmol)，并且再次向混合物中吹入10分钟的氩气流。在氩气氛下搅拌62小时，该反应混合物在EtOAc(300mL)和水(200mL)之间分配。分离有机层，用水(3×200mL)和饱和NaCl(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。通过色谱过滤(二氧化硅，9∶1至3∶2己烷∶EtOAc)得到3-(4-二甲基氨基苯基)丙醛82(910mg，25％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.82(s，1H)，7.08(d，J＝8Hz，2H)，6.70(d，J＝8Hz，2H)，2.91(s，6H)，2.90-2.85(m，2H)，2.73(dd，J＝8，7Hz，2H)。
路线153-(2，3，4-三氯苯基)丙醛86的制备 步骤1肉桂酸83(5.0g，25mmol)的氢化反应除使用10％Pd/C之外，是按照路线8的通用方法中步骤2所述方法进行，得到酸84(5.0g，99％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.25-7.14(m，2H)，2.85(dd，J＝8，7Hz，2H)，2.54(dd，J＝8，7Hz，2H)。
步骤2酸84(5.0g，24mmol)与LiAlH4(930mg，24mmol)的还原反应是按照路线8的通用方法中步骤3所述方法进行，得到醇85(4.6g，100％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.23-7.11(m，2H)，4.45(t，J＝5Hz，1H)，3.42(dd，J＝6，6Hz，2H)，2.66(dd，J＝8，8Hz，2H)，1.70-1.63(m，2H)。
步骤3将醇85(1.0g，5.3mmol)、Dess-Martin高碘烷(periodane)(4.5g，11.0mmol)和水(0.1mL)在CH2Cl2(50mL)中的混合物搅拌4小时。该反应混合物用CH2Cl2(40mL)稀释，经Celite过滤，并且所得的滤液在减压下浓缩。通过色谱纯化(二氧化硅，9∶1己烷∶EtOAc)得到3-(2，3，4-三氟苯基)丙醛86(280mg，28％)，其为油1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.71(s，1H)，7.34-7.17(m，2H)，2.89-2.81(m，4H)。
路线163-(2，4，6-三氯苯基)丙醛91的制备 步骤12，4，6-三氟苯甲醛(4.7g，29mmol)、丙二酸(3.4g，32mmol)、哌啶(0.14mL，1.4mmol)和甲苯(75mL)的反应是按照路线8的通用方法中步骤1所述的方法进行，得到肉桂酸88(2.2g，37％)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(dd，J＝16Hz，1H)，6.79-6.65(m，3H)，6.97(dd，J＝8，8Hz，1H)。
步骤2肉桂酸88(2.2g，11mmol)的氢化反应除使用10％Pd/C之外，是按照按照路线8的通用方法中步骤2所述方法进行，得到乙酯89(2.2g，88％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.72-6.62(m，2H)，3.73(q，J＝14，7Hz，2H)，3.02-2.94(m，2H)，2.64(dd，J＝7，7Hz，2H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)。
步骤3酯89(2.2g，11mmol)与LiAlH4(410mg，11mmol)的还原反应按照路线8的通用方法中步骤3所述方法进行，得到醇90(470mg，26％)1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.19-7.07(m，2H)，4.47(t，J＝5Hz，1H)，6.83(dd，J＝8，6Hz，2H)，2.61(dd，J＝8，8Hz，2H)，1.66-1.61(m，2H)。
步骤4将醇90(470mg，2.50mmol)、Dess-Martin高碘烷(2.1g，4.90mmol)和水(0.04mL)在CH2Cl2(25mL)中的混合物搅拌3小时。该反应混合物经Celite过滤且所得的滤液在减压下浓缩。通过色谱纯化(二氧化硅，5∶1己烷∶EtOAc)得到3-(2，4，6-三氟苯基)丙醛91(360mg，76％)，其为油1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.67(s，1H)，7.22-7.13(m，2H)，2.82-2.80(m，2H)，2.75-2.72(m，2H)。
NMDA受体亚基的电生理学实验RNA的制备.使用编码NR1A、NR2A、NR2B和NR2C大鼠NMDA受体亚型的cDNA克隆(参见，Moriyoshi，同上文.，1991；Kutsuwada等，同上文，1992；Monyer等，同上文，1992；Ikeda等，FEBS Lett.，1992；31334-38；Ishii等，J Biol.Chem.，1993；2682836-2843详细描述这些克隆及其小鼠同系物)。将克隆转移到适当的宿主细菌中并利用常规DNA纯化技术制备质粒制剂。用T3 RNA聚合酶合成在cRNA的限制酶消化作用下线性化的各个克隆样本。cRNA稀释至400ng/μ并且以1-μl等份试样保存在-80℃下直至注射。
爪蟾属卵母细胞表达体系用0.15％3-氨基苯甲酸乙酯(MS-222)麻醉(20-40分钟)成熟雌性有爪蟾蜍，并且利用外科手术除去2-4个卵巢叶。从仍然包有包封卵巢组织的卵巢取出处于IV-VI发育阶段的卵母细胞(Dumont J.N.，J.Morphol.，1972；136153-180)。给卵泡闭塞的卵母细胞微量注射NR1ANR2A的1∶1混合物，2B或2C；注射1-10ng的编码各受体亚基的RNA。将编码RNA的NR1A单独以～20ng注射。将卵母细胞储存在Barth’s培养基中，其中含有(以mM计)NaCl，88；KCl，1；CaCl2，0.41；Ca(NO3)2，0.33；MgSO4，0.82；NaHCO3，2.4；HEPES 5；pH7.4，含0.11mg/mL硫酸庆大霉素。当卵母细胞仍然被包封卵巢组织包围时，向Barth’s培养基中补充0.1％牛血清。注射之后1-2天通过用胶原酶(0.5mg/mL Sigma Type I处理0.5-1小时)-(Miledi和Woodward，J Phsyiol.，(Lond.)1989；416601-621)处理使卵母细胞去卵泡且随后储存在无血清培养基中。
注射后3-21天的期间内用常规双电极电压钳进行电学记录(Dagan TEV-200)(Woodward等，Mol.Pharmacol.，1992；4189-103)。将卵母细胞置于0.1-mL记录室中，向其中连续灌注(5mL-15mL/分钟)的青蛙林格氏溶液(Ringer’s solution)，其中含有(以mM计)NaCl，115；KCl，2，BaCl2，1.8；HEPES，5；和pH7.4。药物采用浴灌注。利用表达NMDA受体的不同亚基组合的卵母细胞，NMDA流在谷氨酸(100μM)和甘氨酸(1-100μM)的协调使用下激活。通过测定由递增浓度的拮抗剂引起的电流的降低，根据对固定浓度的谷氨酸和甘氨酸引起的反应来评估出新拮抗剂的抑制功效。
浓度-抑制曲线符合公式1。
I/I对照＝1/(1+([拮抗剂]/10-pIC50)n) 公式1其中I对照是单独由激动剂引起的电流，pIC50＝-logIC50，IC50是产生半数最大抑制作用时拮抗剂的浓度，并且n是斜率因子(De Lean等，Am.J.Physio，1978；235E97-102)。对于不完全曲线，拟合的分析是不可靠的，IC50值是由该曲线的线性部分的简单回归来计算的(OriginMicrocal Software)。
电生理学实验结果如表1所示。
6-OHDA损害的Rat试验使用6-羟基多巴胺损害的大鼠(参见Ungerstedt U.，ArbuthnottG.W.，黑质纹状体多巴胺系统的6-羟基-多巴胺损害之后大鼠中回转行为的定量记录.Brain Res.，1971；24(3)485-93)。成年雄性Sprague-Dawley大鼠用水合氯醛麻醉且通过输注8μg 6-羟基多巴胺HBr(6-OHDA)至右内侧前脑束中来完成黑质纹状体多巴胺系统的单侧损害。大鼠在手术之前用HCl去甲丙咪嗪25mg/kg腹膜内(IP)预处理30分钟以保护去甲肾上腺素能神经元，并且用帕吉林(Pargyline)25mg/kg IP预处理以增强6-OHDA的作用。手术后最短3周后，评估皮下(SC)给药阿朴吗啡(apomorphine)HCl 50μg/kg引起的回转行为。本试验只选用那些被证实对阿朴吗啡产生100次以上回转(contraversive)/小时的大鼠。
回转行为是用自动旋转仪系统(Rotorat Rotational ActivitySystem，MED Associates，Georgia，Vermont)测定。抗帕金森氏病活性被评估为该化合物在6小时内增强L-DOPA甲酯，10mg/kg SC引起的回转的能力。试验采用交叉例，其中各大鼠以随机顺序或者接受赋形剂加L-DOPA，或接受试验化合物加L-DOPA。大鼠以7天为间隔进行试验。在口服测试化合物的试验中，大鼠禁食16小时。采用成对t检验进行处理组之间的统计学分析。结果显示在表1中，其为在总回转中与只接受L-DOPA的大鼠相比该化合物产生统计学显著性增加时所需的最小有效剂量(MED)。艾芬地尔(Ifenprodil)结合试验方案材料和方法孵育试验和溶解药物中使用的所有缓冲剂和试剂是用经Milli-Q反向渗透系统纯化(Millipore Corp，Bedford，Massachusetts)并且用UV发射处理的水配制。试验使用之前，缓冲剂进一步经具有0.2微米滤膜的灭菌Corning过滤单位(Corning Glass Works，Coming，New York)过滤。用于漂洗试验滤器上的薄膜的缓冲液用纯水制备，但无需再过滤并储存不超过5天。药物的贮存液(通常10mM)溶解在20mMHEPES-KOH缓冲液(pH7.4)(试验缓冲液)，其中加入1-5μL的冰AcOH(如果溶液中需要)。对于依利罗地(eliprodil)，贮存液通过加入10％DMSO缓冲。从贮存液的所有连续稀释是在缓冲液中进行。
膜制备如上所述(Zivic-Miller Laboratories，Inc.，Zelienople，Pennsylvaniaas)从冷冻的成年大鼠前脑制备充分洗涤的血沉棕黄层(buffy)膜部分(Coughenour L.L.，Cordon，J.J.，R Pharmacol.Exp.Ther.，1997；280584-592)并储存在-80℃下。在试验当天，用Polytron装置6将沉淀重新悬浮在35mL的试验缓冲液(pH7.4)中。37℃下在振摇水床中温育30分钟后，将匀浆4℃下40,000xg下离心10分钟。使沉淀重新悬浮在新鲜的缓冲液中并再离心3次，得到试验用的最终混悬液。
结合试验[3H]艾芬地尔结合.以0.5mL的体积在1.3mL聚乙烯管(MarshBiomedical Products Inc.，Rochester，New York)中室温下进行一式三份的温育2小时。温育在20mM HEPES-KOH缓冲液(pH7.4)(试验缓冲液)中含有试验药物、膜(100-200μg蛋白)和4nM[3H]-艾芬地尔。通过加入膜开始该试验。在减压下用Tomtec Mach II，一种96孔细胞收获器(Tomtec Inc.，Orange，Colorado)过滤来分离结合的放射性配体。经Whatman GF/B玻璃纤维滤器(Whatman Ltd，Maidstone，England)过滤，其在0.3％聚乙烯亚胺中浸泡至少15分钟且令其风干。在6秒内滤器用3mL的冰冷试验缓冲液洗涤。令空气经过该滤器10秒以除去残余的水分。滤器垫支持在冷的(-20℃)聚四氟乙烯支持物上，分开各孔的滤器并且置于Mini Poly-Q瓶(Beckman Instruments Inc.，Fullerton，California)中且填充4mL的闪烁计数混合液(BeckmanReady Protein+)。通过液体闪烁计数分光光度法测定残留在滤器上的放射性。非特异性结合被定义为在1mM艾芬地尔存在下的结合作用。特异性结合为90％。-TCP结合.结合试验基本上按照[3H]艾芬地尔结合中所述的方法进行。温育含有试验药物、100-200μg蛋白、2nM[3H]-TCP和10μM谷氨酸、甘氨酸和亚精胺。温育10分钟使该试验在非平衡条件下进行以便检测对NR2B亚型的NMDA受体的选择性结合。特异性结合定义为100μM(+)MK-801替代的结合并且是总结合的90％。
数据分析.利用GraphPad Prism软件(GraphPad Software Inc.，San Diego，California)在最佳的一个或两个位点竞争拟合对结合曲线进行统计学分析。标准化数据是通过非加权非线性回归对下列公式进行拟合 或 对照数据输入为100％，并且不限制参数。利用Dunnett多重比较事后试验(post test)或Student’s非成对、双尾t试验(two-tailedt-test)通过ANOVA将抑制曲线与logIC50d事后试验比较进行对比(GraphPad InStat software)。
材料.TCP，[哌啶基-3，4-3H(N)]-(特异性活性，45-50Ci/mmol)和艾芬地尔，[苯基-3H]-(特异性活性，66.2Ci/mmol)购自Dupont NENResearch Products(Boston，Massachusetts)。酒石酸艾芬地尔、盐酸三氟哌多(trifluperidol)和GBR-12909二盐酸化物购自ResearchBiochemicals International(Natick，Massachusetts)。亚精胺三盐酸化物购自United States Biochemical Corp(Cleveland，Ohio)。HEPES、谷氨酸和甘氨酸购自Sigma Chemical Co，(St.Louis，Missouri)。氟哌啶醇(haloperidol)得自McNeil Laboratories(Raritan，New Jersey)或Research Biochemicals International。依利罗地(eliprodil)是由Thomas Malone(Parke-DavisPharmaceutical Research，Ann Arbor，Michigan)合成的，并且(+)MK-801是由Leonard Lescosky(Parke Davis PharmaceuticalResearch，Ann Arbor，Michigan)合成。
表1实施例NR1a/NR2B [3H]艾芬地尔 6-OHDA卵母细胞 IC50MEDIC50(μM) (μM) (mg/kg)10.03 0.004 30(有活性的)20.10 0.040 10.0(有活性的)30.10 0.034 10.0(有活性的)4a 0.02 0.007 10.0(无活性的)5a 0.02 0.0045b0.0216 0.00970.09 0.03780.0290.06 0.01510 0.11 0.04911a 55.00＞111b 10 ＞112 70 22.513a 0.08 0.03813b 0.02 0.005140.128
表1(续)实施例 NR1A/NR2B[3H]艾芬地尔 6-OHDA卵母细胞 IC50MEDIC50(μM) (μM) (mg/kg)15 0.46 0.09216 2.50 1.73017 0.010 10(有活性的)18 0.0650.00910(有活性的)19 0.18520 0.025 30(有活性的)21 0.016 10(有活性的)22 0.053 10(有活性的)23 0.038 10(有活性的)24b 0.01425 0.079 10(有活性的)26 0.18827 0.13228 0.18429 0.01830 0.21931 0.46532 0.15833 ＞1μM34 0.15235 0.17036b ＞1μM
表1(续)实施例 NR1A/NR2B[3H]艾芬地尔6-OHDA卵母细胞 IC50MEDIC50(μM) (μM) (mg/kg)37b 0.03238b 0.00739b 0.03740b 0.02941b 0.06842b 0.98043b 0.05644b 0.00745b 0.00746b 0.00947b 0.01548b 0.02049b 0.02250b 0.35151b 0.55052b 0.00353 0.00254 0.03455 0.00556 0.07157 0.00658 0.357
表1(续)实施例 NR1A/NR2B[3H]艾芬地尔 6-OHDA卵母细胞 IC50MEDIC50(μM) (μM) (mg/kg)59 0.31660 ＞1μM61b 0.01262 0.01763 0.00264 0.04565 0.067虽然本发明的内容在此通过现有优选的实施方式举例说明，例如式I-III的具体物质以及详述了帕金森氏病的治疗，但其他也是可能的。应该理解为式I-III的所述具有物质和优选的应用方法不应以任何反式限定或限制本发明在此请求保护的全部范围。在此没有列举出本发明的所有可能的等同形式或分支。应该理解为在此所用的术语仅仅是描述的，而不是限定。例如，术语″帕金森氏病″仅仅是描述，但不限定术语″神经变性性疾病″。
权利要求
1.式I的二环取代的环己胺类化合物及其药学可接受盐 其中Ar是被取代1-3次或未被取代的芳基或被取代1-3次或未被取代的杂芳基，所述的杂芳基具有含1-2个选自N、O和S的杂原子的5-14个原子，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、CN、NO2、OCH3、OC(O)CH3、CF3、OCH2CH2OH、NHC(O)CH3、NHCH3或N(CH3)2； 其中V是-(CH2)n-、-C(＝O)-、-S(O)-或-S(O)2-，W是-(CH2)n-、-C(＝O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-S-、-C≡C-，或E型或Z型-CH(R1)＝CH(R2)-，d是0-2的整数；n是1-6的整数；q是0-6的整数；R1和R2独立地选自氢、烷基、OH、羟基烷基、氨基烷基、芳烷基，或N(R4)(R5)其中R4和R5独立地选自氢、烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基烷基、羟基烷基和硫烷基；R是氢、烷基、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NHR6、-烷基-C(O)NH2、芳烷基、(C3-C7环烷基)-烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基(羟基)烷基、羧基烷基、杂芳烷基、链烯基烷基或OH，其中R6是烷基或芳烷基；X独立地选自氢或吸电子基团；和E-Y-是-CH＝CH-N(H)-，-(CH2)2-N(H)-，-CH＝N-N(H)-，-C(O)-CH2-N(H)-，-CH2-C(O)-N(H)-，-CH2-S(O)-N(H)-，-CH2-S(O)2-N(H)-，-CH＝CH-CH(OH)-，-(CH2)2-CH(OH)-，-C(O)-CH2-C(O)-，-C(O)-NH-C(O)-，-N＝CH-N(H)-，-N(H)-C(O)-N(H)-，-O-C(O)-NH-，-S-C(O)-NH-，-O-N＝CH(OH)-，-S-N＝CH(OH)-，-N＝N-N(H)-，-CH＝CH-CH＝C(OH)-，-(CH2)3-CH(OH)-，-(CH2)2-S(O)-N(H)-，-(CH2)2-S(O)2-N(H)-，-CH＝CH-C(O)-N(H)-，-C(O)-NH-N＝C(OH)-，-CH＝N-NH-C(O)，-CH＝N(O)-N＝C(OH)-，-N(H)-C(O)-N(H)-C(O)-，-N＝CH-C(O)-NH-，-O-CH2-C(O)-NH-，-S-CH2-C(O)-NH-，或-N(H)-C(O)-C(O)-N(H)-；---表示单或双键；和*表示顺式或反式或其混合物。
2.权利要求1所述的化合物，其中X独立地选自氢或选自卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基的吸电子基团。
3.权利要求1所述的化合物，其中Ar是未被取代或被取代的苯基；X独立地选自氢或选自卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基的吸电子基团；-E-Y-选自-O-C(＝O)-NH、-S-C(＝O)-NH-、-CH＝CH-NH-、-N＝CH-NH-、-NH-C(＝O)-NH、-N＝N-NH-和-NH-C(＝O)-C(＝O)-NH-；*表示反式。
4.权利要求1所述的化合物，其中Ar是未被取代或被取代的苯基；Z是一个使式I中的Ar和氮原子被2-4个原子分开的基团；X独立地选自氢或选自卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基的吸电子基团；-E-Y-选自-O-C(＝O)-NH-、-S-C(＝O)-NH-、-CH＝CH-NH-、-N＝CH-NH-、-NH-C(＝O)-NH、-N＝N-NH-和-NH-C(＝O)-C(＝O)-NH-；和*表示反式。
5.权利要求1所述的化合物，其中Ar是未被取代或被取代的苯基； 其中m是2或3的整数；R是氢、H2NC(O)烷基、链烯基烷基、甲基、杂芳烷基、(C3-C7环烷基)烷基或C(O)CH3；-E-Y-选自-O-C(＝O)-NH、-S-C(＝O)-NH-、-CH＝CH-NH-、-N＝CH-NH-、-NH-C(＝O)-NH、-N＝N-NH-和-NH-C(＝O)-C(＝O)-NH-；X是氢；和*表示反式。
6.权利要求1所述的化合物，选自6-[反式-4-(3-苯基丙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[反式-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基氨基]环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[反式-4-(2-苯氧基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[反式-4-[3-(4-氟苯基)丙基氨基]环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{顺式-4-[3-(4-氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[反式-4-(2-苯硫烷基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[顺式-4-(2-苯硫烷基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[4-(3-苯基丙基氨基)环己-1-烯基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[2-(4-氟苯硫烷基)乙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[(R)-1-甲基-3-苯基丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[(S)-1-甲基-3-苯基丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[(1S，2S)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{顺式-4-[(1S，2S)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[顺式-4-(3-对甲苯基丙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[反式-4-(3-对甲苯基丙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[反式-4-(2-苯亚磺酰基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[反式-4-(2-苯磺酰基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[甲基(3-苯基丙基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[3-(4-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(顺式-4-{[3-(4-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-[4-(2-甲基-3-苯基丙基氨基)环己基]}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[甲基(2-甲基-3-苯基丙基)氨基]环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-[4-(3-苯基-丙-2-炔基氨基)环己基]}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[甲基(3-苯基丙-2-炔基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-反式-4-[2-(4-氟苯硫烷基乙基)甲基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[甲基-3-(对甲苯基丙基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[甲基-3-(4-三氟甲基苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[3-(2，4-二氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[3-(2，4-二氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-[3-(4-异丙基苯基)丙基]甲基氨基)环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-[3-(4-异丁基苯基)丙基]甲基氨基)环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[乙基-[3-(4-氟苯基)丙基]氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{乙基-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{乙基-[(R)-1-甲基-3-苯基丙基]氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{乙基-[(S)-1-甲基-3-苯基丙基]氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-[[3-(4-氟苯基)丙基]-(2-羟基乙基)氨基]-环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{环丙基甲基-[3-(4-氟苯基)丙基]氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[3-(4-氟苯基)丙基]呋喃-3-基甲基氨基}-环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{烯丙基-[3-(4-氟苯基)丙基]氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-[3-(4-氟苯基)丙基]异丁基氨基)环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{(2-氨基乙基)-[3-(4-氟苯基)丙基]氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；2-{[3-(4-氟苯基)丙基]-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)环己基]氨基}乙酰胺；(S)-6-{反式-4-[1-(4-氟苯硫烷基)戊烷-2-基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；(S)-6-{反式-4-[乙基(1-(4-氟苯硫烷基)戊烷-2-基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[反式-4-(3-苯基丁基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[反式-4-(甲基-3-苯基丁基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[3-(4-氯苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-[3-(4-氯苯基)丙基]甲基氨基)环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[3-(2，4-二氯苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-[3-(3，5-二氟苯基)丙基氨基]环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[3-(3，5-二氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-[3-(3，4-二氟苯基)丙基氨基]环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[3-(3，4-二氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[3-(2，3，4-三氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(4-[3-(反式-4-二甲基氨基苯基)丙基]甲基氨基)环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[3-(2，4，6-三氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-[3-(2，4-二甲基苯基)丙基氨基]环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-{4-[甲基(2，4-二甲基苯基丙基)氨基]环己基})-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[3-(2-氯-4-氟苯基)丙基氨基]环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[3-(2-氯-4-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[反式-4-[3-(4-氯-2-氟苯基)丙基氨基]环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[3-(4-氯-2-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-[3-(4-氟-2-甲基苯基)丙基氨基]环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-{4-[甲基(4-氟-2-甲基苯基丙基)氨基]环己基})-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[3-(3-氟-2-甲基苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[3-(3-氟-2-甲基苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[3-(2-氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[3-(2-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[3-(3-氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{[3-(3-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[(3-环己基丙基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[3-环己基丙基]甲基氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[反式-4-[4-(3-噻吩-3-基)丙基氨基]环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[反式-4-[[3-(3-噻吩-3-基)丙基]甲基氨基}环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{反式-4-[甲基(3-噻唑-2-基丙基)氨基]环己基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-(反式-4-{甲基-[2-(甲基苯基氨基)乙基]氨基}环己基)-3H-苯并噁唑-2-酮；N-(2-{甲基-[4-(2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-基)环己基]氨基}乙基)苯甲酰胺；N-{2-[4-(2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-基)环己基氨基]乙基}苯甲酰胺；6-{反式-4-[3-(4-氟苯基)丙基氨基]环己基}-3H-苯并噻唑-2-酮；3-(4-氟苯基)-N-甲基-N-[反式-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-基)环己基]丙酰胺；6-(反式-4-{[3-(4-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-3H-苯并噻唑-2-酮；5-{反式-4-[3-(4-氟苯基)丙基氨基]环己基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮；5-(反式-4-{[3-(4-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮；6-(4-{[3-(4-氟苯基)丙基]甲基-氨基}环己基)-5-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮；和6-(反式-4-{[3-(4-氟苯基)丙基]甲基氨基}环己基)-5-甲氧基-3H-苯并噁唑-2-酮。
7.式II所述的化合物 或其药学可接受盐，其中Ar是被取代1-3次或未被取代的芳基或被取代1-3次或未被取代的杂芳基，所述的杂芳基具有含1-2个选自N、O和S的杂原子的5-14个原子，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、CN、NO2、OCH3、OC(O)CH3、CF3、OCH2CH2OH、NHC(O)CH3、NHCH3或N(CH3)2；-E-Y-选自-CH＝CH-N(H)-，-(CH2)2-N(H)-，-CH＝N-N(H)-，-C(O)-CH2-N(H)-，-CH2-C(O)-N(H)-，-CH2-S(O)-N(H)-，-CH2-S(O)2-N(H)-，-CH＝CH-CH(OH)-，-(CH2)2-CH(OH)-，-C(O)-CH2-C(O)-，-C(O)-NH-C(O)-，-N＝CH-N(H)-，-N(H)-C(O)-N(H)-，-O-C(O)-NH-，-S-C(O)-NH-，-O-N＝CH(OH)-，-S-N＝CH(OH)-，-N＝N-N(H)-，-CH＝CH-CH＝C(OH)-，-(CH2)3-CH(OH)-，-(CH2)2-S(O)-N(H)-，-(CH2)2-S(O)2-N(H)-，-CH＝CH-C(O)-N(H)-，-C(O)-NH-N＝C(OH)-，-CH＝N-NH-C(O)，-CH＝N(O)-N＝C(OH)-，-N(H)-C(O)-N(H)-C(O)-，-N＝CH-C(O)-NH-，-O-CH2-C(O)-NH-，-S-CH2-C(O)-NH-，或-N(H)-C(O)-C(O)-N(H)-；T是 其中U是-CH2-、-C(＝O)-、-S(O)-或-S(O)2-，A是-CH2-、-C(＝O)-、-S(O)-或-S(O)2-，t是1-3的整数；R1和R2独立地选自氢、烷基、OH、羟基烷基、氨基烷基、硫烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、胍基、(氨基羰基)烷基-、羧基烷基-、(甲硫基)-烷基-，或N(R4)(R5)其中R4和R5独立地选自氢、烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、脲基烷基、氨基烷基、羟基烷基，或硫烷基；R3是氢、烷基、OH或芳烷基；R是氢、烷基、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NHR6、-烷基-C(O)NH2、芳烷基、羟基烷基、(C3-C7环烷基)烷基、氨基烷基、氨基(羟基)烷基、羧基烷基、杂芳烷基、链烯基-烷基或OH，其中R6是烷基或芳烷基；X独立地选自氢或吸电子基团；--表示单或双键；和*表示顺式或反式或其混合物。
8.权利要求7所述的化合物，其中X独立地选自氢或选自卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基的吸电子基团。
9.权利要求7所述的化合物，其中Ar是未被取代或被取代的苯基；X独立地选自氢或选自卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基的吸电子基团；-E-Y-选自-O-C(＝O)-NH、-S-C(＝O)-NH-、-CH＝CH-NH-、-N＝CH-NH-、-NH-C(＝O)-NH、-N＝N-NH-和-NH-C(＝O)-C(＝O)-NH-；和*表示反式。
10.权利要求7所述的化合物，其中Ar是未被取代或被取代的苯基；Ar和带有R的氮原子被3和4个原子分开；X独立地选自氢或选自卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基的吸电子基团；-E-Y-选自-O-C(＝O)-NH、-S-C(＝O)-NH-、-CH＝CH-NH-、-N＝CH-NH-、-NH-C(＝O)-NH、-N＝N-NH-和-NH-C(＝O)-C(＝O)-NH-；和*表示反式。
11.权利要求7所述的化合物，其中Ar是未被取代或被取代的苯基；T是 R是氢、链烯基烷基、H2NC(O)烷基、甲基、杂芳烷基、(C3-C7环烷基)烷基或C(O)CH3；-E-Y-是-O-C(＝O)-NH、-S-C(＝O)-NH-、-CH＝CH-NH-、-N＝CH-NH-、-NH-C(＝O)-NH、-N＝N-NH-和-NH-C(＝O)-C(＝O)-NH-；X是氢；和*表示反式。
12.权利要求7所述的化合物，选自6-[反式-4-(2-苯基氨基乙基氨基)环己基]-3H-苯并噁唑-2-酮；和N-(2-{甲基-[4-(2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-基)环己基]氨基}乙基)苯甲酰胺。
13.式III的化含物 或其药学可接受盐，其中Ar是被取代1-3次或未被取代的芳基或被取代1-3次或未被取代的杂芳基，所述的杂芳基具有含1-2个选自N、O和S的杂原子的5-14个原子，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、CN、NO2、OCH3、OC(O)CH3、CF3、OCH2CH2OH、NHC(O)CH3、NHCH3或N(CH3)2；-E-Y-选自-CH＝CH-N(H)-，-(CH2)2-N(H)-，-CH＝N-N(H)-，-C(O)-CH2-N(H)-，-CH2-C(O)-N(H)-，-CH2-S(O)-N(H)-，-CH2-S(O)2-N(H)-，-CH＝CH-CH(OH)-，-(CH2)2-CH(OH)-，-C(O)-CH2-C(O)-，-C(O)-NH-C(O)-，-N＝CH-N(H)-，-N(H)-C(O)-N(H)-，-O-C(O)-NH-，-S-C(O)-NH-，-O-N＝CH(OH)-，-S-N＝CH(OH)-，-N＝N-N(H)-，-CH＝CH-CH＝C(OH)-，-(CH2)3-CH(OH)-，-(CH2)2-S(O)-N(H)-，-(CH2)2-S(O)2-N(H)-，-CH-CH-C(O)-N(H)-，-C(O)-NH-N＝C(OH)-，-CH＝N-NH-C(O)，-CH＝N(O)-N＝C(OH)-，-N(H)-C(O)-N(H)-C(O)-，-N＝CH-C(O)-NH-，-O-CH2-C(O)-NH-，-S-CH2-C(O)-NH-，或-N(H)-C(O)-C(O)-N(H)-；V是-(CH2)n-、-C(＝O)-、-S(O)-或-S(O)2-；W是-(CH2)n-、-C(＝O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-S-、-C≡C-，或E型或Z型-CH(R1)＝CH(R2)-，d是0-2的整数；n是1-6的整数；q是0-6的整数；R1和R2独立地选自氢、烷基、OH、羟基烷基、氨基烷基、芳烷基，或N(R4)(R5)其中R4和R5独立地选自氢、烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基烷基、羟基烷基和硫烷基；R是氢、烷基、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NHR6、-烷基-C(O)NH2、芳烷基、(C3-C7环烷基)-烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基(羟基)烷基、羧基烷基、杂芳烷基、链烯基烷基或OH，其中R6是烷基或芳烷基；X独立地选自氢或吸电子基团；--表示单键或双键；和*表示顺式或反式或其混合物。
14.权利要求3所述的化合物，其中Ar是未被取代或被取代的苯基；X独立地选自氢或选自卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基的吸电子基团；-E-Y-选自-O-C(＝O)-NH、-S-C(＝O)-NH-、-CH＝CH-NH-、-N-CH-NH-、-NH-C(＝O)-NH、-N＝N-NH-和-NH-C(＝O)-C(＝O)-NH-和*表示顺式。
15.权利要求3所述的化合物，其中Ar是未被取代或被取代的苯基；X独立地选自氢或选自卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基的吸电子基团；-E-Y-选自-O-C(＝O)-NH-、-S-C(＝O)-NH-、-CH＝CH-NH-、-N＝CH-NH-、-NH-C(＝O)-NH、-N＝N-NH-和-NH-C(＝O)-C(＝O)-NH-和*表示反式。
16.权利要求1、7或3所述的化合物，其中-E-Y-是-O-C(＝O)-NH-。
17.权利要求、7或3所述的化合物，其中-E-Y-是-NH-C(＝O)-NH-。
18.权利要求1、7或3所述的化合物，其中-E-Y-是-S-C(＝O)-NH-。
19.一种用于治疗对选择性阻滞N-甲基-D-天冬氨酸受体亚型敏感的疾病的药物组合物，任选的疾病是中风、脑缺血、创伤、低血糖、神经变性的疾病、焦虑、抑郁、偏头痛、惊厥、氨基糖苷类抗生素引起的失聪、精神病、青光眼、CMV视网膜炎、类鸦片的耐受性或脱瘾性脑综合症、慢性疼痛或尿失禁，该组合物含有药学可接受载体或稀释剂和治疗有效量的至少一个权利要求1、权利要求7和权利要求3中的化合物。
20.权利要求19所述的药物组合物，其中所述涉及神经变性的疾病是帕金森氏病。
21.权利要求19所述的药物组合物，其进一步含有有效量的多巴胺激动剂或其前体用于治疗帕金森氏病。
22.一种治疗哺乳动物所患有的对选择性阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体亚型敏感的疾病的方法，包括以单位剂量的形式施用至少一种权利要求1的式I或权利要求7的式II或权利要求3的式III所示的化合物。
23.权利要求22所述的方法，其中所述的疾病是帕金森氏病。
24.权利要求22所述的方法，进一步包括给患有帕金森氏病的哺乳动物以单位剂量的形式施用任何一种式I-III的化合物。
全文摘要
本发明描述了式(I)的二环取代的环己基胺类化合物及其药学可接受盐。所述的化合物是NMDA受体通道复合物的拮抗剂，用于治疗脑血管疾病，例如脑缺血、心搏停止、中风和帕金森氏病。取代基在说明书定义。
文档编号C07D263/58GK1438996SQ01811676
公开日2003年8月27日 申请日期2001年5月8日 优先权日2000年5月31日
发明者S·S·尼卡姆, I·L·思考特, B·A·舍尔, L·D·维斯 申请人:沃尼尔·朗伯公司