专利名称：1,2,4－三唑化合物的制造方法以及其中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及在3位和5位具有芳香族取代基的新型1，2，4-三唑化合物的制造方法以及其中间体。
背景技术：
在对高尿酸血症引起的痛风的治疗中，用非甾体系或甾体抗炎剂的药物治疗来稳定发作之后，通过改善生活习惯来进行治疗。但是对于痛风关节炎反复的病例、痛风结节的确诊病例以及无症状性高尿酸血症但血清尿酸值在8mL/dL以上的病例，可使用使血清尿酸值降低的药物，根据患者的病情(尿酸排泄低下型或尿酸产生亢进型或有产生尿路结石的危险等)进行给药。作为降低血清尿酸值的方法，可使用具有黄嘌呤氧化酶抑制作用的药物，但在临床上使用的该类药物只有别嘌呤醇。
本发明者对该情况进行了各种研究，结果发现在3位具有可有取代基的2-氰基吡啶-4-基团并在5位具有可有取代基的芳香族基团的新型1，2，4-三唑化合物可抑制黄嘌呤氧化酶，对治疗痛风和高尿酸血症是有用的，并首先申请了专利(专利文献1)。该化合物可通过下述反应式所示的方法制造。
(式中，TMS表示三甲代甲硅烷基，Ar表示芳香族基)
该方法是对于少量制造可达到充分目的的方法，但是除了制造取代或非取代的2-氰基异烟酸酰肼(2-cyanoisonicotinic acid hydrazide)较繁杂之外，还存在需要根据各工序中所生成化合物的物性来选择反应溶剂、每个工序需要分离等问题。另外由于作为整体的收率不能满足要求因而存在工业生产的问题。
专利文献日本专利特开2002-017825号公报发明的揭示发明要解决的课题本发明的目的是提供适于大量制造治疗痛风、高尿酸血症有用的，在3位具有可有取代基的2-氰基吡啶-4-基团并在5位具有可有取代基的芳香族基团的1，2，4-三唑化合物的制造方法以及其中间体。
解决课题的方法本发明者发现，预先制造在3位具有在2位以外可具有取代基的吡啶N-氧化物-4-基团的，在5位具有可有取代基的芳香族基团的1，2，4-三唑化合物，将该化合物的三唑环的氮原子上结合的氢原子转换为具有有机溶剂可溶性的并用酸可除去的基团之后腈化，再通过除去该基团，可高收率地得到在3位具有可有取代基的2-氰基吡啶-4-基团的，并在5位具有可有取代基的芳香族基团的1，2，4-三唑化合物，而且各工序中不需要分离，并据此完成了本发明。
本发明方法用下述反应式表示。
(式中，Rd表示在2位以外可具有取代基的吡啶N-氧化物-4-基团，Rb表示可具有取代基的吡啶基或苯基。Rc表示使式(3)和(4)的化合物具有有机溶剂可溶性的、用酸可除去的基团，在式(3)和(4)的化合物中表示与三唑环的任意氮原子结合的基团，Ra表示可有取代基的2-氰基吡啶-4-基团，X表示卤素原子或者磺酸残基，在式(1)和(5)的化合物中氢原子与三唑环的任意氮原子结合。)。
即，本发明提供了通式(3)表示的化合物、其盐或其水合物的制造方法，其特征在于使通式(1)表示的化合物和通式(2)表示的化合物反应。
本发明还提供了通式(4)表示的化合物、其盐或其水合物的制造方法，其特征在于使通式(3)表示的化合物与腈化剂反应。
另外，本发明还提供了通式(5)表示的1，2，4-三唑化合物、其盐或其水合物的制造方法，其特征在于使通式(3)表示的化合物与腈化剂反应得到通式(4)表示的化合物，再使其与酸反应。
本发明中，通式(3)和(4)表示的化合物，作为制造中间体是有用的。
因此本发明提供了下述通式(a) (式中，A是Rd或Ra，即在2位以外可具有取代基的吡啶N-氧化物-4-基团或者可有取代基的2-氰基吡啶-4-基团，Rb以及Rc与前述相同)表示的1，2，4-三唑化合物、其盐或其水合物。
发明的效果由化合物(1)，可在反应过程中不需分离任一反应生成物并高收率地制造可抑制黄嘌呤氧化酶的，治疗痛风、高尿酸血症有用的，在3位具有可有取代基的2-氰基吡啶-4-基团，并在5位具有可有取代基的芳香族基的1，2，4-三唑化合物(5)。
实施发明的最佳方式在上述反应中，作为可在Rd表示的吡啶N-氧化物-4-基团以及可在Ra表示的2-氰基吡啶-4-基团上取代的基团，可例举如选自硝基、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基以及苯基的1～3个。
作为可在Rb表示的吡啶基或者苯基上取代的基团，可例举如选自氰基、硝基、卤素原子、低级烷基、取代或非取代的低级烷氧基、低级烷硫基、N-低级烷基哌嗪基、低级烷基氨基、苯基以及基硫的1～4个。
在Rd、Ra以及Rb中，作为卤素原子可例举如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。作为低级烷基是碳原子数为1～6的直链或者支链烷基，可例举如甲基、乙基、异丙基、异丁基等。作为取代或非取代的低级烷氧基，可例举如碳原子数为1～6的直链或者支链的取代或非取代的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、甲氧乙氧基、甲氧乙氧基乙氧基、苄氧基甲氧基等。作为低级烷硫基，可例举如碳原子数为1～6的直链或支链的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、异丙硫基等。作为N-低级烷基哌嗪基以及低级烷基氨基的低级烷基可例举如碳原子为1～6的直链或者支链烷基。
作为Rc，只要是可使式(3)以及(4)表示的化合物具有有机溶剂可溶性的、用酸可除去的基团就没有限定，可例举如，通式(6)-CH2ORy (6)(式中，Ry表示取代或非取代的烷基)表示的基团、二苯基甲基或者p-烷氧基苄基等。
式(6)中作为Ry表示的取代或非取代的烷基，可例举如碳原子数为1～6的直链或支链的烷基(简称为C1-6烷基)、苯基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、三(C1-6烷基)甲硅烷基-C1-6烷基。在此，作为C1-6烷基以及C1-6烷氧基的例子，与上述低级烷基以及取代或非取代的低级烷氧基相同，例如，甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
另外，作为p-烷氧基苄基，可例举如p-C1-6烷氧基苄基。
作为特好的式Rc的示例，可例举如苄氧基甲基、甲氧基甲基、甲氧乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、二苯基甲基、p-甲氧基苄基。
作为原料的通式(1)所示的化合物，可按照例如日本专利特开昭47-7120号公报、日本专利特开昭61-152661号公报、日本专利特开昭62-149673号公报、日本专利特开2002-528447号公报、欧洲专利公开第559363号说明书中等记载的方法制造，较好为按照下述反应式制造。
(式中，M表示碱金属原子，R1表示低级烷基，Rb以及Rd与上述相同)即，使4-氰基吡啶N-氧化物类(7)与碱金属醇盐(8)反应之后，接着再使酰肼类(9)化合物反应生成化合物(10)，通过使其加热闭环得到式(1)的原料化合物。
在此，作为碱金属醇盐，可例举如甲醇钠。4-氰基吡啶N-氧化物类(7)与碱金属醇盐(8)的反应，可在醇中于室温～80℃进行数小时。另外与酰肼类(9)的反应，可在50～100℃进行30分钟～数小时，之后的加热闭环反应可通过在100～150℃左右加热充分完成。
从4-氰基吡啶N-氧化物类(7)到式(1)的化合物的反应，可不分离任何中间体，在1个反应器中进行，而且可高收率地得到(1)的原料化合物。
原料化合物(1)和式(2)的化合物的反应是在有机溶剂中在碱存在下进行的。作为有机溶剂，可例举如，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二噁烷等。其中较好为二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺等极性溶剂。作为碱，较好为三甲胺、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺等有机胺。反应可在50～150℃进行1～6小时。
化合物(3)的腈化反应，是在有机溶剂中，通过三甲基甲硅烷基腈、氰化钾、氰化钠等腈化剂与以下所示试剂的组合而进行的(腈化剂为氰化钾以及氰化钠时，排除与三乙胺以及二异丙基胺的组合)。N，N-二甲基氨基甲酰氯、4-吗啉基碳酰氯、乙酰氯、苯甲酰氯、p-甲苯磺酰氯、氯碳酸乙酯、甲氧基甲基氯、硫酸二甲基酯、三乙胺、二异丙基胺。
其中，较好为三甲基甲硅烷基腈和N，N-二甲基氨基甲酰氯以及三甲基甲硅烷基腈和三乙胺的组合。
作为反应溶剂，可使用N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷等，较好为N，N-二甲基乙酰胺。
反应温度以及时间为在0～10℃，较好为在5℃以下添加腈化剂，搅拌30分钟～2小时之后，在20～70℃较好为30～60℃搅拌5～20小时，较好为7～15小时。
接着用酸除去腈化所得的化合物(4)的三唑环的氮原子上的基团，得到1，2，4-三唑化合物(5)。
作为使用的酸，只要是可除去该基团并且不会破坏本发明化合物的酸即可使用。较好可例举如p-甲苯磺酸、甲磺酸等有机酸以及盐酸、硫酸等无机酸。
作为反应溶剂，可使用甲醇、乙醇、异丙醇、2-丁醇等醇类或者醇类和甲苯的混合溶剂，较好为甲醇、异丙醇。
反应温度以及时间为在50℃～150℃，较好为80℃～120℃搅拌3小时～20小时，较好为5小时～15小时。
从化合物(1)到化合物(5)的反应，可在有机溶剂中进行，可不分离中间体在1个反应器中进行，而且由于高收率因此对于工业生产是有利的。
有时所得的化合物(5)可作为酸处理中所用的酸的加成盐被分离。该酸加成盐根据希望可通过中和得到化合物(5)的游离碱。在化合物(5)的中和中使用的碱可根据中和的酸的不同而不同，较好为使用碳酸氢钠、碳酸钾等。作为反应溶剂，可使用醇水系的溶剂，作为醇较好为乙醇、异丙醇、2-丁醇等低级醇等。反应温度为10℃～50℃较好在20℃～30℃进行。
本发明中作为基本骨架的1，2，4-三唑化合物中存在以下所示的异构体(A)、(B)、(C)，本发明中全部用1，2，4-三唑表示，用通式表示。
异构体(A) 异构体(B) 异构体(C)
(式中，Ra以及Rb与上述相同，Re表示氢原子或者Rc)实施例实施例1以下通过实施例详细说明本发明，但是本发明不限定于这些实施例。
参考例15-(1-氧-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑的制造在氩气氛下，向4-氰基吡啶-N-氧化物(130.0g)的甲醇(1040mL)悬浊液中加入甲醇钠(5.85g)，在室温下搅拌2小时。接着添加异烟酰肼(isonicotinic acidhydrazide)(148.43g)，回流1小时。将该反应溶液恢复至室温，添加N，N-二甲基甲酰胺(DMF·910mL)，蒸去反应液中的甲醇，于内温105℃下加热8小时。反应后返回至室温，滤取析出的黄色结晶，用DMF(130mL)、甲醇(130mL×2)洗涤。在60℃减压干燥该结晶15小时，得到呈黄色结晶的标题化合物234.32g。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.98-8.03(m，4H)，8.36(d，2H，J＝7.02Hz)，8.75-8.77(m，2H)参考例25-(1-氧-4-吡啶基)-3-(2-甲基-4-吡啶基)-1，2，4-三唑的制造在氩气氛下，向4-氰基吡啶-1-氧化物(0.99g)的甲醇(8.0mL)悬浊液中加入甲醇钠(0.045g)，在室温搅拌2小时。接着加入2-甲基-异烟酰肼(1.25g)，回流1小时。将该反应溶液恢复至室温，添加N，N-二甲基甲酰胺(DMF·14.0mL)，蒸去反应液中的甲醇，在外温110℃下加热23小时。反应后恢复至室温，滤取析出的黄色结晶，用DMF(3.0mL×6)、甲醇(3.0mL×3)洗涤。在80℃减压干燥该结晶4.5小时，得到呈黄色结晶的标题化合物1.75g。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.58(s，3H)，7.64(d，1H，J＝5.13Hz)，7.88(s，1H)，7.99-8.03(m，2H)，8.36(d，2H，J＝7.29Hz)，8.62(d，1H，J＝5.13Hz)参考例35-(1-氧-4-吡啶基)-3-(2-氯-4-吡啶基)-1，2，4-三唑的制造在氩气氛下，向4-氰基吡啶-N-氧化物(5.00g)的甲醇(40.0mL)悬浊液中加入甲醇钠(0.22g)，在室温搅拌2小时后，添加2-氯异烟酰肼(7.14g)，回流1.5小时。向其中添加DMF(35.0mL)。蒸去反应液中的甲醇，在120℃加热24小时。加热后恢复至室温，取出析出的白色结晶，依次用DMF、甲醇洗涤、减压干燥，得到呈白色结晶的标题化合物9.50g。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.99-8.04(m，4H)，8.38(d，2H，J＝1.35Hz)，8.59(d，1H，J＝4.86Hz)参考例45-(1-氧-4-吡啶基)-3-(2-苯基-4-吡啶基)-1，2，4-三唑的制造在氩气氛下，向4-氰基吡啶-N-氧化物(1.63g)的甲醇(13.0mL)悬浊液中加入甲醇钠(0.074g)，在室温搅拌2小时后，加入2-苯基异烟酰肼(2.90g)，回流2小时。向其中加入DMF(30.0mL)蒸去反应液中的甲醇，在120℃加热13.5小时。加热后恢复至室温，滤取析出的白色结晶，用甲醇洗涤后减压干燥，得到呈黄色结晶的标题化合物1.97g。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.50-7.59(m，3H)，7.96(d，1H，J＝5.13Hz)，8.05(d，2H，J＝6.75Hz)，8.16(d，2H，J＝7.56Hz)，8.37(d，2H，J＝6.75Hz)，8.53(s，1H)，8.85(d，1H，J＝5.13Hz)参考例55-(1-氧-4-吡啶基)-3-[3-氰基-4-{2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基}苯基]-1，2，4-三唑的制造在氩气氛下，向3-氰基-4-{2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基}苄腈(4.22g)的甲醇(34.0mL)悬浊液中加入甲醇钠(0.28g)，在室温搅拌7.5小时后，添加异烟酰肼-N-氧化物(2.62g)，回流11小时。回流后恢复至室温，滤取析出的黄色结晶，用甲醇洗涤后减压干燥，得到呈黄色结晶的标题化合物2.73g。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.26(s，3H)，3.46-3.49(m，2H)，3.63-3.66(m，2H)，3.83(t，2H，J＝4.59Hz)，4.37(t，2H，J＝4.59Hz)，7.48(d，1H，J＝8.91Hz)，7.99(dd，2H，J＝5.27，1.62Hz)，8.28-8.35(m，4H)实施例1(1)N-苄氧甲基-5-(1-氧-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑的制造在氩气氛下，在参考例1所得黄色结晶(70.0g)的N，N-二甲基乙酰胺(700mL)悬浊液中滴入苄基氯甲基醚(46.6mL)，在室温搅拌10分钟后，滴入三乙胺(46.9mL)，在内温85℃加热2小时，得到N-苄氧甲基-5-(1-氧-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑溶液。从该溶液中分离一部分，得到以下的数据。标题化合物是白色结晶。(异构体混合物)1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.72(s，2H)，4.73(s，2H)，5.78(s，2H)，5.82(s，2H)，7.29-7.37(m，10H)，7.90(dd，2H，J＝4.59，1.62Hz)，7.94(dd，2H，J＝5.13，1.89Hz)，7.99-8.01(m，4H)，8.33(dd，2H，J＝5.13，1.89Hz)，8.43(dd，2H，J＝4.59，1.62Hz)，8.73-8.76(m，2H)，8.82-8.84(m，2H)(2)N-苄氧甲基-5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑的制造冷却(1)所得的溶液至内温5℃，滴入三甲基甲硅烷基腈(46.8mL)，搅拌10分钟后，滴入N，N-二甲基氨基甲酰氯(64.7mL)，在内温5℃搅拌1小时。接着将内温缓缓升至35℃，搅拌10小时。将该反应液冷却至5℃，缓缓加入0.5mol/L碳酸钾水溶液(878mL)，使反应液呈碱性。将内温恢复至室温，加入甲苯(350mL)并搅拌，使沉淀的生成物溶解。向该溶液中加入甲苯(1750mL)分液，用水(700mL×2)洗涤有机层，用硫酸镁(140.0g)干燥。将该N-苄氧甲基-5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑的甲苯萃取液浓缩至700mL，从该溶液中分离一部分，得到以下的数据。标题化合物为白色结晶。(异构体混合物)1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.71(s，2H)，4.74(s，2H)，5.83(s，2H)，5.88(s，2H)，7.28-7.35(m，10H)，7.92(dd，2H，J＝4.59，1.62Hz)，8.02(dd，2H，J＝4.59，1.62Hz)，8.22(dd，1H，J＝5.13，1.62Hz)，8.32(dd，1H，J＝5.13，1.62Hz)，8.49(dd，1H，J＝1.62，0.81Hz)，8.54(dd，1H，J＝1.62，0.81Hz)，8.76(dd，2H，J＝4.59，1.62Hz)，8.85(dd，2H，J＝4.59，1.62Hz)，8.92(dd，1H，J＝5.13，0.81Hz)，9.01(dd，1H，J＝5.13，0.81Hz)实施例25-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑p-甲苯磺酸盐的制造向实施例1(2)所得的甲苯溶液中加入2-丙醇(700mL)搅拌，向该溶液中加入p-甲苯磺酸一水合物(151.16g)，在内温80℃下搅拌8小时。恢复至室温取出析出的结晶，用2-丙醇(210mL×2)洗涤。在60℃减压干燥该白色结晶15小时，得到呈白色结晶的标题化合物106.0g。接着，在2-丁醇(49mL)和水(491mL)的混合液中悬浊该结晶90.0g，在内温80℃下加热1小时。将内温恢复至室温，滤取结晶，用2-丁醇-水(1∶10)的混合液(270mL×3)洗涤得到结晶，在60℃减压干燥该结晶15小时，得到高纯度的标题化合物75.7g。
1H NMR(DMSO-d6)δppm2.29(s，3H)，7.11(m，2H)，7.48(dd，2H，J＝6.48，1.62Hz)，8.32-8.35(m，3H)，8.57(dd，1H，J＝1.62，0.81Hz)，8.94-8.98(m，3H)实施例35-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑的制造向实施例2所得的白色结晶50.0g中加入2-丁醇(937.5mL)和水(312.5mL)，在内温80℃下加热溶解后，立刻过滤，将滤液冷却至内温20℃。向所得的悬浊溶液中滴入0.52mol/碳酸氢钠水溶液(250mL)，在室温搅拌2小时后，滤取结晶，用水(150mL×3)、2-丁醇(150mL×2)洗涤。在80℃减压干燥该结晶15小时，得到呈淡黄色结晶的标题化合物29.4g。
1H NMR(DMSO-d6)δppm8.02(dd，2H，J＝4.59，1.62Hz)，8.32(dd，1H，J＝5.13，1.62Hz)，8.55(dd，1H，J＝1.62，1.08Hz)，8.80(dd，2H，J＝4.59，1.62Hz)，8.93(dd，1H，J＝5.13，1.08Hz)实施例4(1)N-甲氧基甲基-5-(1-氧-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑的制造在氩气氛下，向参考例1所得黄色结晶(34.7g)的N，N-二甲基乙酰胺(347mL)悬浊液中，滴入氯甲基甲醚(13.7mL)，在室温搅拌10分钟后，滴入三乙胺(25.3mL)在内温83℃下加热2小时。将部分该反应溶液恢复至室温，通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，确认为呈白色结晶的标题化合物。(异构体混合物)1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.43(s，3H)，3.44(s，3H)，5.67(s，2H)，5.70(s，2H)，7.89(dd，2H，J＝4.32，1.89Hz)，7.93(dd，2H，J＝5.13，2.16Hz)，7.99(dd，4H，J＝4.59，1.62Hz)，8.32(dd，2H，J＝5.13，2.16Hz)，8.43(dd，2H，J＝4.32，1.89Hz)，8.74(dd，2H，J＝4.59，1.62Hz)，8.84(dd，2H，J＝4.59，1.62Hz)(2)N-甲氧基甲基-5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑的制造将(1)所得的反应液冷却至内温15℃，滴入三甲基甲硅烷基腈(23.8mL)搅拌10分钟后，滴入N，N-二甲基氨基甲酰氯(26.7mL)，在室温下搅拌1小时，再在内温57℃下搅拌3小时。用冰浴冷却该反应液，缓缓加入0.5mol/L碳酸钾水溶液(581mL)，使反应液呈碱性。用甲苯(1042mL)萃取该溶液，再用甲苯(347mL)萃取其水层，合并甲苯萃取液，用水(347mL)、饱和食盐水(347mL)洗涤，用硫酸镁(69.5g)干燥。使该甲苯萃取液通过滤膜除去硫酸镁后，浓缩至347mL。从该溶液分离一部分，确认为标题化合物。标题化合物为白色结晶。(异构体混合物)1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.42(s，3H)，3.44(s，3H)，5.71(s，2H)，5.75(s，2H)，7.91(dd，2H，J＝4.59，1.62Hz)，8.02(dd，2H，J＝4.32，1.62Hz)，8.23(dd，1H，J＝5.13，1.62Hz)，8.32(dd，1H，J＝5.13，1.62Hz)，8.48(dd，1H，J＝1.62，0.81Hz)，8.53(dd，1H，J＝1.62，0.81Hz)，8.76(dd，2H，J＝4.59，1.62Hz)，8.86(dd，2H，J＝4.32，1.62Hz)，8.92(dd，1H，J＝5.13，0.81Hz)，9.02(dd，1H，J＝5.13，0.81Hz)实施例5(1)N-(2-甲氧乙氧基甲基)-5-(1-氧-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑的制造向参考例1所得的黄色结晶(1.00g)的N，N-二甲基乙酰胺(10.0mL)悬浊液中滴入2-甲氧乙氧基甲基氯(0.55mL)，在室温搅拌10分钟后，滴入二异丙基乙胺(0.82mL)，在外温90℃下加热2小时。将一部分该反应溶液恢复至室温，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，确认为呈白色结晶的标题化合物。(异构体混合物)1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.19(s，3H)，3.20(s，3H)，3.46-3.49(m，4H)，3.76-3.80(m，4H)，5.73(s，2H)，5.76(s，2H)，7.89-7.92(m，2H)，7.94(d，2H，J＝7.02Hz)，7.99(dd，4H，J＝5.13，1.62Hz)，8.31-8.33(m，2H)，8.44(d，2H，J＝7.02Hz)，8.74(dd，2H，J＝5.13，1.62Hz)，8.85(dd，2H，J＝5.131.62Hz)(2)N-(2-甲氧乙氧基甲基)-5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑的制造用冰浴冷却(1)的反应液25分钟，滴入三甲基甲硅烷基腈(0.67mL)搅拌10分钟后，滴入N，N-二甲基氨基甲酰氯(0.93mL)，在冰浴中搅拌1小时。之后，将外温升至60℃搅拌3小时。用冰浴冷却该反应液，缓缓加热0.5mol/L碳酸钾水溶液(12.0mL)，使反应液呈碱性。用甲苯(30.0mL)萃取该溶液，用水(10.0mL×2)洗涤后，用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法(丙酮∶氯仿＝1∶10→1∶5)精制所得到残渣，得到呈无色油状物的标题化合物1.34g。(异构体混合物)1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.19(s，3H)，3.20(s，3H)，3.33-3.49(m，4H)，3.75-3.81(m，4H)，5.77(s，2H)，5.82(s，2H)，7.93(dd，2H，J＝4.59，1.62Hz)，8.01(dd，2H，J＝4.32，1.62Hz)，8.24(dd，1H，J＝5.13，1.62Hz)，8.30-8.32(m，1H)，8.50-8.51(m，1H)，8.53(dd，1H，J＝1.62，0.81Hz)，8.75(dd，2H，J＝4.32，1.62Hz)，8.86(dd，2H，J＝4.59，1.62Hz)，8.91(dd，1H，J＝5.13，0.81Hz)，9.02(dd，1H，J＝5.13，0.81Hz)
实施例6(1)N-〔2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基〕-5-(1-氧-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑的制造在氩气氛下，向参考例1所得黄色结晶(1.00g)的N，N-二甲基乙酰胺(10.0mL)悬浊液中滴入2-(氯甲氧基)乙基三甲基硅烷(0.85mL)，在室温搅拌10分钟后，滴入二异丙基乙胺(0.82mL)，在外温90℃下加热2小时。将一部分反应溶液恢复至室温，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，确认为呈无色油状物的标题化合物。(异构体混合物)1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)-0.01(s，9H)，0.00(s，9H)，0.89-1.00(m，4H)，3.76-3.84(m，4H)，5.77(s，2H)，5.81(s，2H)，7.96-7.98(m，2H)，8.00-8.07(m，6H)，8.38-8.41(m，2H)，8.49-8.52(m，2H)，8.79-8.81(m，2H)，8.90(dd，2H，J＝4.59，1.62Hz)(2)N-〔2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基〕-5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑的制造用冰浴冷却(1)的反应液35分钟，滴入三甲基甲硅烷基腈(0.67mL)，搅拌10分钟后，滴入N，N-二甲基氨基甲酰氯(0.92mL)，搅拌1小时。之后，将外温升至60℃后，搅拌3小时。用冰浴冷却该反应液，缓缓加入0.5mol/L碳酸钾水溶液(12.0mL)，使反应液呈碱性。用甲苯(30.0mL)萃取该溶液，用水(10.0mL×2)洗涤后，用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法(丙酮∶氯仿＝1∶10)精制所得的残渣，得到呈白色结晶的标题化合物1.5g。(异构体混合物)1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.00(s，18H)，0.95(t，4H，J＝7.97Hz)，3.76-3.83(m，4H)，5.82(s，2H)，5.87(s，2H)，7.99-8.01(m，2H)，8.07(dd，2H，J＝4.32，1.62Hz)，8.32(dd，1H，J＝5.13，1.89Hz)，8.37(dd，1H，J＝5.13，1.62Hz)，8.57(dd，1H，J＝1.89，0.81Hz)，8.59(dd，1H，J＝1.62，0.81Hz)，8.81-8.83(m，2H)，8.91-8.93(m，2H)，8.98(dd，1H，J＝5.13，0.81Hz)，9.09(dd，1H，J＝5.13，0.81Hz)实施例75-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑盐酸盐的制造向由实施例1(2)所得溶液中分离出的化合物(1.00g)中加入甲苯(6.5mL)、2-丙醇(6.5mL)搅拌，向该溶液中加入浓盐酸(0.75mL)，在外温90℃下搅拌5小时。恢复至室温，取出析出的结晶，用2-丙醇(3.0mL×3)洗涤。在80℃减压干燥该结晶3小时，得到呈淡灰色结晶的标题化合物0.73g。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35-8.38(m，3H)，8.57(s，1H)，8.94-8.97(m，3H)实施例85-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑硫酸盐的制造向由实施例1(2)所得的溶液中分离出的化合物(1.0g)中加入甲苯(6.5mL)、2-丙醇(6.5mL)搅拌，向该溶液中加入浓硫酸(0.43mL)，在外温90℃搅拌6小时。恢复至室温，取出析出的结晶，用2-丙醇(3.0mL×3)洗涤。在80℃减压干燥该结晶4小时，得到呈白色结晶的标题化合物0.81g。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.32-8.35(m，3H)，8.57(dd，1H，J＝1.76，0.95Hz)，8.94-8.98(m，3H)实施例95-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑甲磺酸盐的制造向由实施例1(2)所得的溶液中分离出的化合物(1.0g)中加入甲苯(6.5mL)、2-丙醇(6.5mL)搅拌，向该溶液中加入甲磺酸(0.75mL)，在外温90℃下搅拌6小时。恢复至室温，取出析出的结晶用2-丙醇(3.0mL×3)洗涤。在80℃减压干燥该结晶4小时，得到呈白色结晶的标题化合物0.84g。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.34(s，3H)，8.32-8.35(m，3H)，8.58(dd，1H，J＝1.62，0.81Hz)，8.96-8.98(m，3H)实施例10N-(4-甲氧基苄基)-5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑的制造在氩气氛下，向参考例1所得黄色结晶(1.02g)的N，N-二甲基乙酰胺(10.0mL)悬浊液中滴加4-甲氧基苄氯(0.67mL)，在室温搅拌10分中后，滴入二异丙基乙胺(0.83mL)，在外温90℃加热5小时20分钟。将该反应液在室温过夜放置后，滴入三甲基甲硅烷基腈(0.68mL)，搅拌10分钟后滴入N，N-二甲基氨基甲酰氯(0.94mL)，将外温升至60℃后搅拌反应液4小时45分钟。用冰浴冷却该反应液，缓缓加入0.5mol/L碳酸钾水溶液(15.0mL)，使反应液呈碱性。用甲苯(30mL×2)萃取该溶液，用水(15mL×2)洗涤后，用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法(甲醇∶氯仿＝1∶20)精制所得的残渣，在室温减压干燥得到呈油状物的标题化合物0.31g。(异构体混合物)1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.71(s，6H)，5.63(s，2H)，5.66(s，2H)，6.86-6.91(m，4H)，7.12-7.16(m，4H)，7.77-7.79(m，2H)，7.96-7.98(m，2H)，8.08-8.10(m，1H)，8.28(dd，1H，J＝5.13，1.62Hz)，8.41-8.42(m，1H)，8.49(dd，1H，J＝1.62，0.81Hz)，8.71-8.74(m，2H)，8.79-8.82(m，2H)，8.89(dd，1H，J＝5.13，0.81Hz)，8.95(dd，1H，J＝5.13，0.81Hz)实施例11N-二苯甲基-5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)1，2，4-三唑的制造在氩气氛下，向参考例1所得的黄色结晶(1.00g)的N，N-二甲基乙酰胺(10.0mL)悬浊液中滴入二苯甲基氯(0.85mL)，在室温搅拌10分钟后，滴入二异丙基乙胺(0.67mL)，在外温90℃加热5小时20分。将该反应液在室温过夜放置后，滴入三甲基甲硅烷基腈(0.67mL)，搅拌10分钟，滴入N，N-二甲基氨基甲酰氯(0.92mL)，将外温升至60℃后搅拌反应液3小时。用冰浴冷却该反应液，缓缓加入0.5mol/L碳酸钾水溶液(15.0mL)，使反应液呈碱性。用甲苯(30mL×2)萃取该溶液，用水(15mL×2)洗涤后，用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法(甲醇∶氯仿＝1∶30)精制所得残渣，在室温减压干燥，得到呈油状物的标题化合物0.21g。(异构体混合物)1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.29-7.42(m，22H)，7.67(dd，2H，J＝4.32，1.62Hz)，7.92(dd，2H，J＝4.32，1.62Hz)，7.94-7.96(m，1H)，8.23(dd，1H，J＝5.13，1.62Hz)，8.28-8.29(m，1H)，8.45-8.46(m，1H)，8.70(dd，2H，J＝4.32，1.62Hz)，8.82(dd，2H，J＝4.32，1.62Hz)，8.86(dd，1H，J＝5.13，0.54Hz)，8.94-8.96(m，1H)实施例12N-苄氧甲基-5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(2-甲基-4-吡啶基)-1，2，4-三唑的制造在氩气氛下，向参考例2所得黄色结晶(0.50g)的N，N-二甲基乙酰胺(5.0mL)悬浊液中滴入苄氯甲基乙醇(0.32mL)，在室温搅拌10分钟后，滴入三乙胺(0.32mL)在外温90℃下加热3小时。用冰浴冷却该反应液，滴入三甲基甲硅烷基腈(0.32mL)搅拌10分钟后，滴入N，N-二甲基氨基甲酰氯(0.44mL)，在冰浴下搅拌1小时。之后，将外温升至60℃搅拌3小时。用冰浴冷却该反应液，缓缓加入0.5mol/L碳酸钾水溶液(6.0mL)，使反应液呈碱性。用甲苯(15.0mL)萃取该溶液，用水(5.0mL×2)洗涤后，用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法(丙酮∶氯仿＝1∶30)精制所得的残渣，得到呈无色油状物的标题化合物0.63g。(异构体混合物)1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.58(s，3H)，2.59(s，3H)，4.71(s，2H)，4.73(s，2H)，5.81(s，2H)，5.87(s，2H)，7.29-7.34(m，10H)，7.70-7.72(m，1H)，7.76-7.77(m，1H)，7.82-7.83(m，1H)，7.89-7.90(m，1H)，8.22(dd，1H，J＝5.13，1.62Hz)，8.31(dd，1H，J＝5.13，1.62Hz)，8.48(dd，1H，J＝1.62，0.81Hz)，8.53(dd，1H，J＝1.62，0.81Hz)，8.62(dd，1H，J＝5.27，0.81Hz)，8.69-8.71(m，1H)，8.92(dd，1H，J＝5.13，0.81Hz)，9.01(dd，1H，J＝5.13，0.81Hz)实施例135-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(2-甲基-4-吡啶基)-1，2，4-三唑p-甲苯磺酸盐的制造向实施例12所得的N-苄氧甲基-5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(2-甲基-4-吡啶基)-1，2，4-三唑(0.63g)中加入2-丙醇(4.1mL)、甲苯(4.1mL)搅拌，向该溶液中加入p-甲苯磺酸一水合物(0.85g)，在外温80℃下搅拌13小时。恢复至室温取出析出的结晶，用2-丙醇(3.8mL×2)洗涤。在60℃减压干燥该白色结晶5小时，得到呈白色结晶的标题化合物0.58g。
1H NMR(DMSO-d6)δppm2.29(s，3H)，2.77(s，3H)，7.11(dd，2H，J＝7.83，0.54Hz)，7.48(dd，2H，J＝7.83，0.54Hz)，8.28-8.34(m，3H)，8.57-8.58(m，1H)，8.89(dd，1H，J＝5.94，1.35Hz)，8.99(d，1H，J＝5.13Hz)实施例14(1)N-苄氧甲基-5-(1-氧-4-吡啶基)-3-(2-氯-4-吡啶基)-1，2，4-三唑的制造在氩气氛下，向参考例3所得5-(1-氧-4-吡啶基)-3-(2-氯-4-吡啶基)-1，2，4-三唑(1.00g)的N，N-二甲基乙酰胺(10.0mL)悬浊液中滴加苄基氯甲基醚(0.78mL)，在室温搅拌10分钟后，滴加三乙胺(0.78mL)，在外温120℃下加热2小时，得到N-苄氧甲基-5-(1-氧-4-吡啶基)-3-(2-氯-4-吡啶基)-1，2，4-三唑溶液。使一部分该反应溶液恢复至室温，用硅胶柱色谱法(甲醇∶氯仿＝1∶20)精制，确认为呈白色结晶的标题化合物。(异构体混合物)1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.72(s，2H)，4.74(s，2H)，5.81(s，2H)，5.83(s，2H)，7.27-7.36(m，10H)，7.90-7.96(m，3H)，7.99-8.02(m，5H)，8.33(d，2H，J＝7.29Hz)，8.43(d，2H，J＝7.29Hz)，8.59(d，1H，J＝5.13Hz)，8.67(d，1H，J＝5.13Hz)(2)N-苄氧甲基-5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(2-氯-4-吡啶基)-1，2，4-三唑的制造用冰浴冷却(1)所得的N-苄氧甲基-5-(1-氧-4-吡啶基)-3-(2-氯-4-吡啶基)-1，2，4-三唑溶液，滴加三甲基甲硅烷基腈(0.58mL)，搅拌10分钟，滴加N，N-二甲基氨基甲酰氯(0.80mL)，在冰浴下搅拌1小时。之后，使外温升至60℃搅拌3小时。在冰浴下冷却该反应溶液，缓缓加入0.5mol/L碳酸钾水溶液(14.5mL)，使反应液呈碱性。用甲苯萃取该溶液2次，合并该甲苯萃取溶液，用水(15mL×3)洗涤后，用硫酸镁干燥。接着减压蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法(甲醇∶氯仿＝1∶50)精制所得的残渣得到呈白色结晶的标题化合物1.48g。(异构体混合物)1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.72(s，2H)，4.73(s，2H)，5.86(s，2H)，5.89(s，2H)，7.31-7.35(m，10H)，7.94(d，1H，J＝5.13Hz)，8.02-8.04(m，3H)，8.23(dd，1H，J＝5.13，0.81Hz)，8.32(dd，1H，J＝5.13，0.81Hz)，8.50(d，1H，J＝0.81Hz)，8.55(d，1H，J＝0.81Hz)，8.61(d，1H，J＝5.13Hz)，8.70(d，1H，J＝5.13Hz)，8.93(d，1H，J＝5.13Hz)，9.02(d，1H，J＝5.13Hz)实施例15(1)N-苄氧甲基-5-(1-氧-4-吡啶基)-3-(2-苯基-4-吡啶基)-1，2，4-三唑的制造在氩气氛下，向参考例4所得5-(1-氧-4-吡啶基)-3-(2-苯基-4-吡啶基)-1，2，4-三唑(0.90g)的N，N-二甲基乙酰胺(9.0mL)悬浊液中滴加苄基氯甲基醚(0.92mL)滴下，在室温搅拌10分钟后，滴加三乙胺(0.92mL)，在外温90℃下加热5.5小时，得到N-苄氧甲基-5-(1-氧-4-吡啶基)-3-(2-苯基-4-吡啶基)-1，2，4-三唑溶液。向该反应溶液中加入水，用甲苯萃取3次，合并该甲苯萃取溶液，用水洗涤2次，用硫酸镁干燥。接着减压蒸去溶剂，用硅胶薄层色谱法(甲醇∶氯仿＝1∶10)精制所得的残渣，确认为呈白色结晶的标题化合物。(异构体混合物)1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.76(s，4H)，5.85(s，2H)，5.86(s，2H)，7.28-7.36(m，10H)，7.47-7.59(m，6H)，7.84(d，1H，J＝5.13Hz)，7.96-7.99(m，3H)，8.03(d，2H，J＝6.48Hz)，8.09-8.17(m，4H)，8.35(d，2H，J＝6.48Hz)，8.43(s，2H)，8.46(d，2H，J＝6.48Hz)，8.84(d，1H，J＝5.13Hz)，8.91(d，1H，J＝5.13Hz)(2)N-苄氧甲基-5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(2-苯基-4-吡啶基)-1，2，4-三唑的制造在冰浴中冷却(1)所得的N-苄氧甲基-5-(1-氧-4-吡啶基)-3-(2-苯基-4-吡啶基)-1，2，4-三唑溶液，滴加三甲基甲硅烷基腈(0.46mL)，搅拌10分钟后，滴加N，N-二甲基氨基甲酰氯(0.63mL)，在冰浴搅拌1小时。之后将外温升至60℃搅拌3小时。用冰浴冷却该反应溶液，缓缓加入0.5mol/L碳酸钾水溶液(8.6mL)，使反应液呈碱性。用甲苯萃取该溶液3次，用硫酸镁干燥。接着减压蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法(甲醇∶氯仿＝1∶40)精制所得的残渣，得到呈白色结晶的标题化合物1.27g。(异构体混合物)1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.59(s，4H)，5.89(s，2H)，5.91(s，2H)，7.30-7.36(m，10H)，7.50-7.59(m，6H)，7.86(dd，1H，J＝5.13，1.35Hz)，7.99(dd，1H，J＝5.13，1.35Hz)，8.10-8.18(m，4H)，8.26(dd，1H，J＝5.13，1.62Hz)，8.35(dd，1H，J＝5.13，1.62Hz)，8.46(d，1H，J＝1.35Hz)，8.50(d，1H，J＝1.35Hz)，8.53(dd，1H，J＝1.62，0.81Hz)，8.58(dd，1H，J＝1.62，0.81Hz)，8.86(dd，1H，J＝5.13，0.81Hz)，8.92-8.94(m，2H)，9.02(dd，1H，J＝5.13，0.81Hz)实施例16(1)N-苄氧甲基-5-(1-氧-4-吡啶基)-3-[3-氰基-4-{2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基}苯基]-1，2，4-三唑的制造在氩气氛下，向参考例5所得5-(1-氧-4-吡啶基)-3-[3-氰基-4-{2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基}苯基]-1，2，4-三唑(1.00g)的N，N-二甲基乙酰胺(10.0mL)悬浊液中滴加苄基氯甲基醚(1.26mL)，在室温搅拌10分钟后滴加三乙胺(1.26mL)，在外温90℃下加热6.5小时，得到N-苄氧甲基-5-(1-氧-4-吡啶基)-3-[3-氰基-4-{2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基}苯基]-1，2，4-三唑溶液。向该反应溶液中加入水，用氯仿萃取2次，合并该氯仿萃取溶液，用水洗涤后用硫酸镁干燥。接着减压蒸去溶剂，用硅胶薄层色谱法(甲醇∶氯仿＝1∶10)精制所得的残渣，确认为呈黄色结晶的的标题化合物。(异构体混合物)1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.26(s，6H)，3.46-3.50(m，4H)，3.63-3.67(m，4H)，3.83-3.86(m，4H)，4.34-4.41(m，4H)，7.29-7.34(m，10H)，7.44(d，1H，J＝8.91Hz)，7.51(d，1H，J＝8.91Hz)，7.93(d，2H，J＝6.75Hz)，7.99(d，2H，J＝6.75Hz)，8.16(dd，1H，J＝8.91，1.89Hz)，8.23(d，1H，J＝1.89Hz)，8.29-8.33(m，4H)，8.42(d，2H，J＝6.75Hz)(2)N-苄氧甲基-5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-[3-氰基-4-{2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基}苯基]-1，2，4-三唑的制造用冰浴冷却(1)所得的N-苄氧甲基-5-(1-氧-4-吡啶基)-3-[3-氰基-4-{2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基}苯基]-1，2，4-三唑溶液，滴入三甲基甲硅烷基腈(0.42mL)搅拌10分钟后，再滴入N，N-二甲基氨基甲酰氯(0.58mL)，在冰浴中搅拌1小时后将外温升至60℃，再搅拌3小时。用冰浴冷却该反应溶液，缓缓加入0.5mol/L碳酸钾水溶液(7.9mL)，使反应液呈碱性。用甲苯萃取该溶液5次，用硫酸镁干燥。接着减压蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法(甲醇∶氯仿＝1∶40)精制所得的残渣，得到呈黄色结晶的标题化合物1.12g。(异构体混合物)1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.25(s，3H)，3.26(s，3H)，3.46-3.49(m，4H)，3.63-3.67(m，4H)，3.83-3.85(m，4H)，4.37-4.41(m，4H)，7.32-7.33(m，10H)，7.46(d，1H，J＝9.18Hz)，7.53(d，1H，J＝9.18Hz)，8.16-8.34(m，6H)，8.49(s，1H)，8.53(s，1H)，8.91(d，1H，J＝4.86Hz)，9.00(d，1H，J＝4.86Hz)实施例175-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(2-氯-4-吡啶基)-1，2，4-三唑的制造向N-苄氧甲基-5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(2-氯-4-吡啶基)-1，2，4-三唑(1.36g)中加入甲苯(8.8mL)、2-丙醇(8.8mL)搅拌，向该溶液中加入p-甲苯磺酸一水合物(3.50g)，在80℃搅拌18小时。减压蒸去反应溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制残渣后减压干燥，得到呈白色结晶的标题化合物0.82g。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.03(dd，1H，J＝5.13，1.08Hz)，8.09(d，1H，J＝1.08Hz)，8.31(dd，1H，J＝4.86，1.62Hz)，8.55(d，1H，J＝1.62Hz)，8.63(d，1H，J＝5.13Hz)，8.94(d，1H，J＝4.86Hz)实施例185-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(2-苯基-4-吡啶基)-1，2，4-三唑p-甲苯磺酸盐的制造向N-苄氧甲基-5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(2-苯基-4-吡啶基)-1，2，4-三唑(1.00g)中加入甲苯(6.5mL)、2-丙醇(6.5mL)搅拌，向该溶液中加入p-甲苯磺酸一水合物(1.16g)，在80℃搅拌15小时。加热后恢复至室温，滤取析出的白色结晶，用2-丙醇洗涤后减压干燥，得到呈白色结晶的标题化合物0.96g。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.29(s，3H)，7.12(d，2H，J＝8.10Hz)，7.49(d，2H，J＝8.10Hz)，7.55-7.64(m，3H)，8.08(dd，1H，J＝5.27，1.62Hz)，8.15(dd，2H，J＝8.10，1.62Hz)，8.35(dd，1H，J＝5.13，1.89Hz)，8.58(dd，1H，J＝1.62，0.81Hz)，8.61(dd，1H，J＝1.89，0.81Hz)，8.91-8.95(m，2H)实施例195-(2-氰基-4-吡啶基)-3-[3-氰基-4-{2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基}苯基]-1，2，4-三唑的制造向N-苄氧甲基-5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-[3-氰基-4-{2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基}苯基]-1，2，4-三唑(1.11g)中加入甲苯(7.2mL)、2-丙醇(7.2mL)搅拌，向该溶液中加入p-甲苯磺酸一水合物(3.36g)，在80℃搅拌30小时。减压除去反应溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制残渣，再用硅胶柱色谱法(醋酸乙酯)精制后减压干燥得到呈白色结晶的标题化合物0.39g。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.25(s，3H)，3.46-3.49(m，2H)，3.63-3.66(m，2H)，3.83(t，2H，J＝4.59Hz)，4.38(t，2H，J＝4.59Hz)，7.51(d，1H，J＝8.91Hz)，8.28-8.37(m，3H)，8.52(s，1H)，8.89(d，1H，J＝5.13Hz)试验例降低血清尿酸作用用灌胃针，对7周龄的雄性wister大鼠(每组4只)强行口服在0.5％甲基纤维素(MC)水溶液中悬浮的被试物质，给药量为0.3mg/5mL/Kg。给予被试物质6小时后进行眼眶静脉采血，血液在室温放置1小时后以2000×g离心分离10分钟，取血清。用尿酸测定试剂盒(和光纯药·磷钨酸法)测定血清尿酸值，通过下式计算出血清尿酸降低率，实施例2所得的化合物具有51.1％的降低率。
血清尿酸降低率(％)＝(1-被试物质给予组的平均血清尿酸值/MC给予组的平均血清尿酸值)×100
权利要求
1.通式(a) 所示1，2，4-三唑化合物、其盐或其水合物，式中，A表示在2位之外可有取代基的吡啶N-氧化物-4-基团或者可有取代基的2-氰基吡啶-4-基团；Rb表示可有取代基的吡啶基或苯基；Rc表示可使式(a)化合物具有有机溶剂可溶性的、可被酸除去的基团，是与三唑环中任一氮原子结合的基团。
2.如权利要求1所述的1，2，4-三唑化合物、其盐或其水合物，其特征还在于，基团Rc是通式(6)-CH2ORy (6)所示的基团、二苯基甲基或者p-烷氧基苄基，式中，Ry表示取代或非取代的烷基。
3.如权利要求1或2所述的1，2，4-三唑化合物、其盐或其水合物，其特征还在于，盐是p-甲苯磺酸、甲磺酸、盐酸或硫酸的盐。
4.通式(3) 所示化合物、其盐或其水合物的制造方法，其特征在于，使通式(1) 所示化合物与下式(2)Rc-X (2)所示化合物反应，通式(1)中，Rd表示在2位以外可有取代基的吡啶N-氧化物-4-基团，Rb表示可有取代基的吡啶基或苯基，氢原子与三唑环的任一氮原子结合；式(2)中，Rc表示可使目的物具有有机溶剂可溶性的、可用酸除去的基团，X表示卤素原子或者磺酸残基；通式(3)中，Rc表示可使通式(3)的化合物具有有机溶剂可溶性的、用酸可除去的基团，是与三唑环的任一氮原子结合的基团，Rd以及Rb与上述相同。
5.通式(4) 所示化合物、其盐或其水合物的制造方法，其特征在于，使通式(3) 所示化合物与腈化剂反应，通式(3)中，Rd表示在2位之外可有取代基的吡啶N-氧化物-4-基团，Rb表示可有取代基的吡啶基或者苯基，Rc表示使式(3)的化合物具有有机溶剂可溶性的、用酸可除去的基团，是与三唑环的任一氮原子结合的基团；通式(4)中，Ra表示可有取代基的2-氰基吡啶-4-基团，Rb以及Rc与上述相同。
6.通式(4) 所示化合物、其盐或其水合物的制造方法，其特征在于，使通式(1) 所示化合物与下式(2)Rc-X (2)所示的化合物反应，得到通式(3) 所示的化合物，再使其与腈化剂反应，通式(1)中，Rd表示在2位之外可具有取代基的吡啶N-氧化物-4-基团，Rb表示可有取代基的吡啶基或者苯基，氢原子与三唑环的任一氮原子结合；式(2)中，Rc表示使目的物具有有机溶剂可溶性的、用酸可除去的基团，X表示卤素原子或者磺酸残基；通式(3)中，Rc表示使式(3)的化合物具有有机溶剂可溶性的、用酸可除去的基团，是与与三唑环的任一氮原子结合的基团，Rd以及Rb与上述相同；通式(4)中，Ra表示可有取代基的2-氰基吡啶-4-基团，Rb以及Rc与上述相同。
7.通式(5) 所示1，2，4-三唑化合物、其盐或其水合物的制造方法，其特征在于，使通式(1) 所示化合物与下式(2)Rc-X (2)所示的化合物反应，得到通式(3) 所示的化合物，再使其与腈化剂反应，得到通式(4) 所示的化合物，再使其与酸反应，通式(1)中，Rd表示在2位之外可有取代基的吡啶N-氧化物-4-基团，Rb表示可有取代基的吡啶基或者苯基，氢原子与三唑环的任一氮原子结合；式(2)中，Rc表示使目的物具有有机溶剂可溶性的、用酸可除去的基团，X表示卤素原子或磺酸残基；通式(3)中，Rc表示使通式(3)的化合物具有有机溶剂可溶性的、用酸可除去的基团，是与三唑环的任一氮原子结合的基团，Rd以及Rb与上述相同；通式(4)中，Ra表示可有取代基的2-氰基吡啶-4-基团，Rb以及Rc与上述相同；通式(5)中，Ra以及Rb与上述相同，氢原子与三唑环的任一氮原子结合。
8.通式(5) 所示的1，2，4-三唑化合物、其盐或其水合物的制造方法，其特征在于，使通式(3) 所示的化合物与腈化剂反应，得到通式(4) 所示的化合物，再使其与酸反应，通式(3)中，Rd表示在2位之外可有取代基的吡啶N-氧化物-4-基团，Rb表示可有取代基的吡啶基或苯基，Rc表示使式(3)的化合物具有有机溶剂可溶性的、用酸可除去的基团，是与三唑环的任一氮原子结合的基团；通式(4)中，Ra表示可有取代基的2-氰基吡啶-4-基团，Rb以及Rc与上述相同；通式(5)中，Ra以及Rb与上述相同，氢原子与三唑环的任一氮原子结合。
9.如权利要求4～8中任一项所述的制造方法，其特征还在于，基团Rc是通式(6)-CH2ORy(6)所示的基团、二苯基甲基或者p-烷氧基苄基，式中，Ry表示取代或非取代的烷基。
10.如权利要求4～9中任一项所述的制造方法，其特征还在于，盐为p-甲苯磺酸、甲磺酸、盐酸或者硫酸的盐。
全文摘要
如下述反应式所示，使化合物(1)和Rc－X(2)反应得到化合物(3)，使其与腈化剂反应得到化合物(4)，再除去Rc基团得到1，2，4－三唑化合物(5)、其盐或水合物的制造方法，式中，Ra、Rb以及Rd表示取代基，Rc表示可用酸除去的基团。由化合物(1)可在反应过程中不分离任一反应生成物，而且高收率地制造在3位具有可有取代基的2－氰基吡啶－4－基团，并且在5位具有可有取代基的芳香族基团的1，2，4－三唑化合物(5)，该1，2，4－三唑化合物(5)可抑制黄嘌呤氧化酶，对治疗痛风、高尿酸血症是有用的。
文档编号C07D401/04GK1826335SQ20048002132
公开日2006年8月30日 申请日期2004年7月23日 优先权日2003年7月24日
发明者中村洋, 雨田淳一郎, 大野敦嗣, 佐藤隆弘 申请人:株式会社富士药品