专利名称：制备碘化氨基－芳基化合物的方法
技术领域：
本发明涉及高产率生产碘化芳基胺类的方法，其中使降低粒径的芳基胺类与碘化剂反应。
背景技术：
对于大量用于多种工业应用(包括制药工业)的物质而言，碘化氨基-芳基化合物作为合成中间体具有相当重要的价值。例如，2-碘苯胺是已知可用于合成多种吲哚化合物的前体，所述吲哚化合物包括2，3-二取代吲哚，据报道其中一些化合物可以作为潜在的偏头痛药物。参见Larock，R.C.，Yum，E.K.，Refvik，M.D.，J.Org.Chem.，1998，63，7652以及其中引用的参考文献。现有文献中已经报道了多种制备碘化氨基-芳基化合物的方法，但是它们或者导致低至中等产率，或者需要使用要单独制备的昂贵的试剂。例如，文献中已经描述了方案I所示的4-氯苯胺单碘化，但是最普遍报道的方法是将分子碘加入到碳酸氢钠水溶液中(参见Xiao，W.；Alper，H.J.Org.Chem.1999，64，9646-9652；Callaghan，P.D.；Gibson，M.S.；J.Chem.Soc.(C)，1970，2106-2111)，或者加入到碳酸钙中(Dains，F.B.；Vaughn，T.H.；Janney，W.M.，J.Am.Chem.Soc.，1918，40，932；Breukink，K.W.；Krol，L.H.；Verkade，P.E.；Wepster，B.M.，Rec.Trav Chim.Pay-Bas，1957，76，401；Rosowsky，A.；Marini，J.L.；Nadel，M.E.；Modesi，E.J.J.Med.Chem.，1970，13，882)，它们仅仅会产生中等的报道产率，53％～69％。使用专门研制的试剂已经实现了较高的产率，比如苄基三甲基二氯碘酸铵(BnNMe3ICl2，86％)(Kajigaeshi，S.，Kakinami，T.；Yamasaki，H.；Fujisaki，S.；Okamoto，T.Bull.Chem.Soc.Japan 1988，61，600-602)和二(吡啶)碘(I)四氟硼酸盐(Ipy2BF4，99％)(Ezquerra，J.；Concepcion，L.；Barluenga，J.；Perez，M.J.Org.Chem.1996，61，5804-5812)。
方案I碘化4-氯苯胺以得到4-氯-2-碘苯胺据此，需要改良的碘化芳基胺类(比如4-氯-2-碘苯胺)合成路线。
发明概述在一些实施方案中，本发明提供了制备式I化合物的方法 其中Ar是单环、双环或者三环芳基环系统或者杂芳基环系统，它们任选含有高达四个独立地选自以下的取代基卤素、C1-6烷基、CN、NO2、CHO、COC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基和C1-6硫代烷基，其中所述苯基可以任选被1～3个独立地选自C1-3烷基、卤素、C1-3烷氧基、CN、NO2、CHO和苯基的基团所取代；R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基和氮保护基；包括使式II的氨基芳基化合物与碘化剂反应Ar——NR6R7II其中式II的氨基芳基化合物的平均粒径为约100μm或更低。
在一些优选的实施方案中，式II化合物为式III的苯胺
其中R5选自卤素、C1-6烷基、CN、NO2、-CHO、COC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基和C1-6硫代烷基，其中所述苯基可以任选被1～3个选自C1-3烷基、卤素、C1-3烷氧基、CN、NO2、CHO和苯基的取代基所取代；和R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、CN、NO2、CHO、COC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基和苯基，其中所述苯基可以任选被1～3个选自C1-3烷基、卤素、C1-3烷氧基、CN、NO2、CHO和苯基的取代基所取代；条件是R1和R3中至少一个为H。
在一些实施方案中，R5为卤素或者C1-6烷基，优选为卤素，和R1、R2、R3、R4、R6和R7各自均为氢。
在一些优选的实施方案中，式II化合物为4-氯苯胺，4-氯苯胺与碘化剂的反应在有效形成2-碘-4-氯苯胺的条件下进行。
在一些上述实施方案中，式II化合物的平均粒径小于约80μm，或者平均粒径小于约60μm，或者平均粒径小于或等于约50μm，或者平均粒径小于或等于约40μm。所述平均粒径的一般下限为约30μm或更低，例如10μm。在一些优选的实施方案中，式II化合物的平均粒径为约30μm～约60μm，或者约40μm～约50μm。
在一些实施方案中，所述碘化剂为分子碘。在另外的实施方案中，式II氨基芳基化合物与碘化剂的反应在I族或者II族金属碘化物存在下进行，上述金属碘化物优选为碘化钾。
在一些实施方案中，式II氨基芳基化合物与碘化剂的反应在水溶液中进行，优选为弱碱缓冲水溶液，优选为NaHCO3缓冲水溶液。
在一些实施方案中，式II氨基芳基化合物与碘化剂的反应在含有分子碘、或者I族或者II族金属碘化物、或者兼有分子碘和I族或II族金属碘化物的水溶液中进行。优选所述金属碘化物为碘化钾。优选所述水溶液为弱碱缓冲水溶液，优选为NaHCO3缓冲水溶液。
在一些实施方案中，碘化钾、分子碘或者二者都被加入到式II氨基芳基化合物、NaHCO3和水的混合物中。在另外的实施方案中，碘化钾和分子碘以水溶液的形式加入到式II氨基芳基化合物、NaHCO3和水的混合物中。
在一些实施方案中，相对于式II的氨基芳基化合物，分子碘以约1～约1.5当量的量使用。在另外的实施方案中，所述方法还包括在碘加入之后和产品分离之前，将无机还原剂加入到所述混合物中的步骤。优选所述无机还原剂为I族或II族金属硫代硫酸盐、I族或II族金属亚硫酸盐、或者I族或II族金属亚硫酸氢盐，优选为硫代硫酸钠。
在一些实施方案中，式I化合物通过过滤进行分离。在另外的实施方案中，过滤得到的式I化合物用溶剂洗涤，所述溶剂优选为水。
发明详述本发明提供了高效生产碘化氨基-芳基化合物的方法。在此所述的方法使用微粒化氨基-芳基化合物作为制备碘化氨基-芳基化合物的有效碘化用的底物。在此所用的术语“微粒化”是指使用平均粒径小于1mm，优选小于约100μm，更优选小于约80μm，更优选小于约60μm，更优选小于或等于约50μm，或者小于或等于约40μm的氨基-芳基化合物。在一些优选的实施方案中，所述氨基-芳基化合物的平均粒径为约30～约60μm，或者为约40～约50μm。
根据本发明发现，使用上述微粒化的氨基-芳基化合物在提供高纯度和高产率产品方面使得所述碘化反应具有显著的优点，不需要使用较昂贵的试剂。
所述氨基-芳基衍生物的微粒化可以通过本领域熟练技术人员熟知的多种物理技术实现，包括但不限于研磨(球磨研磨、磨细研磨和这些方法的变体)、微流体化、喷雾干燥或者挤压随后将其暴露于超临界流体。在此使用的术语“平均粒径”是指通过本领域任何已知的标准技术确定的氨基-芳基原料颗粒的平均尺寸。在一些优选的实施方案中，所述粒径利用标准装置，通过显微观察、过筛或者通过光散射进行确定，例如但不限于，得自于Malvern Instruments(Southborough，MA)的Mastersizer S粒径分析器。
优选在此所述的碘化反应对具有直接连接到芳基的胺官能团的芳基底物进行。本领域熟练的技术人员应当认可，碘化反应的区域化学和化学计量由若干因素决定，包括可进行取代的位置、进行碘化的具体芳环、其它活化/惰化基团的存在、溶剂、反应时间和温度、所用的碘化当量等等。总体反应示于以下方案II中。
方案II氨基-芳基化合物与碘化剂的反应。
除非另有说明，在此单独使用或者与其它术语结合使用的术语“芳基”是指具有最高达14个碳原子(例如6～14个碳原子)的芳烃，它可以为单环或者稠合或共价连接在一起的多环(二环，直至三环)。芳基部分的实例包括但不限于以下化学基团，比如苯基、1-萘基、2-萘基、二氢萘基、四氢萘基、联苯基、蒽基、菲基、芴基、2，3-二氢化茚基、亚联苯基(biphenylenyl)、苊基和亚苊基(acenaphthylenyl)等等。在一些实施方案中，所述芳基部分可以任选被1～4个选自以下的取代基所取代卤素、C1-6烷基、CN、NO2、CHO、COC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基和苯基，其中所述苯基任选被1～3个选自C1-3烷基、卤素、C1-3烷氧基、CN、NO2、CHO和未取代苯基的取代基所取代。
在此使用的术语“杂芳基”是指含有至少一个非碳(“杂”)环原子的如上所定义的芳基，即最高达14个环原子(例如，5～14个环原子)的芳基。优选所述杂芳基含有1～4个上述杂原子，杂原子优选选自O、N和S中的一个或多个。
所述微粒化的氨基-芳基化合物可以根据本方法与多种不同的碘化剂进行反应，从而实现期望的结果。一般而言，碘化剂是能够将碘原子给予目标底物的试剂。有效的碘化剂或者碘化方法包括，分子碘，其中加入或者未加入氧化剂、金属盐或者氧化铝；金属碘化物盐，其中还有氧化剂；碘汞化作用；电化学碘化；碘酰胺；碘盐或者碘转移(transiodination)方法。在一些优选的实施方案中，微粒化的氨基-芳基化合物与分子碘反应，从而生成碘化氨基-芳基化合物。在一些上述实施方案中，微粒化的氨基-芳基化合物与分子碘在I族或者II族金属碘化物盐(比如LiI、NaI、KI和CaI2等等)存在下进行反应。在一些优选的实施方案中，所述金属碘化物盐为KI。
所述氨基-芳基化合物与碘化剂之间的反应可以按照任何本领域已知的多种方案进行，例如，通过以下方案进行将碘化剂引入到氨基-芳基化合物在适当溶剂中的混合物中，或者将氨基-芳基化合物加入到在所述溶剂中的碘化剂中。
氨基-芳基化合物或者碘化剂不必完全溶于所述溶剂中。由此，在一些实施方案中，所述氨基-芳基化合物在溶剂中具有有限的溶解度，而在其它实施方案中，碘化剂在反应溶剂中将具有有限的溶解度。
用于使氨基-芳基化合物与碘化剂反应的溶剂可以由一种溶剂组成，或者可以是两种或更多种溶剂的混合物。其中反应混合物包括两种或者更多种溶剂，所述混合物可以为均相或者多相混合物。
在此所述的反应方法可以在适宜的溶剂中进行，所述适宜溶剂可以由有机合成领域熟练的技术人员轻易作出选择。适宜的溶剂包括有机溶剂、含水溶剂及其组合。优选所述适宜溶剂是在反应进行的温度下，基本上不与反应原料(反应物)、中间体和/或产品反应的溶剂，其中所述温度可以为溶剂凝固温度至溶剂沸腾温度的任何适宜温度。适宜的有机溶剂包括但不限于，烃和卤代烃，包括戊烷、己烷、庚烷、苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯、均三甲苯、氯苯、多氯苯和溴苯等等；醇，包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和仲丁醇等等；酰胺，包括二甲基甲酰胺、二乙基二酰胺、乙酰胺和二甲基乙酰胺等等；酮，包括丙酮、甲乙酮和3-戊酮等等；酯，包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸甲酯和甲酸乙酯等等；羧酸，包括甲酸、乙酸和丙酸等等；和醚，包括乙醚、二丙醚、二丁醚、二苯醚、二异丙醚和苯甲醚等等。含水溶剂包括水或者有无机盐溶于其中的水。
在此所用的术语“使...反应”或者“反应”是指将指定的化学反应物聚集在一起，从而使得它们发生化学变化，产生不同于任何最初引入到系统中的化合物的化合物。
在一些实施方案中，可以在产品分离之前，将还原剂加入到反应混合物中，从而猝灭任何剩余的分子碘或者猝灭任何能够进行碘原子转移的其它碘源。本领域熟练的技术人员应当认可，使用的具体还原剂将取决于所使用的具体碘化剂、用于反应和生产分离的溶剂以及要进行分离的反应产品。优选的还原剂包括含无机硫的试剂，比如I族或者II族金属亚硫酸盐、亚硫酸氢盐和硫代硫酸盐。在一些优选的实施方案中，所述还原剂为硫代硫酸钠和/或SO2(气体)。
本领域熟练的技术人员应当理解，微粒化氨基-芳基化合物与碘化剂之间的反应，取决于所用碘化剂的本性，会产生强酸性副产品(比如碘化氢)。在一些情形中，所述副产品可能会与反应原料、反应产物或者上述二者均进行反应，并且由此会导致期望产品的产率降低。因此，优选某些时候加入弱碱以缓冲任何强酸性反应副产品，比如碘化氢。优选的碱包括无机弱碱，比如I族或者II族金属碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐和磷酸氢盐等等。一些优选的弱碱包括NaHCO3和CaCO3。
在此使用的术语“烷基”或者“亚烷基”是指直链或者支链的饱和烃基。烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)和戊基(例如、正戊基、异戊基、新戊基)等等。在一些优选的实施方案中，烷基可以含有1～约20个、2～约20个、1～约10个、1～约8个、1～约6个、1～约4个或者1～约3个碳原子。
在此使用的“卤”或者“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
在此使用的“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基等等。
在一些实施方案中，式I化合物可以在R6和R7位置上含有氮保护基。代表性的保护基公开于例如Greene，和Wuts，P.G.M，ProtectiveGroups In Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons，NY，1999中，其内容在此引入作为参考。
在本说明书的不同位置，本发明化合物的取代基成组或者范围进行公开。在此明确指出，本发明包括上述组和范围的每个成员以及每个个体成员的亚组合。例如，术语“C1-6烷基”明确意指单独公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
本发明反应或者产品可以含有不对称原子，并且一些化合物可以含有一个或多个不对称原子或者不对称中心，由此可以导致产生光学异构体(对映异构体)和非对映异构体。本发明包括上述光学异构体(对映异构体)和非对映异构体(几何异构体)；以及外消旋的和拆分的光学异构纯的R和S立体异构体；以及其它R和S立体异构体与盐(包括其药学上可接受的盐)的混合物。所述光学异构体可以通过本领域熟练的技术人员熟知的标准方法以纯形式获得，所述方法包括但不限于非对映异构体盐形成、动力学拆分和不对称合成。还应当理解，本发明包括所有可能的位置异构体(regioisomers)及其混合物，它们可以通过本领域熟练技术人员熟知的标准分离方法以纯形式获得，所述方法包括但不限于柱色谱法、薄层色谱法和高效液相色谱法。
在此所述的方法可以根据本领域任何已知的适宜方法进行监控。例如，产品形成可以通过光谱方法进行监控，比如核磁共振谱法(例如，1H或者13C)、红外光谱分析法、分光光度法(例如，紫外-可见光)或者质谱，或者通过色谱法进行监控，比如高效液相色谱法(HPLC)或者薄层色谱法。
在此所述的反应方法可以在适当的温度下进行，该适当温度可以由熟练的技术人员轻易进行确定。反应温度将取决于，例如，试剂和溶剂(如果存在)的熔点和沸点；反应热力学(例如，剧烈的放热反应一般在低温下进行)；和反应动力学(例如，高活化能势垒一般需要高温)。“高温”是指温度高于室温(约20℃)，和“低温”是指温度低于室温。
在此所述的反应方法可以在空气中或者在惰性气氛中进行。一般，含有对空气充分活性的试剂或者产品的反应可以使用熟练技术人员熟知的空气敏感(air-sensitive)合成方法进行。
应当理解，为了清楚说明本发明而描述于上下文独立实施方案中的本发明某些特征还可以组合方式规定于单个实施方案中。与此相反，为简便起见而描述于上下文单个实施方案中的本发明多种特征还可以单独或者以任何适宜亚组合的形式进行规定。
本发明方法适于以任何适宜的规模制备式I化合物，例如，大于约0.01mg、0.10mg、1mg、10mg、100mg、1g、10g、100g、1kg、10kg或者更多。本发明方法特别益于大规模(例如，大于约十克)制备碘化氨基-芳族化合物。
本发明通过以下具体实施例将得到更为详尽的说明。以下实施例基于例证性的目的进行提供，并不意图以任何方式限制本发明。本领域熟练的技术人员可以轻易地确认多种可以改变或者变动的非关键性参数，从而得到基本相同的结果。
实施例14-氯-2-碘苯胺的制备 在45分钟时间内，将碘化钾(50g，0.301mol)、碘(76g，0.299mol)和水(100mL)的水溶液加入到搅拌的4-氯苯胺(35g，0.276mol，平均粒径为50μm)、碳酸氢钠(37g，0.440mol)和水(210mL)悬浮液中。将上述混合物搅拌3～5小时。通过过滤对固体进行收集，并且用水对其进行洗涤，随后进行干燥，从而得到4-氯-2-碘苯胺(69.6g，产率100％，纯度98.5％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.56(d，1H，J＝2.4Hz)，7.12(dd，1H，J＝2.4Hz，8.6Hz)，6.75(d，1H，J＝8.6Hz)，5.37(brs，2H).
如本领域熟练的技术人员所理解，可以对本发明优选的实施方案进行多种改变和变形，这并不背离本发明的精神。本发明意图将所有上述变体都包括在本发明范围之内。
本申请要求享有03/26/04提交的U.S.临时申请No.60/557,014的优先权，其全部内容在此引入作为参考。本发明意图将此专利文献中提及的每个专利、申请和出版印刷品(包括书籍)的全部内容都在此引入作为参考。
权利要求
1.一种制备式I化合物的方法 其中Ar是单环、二环或三环芳基环系统或者杂芳基环系统，它们任选含有最高达四个独立地选自以下的取代基卤素、C1-6烷基、CN、NO2、CHO、COC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基和C1-6硫代烷基，其中所述苯基可以任选被1～3个独立地选自C1-3烷基、卤素、C1-3烷氧基、CN、NO2、CHO和苯基的取代基所取代；R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基和氮保护基；包括使式II的氨基芳基化合物与碘化剂反应Ar——NR6R7II其中Ar、R6和R7如上所定义；其中式II的氨基芳基化合物的平均粒径为约100μm或者更小。
2.权利要求1的方法，其中所述式II的氨基芳基化合物为式III的苯胺 其中R5选自卤素、C1-6烷基、CN、NO2、CHO、COC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基和C1-6硫代烷基，其中所述苯基可以任选被1～3个选自C1-3烷基、卤素、C1-3烷氧基、CN、NO2、CHO和苯基的取代基所取代；和R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、CN、NO2、CHO、COC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基和苯基，其中所述苯基可以任选被1～3个选自C1-3烷基、卤素、C1-3烷氧基、CN、NO2、CHO和苯基的取代基所取代；条件是R1和R3中至少一个为H。
3.权利要求2的方法，其中R5为卤素或者C1-6烷基；和R1、R2、R3、R4、R6和R7各自均为氢。
4.权利要求3的方法，其中R5为卤素。
5.权利要求1～4任一项的方法，其中所述式II或者式III化合物的平均粒径小于约80μm。
6.权利要求1～4任一项的方法，其中所述式II或者式III化合物的平均粒径小于约60μm。
7.权利要求1～4任一项的方法，其中所述式II或者式III化合物的平均粒径小于或者等于约50μm。
8.权利要求1～4任一项的方法，其中所述式II或者式III化合物的平均粒径小于或者等于约40μm。
9.权利要求1～4任一项的方法，其中所述式II或者式III化合物的平均粒径为约30μm～约60μm。
10.权利要求1～4任一项的方法，其中所述式II或者式III化合物的平均粒径为约40μm～约50μm。
11.权利要求1～10的方法，其中所述式II或者式III氨基芳基化合物与碘化剂的反应在水溶液中进行。
12.权利要求1～11任一项的方法，其中所述式II或者式III氨基芳基化合物与碘化剂的反应在I族或者II族金属碘化物存在下进行。
13.权利要求1～12任一项的方法，其中所述式II或者式III氨基芳基化合物与碘化剂的反应在含有分子碘、或者I族或II族金属碘化物、或者兼有分子碘和I族或II族金属碘化物的水溶液中进行。
14.权利要求12或者权利要求13的方法，其中所述金属碘化物为碘化钾。
15.权利要求11～14任一项的方法，其中所述水溶液是用弱碱缓冲的水溶液。
16.权利要求15的方法，其中所述水溶液是用NaHCO3缓冲的水溶液。
17.权利要求1～16任一项的方法，其中所述碘化剂为分子碘。
18.权利要求17的方法，其中相对于式II的氨基芳基化合物，分子碘以约1～约1.5当量的量使用。
19.权利要求16的方法，其中碘化钾、分子碘或者上述二者被加入到式II氨基芳基化合物、NaHCO3和水的混合物中。
20.权利要求16的方法，其中碘化钾和分子碘以水溶液的形式加入到式II氨基芳基化合物、NaHCO3和水的混合物中。
21.权利要求17～20任一项的方法，其中在碘加入之后和产品分离之前，进一步包括将无机还原剂加入到混合物中的步骤。
22.权利要求21的方法，其中所述无机还原剂为I族或II族金属硫代硫酸盐、I族或II族金属亚硫酸盐或者I或II族金属亚硫酸氢盐。
23.权利要求22的方法，其中所述无机还原剂为硫代硫酸钠。
24.权利要求1～23任一项的方法，其中所述式I化合物通过过滤得到分离。
25.权利要求24的方法，其中过滤得到的式I化合物用溶剂洗涤。
26.权利要求24的方法，其中过滤得到的式I化合物用水洗涤。
27.一种包括以下步骤的方法(a)提供平均粒径为约100μm或者更小的颗粒形式的4-氯苯胺；和(b)使4-氯苯胺与碘化剂在有效形成2-碘-4-氯苯胺的条件下进行反应。
28.权利要求27的方法，其中4-氯苯胺颗粒的平均粒径为约60μm或者更小。
29.权利要求27的方法，其中4-氯苯胺颗粒的平均粒径为约50μm或者更小。
30.权利要求27～29任一项的方法，其中所述碘化剂为分子碘。
31.权利要求30的方法，其中4-氯苯胺与分子碘的反应在进一步含有I族或II族金属碘化物和弱碱缓冲液的水溶液中进行。
32.权利要求31的方法，其中所述金属碘化物为碘化钾，和所述弱碱缓冲液为NaHCO3。
33.权利要求32的方法，其中所述碘化钾和分子碘被加入到水中的4-氯苯胺和NaHCO3混合物中。
34.权利要求32的方法，其中所述碘化钾和分子碘以水溶液的形式加入到水中的4-氯苯胺和NaHCO3混合物中。
35.权利要求30～34任一项的方法，其中相对于4-氯苯胺的量，分子碘以约1～约1.5当量的量使用。
36.权利要求30～35任一项的方法，其中在碘加入之后和产品分离之前，进一步包括将无机还原剂加入到混合物中的步骤。
37.权利要求36的方法，其中所述无机还原剂为硫代硫酸钠。
38.权利要求30～37任一项的方法，进一步包括通过过滤分离2-碘-4-氯苯胺。
全文摘要
本发明提供了制备氨基－芳基碘化物的方法，其中使微粒化的氨基－芳基化合物与碘化剂反应。
文档编号C07C211/52GK1934065SQ200580008785
公开日2007年3月21日 申请日期2005年3月24日 优先权日2004年3月26日
发明者R·S·米查拉克 申请人:惠氏公司