专利名称：：5－ht的制作方法
技术领域：
：本发明涉及对5-HT7受体具有药理学活性的化合物，且更特别地涉及某些四氢异喹啉取代的磺酰胺化合物，涉及这类化合物的制备方法，包含所述化合物的药物组合物，以及它们的治疗用途，特别用于治疗和/或预防诸如CNS病症的5-HT7参与的疾病。
背景技术：
：近年来，通过更好地了解与靶疾病相关的蛋白和其它生物分子的结构，极大地帮助了对新治疗剂的探索。已作为广泛研究主题的一类重要的蛋白是5-羟色胺(血清素，5-HT)受体家族。1993年发现的5-HT7受体属于该家族，并作为有价值的新的药物靶引起了极大关注(Terrón，J.A.Idrugs，1998，vol.1，no.3，pages302-310“The5HT7receptorAtargetfornoveltherapeuticavenues？”(5-HT7受体新治疗途径的靶吗？))。5-HT7受体已从大鼠、小鼠、豚鼠和人cDNA中克隆出并表现高度的种间同源性(约95％)，但是其独特性在于其与其它5-HT受体具有低的序列同源性(小于40％)。其在中枢神经系统(CNS)(在下丘脑(尤其是交叉上核)和丘脑中最高)和其它外周组织(脾、肾、肠、心脏和冠状动脉)的特别结构中的表达方式表明5-HT7受体参与多种功能和病理学。诸如三环抗抑郁药、典型和非典型抗精神病药和一些5-HT2受体拮抗剂的多种治疗剂对重组的和功能性的5-HT7受体表现出中度至高度亲和性的事实加强了该理论。功能上，5-HT7受体参与哺乳动物的昼夜节律的调节(Lovenberg，T.W.等人Neuron，1993，11449-458“Anoveladenylylcyclase-activatingserotoninreceptor(5-HT7)implicatedintheregulationofcircadianrhythms”(腺苷酰环化酶活化的血清素受体(5-HT7)参与昼夜节律的调节))。公知昼夜节律的破坏与多种CNS病症相关，除了其它以外，该CNS病症还包括抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、轮班工作综合征和时差综合征。分布和早期的药理学数据也表明5-HT7受体参与血管舒张。这已在体内被证实(Terrón，J.A.，BrJPharmacol，1997，121563-571“Roleof5-HT7receptorsinthelonglastinghypotensiveresponseinducedby5-hydroxytryptamineintherat”(大鼠中5-HT7受体在5-羟色胺诱导的长效低血压反应中的作用))。因此选择性的5-HT7受体具有作为新的升血压药的潜在性。通过脑血管的平滑肌松弛，5-HT7受体与偏头痛的病理生理学相关(Schoeffter，P.等人，1996，BrJPharmacol，117993-994；Terrón，J.A.，2002，Eur.J.Pharmacol，4391-11“Isthe5-HT7receptorinvolvedinthepathogenesisandprophylactictreatmentofmigraine？”(5-HT7受体参与偏头痛的发病机理和预防性治疗吗？))。以相似的方式，5-HT7参与肠和结肠组织的平滑肌松弛，这使得该受体成为治疗肠易激综合征的靶(DePonti，F.等人，2001，Drugs，61317-332“Irritablebowelsyndrome.Newagentstargetingserotoninreceptorsubtypes”(肠易激综合征。靶向血清素受体亚型的新试剂))。最近，它还涉及尿失禁(BritishJ.ofPharmacology，Sept.2003，140(1)53-60“Evidencefortheinvolvementofcentral5HT-7receptorsinthemicuritionreflexinanaeshetizedfemalerats”(证据显示在麻醉的雌性大鼠中，中枢的5HT-7受体参与排尿反射))。鉴于5-HT7受体的激动剂和拮抗剂的潜在的治疗应用，大量的努力关注于寻找选择性配体。尽管在此方面进行了极大的探索努力，但是只有非常少的具有选择性5-HT7拮抗剂活性的化合物被报道(Wesolowska，A.，PolishJ.Pharmacol，2002，54327-341，“Inthesearchforselectiveligandsofserotoninreceptors”(寻找5-HT5、5-HT6和5-HT7血清素受体的选择性配体))。WO97/48681公开了用于治疗CNS病症的为5-HT7受体拮抗剂的磺酰胺衍生物。硫原子与芳香基团和含N的杂环基连接，该含N的杂环基任选地还含有选自氧或硫的杂原子。WO97/29097描述了用于治疗病症的磺酰胺衍生物，在该病症中，5-HT7受体的拮抗作用是有益的。硫原子与芳香基团和C1-C6烷基取代的N原子连接。WO97/49695还描述了磺酰胺衍生物，在该磺酰胺衍生物中与硫原子连接的N还被完全地取代，例如形成哌啶的一部分。WO03/048118描述了另一组5-HT7受体拮抗剂。在此情况中为芳基和杂芳基磺酰胺衍生物，其中该磺酰胺基团是另外带有氨基取代基的环烷烃环或环烯烃环上的取代基。与硫原子连接的N被完全取代。WO99/24022公开了用于CNS病症并结合血清素受体，尤其结合5-HT7的四氢异喹啉衍生物。WO00/00472提及了为5-HT7受体拮抗剂的化合物。该化合物含有诸如四氢异喹啉的含N的稠合杂环。EP21580和EP76072描述了具有抗心律不齐活性的、对应于通式R2N(CH2)n-NH-SO2R1的磺酰胺化合物，5-HT7活性没有提到。仍然亟需寻找对受体5-HT7具有药理学活性的化合物、该化合物具有有效性和选择性、并具有良好的“可药性”性能，即与给药、分布、代谢和排泄相关的良好药物特性。发明概述我们已发现了为特别选择性的5-HT7受体配体的一族结构独特的磺酰胺化合物。该族化合物具有通过三个碳的直链与磺酰胺部分连接的四氢异喹啉部分。我们发现当该磺酰胺的N为仲胺且所述连接部分为-CH2-CH2-CH2时，该化合物对人5-HT7受体表现出nM范围(＞10nM)内的IC-50值，并相对于5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5A、D1、D2、D3、D4、肾上腺素能α1A、α1B、α1B、β1和β2受体，该化合物对5-HT7受体显示出至少30倍的选择性。在一方面，本发明涉及通式I化合物或其药物可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物其中W是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；R1、R2、R3、R3、R5、R6和R7均独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素，其中t是1、2或3；每一R8和R9独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、卤素。优选W为芳香的，优选取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基，优选取代或未取代的苯基。当W为烷基取代或卤素取代的苯基时，得到良好结果。优选地，在所述四氢异喹啉部分中，R5、R6和R7为H。在一实施方案中，R1和R4也为H。当R2和R3为烷氧基，特别为甲氧基时，得到良好结果。另一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含如上定义的化合物或其药物可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物，和药物可接受的载体、助剂或介质(vehicle)。又一方面，本发明涉及如上定义的化合物在制备用于治疗5-HT7介导的疾病或疾病状态的药物中的用途，所述疾病或疾病状态即是由中枢和外周血清素-控制功能衰退引起的疾病，例如疼痛、睡眠障碍、轮班工作综合征、时差综合征、抑郁症、季节性情感障碍、偏头痛、焦虑症、精神病、精神分裂症、认知和记忆障碍、由缺血性事件导致的神经元变性、诸如高血压的心血管疾病、肠易激综合征、炎性肠病、痉挛性结肠或尿失禁。本发明的详细说明本发明的典型化合物有效地并选择性地调节5-HT7受体活性，而不抑制其它5-HT受体如5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5A，D1、D2、D3、D4，和肾上腺素能α1A、α1B、α1B、β1和β2受体、速激肽NK-1阿片受体，GABA受体，雌激素受体，谷氨酸受体，腺苷受体，烟碱受体，毒蕈碱受体和钙通道、钾通道和钠通道和神经递质转运体(血清素、多巴胺、去甲肾上腺素、GABA)。在通式(I)化合物的上述定义中，以下术语具有如下所示的含义“烷基”是指直链或支链的烃链基团，由碳原子和氢原子组成的，不含不饱和，具有一至八个碳原子，且通过单键与所述分子的其余部分连接，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。烷基可以被一个或多个取代基任意取代，该取代基例如为芳基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巯基和烷硫基等。如果被芳基取代，我们得到“芳烷基”基团，如苄基和苯乙基。“烯基”指具有至少2个C原子，并具有一个或多个不饱和键的烃基基团。“环烃基”是指稳定的3元至10元的单环或二环基团，所述环烃基为饱和或部分饱和的，并且完全由碳和氢原子组成，如环己基或金刚烷基。除说明书中另有具体的说明外，术语“环烃基”意为包括被一个或多个取代基任意取代的环烃基基团，该取代基例如烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基等等。“芳基”指单环和多环基团，包括含有独立的和/或稠合的芳基基团的多环基团。典型的芳基基团含有1-3个独立的或稠合的环及6个至约18个碳环原子，例如苯基、萘基、茚基、菲基或蒽基基团。所述芳基基团可以被一个或多个取代基任意取代，该取代基例如羟基、巯基、卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氰基、二烷基氨基、氨烷基、酰基、烷氧基羰基等等。“杂环基”指稳定的3元至15元环，其由碳原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子组成，优选具有一个或多个杂原子的4元至8元环，更优选具有一个或多个杂原子的5元至6元环。为了本发明的目的，该杂环可以是单环、双环或三环体系，可包括稠环体系；并且在所述杂环基基团中的氮、碳或硫原子可以任意地被氧化；氮原子可以任意地被季铵化；且杂环基团可以是部分或全部饱和的或是芳香的。这类杂环的例子包括但不局限于氮杂卓(azepines)、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、异噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氢呋喃、coumarine(香豆素)、吗啉、吡咯、吡唑、噁唑、异噁唑、三唑、咪唑等。“烷氧基”指式-ORa的基团，其中Ra是如上文定义的烷基基团，烷氧基例如为甲氧基、乙氧基、丙氧基等。“烷氧基羰基”指式-C(O)ORa的基团，其中Ra是如上文定义的烷基基团，所述烷氧基羰基例如为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等。“烷硫基”指式-SRa的基团，其中Ra是如上文定义的烷基基团，所述烷硫基例如为甲硫基、乙硫基、丙硫基等。“氨基”指式-NH2、-NHRa或-NRaRb的基团，任选被季铵化。“卤素”或“卤”是指溴、氯、碘或氟。本文所提到的在本发明所述化合物中的被取代的基团是指可在一个或多个可利用位置上被一个或多个适当的基团取代的特定部分，该适当的基团例如为卤素，如氟、氯、溴和碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；诸如C1-6烷酰基基团的烷酰基，如酰基等等；羰酰胺基；烷基基团，其包括那些具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子且更优选1至3个碳原子的烷基基团；烯基和炔基基团，其包括具有一个或多个不饱和键且具有2至约12个碳或2至约6个碳原子的基团；烷氧基基团，其具有一个或多个氧键且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子；诸如苯氧基的芳氧基；烷硫基基团，其包括那些具有一个或多个硫醚键且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；烷基亚磺酰基基团，其包括那些具有一个或多个亚磺酰基键且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；烷基磺酰基基团，其包括那些具有一个或多个磺酰基键且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；氨烷基基团，例如具有一个或多个氮原子且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团；碳环芳基，其具有6个或更多个碳，特别是苯基、萘基和诸如苄基的芳烷基。除非另有说明，被任意取代的基团可在该基团的每一个可取代位置上含有取代基，且每个取代都独立于其它取代。本发明特别具体的化合物包括实施例中的化合物1-161，其或者为盐或者为游离碱形式。在一实施方案中，上述通式I化合物中的四氢异喹啉未被取代。R1至R7都为H。这种化合物得到良好的活性结果。在另一实施方案中，R2和R3为烷氧基，优选甲氧基，四氢异喹啉的剩余取代基(R1和R4至R7)为H。在这种情况下，表现出改进的选择性。在另一实施方案中，与所述磺酰胺连接的基团W为芳香的，如取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂环基，优选取代或未取代的苯基。当W为未取代的苯基、或烷基取代、烷氧基取代或卤素取代的苯基时得到良好的结果。特别地，优选具有一个或多个相同或不同的卤素取代基的卤素取代的苯基。可将上述W和R1至R7的实施方案和优选选择进行组合以得到进一步优选的化合物。上述优选实施方案中代表性化合物为萘-1-磺酸[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙基]-酰胺盐酸盐、N-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙基]-苯磺酰胺盐酸盐、N-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙基]-4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺酰胺盐酸盐、5-氯-N-[3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙基]-2，4-二氟-苯磺酰胺。虽然列出了盐酸盐或游离的碱，其它盐或游离的碱形式也是优选化合物类的一部分。除非另有叙述，本发明所述化合物也意味着包括那些仅在一个或多个同位素富集原子的存在情况方面有区别的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替，或碳被13C-或14C-富集的碳或15N-富集的氮代替外，具有本发明结构的化合物也属于本发明的范围。术语“药物可接受的盐、溶剂化物、前药”指任何药物可接受的盐、酯、溶剂化物，或对接受者给药后能够(直接或间接)提供本文所述化合物的任何其它化合物。然而，可以理解非药物可接受的盐也在本发明的范围之内，因为那些盐也可以用于制备药物可接受的盐。可以通过本领域已知方法实现所述盐、前药和衍生物的制备。例如，本发明提供的化合物的药物可接受的盐是由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成的。通常，例如，在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中由这些化合物的游离酸或碱的形式与化学计量的合适的碱或酸反应制备这些盐。通常，优选非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加合盐的实例包括无机酸加合盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐，以及有机酸加合盐，如醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加合盐的实例包括无机盐，如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、镁盐、铝盐和锂盐，以及有机碱盐，如乙二胺盐、乙醇胺盐、N，N-二亚烷基乙醇胺盐、三乙醇胺盐、葡萄糖胺盐和碱性氨基酸盐。特别适宜的衍生物或前药是这些化合物当将这些化合物对患者给药时，增加本发明所述化合物的生物利用度(例如通过使口服给药的化合物更易被吸收到血液中)，或者相对于母体种类，其增强母体化合物向生物区室(如脑或淋巴系统)的输送。任何为通式(I)化合物的前药的化合物均在本发明的范围之内。术语“前药”以其最广泛的意义被使用并且包括那些在体内转化为本发明所述化合物的衍生物。这样的衍生物容易被本领域技术人员想到，并且依据所述分子中存在的功能基团，该衍生物包括且不限于本发明所述化合物的如下衍生物酯类、氨基酸酯类、磷酸酯类、金属盐磺酸酯类、氨基甲酸酯类和酰胺类。本发明的化合物可以是游离化合物的或溶剂化物(如水合物)的结晶形式，并且旨在将这两种形式都包括在本发明的范围之内。溶剂化的方法是本领域公知的。合适的溶剂化物为药物可接受的溶剂化物。在特定的实施方案中，所述溶剂化物为水合物。通式(I)的化合物或其盐或其溶剂化物优选药物可接受的形式或基本上纯的形式。药物可接受的形式通常指除了正常的诸如稀释剂和载体的药物添加剂外具有药物可接受的纯度水平，并且不包括在正常剂量水平时被认为有毒性的物质。药品的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在优选实施方案中，通式(I)的化合物或其盐、其溶剂化物或其前药的纯度水平高于95％。由上述通式(I)所示的本发明化合物可以包括取决于手性中心存在的对映体或取决于多重键(如Z、E)存在的异构体。所述单一的异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物在本发明的范围之内。可以通过可利用的合成步骤，得到上述定义的通式(I)化合物。例如，通过将通式(II)化合物与通式(III)化合物偶联制备通式(I)化合物，通式(II)化合物其中R1-R7如通式(I)中所定义且n为3，通式(III)化合物其中W如通式(I)中所定义且X为卤素，通常为Cl。优选地在诸如但不限于二氯甲烷的非质子溶剂中，在诸如二异丙基乙胺或三乙胺的有机碱存在时使通式(II)通式(III)化合物反应。通式(III)化合物可商业获得或者可通过常规方法制备。可采用下文描述的反应和技术，由通式(IV)化合物制备通式(II)化合物。通式(IV)化合物可商业获得或者可根据公知的方法制备。在适于所使用的试剂和材料并适合所述转化的溶剂中进行所述反应。分子上存在的官能团应与所提出的转化一致。这有时需要相对于其它方案选择特定的方法方案以便得到本发明所要的化合物。优选的方法包括，但不限于如下所述的方法。将为了描述方法所引用的参考文献引入。可通过如方案1所示的烷基化来制备通式(II)化合物。方案1在第一步骤中，在适合的碱和溶剂存在下，通式(IV)的胺与商业销售的N-(3-卤代丙基)邻苯二甲酰亚胺(1-1)进行反应。适用的碱包括，但不限于，诸如K2CO3或Cs2CO3的金属碳酸盐、金属氢氧化物、受阻醇盐或有机叔胺。典型的溶剂包括诸如DMF或THF的极性非质子性液体，或诸如醇类的极性质子性液体。先前已描述了使用叔丁醇或二甲苯(J.Med.Chem.1996，39(5)，1125-1129，J.Med.Chem.1999，42(4)，730-741)，但是使用N，N-二甲基甲酰胺并以K2CO3作为碱，提高了收率(从50％改善到90％)。在第二步骤中，在诸如乙醇的极性质子溶剂和盐酸中，使用肼对烷基化的化合物1-2的肼解得到了所需要的通式(II)化合物。在方案2中示例性描述了制备通式(II)化合物的相似途径。方案2代替通式(IV)化合物与N-(3-卤代丙基)邻苯二甲酰亚胺(1-1)的烷基化，通式(IV)化合物与羧基乙基邻苯二甲酰亚胺衍生物(2-1)的酰基化在某些情况下是便利的。当X为Cl时，用于酰基化的碱可以是诸如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的有机叔胺，且可如方案1中所述地进行肼解。当X为OH时，必须使用偶联试剂以便活化羧基基团。在文献中已知许多偶联试剂用于由羧酸和胺形成酰胺键，该偶联试剂包括DCC、HBTU、TBTU、BOP、PyBOP等。用于这类偶联反应的合适的碱包括诸如N，N-二异丙基乙胺或三乙胺等的叔胺。通常不分离被活化的物质，但是使其就地与胺配体(IV)反应。在邻苯二甲酰亚胺2-2肼解后，在适合的溶剂中，通常在THF中，可使用诸如硼烷或氢化铝锂的还原剂进行酰胺中间体2-3的还原(J.Med.Chem.1987，30，1186-1193，AnalesQuimica，1983，80，283-290)。在方案3中示例性描述了制备通式(II)化合物的相似方法。方案3还可以进行与邻苯二甲酰亚氨基乙醛(3-1)的还原胺化，随后肼解。在诸如三乙酰氧基硼氢化钠NaBH(OAc)3或氰基硼氢化钠(NaBH4CN)的氢化物的存在下，进行胺(IV)与醛3-1的缩合(Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，179-184)。如方案1和2中所述，处理邻苯二甲酰亚胺中间体3-2，以便得到所需要的通式(II)化合物。在所有这些方案中，可使用用于氮原子的其它保护基，替代邻苯二甲酰亚胺。一些例子包括诸如顺丁烯二酰亚胺或琥珀酰亚胺的其它环状亚胺衍生物，诸如BOC、Fmoc等的多种氨基甲酸酯，诸如乙酰胺的多种酰胺和诸如N-苄基或N-烷基的烷基和芳基胺衍生物。可在诸如Greene和Wuts的“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1999的参考书中找到氮保护基的其它例子。方案4中示例性描述了制备某些通式(II)化合物的替代工序。方案4在合适的溶剂中，在碱存在时通过用相应的胺(IV)处理二烷基化剂(4-1)，随后进行另一胺(4-2)的烷基化，以序贯方式制备通式(II)化合物。适用的烷基化剂(4-1)的例子为Y是诸如Br、I、芳基磺酸酯基或烷基磺酸酯基等良好至优良的离去基团，以及X为诸如Br或Cl的良好的离去基团的试剂。适用的碱包括，但不限于诸如K2CO3或Cs2CO3的金属碳酸盐、金属氢氧化物、受阻醇盐或有机叔胺。典型的溶剂包括诸如DMF或THF的极性非质子性液体，或诸如醇类的极性质子性液体。特别当X为Cl时，可通过加入催化量的诸如NaI或KI的碘化物盐提高第二烷基化的速率。所需要的烷基化剂(4-1)通常可商业获得。当便利时，可如方案5所示制备通式(II)化合物。方案5在上述方案中所述的各种碱和溶剂存在下，可用商业销售的卤代丙腈(5-1)进行通式(IV)化合物的烷基化。为了还原5-2的氰基基团，可使用普通还原剂，如在THF中的LiAlH4。也可以在乙醇中采用Pd/C进行催化氢化(Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，195-202，J.Med.Chem.1999，42(4)，730-741)。在某些情况下，优选与羧基腈进行酰基化来形成酰胺，以代替与相应的卤代腈进行烷基化(方案6)。方案6当X为诸如I、Br、芳基磺酸酯基或烷基磺酸酯基的良好离去基时，在上述方案中描述的合适的碱和溶剂存在下进行化合物6-1的酰基化。可在过量的诸如LiAlH4或硼烷的还原剂存在时，同时进行6-2的氰基基团和酮基基团的还原。当X为OH时，也必须使用偶联试剂以便活化羧基基团。所用的偶联试剂与方案2中所述的偶联试剂相同。当X为H时，也可以实施方案6。在合适的碱和溶剂中，通过通式(IV)的胺与醛6-1的缩合来进行还原胺化，以形成亚胺或烯胺中间体，随后使用诸如氢化物的还原剂进行还原。方案7中示例性地描述了制备某些通式(II)化合物的替代工序。方案7在与上述方案中所述相同的合适的溶剂和碱中，可使用卤代丙酰胺7-1将通式(IV)的胺烷基化。可在诸如LiAlH4或硼烷的氢化物的存在下还原中间体(7-2)。如果需要，通过诸如结晶、色谱法和研磨的常规方法纯化所得到的反应产物。当上述制备本发明所述化合物的方法产生立体异构体的混合物时，可通过诸如制备色谱法的常规技术分离这些异构体。如果存在手性中心，可制备外消旋形式的所述化合物，或者可通过对映专一性合成或通过拆分制备单一的对映异构体。一种优选的药物可接受形式为结晶形式，包括药物组合物中的这种形式。在盐和溶剂化物的情况下，添加的离子部分和溶剂部分也必须是无毒的。本发明所述化合物可存在不同的多晶型物，本发明旨在包括所有这类形式。本发明的另一方面涉及治疗或预防5-HT7介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的通式(I)化合物或其药物组合物向需要这种治疗的患者给药。在5-HT7介导的疾病中，可治疗的疾病为由中枢和外周血清素-控制功能衰退引起的疾病，如疼痛、睡眠障碍、轮班工作综合征、时差综合征、抑郁症、季节性情感障碍、偏头痛、焦虑症、精神病、精神分裂症、认知和记忆障碍、由缺血性事件导致的神经元变性、诸如高血压的心血管疾病、肠易激综合征、炎性肠病、痉挛性结肠或尿失禁。本发明还提供了用于对患者给药的药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药物可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体，以及药物可接受的载体、助剂或介质。药物组合物的实例包括用于口服、局部或肠胃外给药的任何固体组合物(片剂、丸剂、胶囊、粒剂等)或液体组合物(溶液剂、混悬剂或乳剂)。在优选的实施方案中，所述药物组合物为口服形式，或者为固体或者为液体。用于口服给药的合适的剂型可以为片剂、胶囊、糖浆剂或溶液剂，并可含有本领域公知的常规赋形剂，例如结合剂如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂如硬脂酸镁；崩解剂如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠或微晶纤维素；或药物可接受的湿润剂，如月桂基硫酸钠。可通过混合、填充或压片的常规方法制备固体口服组合物。重复的混合操作可用于将所述活性剂分布在那些使用大量的填充剂的组合物的各处。这种操作在本领域中是常规的。所述片剂可通过例如湿法制粒或干法制粒制备，并任选根据在常规药物实践中公知的方法包被所述片剂，特别是使用肠溶包衣进行包被。所述药物组合物还可适于肠胃外给药，如适当的单位剂量形式的无菌溶液剂、混悬剂或冻干制品。可使用适当的赋形剂，如膨胀剂、缓冲剂或表面活性剂。采用标准方法，如在西班牙和美国药典及类似的参考文本中描述或提及的方法，制备所提及的制剂。本发明所述化合物或组合物的给药可通过任何适当的方法进行，如静脉内输注、口服制剂和腹膜内及静脉内给药。为方便患者及由于需要治疗的疾病的慢性特点，所以优选口服给药。通常本发明化合物的有效给药量取决于所选择化合物的相对有效性、被治疗病症的严重度和患者的体重。但是，活性化合物通常以0.1至1000mg/kg/天的总日剂量每天给药一次或多次，例如每天1、2、3或4次。本发明所述化合物和组合物可与其它药物一起使用，以提供联合治疗。该其它药物可形成同一组合物的一部分，或以单独组合物的形式提供以便同一时间或不同时间给药。仅为进一步示例性地说明本发明，提供以下实施例，其不应被认为对本发明的限制。实施例通过本领域内技术人员公知的常规的有机化学方法制备通式(II)的起始材料。通式(II)和(IV)的一些中间体的制备如下所述实施例A通式(II)化合物的合成a)2-[3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙基]-异吲哚-1，3-二酮室温下，将干燥N，N-二甲基甲酰胺(120mL)中的6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(6.89g，0.030mol)、N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(8.04g，0.030mol)、碳酸钾(16.50g，0.120mol)混合物搅拌过夜。真空浓缩该混合物，并将残余物溶于水(120mL)中并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，用水洗涤，将有机层干燥并蒸发，得到产物(10.85g，收率93％)，该产物无需进一步纯化就使用。b)3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙胺二盐酸盐将2-[3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙基]-异吲哚-1，3-二酮(10.46g，0.0275mol)与水合肼(8.6mL，0.275mol)的乙醇(250mL)溶液回流1小时。将反应混合物冷却，并用额外量的乙醇(250mL)和浓HCl(35mL)进行处理。然后将反应混合物回流4小时，并在冰箱中放置一夜。滤出沉淀，并蒸发溶剂。用氢氧化铵(90mL)碱化残余物，并用CH2Cl2(3×90mL)萃取，用Na2SO4干燥有机层，并蒸发至干。将粗品溶于75mL乙醇中。然后加入2.8M的氯化氢乙醇溶液(25mL)。通过过滤收集形成的二盐酸盐，并从甲醇和2-丙醇中结晶，得到白色固体状的产物(6.93g，收率78％)。熔点249-250℃。IRcm-1(KBr)3437，2933，2569，1523，1255，1227，1123，995。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm1.72(qt，J＝7.14Hz，2H)，2.53(t，J＝7.51Hz，2H)，2.68(t，J＝5.13Hz，2H)，2.77(q，J＝6.96Hz，4H)，3.52(s，2H)，3.80(s，3H)，3.81(s，3H)，6.49(s，1H)，6.56(s，1H)。实施例B根据本领域内技术人员公知的常规有机化学方法，通过通式(II)化合物与通式(III)化合物的偶联制备通式(I)化合物。5-氯-N-[3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙基]-2，4-二氟-苯磺酰胺(化合物48)将3-氯-4，6-二氟苯磺酰氯(259mg，1.05mmol)加入到3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙胺二盐酸盐(323mg，1mmol)、N，N-二异丙基乙胺(517mg，4mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中，并室温搅拌过夜。用水(3×20mL)洗涤所得溶液，用Na2SO4干燥有机层，并蒸发至干。将游离的碱溶于2-丙醇(5mL)中。将产物在2-丙醇(5mL)中结晶，并通过过滤收集，真空干燥，得到白色固体(401mg，87％)。熔点110-112℃。IRcm-1(KBr)2946，1598，1520，1476，1466，403，1341，1257，1130，1106，1019，894，628，546。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.59(m，2H)，2.36(t，J＝6.81Hz，2H)，2.61(m，2H)，2.93(t，J＝6.74Hz，2H)，3.26(m，4H)，3.66(s，6H)，6.55(s，1H)，6.60(s，1H)，7.79(t，J＝9.59Hz，1H)，7.89(t，J＝7.69Hz，1H)，8.17(s，1H)。MS(APCI(M+H)+)461。以下表1中显示了用于鉴定通过类似于以上实施例中描述的方法制备的某些具有通式(I)的本发明磺酰胺类化合物的光谱数据生物学分析放射性配体结合采用涂布在来自PerkinElmer(Cat.6120512)的Flashplate(BasicFlashPlateCat.SMP200)上的、在CHO细胞中表达的、克隆的人血清素受体亚型7(h5HT7)实施放射性配体结合分析。该方案分析基本上是由PerkinEmerLifeandAnalyticalSciences(PerkinEmer生命和分析科学)推荐的TechnicalDataSheet(技术数据表)中的方案。Mass膜蛋白/孔通常为12μg以及受体/孔为约9-10fmoles。在加入分析混合物的组分前，将Flashplate在室温下保持平衡1小时。结合缓冲液为50mMTris-HCl，pH7.4，含10mMMgCl2、0.5mMEDTA和0.5％BSA。放射性配体为终浓度0.82nM的[125I]LSD。用50μM的氯氮平测定非特异性结合。分析容积为25μl。将TopSeal-A应用于Flashplate微量培养板上并将其在室温下在黑暗中孵育240分钟。用液体闪烁分光光度法(Wallac1450MicrobetaTrilux)来量化放射性，计数前有4分钟的计数延迟，且计数时间为30秒每孔。通过采用LIGAND方案(Munson和Rodbard，LIGANDAversatile，computerizedapproachforcharacterizationofligand-bindingsystems.(表征配体-结合系统的通用的计算机化方法)Anal.Biochem.107220-239，1980)分析竞争结合数据，并且对于每一个点进行三次重复测定来实施分析。下列表2中提供了代表性化合物的结果表权利要求1.通式I化合物，或其药物可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物其中W是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7均独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素，其中t是1、2或3；每一R8和R9独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、卤素。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于W是芳香基团，所述芳香基团选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基，优选取代或未取代的苯基。3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于W选自苯基、或烷基、烷氧基和/或卤素取代的苯基。4.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其特征在于R5、R6和R7为H。5.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其特征在于R1和R4为H。6.如权利要求4和5所述的化合物，其中R2和R3为烷氧基，优选甲氧基。7.权利要求1-6中任一权利要求所述的通式(I)化合物或其盐、其异构体或其溶剂化物的制备方法，所述方法包括通式(II)化合物与通式(III)化合物的偶联通式(II)化合物其中n为3且R1-R7如对通式(I)中所定义，通式(III)化合物其中W如对通式(I)中所定义且X为卤素，优选Cl。8.药物组合物，包含权利要求1-6中任一权利要求所定义的化合物或其药物可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物，和药物可接受的载体、助剂或介质。9.如权利要求8所述的用于口服给药的药物组合物。10.权利要求1-6中任一权利要求所定义的化合物在制备药物中的用途。11.如权利要求10所述的用途，其中所述药物用于治疗5-HT7介导的疾病或疾病状态。12.如权利要求11所述的用途，其中所述疾病为疼痛、睡眠障碍、轮班工作综合征、时差综合征、抑郁症、季节性情感障碍、偏头痛、焦虑症、精神病、精神分裂症、认知和记忆障碍、由缺血性事件导致的神经元变性、诸如高血压的心血管疾病、肠易激综合征、炎性肠病、痉挛性结肠或尿失禁。13.治疗或预防中枢神经病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1-6中任一权利要求所定义的化合物、或其药物可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物向需要所述治疗或预防的患者给药。全文摘要本发明涉及对5－HT文档编号C07D401/12GK101014573SQ200580027841公开日2007年8月8日申请日期2005年8月18日优先权日2004年8月18日发明者安东尼·托伦斯霍维尔,何塞普·马斯普里奥,苏珊娜·耶内斯明格斯,莫妮卡·加希尔洛佩斯,埃尔伯特·多达尔卓尔拉斯,卢斯·罗麦罗阿隆索,赫尔穆特·H·布施曼申请人:埃斯蒂维实验室股份有限公司