专利名称：含杂原子的三环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含杂原子的三环化合物，例如制备33-表氯-33-脱氧子囊霉素(33-表-33-氯-FR520)的方法。
33-表-33-氯-FR520是已知化合物，例如其在EP0427680(实施例66a)中被公开。式I的33-表-33-氯-FR520 可用于免疫介导的疾病，例如可用于治疗和预防炎性疾病、自身免疫性疾病和过度增殖性疾病(hyperproliferative disease)，例如包括-皮肤疾病，如银屑病、特应性皮炎，-免疫介导的眼部病症，如自身免疫性疾病，例如包括眼色素层炎、角膜移植术和慢性角膜炎，-变应性病症，例如春季结膜炎、炎性病症、角膜移植。
制备33-表-33-氯-FR520的方法是已知的。我们现已令人惊奇地发现了由FR520(子囊霉素)制备33-表-33-氯-FR520的方法，在该方法中可以避免使用保护基团。该方法可以在一个单化学方法步骤中完成。
一方面，本发明提供了由FR520制备33-表-33-氯-FR520的一步方法。
另一方面，本发明提供了由FR520制备33-表-33-氯-FR520的方法，其中避免使用保护基团，例如其中避免使用保护基团技术。
另一方面，本发明提供了制备33-表-33-氯-FR520的方法，该方法包括将化合物FR520与在有机溶剂中的适宜的氯化剂、任选地在存在碱的情况下进行反应，并且将获得的33-表-33-氯-FR520从反应混合物中分离出来。
在本发明的方法中，将FR520、氯化剂与任选的碱混合，所述的FR520、氯化剂与任选的碱任选地各自处于有机溶剂中或者仅是其本身，将获得的混合物在适宜的温度下搅拌足够发生反应的一段时间。可以对获得的反应混合物进行后处理，例如用与常规方法类似的方法进行后处理，例如通过水性萃取和蒸发有机溶剂进行后处理。所获得的包含33-表-33-氯-FR520的后处理残余物可以被进一步纯化，例如通过色谱法、结晶法进一步纯化。
适宜的氯化剂包括例如二氯三苯基正膦。氯化剂可以以其本身的形式被使用或者可以原位得到，例如通过用氯化烷烃例如(C1-2)烷烃、如CCl4、C2Cl6、优选CCl4处理三苯膦或者通过将三苯膦加入到在有机溶剂中的N-氯琥珀酰亚胺中来原位得到。
有机溶剂包括适宜的有机溶剂，如烃，例如芳族烃，例如苯、甲苯；醚，如四氢呋喃；腈，例如乙腈；氯化烷烃，如CCl4以及所述各溶剂的混合物。例如，可以用第二种溶剂稀释反应混合物，例如，如果用甲苯作为有机溶剂，优选用乙腈稀释，以便易于搅拌。在使用三苯膦和N-氯琥珀酰亚胺来制备作为氯化剂的二氯三苯基正膦的情况下，有机溶剂优选包括甲苯、乙腈或四氢呋喃，或任选地甲苯与乙腈的混合物。在使用三苯膦和卤化烷烃来制备作为氯化剂的二氯三苯基正膦的情况下，有机溶剂优选包括卤化烷烃。
另一方面，本发明的方法中的有机溶剂选自芳族烃、醚和腈。
在使用三苯膦和作为溶剂的氯化烷烃的情况下，氯化烷烃一方面可以用作制备二氯三苯基正膦的卤素来源，另一方面可以用作有机溶剂，但是不排除加入另外的有机溶剂，例如上述有机溶剂。
适宜的反应温度包括室温至约100℃的温度，如室温至约80℃，例如室温至约70℃，例如室温至70℃、80℃或100℃。在使用氯化烷烃和三苯膦来制备氯化剂如CCl4的情况下，反应温度优选是氯化烷烃的回流温度。
例如，任选地在存在碱的情况下，用二氯三苯基正膦处理FR520，例如，二氯三苯基正膦是通过用以下物质处理三苯膦得到的-在有机溶剂、例如上述有机溶剂、优选醚或芳族烃中的N-氯琥珀酰亚胺，-作为氯化剂和作为溶剂的氯化烷烃，如CCl4，在该情况下，另外的有机溶剂不是必需的，但是不排除加入另外的有机溶剂，例如上述有机溶剂，-在有机溶剂中的固体氯化烷烃，如在有机溶剂中的C2Cl6，所述有机溶剂例如上述有机溶剂，优选醚或芳族烃。
碱包括适宜的碱，如有机碱，例如含氮碱，优选例如叔胺或含有至少一个氮原子的杂环碱，更优选芳族杂环碱，如吡啶类、咪唑类；优选吡啶类，如吡啶、2，4，6-三甲基吡啶(均-可力丁)。
在使用三苯膦和氯化烷烃来制备氯化剂的情况下，在FR520与氯化剂的反应过程中可以任选地存在碱。在使用三苯膦和N-氯琥珀酰亚胺来制备氯化剂的情况下，在FR520与氯化剂的反应过程中优选存在碱，例如应当存在碱。
在本发明的一个优选的方面，用在有机溶剂中的三苯膦处理N-氯琥珀酰亚胺，并且在搅拌和加热下向获得的混合物中加入碱和FR520，例如分批加入碱和FR520。
另一方面，本发明提供了制备33-表-33-氯-FR520的方法，其包括将在有机溶剂中的FR520与氯化剂在存在碱的情况下、例如在适宜的温度下进行反应，其中氯化剂是通过用在有机溶剂中的N-氯琥珀酰亚胺处理三苯膦得到的。
在本发明的另一个优选的方面，用氯化烷烃处理三苯膦并且在搅拌和加热下加入FR520。
另一方面，本发明提供了由FR520制备33-表-33-氯-FR520的方法，其包括将FR520与在有机溶剂中的氯化剂、例如在适宜的温度下进行反应，其中氯化剂是通过用氯化烷烃处理三苯膦得到的，例如其中有机溶剂优选是氯化烷烃，例如反应在不存在碱的情况下进行。
FR520与氯化剂的比例应该至少是等比例的，优选使用过量的氯化剂，例如子囊霉素与氯化剂的使用比例为约1∶1至约1∶3(每当量子囊霉素使用1至3当量氯化剂)，如约1∶1至约1∶2，例如约1∶1至约1∶5，优选约1∶1至约1∶1.3，例如1∶1至1∶3、如1∶1至1∶2、例如1∶1至1∶5、优选1∶1至1∶1.3的比例可能是适宜的。FR520与碱的比例应当至少是等比例的，优选使用过量的碱，例如FR520与碱的使用比例为约1∶1至约1∶10(每当量FR520使用1至10当量碱)，如约1∶2至约1∶10，例如约1∶3至约1∶9，优选约1∶4至1∶8，例如1∶1至1∶10、如1∶2至1∶10、例如1∶3至1∶9、优选1∶4至1∶8的比例可能是适宜的。
在一段足够的时间(该时间可以通过例如薄层色谱法或HPLC确定)后，将获得的包含FR520、氯化剂和任选的碱的混合物进行后处理。后处理可以优选通过进行水性萃取来进行。可以从萃取获得的有机相中除去溶剂，例如通过蒸馏、如蒸发除去溶剂，并且可以将获得的(蒸馏、蒸发)残余物进行进一步纯化，例如进行色谱处理，例如进行硅胶色谱处理。获得33-表-33-氯-FR520，并且可以将其酌情进行结晶，例如用水与乙醇的混合物进行结晶。
可以由色谱处理任选地重新收集未反应的子囊霉素。重新收集的子囊霉素可以再次进行本发明的反应。
FR520是式ASC的化合物
在以下实施例中，所有温度均是以摄氏度为单位并且是未校准的。
使用了以下缩略语FR520 子囊霉素，式ASC化合物33-表-33-氯-FR520 33-表氯-33-脱氧子囊霉素(吡美莫司)，式I化合物实施例133-表-33-氯-FR520将9.69g均-可力丁(2，4，6-三甲基吡啶)和15.84g FR520加入到24.8mmol二氯三苯基膦在160ml甲苯中的溶液中。将获得的混合物在60℃下搅拌1小时，加入H2O，将获得的两相分离并且将获得的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤并干燥。从获得的混合物中蒸发除去溶剂并且将获得的蒸发残余物进行硅胶色谱处理。获得33-表-33-氯-FR520。产率51.4％。由色谱处理获得含有未反应的FR520的级分。将含有未反应的FR520的级分与乙醚一起研磨，获得4.5g子囊霉素粗品，其可以进行以上实施例1或以下实施例2或3中任何一个实施例中所述的反应。
与实施例1中所述的方法类似，但是以下文表1中所示的量和比例使用下文表1中列出的FR520、二氯三苯基膦和有机溶剂以及碱，以下文表1中所示的产率(％)获得了33-表-33-氯-FR520。
表1
*)未反应的和从其它实施例中回收的子囊霉素在上面的表1中，FR520(g)指的是FR520以克为单位的量，“FR520∶CL-A∶碱的比例”指的是FR520∶二氯三苯基膦∶碱的摩尔比；“EX”指的是实施例编号。
实施例233-表-33-氯-FR520将227mg FR520和138ml三苯膦在8ml CCl4中的溶液加热至回流达18小时。向获得的混合物中加入甲苯，将获得的混合物过滤并且从获得的滤液中蒸发除去溶剂。将蒸发残余物进行硅胶色谱处理。获得33-表-33-氯-FR520。产率45％。
实施例333-表-33-氯-FR520将100mg三苯膦在1ml四氢呋喃(THF)中的溶液滴加到在1.2ml THF中的50mg N-氯琥珀酰亚胺中。将获得的混合物在室温下搅拌0.5小时，加入0.1ml吡啶，然后加入244mg FR520在2ml THF中的溶液并且将获得的混合物在65℃下搅拌1小时。用甲苯稀释混合物，加入水并且将获得的两相分离。将获得的有机层用1N HCl、H2O和饱和NaCl溶液洗涤并干燥。从获得的溶液中蒸发除去溶剂并且将获得的蒸发残余物进行硅胶色谱处理。获得33-表-33-氯-FR520。产率48.1％。
实施例433-表-33-氯-FR520的结晶将27g按照实施例1至3中任何一个实施例所述的方法获得的33-表-33-氯-FR520粗品溶于180ml乙醇中，加入65ml水。将获得的混合物保持在4℃，加入另外的水并且将获得的混合物再在4℃保持4小时。获得23.5g结晶的33-表-33-氯-FR520，其纯度为98％。
权利要求
1.由式ASC化合物制备式I化合物的一步方法
2.由式ASC化合物制备式I化合物的方法， 其中避免使用保护基团。
3.权利要求1的方法，其中避免使用保护基团。
4.权利要求1至3中任意一项的方法，其包括将式ASC化合物与在有机溶剂中的适宜的氯化剂、任选地在存在碱的情况下进行反应，并且将获得的式I化合物从反应混合物中分离出来。
5.权利要求4的方法，其中氯化剂是二氯三苯基正膦。
6.权利要求1至5中任意一项的方法，其包括将在有机溶剂中的FR520与氯化剂在存在碱的情况下进行反应，其中氯化剂是通过用在有机溶剂中的N-氯琥珀酰亚胺处理三苯膦得到的。
7.权利要求6的方法，其中有机溶剂选自芳族烃、醚和腈。
8.权利要求4至7中任意一项的方法，其中碱为吡啶类。
9.权利要求1至5中任意一项的方法，其包括将式ASC化合物与在有机溶剂中的氯化剂进行反应，其中氯化剂是通过用氯化烷烃处理三苯膦得到的。
10.权利要求9的方法，其中氯化烷烃是CCl4。
全文摘要
本发明涉及由FR520一步制备33－表－33－氯－FR520的方法，其中避免使用保护基团。
文档编号C07H19/00GK101031573SQ200580033307
公开日2007年9月5日 申请日期2005年10月10日 优先权日2004年10月12日
发明者M·格拉斯贝格尔, A·霍瓦斯 申请人:诺瓦提斯公司