新型吲哚或苯并咪唑衍生物的制作方法

专利名称：新型吲哚或苯并咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型吲哚或苯并咪唑衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。本发明活性化合物可用于治疗肥胖和其它疾病。
具体地，本发明涉及通式I的化合物 其中X是N或CH；R1是-C(O)-NR8R9或-C(O)-OR10并且R2是氢；或者，备选地，R2是 并且R1是氢或卤素；Y是N或CH；R3、R4、R5和R6相互独立地选自氢，卤素，低级烷氧基，低级氟代烷基，低级氟代烷氧基，和低级氟代烷硫基；或者R3和R4与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元不饱和环，其可以含有选自N、O或S的杂原子；R7是氢或低级烷基；R8是氢或-NH2；
R9选自低级烷基，低级链烯基，低级烷氧基烷基，-(CH2)m-C3-7-环烷基，-(CH2)m-哌啶基，-(CH2)m-苯基，其中苯环是未取代的或者被选自卤素、低级烷氧基、低级氟代烷基和低级氟代烷氧基的一个或两个基团取代，-(CH2)m-萘基，和吡啶基氨基；R10是低级烷基或低级链烯基；R11选自-C(O)-R12，-SO2-R13和-SO2-NR14R15；R12选自低级烷基，低级烷氧基烷基，-(CH2)n-C3-7-环烷基，-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-吡啶基，其中苯基或吡啶基是未取代的或者被低级烷基取代；R13选自低级烷基或-(CH2)n-苯基，其中苯基是未取代的或者被低级烷基取代；R14是氢或低级烷基；R15是低级烷基或-(CH2)n-C3-7-环烷基；m是0、1或2；n是0或1；以及其所有药用盐。
本发明的式I化合物是CB1受体调节剂。
已经分离两种不同亚类的大麻素受体(CB1和CB2)，两种都属于G蛋白偶联的受体超家族。还已经描述了CB1的可变剪接形式，CB1A，但是它在配体结合和受体活化方面没有显示与CB1不同的性质(D.Shire，C.Carrillon，M.Kaghad，B.Calandra，M.Rinaldi-Carmona，G.Le Fur，D.Caput，P.Ferrara，J.Biol.Chem.270(8)(1995)3726-31)。CB1受体主要位于脑内，而CB2受体优势分布在外周且主要位于免疫系统的脾和细胞中(S.Munro，K.L.Thomas，M.Abu-Shaar，Nature 365(1993)61-61)。因此，为了避免副作用，CB1-选择性的化合物是理想的。
Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)是印第安大麻中主要的对精神起作用的化合物(Y.Gaoni，R.Mechoulam，J.Am.Chem.Soc.，86(1964)1646)，印第安大麻为canabis savita(大麻)，其用于医学上已经很多年(R.Mechoulam(Ed.)″Cannabinoids as therapeutic Agents″，1986，pp.1-20，CRC Press)。Δ9-THC是非选择性的CB1/2受体激动剂，且在USA作为屈大麻酚(marinol)提供，用于缓解癌症化疗诱发的呕吐(CIE)和通过刺激食欲来逆转AIDS患者的体重减轻。在UK Nabolinone(LY-109514，Cesamet)，一种合成的Δ9-THC的类似物，用于CIE(R.G Pertwee，Pharmaceut.Sci.3(11)(1997)539-545，E.M.Williamson，F.J.Evans，Drugs 60(6)(2000)1303-1314)。
Anandamide(花生四烯酰乙醇酰胺)被鉴定为CB1的内源性配体(激动剂)(R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.，6(8)(1999)635-664；W.A.Devane，L.Hanus，A.Breuer，R.G.Pertwee，L.A.Stevenson，G.Griffin，D.Gibson，A.Mandelbaum，A.Etinger，R.Mechoulam，Science 258(1992)1946-9)。Anandamide和2-花生四烯酰甘油(2-AG)在突触前的神经末梢负调节腺苷酸环化酶和电压敏感的Ca2+通道，并激活向内调整的K+通道(V.Di Marzo，D.Melck，T.Bisogno，L.De Petrocellis，Trends in Neuroscience 21(12)(1998)521-8)，由此影响神经递质释放和/或作用，这降低了神经递质的释放(A.C.Porter，C.C.Felder，Pharmacol.Ther.，90(1)(2001)45-60)。
作为Δ9-THC的anandamide也通过CB1受体-介导的机制增加摄食。CB1选择性拮抗剂阻止与anandamide给药相关的摄食增加(C.M.Williams，T.C.Kirkham，Psychopharmacology 143(3)(1999)315-317；C.C.Felder，E.M.Briley，J.Axelrod，J.T.Simpson，K.Mackie，W.A.Devane，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90(16)(1993)7656-60)并导致食欲抑制和体重减轻(G.Colombo，R.Agabio，G.Diaz，C.Lobina，R.Reali，G.L.Gessa，Life Sci.63(8)(1998)L113-PL117)。
瘦素是下丘脑感知营养状态和调节摄食和能量平衡的主要信号。在暂时食物限制后，CB1受体剔除小鼠比它们的野生型同窝出生仔畜吃得少，CB1拮抗剂SR141716A减少野生型的摄食，但是对于剔除小鼠则不减少。另外，在肥胖db/db和ob/ob小鼠和Zucker大鼠中，缺陷的瘦素信号传导与升高的下丘脑而不是小脑的内大麻素(endocannabinoid)水平有关。正常大鼠和ob/ob小鼠的急性瘦素治疗减少了下丘脑中的anandamide和2-花生四烯酰甘油。这些发现显示下丘脑中的内大麻素可以强烈激活CB1受体以保持摄食和形成受瘦素调节的神经网路的一部分(V.Di Marzo，S.K.Goparaju，L.Wang，J.Liu，S.Bitkai，Z.Jarai，F.Fezza，G.I.Miura，R.D.Palmiter，T.Sugiura，G.Kunos，Nature 410(6830)822-825)。
SR-141716A，一种CB1选择性拮抗剂/反向激动剂，当前正在进行治疗肥胖症的III期临床试验。在双盲安慰剂-对照的研究中，在每日5，10和20mg的剂量下，与安慰剂相比，SR 141716显著降低体重(F.Barth，M.Rinaldi-Carmona，M.Arnone，H.Heshmati，G.Le Fur，″CannabinoidantagonistsFrom research tools to potential new drugs.″论文摘要，222ndACS National Meeting，芝加哥，伊利诺伊，美国，2001年8月26-30日)。
已经分别提议为CB1受体拮抗剂(反向激动剂)的其它化合物有氨基烷基吲哚(AAI；M.Pacheco，S.R.Childers，R.Arnold，F.Casiano，S.J.Ward，J.Pharmacol.Exp.Ther.257(1)(1991)170-183)，如6-溴-(WIN54661；F.M.Casiano，R.Arnold，D.Haycock，J.Kuster，S.J.Ward，NIDA Res.Monogr.105(1991)295-6)或6-碘普拉多林(AM630，K.Hosohata，R.M.Quock，R.M；Hosohata，T.H.Burkey，A.Makriyannis，P.Consroe，W.R.Roeske，H.I.Yamamura，Life Sci.61(1997)115-118；R.Pertwee，G.Griffin，S.Fernando，X.Li，A.Hill，A.Makriyannis，Life Sci.56(23-24)(1995)1949-55)。在WO9602248，US5596106中公开的芳基苯并[b]噻吩和苯并[b]呋喃(LY320135，C.C.Felder，K.E.Joyce，E.M.Briley，M.Glass，K.P.Mackie，K.J.Fahey，G.J.Cullinan，D.C.Hunden，D.W.Johnson，M.O.Chaney，G.A.Koppel，M.Brownstein，J.Pharmacol.Exp.Ther.284(1)(1998)291-7)，3-烷基-(5，5-二苯基)咪唑烷二酮(M.Kanyonyo，S.J.Govaerts，E.Hermans，J.H.Poupaert，D.M.Lambert，Bioorg.Med.Chem.Lett.9(15)(1999)2233-2236.)以及3-烷基-5-芳基咪唑烷二酮(F.Ooms，J.Wouters，O.Oscaro.T.Happaerts，G.Bouchard，P.-A.Carrupt，B.Testa，D.M.Lambert，J.Med.Chem.45(9)(2002)1748-1756)已知分别拮抗CB1受体，用作hCB1受体的反向激动剂。WO0015609(FR2783246-A1)，WO0164634(FR2805817-A1)，WO0228346，WO0164632(FR2805818-A1)，WO0164633(FR2805810-A1)公开了取代的1-二(芳基)甲基-氮杂环丁烷衍生物为CB1的拮抗剂。在WO0170700中公开了作为CB1拮抗剂的4，5-二氢-1H-吡唑衍生物。在几个专利中公开了作为CB1拮抗剂/反向激动剂的桥连和非桥连的1，5-二苯基-3-吡唑氨甲酰衍生物(WO0132663，WO0046209，WO9719063，EP658546，EP656354，US5624941，EP576357，US3940418)。
本发明的一个目的是提供分别反转激动剂的选择性的、直接作用CB1受体的拮抗剂。这些拮抗剂/反向拮抗剂可以用于医学治疗，特别是用于治疗和/或预防与CB1受体调节有关的疾病。
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义本文用于描述本发明的各术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用来指由1～8个、优选1～4个碳原子组成的基团。
术语“烷基”，单独或与其它基团组合，是指1～20个碳原子、优选1～16个碳原子、更优选1～10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”，单独或与其它基团组合，是指1～7个碳原子、优选1-4个碳原子的支链或直链一价烷基基团。该术语进一步例举为如下基团甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等。
术语“低级链烯基”或“C2-7-链烯基”，单独或与其它基团组合，表示直链或支链一价烃基，其包含烯键和至多7个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子。链烯基的实例为乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和异丁烯基。优选实例是2-丙烯基。术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。低级烷氧基的实例为例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基和己氧基，特别优选甲氧基。
术语“烷氧基-低级烷基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其用如上定义的低级烷氧基单取代或多取代。烷氧基-低级烷基的实例为例如-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-O-CH2-CH3和本文中具体列举的基团。
术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘。
术语“氟代-低级烷基”或“氟代-C1-7-烷基”是指用氟单取代或多取代的低级烷基。氟代-低级烷基的实例为例如-CF3，-CHF2，-CH2CF3，-CH(CF3)2，-CF2-CF3和本文中具体列举的基团。
术语“氟代-低级烷氧基”或“氟代-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的至少一个氢被氟取代。其中，优选的氟代-低级烷氧基是三氟甲氧基，二氟甲氧基和氟代甲氧基，特别优选三氟甲氧基。
术语“烷硫基”是指基团R’-S，其中R’是烷基。术语“低级烷硫基”或“C1-7-烷硫基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。低级烷硫基的实例为例如甲硫基或乙硫基。
术语“氟代-低级烷硫基”或“氟代-C1-7-烷硫基”是指如上定义的低级烷硫基，其中低级烷基的至少一个氢被氟取代。其中，优选的氟代-低级烷硫基是三氟甲硫基和五氟乙硫基，特别优选三氟甲硫基。
术语“环烷基”是指3～7个、优选3～5个碳原子的一价碳环基团。该术语进一步例举为如下基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基，其中特别优选环丙基。
术语“吡啶基氨基”是指被吡啶基环单取代的氨基。最优选的是2-吡啶基氨基。
术语“药用盐”包括式I化合物与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，水杨酸，对甲苯磺酸等，其对活生物体是非毒性的。优选的与酸形成的盐是甲酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐和甲磺酸盐，特别优选盐酸盐。
具体而言，本发明涉及新型的通式I的化合物，
其中X是N或CH；R1是-C(O)-NR8R9或-C(O)-OR10并且R2是氢；或者，备选地，R2是 并且R1是氢或卤素；Y是N或CH；R3、R4、R5和R6相互独立地选自氢，卤素，低级烷氧基，低级氟代烷基，低级氟代烷氧基和低级氟代烷硫基；或者R3和R4与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元不饱和环，其可以含有选自N、O或S的杂原子；R7是氢或低级烷基；R8是氢或-NH2；R9选自低级烷基，低级链烯基，低级烷氧基烷基，-(CH2)m-C3-7-环烷基，-(CH2)m-哌啶基，-(CH2)m-苯基，其中苯环是未取代的或者被选自卤素、低级烷氧基、低级氟代烷基和低级氟代烷氧基的一个或两个基团取代，-(CH2)m-萘基，和吡啶基氨基；R10是低级烷基或低级链烯基；R11选自-C(O)-R12，-SO2-R13和-SO2-NR14R15；R12选自低级烷基，低级烷氧基烷基，-(CH2)n-C3-7-环烷基，-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-吡啶基，其中苯基或吡啶基是未取代的或者被低级烷基取代；R13选自低级烷基或-(CH2)n-苯基，其中苯基是未取代的或者被低级烷基取代；R14是氢或低级烷基；R15是低级烷基或-(CH2)n-C3-7-环烷基；
m是0、1或2；n是0或1；以及其所有药用盐。
优选的是如上定义的式I化合物，其中X是N。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中X是N，并且其中R1是-C(O)-NR8R9或-C(O)-OR10，R2是氢并且R8、R9和R10如此前所定义，特别优选这样的化合物，其中R1是-C(O)-NR8R9，R2是氢，R8是氢或-NH2并且R9选自低级烷基，低级链烯基，低级烷氧基烷基，-(CH2)m-C3-7-环烷基，-(CH2)m-哌啶基，-(CH2)m-苯基，其中苯环是未取代的或者被选自卤素、低级烷氧基、低级氟代烷基和低级氟代烷氧基的一个或两个基团取代，-(CH2)m-萘基和吡啶基氨基。
还更优选的是那些化合物，其中X是N，R1是-C(O)-NR8R9，R8是氢并且R9选自低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基烷基、-(CH2)m-C3-7-环烷基、-(CH2)m-哌啶基、-(CH2)m-苯基，其中苯环是未取代的或者被选自卤素、低级烷氧基、低级氟代烷基和低级氟代烷氧基的一个或两个基团取代，-(CH2)m-萘基，和吡啶基氨基，并且m是0、1或2。该组中，特别优选其中R9选自低级烷基、-(CH2)m-C3-7-环烷基和-(CH2)m-哌啶基的化合物。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R2是 R1是氢或卤素，并且R11选自-C(O)-R12、-SO2-R13和-SO2-NR14R15。
在一个实施方案中，优选其中R2是 并且R1是氢的式I化合物。
还优选其中R2是 并且R1是卤素的式I化合物。
更优选这样的式I化合物，其中X是N，和其中R2是
R1是氢或卤素，并且R11选自-C(O)-R12，-SO2-R13和-SO2-NR14R15。
特别优选的是那些式I化合物，其中R11是-C(O)-R12并且R12选自低级烷基，低级烷氧基烷基，-(CH2)n-C3-7-环烷基，-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-吡啶基，其中苯基或吡啶基是未取代的或者被低级烷基取代，还更优选那些式I化合物，其中R12是低级烷基或-(CH2)n-苯基，其中苯基是未取代的或者被低级烷基取代。
另一组特别优选的式I化合物是那些化合物，其中R11是-SO2-R13并且R13选自低级烷基或-(CH2)n-苯基，其中苯基是未取代的或者被低级烷基取代，还更优选其中R13是低级烷基的那些化合物。
此外，还优选其中R11是-SO2-NR14R15并且R14和R15都是低级烷基的式I化合物。
在另一实施方案中，还优选其中X是CH的式I化合物。
特别优选的是那些式I化合物，其中X是CH并且其中R1是-C(O)-NR8R9，R2是氢，R8是氢或-NH2，R9选自低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基烷基、-(CH2)m-C3-7-环烷基、-(CH2)m-哌啶基、-(CH2)m-苯基，其中苯环是未取代的或者被选自卤素、低级烷氧基、低级氟代烷基和低级氟代烷氧基的一个或两个基团取代，-(CH2)m-萘基和吡啶基氨基。
该组中更优选的是那些化合物，其中R8是氢，R9选自C1-7-烷基、-(CH2)m-C3-7-环烷基和-(CH2)m-哌啶基，并且m是0、1或2。
特别优选的是其中Y是CH的本发明的式I化合物。
此外，优选这样的式I化合物，其中R3、R4、R5和R6中的至少一个选自卤素、低级烷氧基、低级氟代烷基、低级氟代烷氧基和低级氟代烷硫基；或者其中R3和R4与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元不饱和环，其可以含有选自N、O或S的杂原子。
更优选的是那些式I化合物，其中R5选自卤素、低级烷氧基、低级氟代烷基、低级氟代烷氧基和低级氟代烷硫基，并且R3、R4和R6是氢。
还优选的是式I化合物，其中R3选自卤素、低级烷氧基、低级氟代烷基、低级氟代烷氧基和低级氟代烷硫基，并且R4、R5和R6是氢。
还有的一组优选的式I化合物是那些化合物，其中R4选自卤素、C1-7-烷氧基、低级氟代烷基、低级氟代-烷氧基和低级氟代烷硫基，并且R3、R5和R6是氢。
此外，优选其中R7是氢或低级烷基的本发明的式I化合物。特别优选其中R7是氢或甲基的那些式I化合物，尤其优选其中R7是甲基的那些化合物。
优选的通式I化合物是如下的化合物6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑，6-[4-(丁烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑，4-[2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺，6-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑，2-苯氧基甲基-6-(4-苯基甲磺酰基-哌嗪-1-基)-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑，2-苯氧基甲基-6-[4-(甲苯-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑，1-{4-[2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-yl}-乙酮，1-{4-[2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并-咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮，1-{4-[2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并-咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-戊-1-酮，1-{4-[2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并-咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-苯基-乙酮，6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-苯并咪唑，6-[4-(丁烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-苯并咪唑，2-苯氧基甲基-6-(4-苯基甲磺酰基-哌嗪-1-基)-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-苯并咪唑，1-{4-[2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲基-苄基)-3H-苯并-咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮，1-{4-[2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲基-苄基)-3H-苯并-咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-戊-1-酮，{4-[2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲基-苄基)-3H-苯并-咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-苯基-甲酮，1-{4-[2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-苯基-乙酮，{4-[2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲基-苄基)-3H-苯并-咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-邻-甲苯基-甲酮，[4-(3-苄基-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-哌嗪-1-基]-苯基-甲酮，[4-(3-苄基-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-哌嗪-1-基]-邻-甲苯基-甲酮，6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-(1-苯氧基-乙基)-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑，6-[4-(丁烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-2-(1-苯氧基-乙基)-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑，4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺，2-(1-苯氧基-乙基)-6-[4-(甲苯-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑，1-{4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟-甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮，1-{4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟-甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮，1-{4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟-甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-己-1-酮，
{4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并-咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-邻-甲苯基-甲酮，6-[4-(丁烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-2-(1-苯氧基-乙基)-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-苯并咪唑，4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-3H-苯并-咪唑-5-基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺，6-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-2-(1-苯氧基-乙基)-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-苯并咪唑，2-(1-苯氧基-乙基)-6-(4-苯基甲磺酰基-哌嗪-1-基)-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-苯并咪唑，2-(1-苯氧基-乙基)-6-[4-(甲苯-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-苯并咪唑，1-{4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟-甲基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮，1-{4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟-甲基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮，1-{4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟-甲基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-己-1-酮，{4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-3H-苯并-咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-苯基-甲酮，1-{4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟-甲基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-苯基-乙酮，{4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-3H-苯并-咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-邻-甲苯基-甲酮，1-苄基-6-[4-(丁烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-2-(1-苯氧基-乙基)-1H-苯并咪唑，4-[3-苄基-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺，6-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-1-苄基-2-(1-苯氧基-乙基)-1H-苯并咪唑，1-苄基-2-(1-苯氧基-乙基)-6-[4-(甲苯-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑，1-{4-[3-苄基-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮，1-{4-[3-苄基-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-己-1-酮，{4-[3-苄基-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-苯基-甲酮，1-{4-[3-苄基-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-苯基-乙酮，{4-[3-苄基-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-邻-甲苯基-甲酮，1-(4-氯-苄基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-(1-苯氧基-乙基)-1H-苯并咪唑，6-[4-(丁烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氯-苄基)-2-(1-苯氧基-乙基)-1H-苯并咪唑，4-[3-(4-氯-苄基)-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺，6-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-1-(4-氯-苄基)-2-(1-苯氧基-乙基)-1H-苯并咪唑，1-(4-氯-苄基)-2-(1-苯氧基-乙基)-6-(4-苯基甲磺酰基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑，1-(4-氯-苄基)-2-(1-苯氧基-乙基)-6-[4-(甲苯-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑，1-{4-[3-(4-氯-苄基)-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮，1-{4-[3-(4-氯-苄基)-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮，1-{4-[3-(4-氯-苄基)-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-己-1-酮，{4-[3-(4-氯-苄基)-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-苯基-甲酮，{4-[3-(4-氯-苄基)-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-邻-甲苯基-甲酮，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸丁基-酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸环丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸戊酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2，2-二甲基丙基)-酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-丁氧基-丙基)-酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(萘-1-基甲基)-酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸4-三氟甲氧基-苯甲酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸2-三氟甲基-苯甲酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸己酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸庚酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸2，4-二氟-苯甲酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸4-甲氧基-苯甲酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸N′-吡啶-2-基-酰肼，
1-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮，{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-苯基-甲酮，{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-吡啶-4-基-甲酮，{4-[3-(4-氯-苄基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-环丙基-甲酮，{4-[3-(4-氯-苄基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-苯基-甲酮，1-{4-[3-(4-氯-苄基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-戊-1-酮，环丙基-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-甲酮，1-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-戊-1-酮，1-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮，环丙基-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-甲酮，1-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-戊-1-酮，1-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮，1-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-苯基-乙酮，1-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丁-1-酮，{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-邻-甲苯基-甲酮，
1-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-3-甲氧基-丙-1-酮，1-{4-[3-(4-氯-苄基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮，1-{4-[3-(4-氯-苄基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮，1-{4-[3-(4-氯-苄基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丁-1-酮，2-环丙基-1-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮，1-{4-[3-(4-氯-苄基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-苯基-乙酮，1-{4-[3-(4-氯-苄基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-环丙基-乙酮，1-{4-[3-(4-氯-苄基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-3-甲氧基-丙-1-酮，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(2-氟-4-三氟甲基-苄基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸环丙酰胺，1-(2-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸环丙酰胺，1-(2-二氟甲氧基-苄基)-2苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(4-甲氧基-苄基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2-三氟甲硫基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(4-二氟甲氧基-苄基)-2-苯氧基-甲基-1H-吲哚-5-羧酸环丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸哌啶-1-基酰胺2-苯氧基甲基-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸哌啶-1-基酰胺，1-(2-氟-5-三氟-甲基-苄基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-(3-三氟甲硫基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸哌啶-1-基酰胺，
1-(2，5-二氟-苄基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2，4，5-三氟-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸环丙酰胺，1-(3-二氟甲氧基-苄基)-2-苯氧基-甲基-1H-吲哚-5-羧酸环丙酰胺，1-(2-氟-4-三氟甲基-苄基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(2-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(2-二氟甲氧基-苄基)-2苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸环丙酰胺，1-(4-二氟甲氧基-苄基)-2-苯氧基-甲基-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(3，5-二氟-苄基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸环丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸环丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸环丙酰胺，1-(，2-氟-4-三氟甲基-苄基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-苯氧基甲基-1-喹啉-8-基甲基-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸环丙酰胺，1-(4-甲氧基-苄基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸环丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2-三氟甲硫基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸环丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2，4，5-三氟-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸环丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸环丙酰胺，1-(2-二氟甲氧基-苄基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苄基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸环丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(2，5-二氟-苄基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸环丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2，3，4-三氟-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸环丙酰胺，1-(3-二氟甲氧基-苄基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸N-丁基-酰肼，
2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸N-丁基-酰肼，2-苯氧基甲基-1-(3-三氟甲硫基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸N-丁基-酰肼，1-(3-二氟甲氧基-苄基)-2-苯氧基-甲基-1H-吲哚-5-羧酸N-丁基-酰肼，1-(2-二氟甲氧基-苄基)-2-苯氧基-甲基-1H-吲哚-5-羧酸N-丁基-酰肼，2-苯氧基甲基-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸N-丁基-酰肼，2-苯氧基甲基-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸N-丁基-酰肼，1-(2-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸N-丁基-酰肼，及其所有药用盐。
特别优选的化合物选自6-[4-(丁烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑，4-[2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺，4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺，{4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-邻-甲苯基-甲酮，4-[3-(4-氯-苄基)-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺，{4-[3-(4-氯-苄基)-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-苯基-甲酮，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸丁基-酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸环丙酰胺，{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-苯基-甲酮，1-{4-[3-(4-氯-苄基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-戊-1-酮，1-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丁-1-酮，及其所有药用盐。
此外，还特别优选选自如下化合物的式I化合物2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(2-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸环丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(4-甲氧基-苄基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-苯氧基甲基-1-(3-三氟甲硫基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸环丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸环丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸环丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，及其所有药用盐。
本发明还涉及制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括a)在R2是 并且R1是氢或卤素时，将式II化合物 其中X、Y和R1～R7如此前所定义，与式III的氯化物反应，Cl-R11III其中R11选自-C(O)-R12、-SO2-R13或-SO2-NR14R15，并且R12、R13、R14和R15如此前所定义，获得式I-A的化合物，
其中X、Y、R1～R7和R11如此前所定义，或者b)在R1是-C(O)-NR8R9或-C(O)-OR10并且R2是氢时，将式IV化合物 其中X、R7和R10如此前所定义，在氢化钠的存在下与式V的溴化物反应， 其中Y和R3～R6如此前所定义，获得式I-B的化合物， 并且任选将该化合物在其转化成游离酸后与式VI的胺反应，H-NR8R9VI其中R8和R9如此前所定义，获得式I-C的化合物，
其中X、Y和R3～R9如此前所定义，或者c)在R1是-C(O)-NR8R9或-C(O)-OR10，R2是氢并且X是N时，将式VII化合物 其中Y、R3～R7和R10如此前所定义，在酸存在下反应，获得式I-D的化合物， 并且任选将该化合物在其转化成游离酸后与式VI的胺反应，H-NR8R9VI其中R8和R9如此前所定义，获得式I-E的化合物，
其中Y和R3～R9如此前所定义，并且，如果需要，将得到的式I化合物转化成其药用盐。
因此，可以通过下面给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备式I化合物。用于各反应步骤的适宜反应条件是本领域技术人员公知的。原料是商购的或可以通过与下面给出的或实施例中的方法类似的方法，或本领域中已知的方法制备。
通式I化合物，特别是根据式I-a的化合物的合成，其中X是N并且其中R2是 可以根据方案1完成。
将5-氯-2-硝基-苯胺(1)与哌嗪衍生物，其中氮原子之一用氨基保护基(PG)例如叔丁氧羰基(BOC)、烯丙氧羰基或苄氧羰基(Z)保护，在如下条件下反应在碱如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等的存在下，并且在如DMSO的溶剂中加热到150℃，历时数小时，优选16h，从而获得式2的化合物，其中PG符号表示保护基如Boc(叔丁氧羰基)、烯丙氧羰基或苄氧羰基(Z)。
然后将式2的2-硝基-苯胺衍生物与苯氧基-乙酰氯或2-烷基-2-苯氧基乙酰氯在碱性条件下(例如使用过量的三乙胺)反应，获得式3的化合物，其中R7是氢或C1-7-烷基。在下一步骤中，将式3的酰胺用合适的苄基溴或吡啶基甲基溴(可商购或者通过参考文献中描述的方法或本领域已知的方法获取，视情况而定)烷基化。苄基或吡啶基甲基的引入必须在温和的条件下进行，我们发现类似于Wang等在J.Org.Chem.1977，42(8)，1286-1290中所述的方法，使用DMF中的碳酸铯(Cs2CO3)是便利的。反应可以在高达110℃的温度进行，在冷却到室温后，式4的化合物沉淀。
然后通过将式4化合物的硝基还原成胺，随后环化成苯并咪唑，形成式5的苯并咪唑化合物。该反应可以通过在DMF中使用氯化锡(II)和盐酸水溶液(1N)而在一个步骤中进行。氨基保护基(PG)可以在酸性条件下解离。
方案1 在最后的步骤，式5化合物可以与合适的酰氯(Cl-C(O)-R12，R12具有如此前所定义的含义)、磺酰氯(Cl-SO2-R13，R13如此前所定义)或氨基磺酰氯(Cl-SO2-NR14R15，R14和R15如此前所定义)在碱如三乙胺存在下反应。反应可以在室温在如二氯甲烷(DCM)的溶剂中进行。酰氯、磺酰氯或氨基磺酰氯是可商购或者可通过参考文献中描述的方法或本领域已知的方法获取，视情况而定。
通式I化合物，特别是根据式I-b的化合物的合成，其中R1是-C(O)-NR8R9或-C(O)-OR10并且R2是氢，可以根据方案2完成。
方案2 式6的吲哚或苯并咪唑可以在强碱的帮助下用合适的苄基溴或吡啶基甲基溴进行烷基化，得到式7的化合物，所述强碱如氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾KOH，或者优选氢化钠。该反应可以在溶剂如THF或二噁烷中在0℃的温度进行。
任选地，式7的酯，其中R10表示C1-7-烷基，可以通过与1M NaOH或1M KOH溶液一起加热，转化成相应的羧酸。我们发现，使用二噁烷作为溶剂并且在50℃的温度进行数小时是便利的。通过与胺9偶联，其中R8和R9如此前所定义(可商购或者可通过参考文献中描述的方法或本领域已知的方法获取)，式8的羧酸可便利地转化成相应的酰胺。
式6a的中间体，其中X是CH，可以根据方案3制备，通过将4-氨基-3-碘-苯甲酸酯10结合到甲苯磺酰氯树脂(PS-TsCl，聚苯乙烯磺酰氯，可从Argonaut Technologies商购)，以获得结合式11化合物的树脂。将树脂悬浮在相容的溶剂如吡啶、二氯甲烷、THF或DMF中。便利地，将式10的酯加到悬浮液中，在50℃的温度搅拌混合物数小时，随后用二氯甲烷(methylenchloride)和异丙醇洗涤树脂。
在下一步骤中，在如三乙胺的碱和催化量的CuI和双(三苯膦)氯化钯(II)存在下，将结合式11的酯的树脂与相应的苯基炔丙基醚反应，获得结合式12的吲哚的树脂，最后通过用四-N-丁基氟化铵(TBAF)在溶剂如THF中于70℃的温度处理数小时，将式12的吲哚从树脂上解离下来。
方案3 通式I化合物，特别是根据式I-c的化合物的合成，其中X是N并且其中R1是-C(O)-NR8R9或-C(O)-OR10和R2是氢，可以根据方案4完成。
用如下方法制备4-氟-3-硝基-苯甲酸烯丙酯(14)通过在乙醇中用碳酸铯将4-氟-3-硝基苯甲酸(13)转化成铯盐，然后将铯盐溶解在DMF中并且与烯丙基溴反应。反应可以在室温进行。
在下一步骤中，用合适的苄胺或吡啶基甲胺(可商购或者可通过参考文献中描述的方法或本领域已知的方法获取，视情况而定)取代14。反应可以在室温在极性有机溶剂如乙醇中进行。
方案3 然后用氨基保护基(PG)，例如叔丁氧羰基(BOC)、烯丙氧羰基或苄氧羰基(Z)保护式15的胺。优选通过本领域已知的方法引入叔丁氧羰基(BOC)，例如在二异丙胺和二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下使用二-叔丁基-二碳酸酯。
在后续步骤中，在DMF中用二水合氯化锡(II)还原式16化合物的硝基，得到相应的式17的胺，然后通过分别加入苯氧基乙酸或2-烷基-2-苯氧基乙酸，和作为偶联剂的二异丙基碳二亚胺，将其转化成式18的酰胺。反应可以在室温在惰性溶剂如二氯甲烷中进行。苯并咪唑衍生物19的环化可以在酸性条件下进行。我们发现，可便利地将式18化合物溶解在极性有机溶剂如甲醇中，加入4N HCl的二噁烷溶液并且在40℃的温度搅拌溶液数小时。
可以采用本领域已知的方法进行烯丙基酯基的解离，例如通过在惰性溶剂如二氯甲烷中使用试剂如四(三苯膦)钯(0)和作为碱的吗啉。通过在使用偶联剂如二异丙基碳二亚胺(DIC)的情况下与胺9偶联，其中R8和R9如此前所定义(可商购或者可通过参考文献中描述的方法或本领域已知的方法获取)，可将式20的羧酸便利地转化成相应的式I-c的酰胺。
一些式I化合物可以具有不对称中心并因此能够以多于一种立体异构形式存在。本发明因此还涉及在一个或多个不对称中心基本上纯的异构体形式的化合物，以及混合物，包括其外消旋混合物。这些异构体可以通过不对称合成制备，例如使用手性中间体，或者混合物可以通过常规方法，例如色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)，或使用溶剂将混合物拆分。
应当理解，本发明中的通式I化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物，该衍生物能够在体内转化回母体化合物。
如上所述，式I化合物或其药用盐可以用作药物，用于治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病。
本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。
此外，发明涉及用作治疗活性物质的、尤其是用作治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的治疗活性物质的如上所定义的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的方法，该方法包含对人或动物给药如上定义的化合物。
本发明进一步涉及如上定义的化合物在治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病中的应用。
另外，本发明涉及如上定义的化合物在制备用于治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的药物中的应用。这种药物包含如上定义的化合物。
在本文中，表述“与CB1受体的调节有关的疾病”是指可以通过调节CB1受体来治疗和/或预防的疾病。这些疾病包括但不限于，精神疾病，特别是焦虑，精神病，精神分裂症，抑郁，精神作用物质的滥用，例如物质滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖，神经病，多发性硬化偏头痛，紧张，癫痫，运动障碍，帕金森氏病，健忘症，认知障碍，记忆缺失，老年性痴呆，阿尔茨海默氏病，摄食障碍，肥胖症，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，胃肠疾病，呕吐，腹泻，泌尿疾病，心血管疾病，不育病症，炎症，感染，癌症，神经炎症，特别是动脉粥样硬化，或格-巴(Guillain-Barré)综合征，病毒性脑炎，脑血管发病和颅创伤。
在一个优选的方面，表述“与CB1受体的调节有关的疾病”涉及摄食障碍，肥胖症，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，神经炎症，腹泻，物质滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖。在更优选的方面，所述术语涉及摄食障碍，肥胖症，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，物质滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖，特别优选肥胖症。
另一个优选目的是提供治疗或预防人的II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括给药治疗有效量的根据式I的化合物，并组合或联合治疗有效量的脂酶抑制剂，特别是，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。本发明的还一个目的是如上所述的方法，用于同时、分开或顺序给药根据式I的化合物和脂酶抑制剂，特别是四氢一制胰脂菌素。
另一个优选目的是提供治疗或预防肥胖症及和肥胖症相关的病症的方法，该方法包含给药治疗有效量的根据式I的化合物，并组合或联合治疗有效量的其它用于治疗肥胖症或摄食障碍的药物，以使它们一起提供有效缓解。适当的其它药物包括但不限于食欲抑制剂，脂酶抑制剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。上述药剂的组合或联合可以包括分开、顺序或同时给药。
优选的脂酶抑制剂是四氢一制胰脂菌素。
与本发明化合物组合使用的适当的食欲抑制剂包括但不限于阿米雷司，安非氯醛，苯丙胺，苄非他明，对氯苯丁胺，氯苄雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特胺，环己异丙甲胺，右芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，二苯甲哌啶乙醇，N-乙基苯异丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯异丙胺，左苯丙胺，左法哌酯，马吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黄碱，去甲伪麻黄碱，喷托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司和西布曲明，和它们的药用盐。
最优选的食欲抑制剂是西布曲明和芬特明。
与本发明化合物组合使用的适当的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，和它们的药用盐。
另一个优选目的是提供治疗或预防人的II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括给药治疗有效量的根据式I的化合物，并组合或联合治疗有效量的脂酶抑制剂，特别是，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。本发明的还一个目的是如上所述的方法，用于同时、分开或顺序给药根据式I的化合物和脂酶抑制剂，特别是四氢一制胰脂菌素。
另一个优选目的是提供治疗或预防人的II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括给药治疗有效量的根据式I的化合物，并组合或联合治疗有效量的抗糖尿病药剂，所述抗糖尿病药剂选自1)PPARγ激动剂，如吡格列酮或罗西格列酮等；2)双胍类，如二甲双胍等；3)磺酰脲类，如格列本脲等；4)PPARα/γ激动剂，如GW-2331等；5)DPP-IV-抑制剂，如LAF-237(Vildagliptin)或MK-0431等；6)葡糖激酶活化剂，如在例如WO 00/58293 A1中公开的化合物等。本发明的还一个目的是如上所述的方法，用于同时、分开或顺序给药根据式I的化合物和治疗有效量的抗糖尿病药剂，如1)PPARγ激动剂，如吡格列酮或罗西格列酮等；2)双胍类，如二甲双胍等；3)磺酰脲类，如格列本脲等；4)PPARα/γ激动剂，如GW-2331 GW-2331等；5)DPP-IV-抑制剂，如LAF-237(Vildagliptin)或MK-0431等；6)葡糖激酶活化剂，如在例如WO 00/58293A1中公开的化合物等。
再一个优选目的是提供治疗或预防人血脂异常的方法，该方法包含给药治疗有效量的根据式I的化合物，并组合或联合治疗有效量的降脂药剂，如1)胆汁酸螯合剂，如考来烯胺等；2)HMG-CoA还原酶抑制剂，如阿托伐他汀等；3)胆甾醇吸收抑制剂，如依泽替米贝等；4)CETP抑制剂，如torcetrapib，JTT 705等；5)PPARα-激动剂，如苄氯贝特(beclofibrate)，非诺贝特等；6)脂蛋白合成抑制剂，如烟酸等；和7)烟酸受体激动剂。本发明的还一个目的是如上所述的方法，用于同时、分开或顺序给药根据式I的化合物和治疗有效量的降脂药剂，如1)胆汁酸螯合剂，如考来烯胺等；2)HMG-CoA还原酶抑制剂，如阿托伐他汀等；3)胆甾醇吸收抑制剂，如依泽替米贝等；4)CETP抑制剂，如torcetrapib，JTT 705等；5)PPARα-激动剂，如苄氯贝特，非诺贝特等；6)脂蛋白合成抑制剂，如烟酸等；和7)烟酸受体激动剂。
本发明化合物的另外的生物学活性的证明可以通过本领域公知的体外、离体、和体内测定完成。例如，为了证明药剂治疗与肥胖症有关的病症如糖尿病、综合征X，或动脉粥样硬化病和相关病症如高甘油三酯血症和高胆固醇血症的功效，可以使用下列测定。
测量血糖水平的方法将db/db小鼠(获自Jackson实验室，Bar Harbor，ME)抽血(通过眼睛或尾静脉)并且按照相等的平均血糖水平分组。将它们每日口服给药(在药用载体中通过管饲法)试验化合物一次，共7～14天。此时，将动物再次通过眼睛或尾静脉抽血并测定血糖水平。
测量甘油三酯水平的方法将hApoAl小鼠(获自Jackson实验室，Bar Harbor，ME)抽血(通过眼睛或尾静脉)并且按照相等的平均血清甘油三酯水平分组。将它们每日口服给药(在药用载体中通过管饲法)试验化合物一次，共7～14天。此时，将动物再次通过眼睛或尾静脉抽血并测定血清甘油三酯水平。
测量HDL-胆甾醇水平的方法为了测定血浆HDL-胆甾醇水平，将hApoAl小鼠抽血并按照相等的平均血浆HDL-胆甾醇水平分组。将小鼠每日口服载体或试验化合物一次，共7～14天，然后在次日抽血。分析血浆的HDL-胆甾醇。
另外，为了证明本发明化合物的CNS活性，可以使用下列体内测定测试任务学习和空间记忆的方法将Morris水迷宫(Water Maze)常规用于评估任务学习和空间记忆(Jaspers等，Neurosci.Lett.117149-153，1990；Morris，J.Neurosci.Methods1147-60，1984)。在该测定中，将动物放置在水池中，水池分成几个象限(quadrant)。1个平台隐藏在象限之一中。将动物放置在水池中并期望在预定时间内找出隐藏的平台。在多次训练试验过程中，动物了解到平台的位置并从池中逃脱。动物在该任务中接受多次试验。对于每只动物记录行进的总距离，找出平台的试验次数，发现平台的潜伏期，和游泳路线。通过发现隐藏平台所需的时间长度和试验次数来测量动物的学习能力。记忆缺失或改善通过在试验次数或获知后预定延迟时间下发现平台的潜伏期来测定。学习和记忆可以通过在获知阶段动物穿过平台位于的象限的次数来测量。
检测药物依赖性的方法动物的自给药(self-administration)是化合物在人类中可能滥用的预示。对于该方法的改进也可以用于鉴定防止或阻止具有滥用可能的药物的增强性能的化合物。消除药物自给药的化合物可以防止药物的滥用或其依赖性(Ranaldi等，Psychopharmacol.161442-448，2002；Campbell等，Exp.Clin.Psychopharmacol.8312-25，2000)。在自给药的试验中，将动物放置在含有能动杆和非能动杆的工作室中。对于能动杆的每次响应产生试验化合物或已知是自给药的药物的输注。对非能动杆的按压没有效果，但是也作记录。然后通过在每日活动期间有接触药物的机会，在固定时期内来训练动物自给药化合物/药物。该室房屋灯的照明表示活动时间的开始和可以获得化合物/药物。当活动时间结束时，房屋灯被关闭。最初，每按压一次能动杆发生一次药物输注。一旦杆-按压行为已经建立，增加要产生药物输注的按压的次数。在获得稳定的化合物/药物自给药以后，可以评估第二种化合物对药物增强行为的影响。在活动时间前该第二种化合物的给药可以加强或消除自给药行为，或对其不产生变化。
进行下列测试以便测定式I化合物的活性。
使用人胚肾(HEK)细胞的膜制备物来测定本发明的化合物对大麻素CB1受体的亲合力，其中使用泽姆利基森林病毒(Semliki Forest Virus)系统结合作为放射性配体的[3H]-CP-55,940瞬时转染人大麻CB1受体。在加入或不加入本发明的化合物下将新鲜制备的细胞膜制备物和[3H]-配体温育后，通过在玻璃纤维滤器上过滤来进行结合的和游离的配体的分离。滤器上的放射性通过液体闪烁计数来测量。
使用人胚肾(HEK)细胞的膜制备物来测定本发明的化合物对大麻素CB2受体的亲合力，其中使用泽姆利基森林病毒系统结合作为放射性配体的[3H]-CP-55,940瞬时转染人大麻CB2受体。在加入或不加入本发明的化合物下将新鲜制备的细胞膜制备物和[3H]-配体温育后，通过在玻璃纤维滤器上过滤来进行结合的和游离的配体的分离。滤器上的放射性通过液体闪烁计数来测量。
通过使用CHO细胞的功能研究来测定本发明化合物的大麻素CB1拮抗剂活性，在所述CHO细胞中稳定地表达人大麻素CB1受体(参见M.Rinaldi-Carmona等，J.Pharmacol.Exp.Ther.278(1996)871)。细胞系统中人大麻素受体的稳定表达最初分别在Nature 1990，346，561-564(CB1)和Nature 1993，365，61-65(CB2)中描述。使用毛喉素刺激腺苷酸环化酶并通过将累积的环AMP的量定量进行测量。CB1受体被CB1受体激动剂(例如CP-55,940或(R)-WIN-55212-2)的伴随激活可以以浓度依赖性的方式减少毛喉素诱导的cAMP的累积。这种CB1受体介导的反应可以被CB1受体拮抗剂如本发明的化合物所拮抗。
式(I)的化合物显示对CB1受体的极好的亲合力，这在Devane等Mol.Pharmacol.34(1988)605-613中描述的实验条件下测定。本发明的化合物或它们的药用盐是拮抗剂并且对于CB1受体是选择性的，其亲合力低于IC50＝2μM，优选1nM～100nM。它们显示对CB2受体的至少10倍的选择性。
CB1受体拮抗剂/反向激动剂对NMRI小鼠中CP 55,940-诱导的低体温的作用动物将雄性NMRI小鼠用于该研究，且小鼠获自Füllinsdorf(瑞士)的研究咨询有限公司(RCC)。将重30-31g的小鼠用于该研究。环境温度约为20-21℃，相对湿度为55-65％。在房间中保持12小时的明-暗周期，所有试验在光亮阶段进行。任意获得自来水和食物。
方法所有测量在上午12:00和下午5:00之间进行。在实验开始前将小鼠放置在该环境中并习惯至少两小时。它们始终自由接触食物和水。对于每个剂量，使用8只小鼠。通过直肠探头(Physitemp的RET2)和数字温度计(ColeParmer，Chicago USA的Digi-sense n°8528-20)记录直肠体温测量值。将探头插入每只小鼠中约3.5cm。
在载体或CB1受体拮抗剂/反向激动剂给药之前15分钟获得体温。分别在该化合物的i.p.或p.o.给药之后30或90分钟时记录直肠体温，以便评估化合物本身的任何影响。立即静脉内给药CB受体激动剂CP 55,940(0.3mg/kg)，然后在CP 55940的i.v.给药后20分钟，再次测量体温。
通过记录缺乏食物的动物中的食物消耗来评估式(1)化合物关于它们调节摄食行为的能力的体内活性。
每日训练大鼠接触食物2小时，并缺食22小时。当它们根据该计划表训练时，每日在这2小时摄食活动期间内摄取的食物量日复一日恒定。
为了检测式I化合物减少摄食的能力，在交换(cross-over)研究中使用8只动物。将大鼠单独收养在Plexiglas盒中，在底面上有栅格，将纸放置在笼底之下收集任何溢出物。将装有预先称重量的食物的食物分配器(becher)提供给它们2小时。在摄食活动时间结束时，大鼠返回它们的养笼中。在实验开始前称量每只大鼠，记录在该2小时摄食活动期间食物的消耗量。在2小时摄食活动时间之前60分钟口服给药各种剂量的试验化合物或载体。在实验中包括阳性对照利莫那班(SR141716)。使用采用重复测量的方差分析(Anova analysis)，接着posthoc检验StudentNeumann-Keuls。与盐水处理的大鼠相比*P＜0.05。
另外式I化合物在疾病或病症中的效用可以在已经在文献中报道的动物疾病模型中证明。下面是这些动物疾病模型的实例a)狨的甜食摄取的减少(Behavioural Pharm，1998，9，179-181)；b)小鼠中的蔗糖和乙醇摄取的减少(Psychopharm.1997，132，104-106)；c)大鼠中增加的运动效能和位置调节(Psychopharm.1998，135，324-332；Psychopharmacol 2000，15125-30)；d)小鼠中的自发运动活性(J.Pharm.Exp.Ther.1996，277，586-594)；e)小鼠中鸦片剂自给药的减少(Sci.1999，283，401-404)。
式I化合物和/或它们的药用盐可以用作药物，例如用于肠内、肠胃外或局部给药的药物制剂的形式。例如，它们可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药，例如以栓剂形式直肠给药，例如以注射液或输注液的形式肠胃外给药，或例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部给药。优选口服给药。
药物制剂的制备可以以本领域任何技术人员熟悉的方式进行，将所述式I化合物和/或它们的药用盐，任选地组合其它有治疗价值的物质，与适当的非毒性、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体材料和常规药用辅剂(如果需要)一起形成盖仑给药形式。
适当的载体物质不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的适当的载体材料为，例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于制备溶液剂和糖浆的适当的载体材料为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体材料为，例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体材料为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的适当的载体材料为甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。
常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅剂。
式I化合物的剂量可以在宽限度内变化，这取决于控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑约1～1000mg，特别是约1～100mg的日剂量。根据疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以1个或几个日剂量单位、例如1～3个剂量单位给药。
药物制剂便利地含有约1-500mg，优选1-100mg的式I化合物。
下列实施例用来更详细地阐明本发明。然而，它们不是意欲以任何方式限制本发明的范围。
实施例MS＝质谱；ISP＝离子喷雾(正离子)，相当于ESI(电喷雾，正离子)；mp＝熔点；DCM＝二氯甲烷，DIC＝N，N’-二异丙基碳二亚胺，DIPEA＝二异丙胺，DMF＝二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，EDCI＝1-乙基-3(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；HOBt＝N-羟基-1，2，3-苯并三唑，TEA＝三乙胺，TBAF＝四-N-丁基氟化铵，TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N’，N’-四甲基-脲鎓-四氟硼酸盐。
实施例16-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑步骤1
4-(3-氨基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯将2g(11.6mmol)5-氯-2-硝基-苯胺，2.14g(11.6mmol)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和1.3g(11.6mmol)1，4-重氮-双环[2.2.2]辛烷在20ml DMSO中的混合物加热到150℃，加热16h。将混合物倒在200ml水上并且用250ml乙酸乙酯萃取。乳液通过硅藻土(decalite)过滤，并且将水相用2×200ml萃取。合并的有机相用2×100ml水洗涤，MgSO4干燥并且蒸发至干。残余物用二氧化硅柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ISP)321.2(M-H)-。
步骤24-[4-硝基-3-(2-苯氧基-乙酰氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯将1g(3.1mmol)4-(3-氨基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，0.793g(4.65mmol)苯氧基乙酰氯和2.2g(21.7mmol)三乙胺在20ml THF中的混合物在室温搅拌30min。蒸发混合物并且加入100ml DCM。有机相用2×50ml 0.1M Na2CO3水溶液洗涤。合并的水相用2×100ml DCM萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥并且蒸发至干。将残余物在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯/己烷1/1洗脱，得到1.15g(81％)的标题化合物，为黄色固体。MS(ISP)455.3(M-H)-。
步骤34-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-乙酰基)-(4-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯将1g(2.19mmol)4-[4-硝基-3-(2-苯氧基-乙酰氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，1.07g(3.29mmol)碳酸铯和0.79g(3.29mmol)4-(三氟甲氧基)苄基溴(可商购)在6.6ml DMF中的混合物在110℃搅拌2h。在冷却到室温后，滤出沉淀物。残余物不经进一步纯化地使用。分离出的标题化合物为棕色固体(0.39g；37％)。MS(ISP)631.5(M+H)+步骤42-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-H-苯并咪唑将390mg(0.62mmol)4-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-乙酰基)-(4-三氟-甲氧基-苄基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，837mg(3.7mmol)二水合氯化锡(II)和3.7ml 1N HCl水溶液在10ml DMF中的混合物加热到110℃，加热2.5h。将混合物用2N Na2CO3处理直至呈碱性，用3×100ml乙酸乙酯萃取。合并的有机相用2×50ml水洗涤，MgSO4干燥并且蒸发至干。该标题化合物在后续步骤中不经进一步纯化地使用。黄色固体；MS(ISP)483.4(M+H)+。
步骤5将48.3mg(0.1mmol)2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-H-苯并咪唑，17.2mg(0.15mmol)甲磺酰氯和101mg(1mmol)三乙胺在1ml DCM中的混合物在室温搅拌1h。在蒸发所有挥发物后，将残余物置于乙腈/DMF中并且通过反相制备型HPLC纯化，用乙腈/水梯度洗脱。在蒸发产物部分后，分离出4.2mg的标题化合物。MS(ISP)560.2(M+H)+。
中间体12-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-苯并咪唑步骤14-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-乙酰基)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯根据实施例1/步骤3(4-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-乙酰基)-(4-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯)的合成所述的方法，从4-[4-硝基-3-(2-苯氧基-乙酰氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-三氟甲氧基苄基溴(可商购)合成标题化合物，产率为42％。MS(ISP)614.6(M+H)+。
步骤2根据实施例1/步骤4(2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-H-苯并咪唑)的合成所述的方法，在还原条件下从4-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-乙酰基)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯合成标题化合物并且该标题化合物在后续步骤中不经进一步纯化地使用。MS(ISP)483.4(M+H)+。
中间体21-苄基-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑步骤14-{3-[苄基-(2-苯氧基-乙酰基)-氨基]-4-硝基-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯根据实施例1/步骤3(4-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-乙酰基)-(4-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯)的合成所述的方法，从4-[4-硝基-3-(2-苯氧基-乙酰氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和苄基溴(可商购)合成标题化合物，产率为84％。MS(ISP)546.6(M+H)+。
步骤2根据实施例1/步骤4(2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-H-苯并咪唑)的合成所述的方法，在还原条件下从4-[4-硝基-3-(2-苯氧基-乙酰氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯合成标题化合物，并将其在后续步骤中不经进一步纯化地使用。MS(ISP)399.5(M+H)+。
根据实施例1/步骤5的合成所述的方法，如表1所示，从2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-H-苯并咪唑，2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-苯并咪唑或1-苄基-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑和相应的羧酰氯或相应的磺酰氯合成更多的苯并咪唑-衍生物。结果汇总于表1中，包括实施例2～实施例20。
表1
实施例216-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-(1-苯氧基-乙基)-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑步骤14-[4-硝基-3-(2-苯氧基-丙酰氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯根据实施例1/步骤2(4-[4-硝基-3-(2-苯氧基-乙酰氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯)的合成所述的方法，从4-(3-氨基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和2-苯氧基-丙酰氯合成标题化合物，产率为95％。
步骤24-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-丙酰基)-(4-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯根据实施例1/步骤3(4-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-乙酰基)-(4-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯)的合成所述的方法，从4-[4-硝基-3-(2-苯氧基-丙酰氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-三氟甲氧基苄基溴(可商购)合成标题化合物，产率为85.4％。MS(ISP)645.1(M+H)+。
步骤32-(1-苯氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-H-苯并咪唑根据实施例1/步骤4(2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-H-苯并咪唑)的合成所述的方法，在还原条件下从4-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-丙酰基)-(4-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯合成标题化合物，并且将其在后续步骤中不经进一步纯化地使用。MS(ISP)497.3(M+H)+。
步骤4根据实施例1/步骤5(6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑)的合成所述的方法，从2-(1-苯氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-H-苯并咪唑和甲磺酰氯(可商购)合成标题化合物，产率为12.5％。MS(ISP)497.3(M+H)+。
中间体32-(1-苯氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-苯并咪唑步骤14-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-丙酰基)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯根据实施例20/步骤2(4-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-丙酰基)-(4-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯)的合成所述的方法，从4-[4-硝基-3-(2-苯氧基-丙酰氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-三氟甲基-苄基溴(可商购)合成标题化合物，产率为91.2％。MS(ISP)629.0(M+H)+。
步骤2根据实施例20/步骤3(2-(1-苯氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-H-苯并咪唑)的合成所述的方法，在还原条件下从4-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-丙酰基)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯合成标题化合物，并且将其在后续步骤中不经进一步纯化地使用。MS(ISP)481.4(M+H)+。
中间体41-苄基-2-(1-苯氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑步骤14-{3-[苄基-(2-苯氧基-丙酰基)-氨基]-4-硝基-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯根据实施例20/步骤2(4-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-丙酰基)-(4-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯)的合成所述的方法，从4-[4-硝基-3-(2-苯氧基-丙酰氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和苄基溴(可商购)合成标题化合物，产率为51％。MS(ISP)561.0(M+H)+。
步骤2根据实施例20/步骤3(2-(1-苯氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-H-苯并咪唑)的合成所述的方法，在还原条件下从4-{3-[苄基-(2-苯氧基-丙酰基)-氨基]-4-硝基-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯合成标题化合物，并且将其在后续步骤中不经进一步纯化地使用。MS(ISP)413.4(M+H)+。
中间体51-(4-氯-苄基)-2-(1-苯氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑步骤14-{3-[(4-氯-苄基)-(2-苯氧基-丙酰基)-氨基]-4-硝基-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯根据实施例20/步骤2(4-{4-硝基-3-[(2-苯氧基-丙酰基)-(4-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯)的合成所述的方法，从4-[4-硝基-3-(2-苯氧基-丙酰氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-氯苄基溴(可商购)合成标题化合物，产率为53％。MS(ISP)595.0(M+H)+。
步骤2根据实施例20/步骤3(2-(1-苯氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-H-苯并咪唑)的合成所述的方法，在还原条件下从4-{3-[(4-氯-苄基)-(2-苯氧基-丙酰基)-氨基]-4-硝基-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯合成标题化合物，并且将其在后续步骤中不经进一步纯化地使用。MS(ISP)447.4(M+H)+。
根据实施例20/步骤4的合成所述的方法，如表2所示，从2-(1-苯氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-H-苯并咪唑，2-(1-苯氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-苯并咪唑，1-苄基-2-(1-苯氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑或1-(4-氯-苄基)-2-(1-苯氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑和相应的羧酰氯或相应的磺酰氯合成更多的苯并咪唑-衍生物。结果汇总于表2中，包括实施例22～实施例59。
表2
实施例602-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯步骤14-氟-3-硝基-苯甲酸烯丙酯将50.6g的4-氟-3-硝基苯甲酸溶解在乙醇中，并且用44.5g的碳酸铯处理。蒸发溶剂，将得到的残余物置于DMF中。加入25ml的烯丙基溴，并且滤出得到的溴化铯。在蒸发溶剂并且从叔丁基甲基醚/水萃取后，获得黄色油状物。
步骤23-硝基-4-(4-三氟甲氧基-苄氨基)-苯甲酸烯丙酯将5.0g的4-氟-3-硝基-苯甲酸烯丙酯(22mmol)溶解在100ml乙醇中。加入4.25g的4-(三氟甲氧基)-苄胺(22mmol)并且在室温搅拌1h。产物由二氯甲烷/水萃取并且用硫酸钠干燥。将粗产物由异丙醚结晶，得到黄色晶体(7.5g)。MS(ISP)397.2(M+H)+。
步骤34-[叔丁氧羰基-(4-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-3-硝基-苯甲酸烯丙酯将7.5g的3-硝基-4-(4-三氟甲氧基-苄氨基)-苯甲酸烯丙酯(18.9mmol)溶解在100ml THF中。加入8.25g二-叔丁基-二碳酸酯(37.8mmol)，8ml二异丙基乙胺(47.2mmol)和3.4g二甲基氨基吡啶(28.3mmol)，并且将反应物在室温搅拌16h。蒸发溶剂，并且将粗产物由环己烷结晶(digerate)，得到橙色晶体，其不再表征。
步骤43-氨基-4-[叔丁氧羰基-(4-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-苯甲酸烯丙酯将2g的4-[叔丁氧羰基-(4-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-3-硝基-苯甲酸烯丙酯(4.0mmol)溶解在20ml DMF中。加入2.8g SnCl2×2H2O(12mmol)，并且将反应物在室温搅拌16h。通过Kieselgel过滤粗品并且蒸发溶剂。MS(ISP)467.3(M+H)+。
步骤54-[叔丁氧羰基-(4-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-3-(2-苯氧基-乙酰氨基)-苯甲酸烯丙酯将318mg的苯氧基乙酸溶解在二氯甲烷中并且加入0.36ml的二异丙基碳二亚胺。加入950mg的3-氨基-4-[叔丁氧羰基-(4-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-苯甲酸烯丙酯，并且将反应混合物在室温搅拌16h。由二氯甲烷/水萃取产物，不再进一步表征。
步骤61-(4-甲氧基-苄基)-2-苯氧基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯将粗制4-[叔丁氧羰基-(4-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-3-(2-苯氧基-乙酰氨基)-苯甲酸烯丙酯溶解在甲醇中，并且加入4N HCl的二噁烷溶液。将反应物在40℃搅拌16h。粗材料通过反相制备型HPLC纯化。MS(ISP)483.3(M+H)+。
实施例612-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸丁基-酰胺步骤12-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸将0.6g的1-(4-甲氧基-苄基)-2-苯氧基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯溶解在二氯甲烷中。加入55mg的四(三苯膦)钯(0)和1ml的吗啉，并且在室温搅拌1h。产物由二氯甲烷/水萃取。MS(ISP)441.1(M-H)-。
步骤22-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸丁基-酰胺将0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1当量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5当量的丁胺，并且将反应物在室温搅拌16h。粗材料通过反相制备型HPLC纯化。MS(ISP)498.3(M+H)+实施例622-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸环丙酰胺将0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1当量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5当量的环丙胺，并且将反应物在室温搅拌16h。粗材料通过反相制备型HPLC纯化。MS(ISP)482.4(M+H)+。
实施例632-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺将0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1当量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5当量的3-甲氧基苯乙胺，并且将反应物在室温搅拌16h。粗材料通过反相制备型HPLC纯化。MS(ISP)576.3(M+H)+。
实施例642-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺将0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1当量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5当量的3-三氟甲基苯乙胺，并且将反应物在室温搅拌16h。粗材料通过反相制备型HPLC纯化。MS(ISP)614.6(M+H)+。
实施例652-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸戊酰胺将0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1当量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5当量的正戊胺，并且将反应物在室温搅拌16h。粗材料通过反相制备型HPLC纯化。MS(ISP)512.3(M+H)+。
实施例662-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2，2-二甲基丙基)-酰胺将0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1当量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5当量的2，2-二甲基丙胺，并且将反应物在室温搅拌16h。粗材料通过反相制备型HPLC纯化。MS(ISP)512.3(M+H)+。
实施例672-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酰胺将0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1当量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5当量的烯丙胺，并且将反应物在室温搅拌16h。粗材料通过反相制备型HPLC纯化。MS(ISP)482.2(M+H)+。
实施例682-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-丁氧基-丙基)-酰胺将0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1当量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5当量的3-丁氧基丙胺，并且将反应物在室温搅拌16h。粗材料通过反相制备型HPLC纯化。MS(ISP)556.3(M+H)+。
实施例692-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(萘-1-基甲基)-酰胺将0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1当量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5当量的萘-1-基甲基-胺，并且将反应物在室温搅拌16h。粗材料通过反相制备型HPLC纯化。MS(ISP)582.3(M+H)+。
实施例702-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸4-三氟甲氧基-苯甲酰胺将0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1当量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5当量的4-三氟甲氧基-苄胺，并且将反应物在室温搅拌16h。粗材料通过反相制备型HPLC纯化。MS(ISP)616.3(M+H)+。
实施例712-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸2-三氟甲基-苯甲酰胺将0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1当量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5当量的2-三氟甲基-苄胺，并且将反应物在室温搅拌16h。粗材料通过反相制备型HPLC纯化。MS(ISP)600.3(M+H)+。
实施例722-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸己酰胺将0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1当量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5当量的己胺，并且将反应物在室温搅拌16h。粗材料通过反相制备型HPLC纯化。MS(ISP)526.3(M+H)+。
实施例732-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸庚酰胺将0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1当量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5当量的庚胺，并且将反应物在室温搅拌16h。粗材料通过反相制备型HPLC纯化。MS(ISP)540.3(M+H)+。
实施例742-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸2，4-二氟-苯甲酰胺将0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1当量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5当量的2，4-二氟-苄胺，并且将反应物在室温搅拌16h。粗材料通过反相制备型HPLC纯化。MS(ISP)568.3(M+H)+。
实施例752-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸4-甲氧基-苯甲酰胺将0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1当量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5当量的4-甲氧基-苄胺，并且将反应物在室温搅拌16h。粗材料通过反相制备型HPLC纯化。MS(ISP)562.3(M+H)+。
实施例762-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸N’-吡啶-2-基-酰肼将0.16mmol的2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶解在具有1当量DIC的1ml THF中。15min后，加入1.5当量的N′-吡啶-2-基-肼，并且将反应物在室温搅拌16h。粗材料通过反相制备型HPLC纯化。MS(ISP)534.2(M+H)+。
实施例771-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮将80mg的5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷中并且用0.0145ml乙酰氯(0.2mmol)处理。在室温搅拌5h后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到85mg黄色固体(98％)。MS(ISP)543.3(M+H)+。
5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑的制备a)在保持温度在-2和2℃之间的情况下，向12.5g 1，2，4-三氟-5-硝基-苯(70.6mmol)和10.25g碳酸钾(74.1mmol)在280ml DMF中的悬浮液中加入14.1g的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(74.1mmol)在70ml DMF中的溶液。30分钟的加入结束时，将反应混合物在相同的温度再搅拌15分钟，接着在室温搅拌1h。通过过滤除去沉淀的盐，并且真空浓缩DMF溶液。将残余物与200ml乙醚/己烷1∶1一起搅拌，过滤并且高真空下干燥，得到16.37g的4-(2，5-二氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(66.8％)，为黄色固体。MS(ISP)361.3(M+NH4)+。
b)将8g的4-(2，5-二氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(23mmol)和3.82g碳酸钾(27.65mmol)在搅拌的情况下悬浮在80ml DMF中，然后用5.29g的4-三氟甲氧基-苄胺(27.65mmol)的30ml DMF溶液在10分钟内逐滴处理。然后将反应混合物在室温搅拌48h，用500ml二氯甲烷和1升水稀释。在分离后，用盐水(500ml)洗涤有机相。两个水相然后用2×250ml二氯甲烷再次萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。固体残余物用150ml庚烷/乙酸乙酯4∶1一起搅拌。10分钟后，将悬浮液用100ml庚烷稀释，并且在额外搅拌10min后过滤。在真空干燥后，获得9.5g的4-[2-氟-4-硝基-5-(4-三氟甲氧基-苄氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体(80％)。MS(ISP)515.3(M+H)+。
c)将5.1g的4-[2-氟-4-硝基-5-(4-三氟甲氧基-苄氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9.9mmol)和8.4g的锌粉(128.7mmol)悬浮在200ml甲醇中，在搅拌下用100ml饱和氯化铵水溶液处理并且回流45分钟。将反应混合物冷却到室温，通过过滤除去锌盐并且用甲醇大量洗涤。合并甲醇溶液并且真空浓缩，残余物用乙酸乙酯/水稀释。分离有机相，用水洗涤两次，盐水洗涤一次，并且用硫酸镁干燥。在过滤后，真空除去溶剂，残余物在高真空下干燥，得到4.8g的4-[4-氨基-2-氟-5-(4-三氟甲氧基-苄氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为红色泡沫，其直接用于下一步骤中。
d)将4.8g的4-[4-氨基-2-氟-5-(4-三氟甲氧基-苄氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9.9mmol)和3.2g的1-乙氧基-2-苯氧基-1-亚乙氨鎓(ethaniminium)氯化物(14.9mmol，CAS登记号67386-33-8)悬浮在105ml二噁烷和35ml浓乙酸中并且回流2h。真空除去溶剂，将残余物置于水/乙酸乙酯中。然后加入浓氢氧化铵直至pH为碱性。将有机相用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。残余物用柱色谱(310g硅胶，乙酸乙酯/庚烷1∶1)纯化，得到4.6g的4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体(76％)。MS(ISP)600.1(M+H)+。
e)在室温将4.6g的4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.6mmol)在51ml三氟乙酸(661mmol)中搅拌2h。反应混合物用500ml水稀释，并且用固体碳酸氢钠将pH调节到8。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。然后将残余物悬浮在70ml水中，用氢氧化铵调节pH到pH 9，用乙酸乙酯萃取，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩.，得到3.67g的5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑，为淡黄色固体(95％)。MS(ISP)500.3(M+H)+。
实施例78{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-苯基-甲酮将80mg的5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷中并且用0.023ml苯甲酰氯(0.2mmol)处理。在室温搅拌4h后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到85mg黄色固体，将其用柱色谱(10g硅胶，二氯甲烷/甲醇30∶1)纯化，获得71mg产物，为淡黄色固体(73％)。MS(ISP)605.3(M+H)+。
5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑的制备如实施例77所述。
实施例79{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-吡啶-4-基-甲酮将80mg的5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.06ml TEA(0.44mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷中并且用36mg异烟酰氯盐酸盐(0.2mmol)处理。在室温搅拌22h后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到86mg黄色固体，将其用柱色谱(9.5g硅胶，二氯甲烷/甲醇24∶1)纯化，获得46mg产物，为淡黄色固体(48％)。MS(ISP)606.3(M+H)+。
5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑的制备如实施例77中所述。
实施例80{4-[3-(4-氯-苄基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-环丙基-甲酮将72mg的1-(4-氯-苄基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷中并且用0.0145ml环丙烷碳酰氯(0.2mmol)处理。在室温搅拌1.5h后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到82mg白色固体(98％)。MS(ISP)519.3(M+H)+。
1-(4-氯-苄基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑的制备a)在保持温度在-2和2℃之间的情况下，向12.5g的1，2，4-三氟-5-硝基-苯(70.6mmol)和10.25g的碳酸钾(74.1mmol)在280ml DMF中的悬浮液加入14.1g的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(74.1mmol)的70ml DMF溶液。在30分钟的加入结束时，将反应混合物在相同温度再搅拌15分钟，接着在室温搅拌1h。通过过滤除去沉淀的盐，并且真空浓缩DMF溶液。将残余物与200ml乙醚/己烷1∶1一起搅拌，过滤并且在高真空中干燥，得到16.37g的4-(2，5-二氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(66.8％)，为黄色固体。MS(ISP)361.3(M+NH4)+。
b)将8g的4-(2，5-二氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(23mmol)和3.82g的碳酸钾(27.65mmol)在搅拌下悬浮在80ml DMF中，然后在10分钟内用3.56ml的4-氯-苄胺(27.65mmol)在30ml DMF中的溶液进行逐滴处理。然后将反应混合物在室温搅拌28h，用500ml 1升水稀释，并且用500ml二氯甲烷萃取两次，用250ml二氯甲烷萃取一次。用盐水(500ml)洗涤合并的有机相。然后将两个水相用2×250ml二氯甲烷再次萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。将固体残余物与150ml庚烷/乙酸乙酯4∶1一起搅拌。10分钟后，将悬浮液用100ml庚烷稀释，并且在搅拌额外的10min后过滤。在高真空中干燥后，得到8.8g的4-[5-(4-氯-苄氨基)-2-氟-4-硝基-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体(77％)。MS(ISP)465.4(M+H)+。
c)将4.6g的4-[5-(4-氯-苄氨基)-2-氟-4-硝基-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9.9mmol)和8.4g的锌粉(128.7mmol)悬浮在200ml甲醇中，在搅拌下用100ml饱和氯化铵水溶液处理并且回流45分钟。将反应混合物冷却到室温，通过过滤除去锌盐，并且用甲醇大量洗涤。合并甲醇溶液并且真空浓缩，用乙酸乙酯/水稀释残余物。将有机相分离，用水洗涤两次，盐水洗涤一次，并且用硫酸镁干燥。过滤后，真空除去溶剂，残余物在高真空下干燥，得到4.4g的4-[4-氨基-5-(4-氯-苄氨基)-2-氟-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为暗棕色泡沫，其直接用于下一步骤。
d)将4.3g的4-[4-氨基-5-(4-氯-苄氨基)-2-氟-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9.9mmol)和3.2g 1-乙氧基-2-苯氧基-1-亚乙氨鎓氯化物(14.9mmol，CAS登记号67386-33-8)悬浮在105ml二噁烷和35ml浓乙酸中并且回流2h。真空除去溶剂，将残余物置于水/乙酸乙酯。然后加入浓氢氧化铵直至pH为碱性。将有机相用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。残余物用柱色谱(300g硅胶，乙酸乙酯/庚烷1∶1)纯化，得到4.2g 4-[3-(4-氯-苄基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体(75％)。MS(ISP)551.3(M+H)+。
e)在室温将4.2g的4-[3-(4-氯-苄基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.6mmol)在50ml三氟乙酸(651mmol)中搅拌2h。将反应混合物用500ml水稀释，用固体碳酸氢钠将pH调节到8，然后用氢氧化铵调节到9-10，用乙酸乙酯萃取，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到3.34g的1-(4-氯-苄基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑，为淡黄色固体(99％)。MS(ISP)451.2(M+H)+。
实施例81{4-[3-(4-氯-苄基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-苯基-甲酮将72mg的1-(4-氯-苄基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷中并且用0.023ml苯甲酰氯(0.2mmol)处理。在室温搅拌1.5h后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到84mg残余物，将其用柱色谱(9g硅胶，乙酸乙酯/庚烷2∶1)纯化，获得69mg产物，为淡黄色固体(98％)。MS(ISP)555.3(M+H)+。
1-(4-氯-苄基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑的制备如实施例80中所述。
实施例821-{4-[3-(4-氯-苄基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-戊-1-酮将72mg的1-(4-氯-苄基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷中并且用0.024ml戊酰氯(0.2mmol)处理。在室温搅拌1.5h后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到84mg产物，为淡黄色固体(98％)。MS(ISP)535.3(M+H)+。
1-(4-氯-苄基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑的制备如实施例80中所述。
实施例83环丙基-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-甲酮将80mg的5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷并且用0.019ml环丙烷碳酰氯(0.2mmol)处理。在室温搅拌2h后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到89mg黄色固体(98％)。MS(ISP)569.4(M+H)+。
5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑的制备如实施例77中所述。
实施例841-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-戊-1-酮将80mg的5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷中并且用0.025ml戊酰氯(0.2mmol)处理。在室温搅拌2h后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到89mg黄色固体(93％)。MS(ISP)585.3(M+H)+。
5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑的制备如实施例77中所述。
实施例851-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮将80mg的5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷并且用0.018ml丙酰氯(0.2mmol)处理。在室温搅拌2h后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到87mg黄色固体(98％)。MS(ISP)557.2(M+H)+。
5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑的制备如实施例77中所述。
实施例861-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-苯基-乙酮将80mg的5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷并且用0.027ml苯基-乙酰氯(0.2mmol)处理。在室温搅拌5h后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到89mg淡黄色固体(86％)。MS(ISP)619.4(M+H)+。
5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑的制备如实施例77中所述。
实施例871-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丁-1-酮将80mg的5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷并且用0.021ml丁酰氯(0.2mmol)处理。在室温搅拌5h后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到88mg的淡黄色固体(97％)。MS(ISP)571.3(M+H)+。
5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑的制备如实施例77中所述。
实施例88{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-邻-甲苯基-甲酮将80mg的5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷并且用0.026ml 2-甲基-苯甲酰氯(0.2mmol)处理。在室温搅拌5h后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到74mg淡黄色固体(73％)。MS(ISP)619.4(M+H)+。
5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑的制备如实施例77中所述。
实施例891-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-3-甲氧基-丙-1-酮在氮气下将0.020ml 3-甲氧基-丙酸(0.2mmol)和40mg 1’1-羰二咪唑(0.24mmol)在4ml二氯甲烷中回流40分钟。加入100mg的5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑(0.2mmol)，将得到的混合物再回流4.5h。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到129mg黄色固体。该残余物用柱色谱(40g硅胶，二氯甲烷/甲醇24∶1)纯化，得到44mg灰白色固体(37％)。MS(ISP)587.2(M+H)+。
5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑的制备如实施例77中所述。
实施例901-{4-[3-(4-氯-苄基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮将72mg的1-(4-氯-苄基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷中并且用0.0145ml乙酰氯(0.2mmol)处理。在室温搅拌1.5h后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到68mg的灰白色固体(84％)。MS(ISP)493.3(M+H)+。
1-(4-氯-苄基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑的制备如实施例80中所述。
实施例911-{4-[3-(4-氯-苄基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮将72mg的1-(4-氯-苄基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷中并且用0.018ml丙酰氯(0.2mmol)处理。在室温搅拌1.5h后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到79mg的淡棕色固体(96％)。MS(ISP)507.3(M+H)+。
1-(4-氯-苄基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑的制备如实施例80中所述。
实施例92
1-{4-[3-(4-氯-苄基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丁-1-酮将72mg的1-(4-氯-苄基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷中并且用0.0145ml 0.021ml丁酰氯(0.2mmol)处理。在室温搅拌1.5h后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到79mg的淡红色固体(94％)。MS(ISP)521.3(M+H)+。
1-(4-氯-苄基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑的制备如实施例80中所述。
实施例932-环丙基-1-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮在氮气下将0.020ml的环丙基-乙酸(0.2mmol)和40mg的1’1-羰二咪唑(0.24mmol)在4ml二氯甲烷中回流40分钟。加入100mg的5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑(0.2mmol)，将得到的混合物再回流26h。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到129mg黄色固体。该残余物用柱色谱(24g硅胶，二氯甲烷/甲醇24∶1)纯化，得到77mg淡黄色固体(63％)。MS(ISP)583.3(M+H)+。
5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑的制备如实施例77中所述。
实施例941-{4-[3-(4-氯-苄基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-苯基-乙酮将72mg的1-(4-氯-苄基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑(0.16mmol)和0.033ml TEA(0.24mmol)溶解在1.5ml二氯甲烷并且用0.027ml苯基-乙酰氯(0.2mmol)处理。在回流下搅拌22h后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到90mg的淡棕色固体(94％)。MS(ISP)469.3(M+H)+。
1-(4-氯-苄基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑的制备如实施例80中所述。
实施例951-{4-[3-(4-氯-苄基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-环丙基-乙酮在氩气下将71mg的TBTU(0.22mmol)，0.19ml的乙基二异丙胺和0.022ml的环丙基-乙酸溶解在6ml DMF中并且在室温搅拌1分钟。然后加入100mg的1-(4-氯-苄基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑(0.22mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌22h。然后将反应混合物用30ml水稀释，用乙酸乙酯(两次)萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到130mg的淡红色固体(100％)。MS(ISP)533.4(M+H)+。
1-(4-氯-苄基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑的制备如实施例80中所述。
实施例961-{4-[3-(4-氯-苄基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-3-甲氧基-丙-1-酮在氩气下将71mg的TBTU(0.22mmol)，0.19ml的乙基二异丙胺和0.023ml的3-甲氧基-丙酸(0.22mmol)溶解在6ml DMF中并且在室温搅拌1分钟。然后加入100mg的1-(4-氯-苄基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑(0.22mmol)，在室温搅拌反应混合物22h。然后将反应混合物用30ml水稀释并且用乙酸乙酯(两次)萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到121mg的淡红色固体(97％)。MS(ISP)537.4(M+H)+。
1-(4-氯-苄基)-5-氟-2-苯氧基甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑的制备如实施例80中所述。
中间体12-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯步骤1结合4-氨基-3-碘-苯甲酸甲酯的树脂将16.3g的4-氨基-3-碘-苯甲酸甲酯加入到10g甲苯磺酰氯树脂(载荷1.97meq/g)在吡啶中的悬浮液中，并且将反应物在50℃搅拌16h。随后用二氯甲烷和异丙醇处理树脂。
步骤2结合2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯的树脂将结合4-氨基-3-碘-苯甲酸甲酯的树脂悬浮在DMF中，并且用15.6g的苯基炔丙基醚、60ml的三乙胺和催化量的CuI和双(三苯膦)氯化钯(II)处理。将树脂在50℃振荡6h，随后用DMF、异丙醇/水和乙醚洗涤。
步骤32-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯用1M TBAF/THF在70℃处理树脂5h。蒸发滤液，并且由乙酸乙酯/水萃取产物。MS(ISP)282.3(M+H)+。
实施例972-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺步骤12-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯将30mg的2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯溶解在1ml的THF中，并且用5mg NaH(60％)在0℃处理15min。加入1.2当量的1-溴甲基-4-三氟甲硫基-苯，并且将反应物搅拌1.5h。蒸发溶剂，由二氯甲烷/水萃取产物。产物用制备型HPLC纯化。MS(ISP)472.5(M+H)+。
步骤22-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸将2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯溶解在二噁烷中并且用1M NaOH在50℃处理16h。蒸发溶剂，剩余的固体用0.5ml HCl/1ml乙酸乙酯处理，并且用水萃取。
步骤32-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺将2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸溶解在二氯甲烷中。加入1当量的DIPEA、HOBT和丁胺。在0℃加入1当量的EDCI，并且将反应物在25℃搅拌16h。用水猝灭反应，蒸发有机相。产物用制备型HPLC纯化。MS(ISP)513.1(M+H)+。
根据实施例1的合成所述的方法，如表3中所示，从2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯合成更多的吲哚-衍生物。结果汇总于表1中，包括实施例98～实施例145。
表3
盖仑制剂实施例实施例A可以以常规的方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂成分每片核式(I)的化合物 10.0mg 200.0mg微晶纤维素 23.5mg 43.5mg含水乳糖60.0mg 70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg淀粉羟乙酸钠12.5mg 17.0mg硬脂酸镁1.5mg 4.5mg(核重量)120.0mg 350.0mg薄膜包衣羟丙基甲基纤维素3.5mg 7.0mg聚乙二醇60000.8mg 1.6mg滑石1.3mg 2.6mg氧化铁(黄色)0.8mg 1.6mg二氧化钛0.8mg 1.6mg筛分活性成分，并且与微晶纤维素混合，混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合，并且压制，得到分别为120或350mg的核。将该核用上面所述的薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B可以以常规的方式制备含有下列成分的胶囊成分 每个胶囊式(I)的化合物 25.0mg乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg筛分组分并且混合，填充入2号胶囊中。
实施例C注射液可以具有下面的组成式(I)的化合物3.0mg聚乙二醇400 150.0mg乙酸 适量添加至pH 5.0注射液用水 加至1.0ml将活性成分溶解于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过加入乙酸调节pH至5.0。通过加入剩余量的水，将体积调节至1.0ml。过滤溶液，并且使用适宜过量填充入小瓶中，且灭菌。
权利要求
1.通式I的化合物 其中X是N或CH；R1是-C(O)-NR8R9或-C(O)-OR10并且R2是氢；或者，备选地，R2是 和R1是氢或卤素；Y是N或CH；R3、R4、R5和R6相互独立地选自氢，卤素，低级烷氧基，低级氟代烷基，低级氟代烷氧基，和低级氟代烷硫基；或者R3和R4与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元不饱和环，其可以含有选自N、O或S的杂原子；R7是氢或低级烷基；R8是氢或-NH2；R9选自低级烷基，低级链烯基，低级烷氧基烷基，-(CH2)m-C3-7环烷基，-(CH2)m-哌啶基，-(CH2)m-苯基，其中苯环是未取代的或者被选自卤素、低级烷氧基、低级氟代烷基和低级氟代烷氧基的一个或两个基团取代，-(CH2)m-萘基，和吡啶基氨基；R10是低级烷基或低级链烯基；R11选自-C(O)-R12，-SO2-R13和-SO2-NR14R15；R12选自低级烷基，低级烷氧基烷基，-(CH2)n-C3-7-环烷基，-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-吡啶基，其中苯基或吡啶基是未取代的或者被低级烷基取代；R13选自低级烷基或-(CH2)n-苯基，其中苯基是未取代的或者被低级烷基取代；R14是氢或低级烷基；R15是低级烷基或-(CH2)n-C3-7-环烷基；m是0、1或2；n是0或1；和其所有药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中X是N。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R1是-C(O)-NR8R9或-C(O)-OR10，R2是氢，并且R8、R9和R10如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1～3中任一项的式I化合物，其中R1是-C(O)-NR8R9，R2是氢，并且R8和R9如权利要求1所定义。
5.根据权利要求4的式I化合物，其中R8是氢，R9选自低级烷基，低级链烯基，低级烷氧基烷基，-(CH2)m-C3-7-环烷基，-(CH2)m-哌啶基，-(CH2)m-苯基，其中苯环是未取代的或者被选自卤素、低级烷氧基、低级氟代烷基和低级氟代烷氧基的一个或两个基团取代，-(CH2)m-萘基，和吡啶基氨基，并且m是0、1或2。
6.根据权利要求4或5的式I化合物，其中R9选自低级烷基，-(CH2)m-C3-7-环烷基和-(CH2)m-哌啶基。
7.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R2是 R1是氢或卤素，并且R11如权利要求1所定义。
8.根据权利要求7的式I化合物，其中R11是-C(O)-R12并且R12如权利要求1所定义。
9.根据权利要求8的式I化合物，其中R12是低级烷基或-(CH2)n-苯基，其中苯基是未取代的或者被低级烷基取代。
10.根据权利要求7的式I化合物，其中R11是-SO2-R13并且R13如权利要求1所定义。
11.根据权利要求10的式I化合物，其中R13是低级烷基。
12.根据权利要求7的式I化合物，其中R11是-SO2-NR14R15并且R14和R15是低级烷基。
13.根据权利要求1的式I化合物，其中X是CH。
14.根据权利要求13的式I化合物，其中R1是-C(O)-NR8R9，R2是氢并且R8和R9如权利要求1所定义。
15.根据权利要求14的式I化合物，其中R8是氢，R9选自低级烷基，-(CH2)m-C3-7-环烷基和-(CH2)m-哌啶基，并且m是0、1或2。
16.根据权利要求1～15中任一项的式I化合物，其中Y是CH。
17.根据权利要求1～16中任一项的式I化合物，其中R3、R4、R5和R6中的至少一个选自卤素、低级烷氧基、低级氟代烷基、低级氟代烷氧基和低级氟代烷硫基；或者其中R3和R4与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元不饱和环，其可以含有选自N、O或S的杂原子。
18.根据权利要求1～17中任一项的式I化合物，其中R5选自卤素、低级烷氧基、低级氟代烷基、低级氟代烷氧基和低级氟代烷硫基，并且R3、R4和R6是氢。
19.根据权利要求1～17中任一项的式I化合物，其中R3选自卤素、低级烷氧基、低级氟代烷基、低级氟代烷氧基和低级氟代烷硫基，并且R4、R5和R6是氢。
20.根据权利要求1～17中任一项的式I化合物，其中R4选自卤素、低级烷氧基、低级氟代烷基、低级氟代烷氧基和低级氟代烷硫基，并且R3、R5和R6是氢。
21.根据权利要求1～20中任一项的式I化合物，其中R7是氢或甲基。
22.根据权利要求1的式I化合物，其选自6-[4-(丁烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑，4-[2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺，4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺，{4-[2-(1-苯氧基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-邻-甲苯基-甲酮，4-[3-(4-氯-苄基)-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺，{4-[3-(4-氯-苄基)-2-(1-苯氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-苯基-甲酮，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸丁基-酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸环丙酰胺，{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-苯基-甲酮，1-{4-[3-(4-氯-苄基)-6-氟-2-苯氧基甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-戊-1-酮，1-{4-[6-氟-2-苯氧基甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-丁-1-酮，及其所有药用盐。
23.根据权利要求1的式I化合物，其选自2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(2-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸环丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，1-(4-甲氧基-苄基)-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-苯氧基甲基-1-(3-三氟甲硫基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸环丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲硫基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸环丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸环丙酰胺，2-苯氧基甲基-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-5-羧酸丁酰胺，及其所有药用盐。
24.一种制备如权利要求1～23中任一项定义的式I化合物的方法，该方法包括a)在R2是 并且R1是氢或卤素时，将式II化合物 其中X、Y和R1～R7如权利要求1所定义，与式III的氯化物反应，Cl-R11III其中R11选自-C(O)-R12、-SO2-R13或-SO2-NR14R15，并且R12、R13、R14和R15如权利要求1所定义，获得式I-A的化合物， 其中X、Y、R1～R7和R11如权利要求1所定义，或者b)在R1是-C(O)-NR8R9或-C(O)-OR10并且R2是氢时，将式IV化合物 其中X、R7和R10如权利要求1所定义，在氢化钠的存在下与式V的溴化物反应， 其中Y和R3～R6如权利要求1所定义，获得式I-B的化合物， 并且任选将该化合物在其转化成游离酸后与式VI的胺反应，H-NR8R9VI其中R8和R9如权利要求1所定义，获得式I-C的化合物， 其中X、Y和R3～R9如权利要求1所定义，或者c)在R1是-C(O)-NR8R9或-C(O)-OR10，R2是氢并且X是N时，将式VII化合物 其中Y、R3～R7和R10如权利要求1所定义，在酸存在下反应，获得式I-D的化合物， 并且任选将该化合物在其转化成游离酸后与式VI的胺反应，H-NR8R9VI其中R8和R9如权利要求1所定义，获得式I-E的化合物， 其中Y和R3～R9如权利要求1所定义，并且，如果需要，将得到的式I化合物转化成其药用盐。
25.通过根据权利要求24的方法制备的根据权利要求1～23中任何一项的化合物。
26.药物组合物，其包含根据权利要求1～23中任何一项的化合物和药用载体和/或辅剂。
27.用作治疗活性物质的根据权利要求1～23中任何一项的化合物。
28.用作治疗活性物质的根据权利要求1～23中任何一项的化合物，所述治疗活性物质用于治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病。
29.一种治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的方法，该方法包括向人或动物给药根据权利要求1～23中任何一项的化合物。
30.根据权利要求29的方法，其用于治疗和/或预防摄食障碍，肥胖症，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，物质的滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖。
31.根据权利要求1～23中任何一项的化合物在制备用于治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的药物中的应用。
32.根据权利要求31的应用，其用于治疗和/或预防摄食障碍，肥胖症，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，物质的滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖。
33.基本上如此前所述的新型化合物、工艺和方法以及这些化合物的应用。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐，其中R
文档编号C07D401/06GK101048382SQ200580036695
公开日2007年10月3日 申请日期2005年10月18日 优先权日2004年10月27日
发明者康拉德·辈莱切, 马蒂亚斯·海因里希·内特科文, 菲利普·普夫利格纳, 斯蒂芬·勒韦尔 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司