取代吲哚、含有它们的组合物、制备方法及用途的制作方法

专利名称：取代吲哚、含有它们的组合物、制备方法及用途的制作方法
专利说明取代吲哚、含有它们的组合物、制备方法及用途 本发明特别地涉及新的化学化合物，特别涉及新的取代吲哚，含有它们的组合物以及它们作为药品的用途。
更特别地，本发明涉及通过调节某些激酶活性而具有抗癌活性的特效新吲哚和4-氮杂吲哚。
迄今为止，化疗中使用的大多数商品化合物会造成大量的副作用和病人耐药性问题。如果使用的药品对这些癌细胞(正常细胞除外)选择地起作用，则这些作用可能受到限制。因此，限制化疗不利作用的其中一个解决办法在于使用对代谢途径或这些途径的构成元素起作用的药品，它们主要在癌细胞中被表达，而在正常细胞中不表达或表达不多。
这些蛋白激酶是一组酶，它催化蛋白质特定残基(如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基)的羟基的磷酸化作用。这样一些磷酸化作用能极大地改变蛋白质的功能，因而蛋白激酶在调节各个不同的细胞过程中起到非常重要的作用，这些细胞过程特别地包括新陈代谢、细胞增殖、细胞分化、细胞迁移或细胞存活。在涉及蛋白激酶活性的这些不同细胞功能中，某些功能成为治疗这些癌疾病以及其它疾病的有吸引力的目标。因此，本发明的其中一个目的是提供一些组合物，它们通过特别对某些激酶的作用而具有抗癌活性。在寻求调节活性的这些激酶中，KDR和Tie2是优选的。
作为本发明目的的产品符合下式(I)
式中 a)A和Ar独自地选自芳基、杂芳基、取代芳基、取代杂芳基； b)R1是H或烷基，任选地被取代的烷基； c)X是N或N氧化物或CR12； d)L选自键、 CO，NH，CO-NH，NH-CO，NH-SO，SO-NH，NH-SO2，SO2NH，NH-CH2，CH2-NH，CH2-CO-NH，NH-CO-CH2，NH-CH2-CO，CO-CH2-NH，NH-CO-NH，NH-CS-NH，NH-CO-O，O-CO-NH； e)R5、R6、R7和R12独自地选自H、卤素、 CF3，NO2，R2，CN，O(R2)，OC(O)(R2)，OC(O)N(R2)(R3)，OS(O2)(R2)，N(R2)(R3)，N＝C(R2)(R3)，N(R2)C(O)(R3)，N(R2)C(O)O(R3)，N(R4)C(O)N(R2)(R3)，N(R2)C(O)R3N(R4)2，NHC(O)R2N(R3)(R4)，N(R4)C(S)N(R2)(R3)，N(R2)C(S)R3N(R4)2，NHC(S)R2N(R3)(R4)，N(R2)S(O2)(R3)，OS(O)2(R3)，C(O)(R2)，C(O)O(R2)，C(O)N(R2)(R3)，C(＝N(R3))(R2)，C(＝N(OR3))(R2)，S(R2)，S(O)(R2)，S(O2)(R2)，S(O2)O(R2)，S(O2)N(R2)(R3)； 式中每个R2、R3、R4独自地选自H、烷基、亚烷基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂环基、烷基杂环基、取代的烷基、取代的亚烷基、取代的炔基、取代芳基、取代杂芳基、取代的环烷基、取代的杂环基；其中，R2和R3同时在R5、R6、R7和R12中的一个基团上时，它们能够互相连接，形成含有0-3个选自O、N和S的杂原子的环； f)Q选自H、CH3和环丙基。
优选的式(I)产品符合下述定义
式(I) 式中 a)A和Ar是如前面所定义的； b)R1是如前面所定义的； c)X是N或CR12； d)L是如前面所定义的； e)R5、R6、R7和R12彼此独自地选自H、卤素、 CF3，NO2，R2，CN，O(R2)，OC(O)(R2)，OC(O)N(R2)(R3)，OS(O2)(R2)，N(R2)(R3)，N＝C(R2)(R3)，N(R2)C(O)(R3)，N(R2)C(O)O(R3)，N(R4)C(O)N(R2)(R3)，N(R4)C(S)N(R2)(R3)，N(R2)S(O2)(R3)，OS(O2)(R3)，C(O)(R2)，C(O)O(R2)，C(O)N(R2)(R3)，C(＝N(R3))(R2)，C(＝N(OR3))(R2)，S(R2)，S(O)(R2)，S(O2)(R2)，S(O2)O(R2)，S(O2)N(R2)(R3)； 式中每个R2、R3、R4是如前面所定义的； f)Q是如前面所定义的。
更优选的式(I)产品符合下述定义
式(I) 式中 a)A和Ar独自地选自芳基、杂芳基、取代芳基、取代杂芳基； b)R1是H； c)X是CH或N； d)L选自NH-SO2和NH-CO-NH； e)R5、R6、R7和R12彼此独自地选自H、卤素、 CF3，NO2，R2，CN，O(R2)，OC(O)(R2)，OC(O)N(R2)(R3)，OS(O2)(R2)，N(R2)(R3)，N＝C(R2)(R3)，N(R2)C(O)(R3)，N(R2)C(O)O(R3)，N(R4)C(O)N(R2)(R3)，N(R4)C(S)N(R2)(R3)，N(R2)S(O2)(R3)，OS(O2)(R3)，C(O)(R2)，C(O)O(R2)，C(O)N(R2)(R3)，C(＝N(R3))(R2)，C(＝N(OR3))(R2)，S(R2)，S(O)(R2)，S(O2)(R2)，S(O2)O(R2)，S(O2)N(R2)(R3)；式中每个R2、R3、R4独自地选自H、烷基、亚烷基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂环基、烷基杂环基、取代的烷基、取代的亚烷基、取代的炔基、取代芳基、取代杂芳基、取代的环烷基、取代的杂环基；式中，R2和R3同时在R5、R6、R7和R12中的一个基团上时，它们能够互相连接，形成可以任选地含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的环； f)Q是H。
本发明的产品有取代基Q，它优选地是H。
在式(I)产品中，Ar-L-A有利地是
式中每个X1、X2、X3和X4独自地选自N和C-R11，式中R11选自H、卤素、 NO2，R2，CN，O(R2)，OC(O)(R2)，OC(O)N(R2)(R3)，OS(O2)(R2)，N(R2)(R3)，N＝C(R2)(R3)，N(R2)C(O)(R3)，N(R2)C(O)O(R3)，N(R4)C(O)N(R2)(R3)，N(R4)C(S)N(R2)(R3)，N(R2)S(O2)(R3)，C(O)(R2)，C(O)O(R2)，C(O)N(R2)(R3)，C(＝N(R3))(R2)，C(＝N(OR3))(R2)，S(R2)，S(O)(R2)，S(O2)(R2)，S(O2)O(R2)，S(O2)N(R2)(R3). 优选的取代基R11选自H、F、Cl、甲基、NH2、OCF3和CONH2。
优选的取代基R5、R6、R7和R8彼此独自地选自H、卤素、甲基、 OCH3，OCF3，OH，NH2，NH(CH2)2OH，NH(CH2)2OCH3，O(CH2)COOH，O(CH2)2COOH，O(CH2)2NH(CH2)2OCH3，O(CH2)2NH(CH2)2OH，吡啶-3-基羰基氨基-、2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基、3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-(哌啶-1-基)乙氧基、3-(哌啶-1-基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基和3-(吗啉-4-基)丙氧基。
R5和R7有利地选自H和F。
R6优选地是H。
优选的取代基L-A选自NH-CO-NH-A、NH-SO2-A和NH-CO-CH2-A。L-A是NHCONH-A时，得到特别有效的组合。
本发明的产品优选地是取代基A，它选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基和苯并噻唑基，任选地A被取代。
更优选地，A选自苯基、吡唑基和异唑基，任选地A被取代。
非常有利地，取代基A被第一取代基取代，该第一取代基选自烷基、卤代烷基、亚烷基、炔基、芳基、O-烷基、O-环烷基、O-芳基、O-杂芳基、S-烷基、S-环烷基、S-芳基、S-杂芳基，每个取代基任选地被选自(C1-C3)烷基、卤素、O-(C1-C3)烷基的取代基取代。取代基A优选地被第二取代基取代，该第二取代基选自F、Cl、Br、I、OH、SO3M、COOM、CN、NO2、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、(C1-C3)烷基-OH、(C1-C3)烷基-N(R8)(R9)、(C1-C3)烷基-(R10)、(C1-C3)烷基-COOH、N(R8)(R9)和O-(C2-C4)烷基-NR8R9；式中R8和R9独自地选自H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基-OH、(C1-C3)烷基-NH2、(C1-C3)烷基-COOM、(C1-C3)烷基-SO3M；式中，R8和R9同时不是H时，它们可互相连接，形成含有0-3个选自N、S和O的杂原子的环；式中M是H或选自Li、Na和K的碱金属阳离子；并且式中R10是H或任选取代的非芳族杂环，这个杂环含有2-7个碳原子和1-3个选自N、O和S的杂原子。
特别优选的取代基A选自苯基、吡唑基和异唑基，所述取代基A优选地被卤素(特别地F)、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C3)烷基(特别地CF3)、O-(C1-C4)烷基、O-环烷基、S-(C1-C4)烷基、S-环烷基、卤代O-(C1-C4)烷基和卤代S-(C1-C4)烷基取代。
优选的取代基A是被0、1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，该取代基选自烷基、卤代烷基、亚烷基、炔基、芳基、O-烷基、O-环烷基、O-芳基、O-杂芳基、S-烷基、S-环烷基、S-芳基、S-杂芳基；每个取代基任选地被选自(C1-C3)烷基、卤素、O-(C1-C3)烷基的取代基取代；和F、Cl、Br、I、OH、SO3M、COOM、CN、NO2、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、(C1-C3)烷基-OH、(C1-C3)烷基-N(R8)(R9)、(C1-C3)烷基-(R10)、(C1-C3)烷基-COOH、N(R8)(R9)、O-(C2-C4)烷基-N(R8)(R9)；式中R8和R9独自地选自H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基-OH、(C1-C3)烷基-NH2、(C1-C3)烷基-COOM、(C1-C3)烷基-SO3M；式中R8和R9同时不是H时，它们可互相连接，形成含有0-3个选自O、N和S的杂原子的环；式中M是H或选自Li、Na和K的碱金属阳离子；并且式中R10是H或者是任选地被取代的非芳族杂环，这个杂环含有2-7个碳原子和1-3个选自N、O和S的杂原子。
实施例1-104的产品有利地是本发明的目的。
本发明的产品可以呈下述形式 1)非手性，或 2)外消旋，或 3)富含立体异构体，或 4)富含对映异构体； 并可任选地成盐。
本发明的产物可用于生产用于治疗病理状态，特别地癌症，或治疗与血管生成相关的疾病，例如牛皮癣、慢性炎症、老年性黄斑变性、类风湿关节炎、糖尿病视网膜病、Kaposi肉瘤或婴幼儿血管瘤的药品。
本发明还涉及治疗组合物，它们含有本发明产物，以及与其组合的根据所选给药方式选定的在药学上可接受的赋形剂。该药物组合物可以呈固体或液体形式或脂质体形式。
在这些固体组合物中，可以列举粉剂、胶囊和片剂。在口服剂型中，还可以包括防止胃酸性介质侵蚀的固体剂型。这些固体剂型使用的载体特别地是由无机载体(如磷酸盐、碳酸盐)或有机载体(如乳糖、纤维素、淀粉或聚合物)组成的。液体剂型是由溶液、悬浮液或分散体构成的。它们含有水或有机溶剂(乙醇、NMP等)或表面活性剂和溶剂或络合剂和溶剂的混合物作为分散载体。
液体剂型优选地是注射剂，因此，应有这样一种应用可接受的配方。
可接受的注射给药途径包括静脉内、腹膜内、肌内和皮下途径，静脉内途径通常是优选的。
由医生根据病人的给药途径和所述病人的情况调节本发明化合物的给药剂量。
本发明的化合物可以单独给药或与其它抗癌剂混合给药。在可能的并用中，可以列举 ·烷化剂，特别地环磷酰胺、马法兰、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、噻替哌、泼尼齐、卡氯芥、洛莫司汀、司莫司汀、链脲佐菌素、氮烯咪胺、替莫唑胺、甲基苄肼和六甲蜜胺； ·铂衍生物，如特别地顺铂、卡铂或或奥沙利铂； ·抗生素，如特别地博莱霉素、丝裂霉素或更生霉素； ·抗微管剂，如特别地长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾或紫杉烷类(红豆杉醇和多西紫杉醇)； ·蒽环类药物，如特别地阿霉素、柔红霉素、去甲氧柔红霉素、表阿霉素、米托蒽醌或losoxantrone； ·拓扑异构酶I和II的抑制剂，如足叶乙甙、替尼泊甙、安吖啶、伊立替康、拓普替康和托姆特斯(tomudex)； ·氟嘧啶类，如5-氟脲嘧啶、UFT或氟尿苷； ·胞苷类似物，如5-氮杂胞苷、阿糖胞苷、吉西他滨、6-巯基妙莲(mercaptomurine)或6-巯基鸟嘌呤； ·腺苷类似物，如喷司他丁、阿糖胞苷或磷酸氟达拉滨； ·氨甲喋呤和亚叶酸； ·各种各样的酶和化合物，如L-天门冬酰胺酶、羟基脲、反式维甲酸、苏拉明、右雷佐生、氨磷汀、赫赛汀以及雌激素和雄激素； ·血管生成抑制剂，如考布他丁的衍生物或秋水仙素的衍生物，和它们的药物前体。
放射疗法与本发明的化合物结合也是可能的。这些治疗可以同时、单独或顺序给药。医生根据待治疗疾病调整这些疗法。
本发明的产物可用作某些激酶的抑制剂。KDR、Tie2、Aurora1、Aurora2、FAK、PDGFR、FLT1、FGFR和VEGF-R3是本发明产品特别用作某些激酶的抑制剂。在这些激酶中，KDR和Tie2是优选的。在本发明的产品当中，X为氮原子的式(I)产品作为KDR、Tie2和FAK的抑制剂是优选的。
选择下面这些激酶的理由如下 KDR KDR(激酶插入域受体)(也称之VEGF-R2(血管内皮生长因子受体2))基本上在内皮细胞中表达。这种受体固定血管生成因子VEGF，从而通过激活其细胞内激酶域起到转导信号媒介的作用。直接抑制VEGF-R2的激酶活性能够减少在外生VEGF(血管内皮生长因子)存在下的血管生成现象(Strawn等人，《癌症研究》(Cancer Research)，1996，第56期，第3540-3545页)。特别借助VEGF-R2突变体证明了这个过程(Millauer等人，《癌症研究》，1996，第56期，第1615-1620页)。VEGF-R2受体似乎对除了与VEGF血管生成活性有关的成人不起任何作用。因此，VEGF-R2的激酶活性的选择性抑制剂仅应该证明毒性不大。
除了在该动态血管生成过程中这个主要作用外，近来的结果表明，VEGF的表达有助于肿瘤细胞在化疗和放疗后的存活，因此强调了KDR抑制剂与其它剂的潜在协同效应(Lee等人，《癌症研究》，2000，第60期，第5565-5570页)。
Tie2 Tie-2(TEK)是酪氨酸激酶受体族的一员，基本上在内皮细胞中表达。Tie2是第一种具有酪氨酸激酶活性的受体，人们同时知道其刺激受体自磷酸化和细胞信号的激动剂(血管生成素1或Ang1)[S.Davis等人(1996)，《细胞》(Cell)87，1161-1169]与拮抗剂(血管生成素2或Ang2)[P.C.Maisonpierre等人(1997)，《科学》(Science)227，55-60]。血管生成素1与VEGF在新血管形成的最终阶段内可以起协同作用[Asahara T.，Circ.Res.(1998)，233-240]。Tie2表达或Ang1表达的敲除实验和转基因操作得到具有血管形成缺陷的动物[D.J.Dumont等人(1994)，Genes Dev.8，1897-1909和C.Suri(1996)，《细胞》87，1171-1180]。Ang1与其受体连接导致Tie2激酶区自磷酸化，这对于新血管形成以及对于血管与周细胞和平滑肌细胞的恢复和相互作用是必要的；这些现象有助于新形成血管的成熟和稳定[P.C.Maisonpierre等人(1997)，《科学》227，55-60]。Lin等人(1997)J.Clin.Invest.100，82072-2078和Lin P.(1998)PNAS 95，8829-8834已证明，腺病毒感染或Tie-2细胞外域(Tek)注入乳腺肿瘤和黑色素瘤的xenograph模型时，肿瘤生长和血管形成的抑制作用以及肺转移降低。
Tie2抑制剂可以用于不适当地发生新血管形成的情形中(即在糖尿病视网膜病、慢性炎症、牛皮癣、Kaposi肉瘤、黄斑变性造成的慢性血管形成、类风湿关节炎、婴幼儿血管瘤和癌症中)。
FAK FAK(粘着斑激酶)是一种细胞质酪氨酸激酶，它在由整合素传送的信号转导中起到重要的作用，是细胞粘附的异源二聚受体家族。FAK和整合素共存于称之粘着斑的膜部结构中。在许多细胞种类中已显示，FAK对酪氨酸残基的活化及其磷酸化作用，尤其是其对酪氨酸397的自磷酸化，取决于整合素与它们的细胞外配体连接，因此在细胞粘着时受到诱导[Kornberg L，等人，J.Biol.Chem.267(33)23439-442.(1992)]。FAK在酪氨酸上的自磷酸化说明了另一种酪氨酸激酶Src通过其SH2域结合的位点[Schaller等人，Mol.Cell.Biol.141680-1688，1994；Xing等人，Mol.Cell.Biol.5413-421，1994]。然后Src能够使FAK在酪氨酸925上进行磷酸化，从而补充Grb2衔接蛋白，诱导在某些细胞中ras活化和细胞增殖控制中涉及的MAP激酶通路[Schlaepfer等人，《自然》(Nature)；372786-791，1994；Schlaepfer等人，Prog.Biophy.Mol. Biol.71435-478，1999；Schlaepfer和Hunter，J.Biol.Chem.27213189-13195，1997]。FAK激活还能引起jun NH2-末端激酶(JNK)信号传导通路，导致细胞发展成细胞周期的G1期[Otkay等人，J.Cell. Biol.1451461-1469，1999]。磷脂酰肌醇-3-OH激酶(PI3-激酶)也在酪氨酸397上与FAK结合，对于PI3-激酶激活来说，这种相互作用是必要的[Chen和Guan，Proe.Nat.Acad.Sci.USA9110148-10152，1994；Ling等人，J.Cell，Biochem.73533-544，1999]。FAK/Src配合物使各种各样的基质(如桩蛋白和成纤维细胞中的p130CAS)发生磷酸化[Vuori等人，Mol.Cell.Biol.162606-2613，1996]。
许多研究成果支持FAK抑制剂可用于治疗癌症的假说。研究表明，FAK可在活体外细胞增殖和/或存活中起到重要的作用。例如，某些作者已证明，在CHO细胞中p125FAK过度表达导致加速G1到S的过渡，表明p125FAK促进细胞增殖[Zhao J.-H等人，J.Cell. Biol.1431997-2008，1998]。其它作者已指出用FAK反义寡核苷酸治疗的肿瘤细胞失去其附着力，开始凋亡(Xu等人，Cellgrowth Differ.4413-418，1996)。人们还证明FAK促进体外细胞迁移。因此，FAK表达的缺陷成纤维细胞(FAK“敲除”小鼠)具有圆形形态，和细胞迁移对趋化信号反应的缺陷，FAK再表达消除了这些缺陷[DJ.Sieg等人，J.Cell，Science.1122677-91，1999]。FAK的C端域(FRNK)的过表达阻断了粘附细胞拉长，减少细胞体外迁移[Richardson A.和Parsons J.T.Nature.380538-540，1996]。FAK在人星形细胞瘤细胞中过度表达促进细胞迁移。在活体外，在许多细胞种类中促进细胞增殖和迁移涉及FAK，表明FAK在肿瘤过程中具有潜在作用。最近的研究已有力地证明在人星形细胞瘤细胞中引入FAK表达后，体内肿瘤细胞增殖增加[Cary L.A.等人，J.Cell Sci.1091787-94，1996；Wang D等人，J.CellSci.1134221-4230，2000]。此外，人活组织检查的免疫组织化学研究已证明，FAK在前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结肠癌、黑色素瘤癌、脑癌和肺癌中过度表达，FAK的表达水平与最具有侵袭表型的肿瘤直接相关[Weiner TM等人，《柳叶刀》(Lancet)342(8878)1024-1025，1993；Owens等人，《癌症研究》(Cancer Research)552752-2755，1995；Maung K.等人，《癌基因》(Oncogene)186824-6828，1999；Wang D等人，J.Cell Sci.1134221-4230，2000]。
定义 术语“卤素”系指选自F、Cl、Br和I的元素。
术语“烷基”系指有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃取代基。烷基取代基实例是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基-丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基-丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、庚基、1-乙基戊基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基取代基。
术语“烯基”系指有一个或多个不饱和性的有2-12个碳原子的直链或支链烃取代基。这些取代基实例是乙烯基、1-甲基乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、Z-1-甲基丙-1-烯基、E-1-甲基丙-1-烯基、Z-1，2-二甲基丙-1-烯基、E-1，2-二甲基丙-1-烯基、丁-1，3-二烯基、1-次甲基(methylidènyl)-丙-2-烯基、Z-2-甲基-丁-1，3-二烯基、E-2-甲基丁-1，3-二烯基、2-甲基-1-次甲基丙-2-烯基、十一碳-1-烯基和十一碳-10-烯基取代基。
术语“炔基”系指有2-12个碳原子的直链或支链烃取代基，它的一对相邻碳原子有至少两个不饱和性。炔基取代基的实例是乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、和丁-1-炔基取代基。
术语“芳基”系指有6-14个碳原子的单环或多环芳族取代基。苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽-9-基、1，2，3，4-四氢萘-5-基和1，2，3，4-四氢萘-6-基取代基是芳基取代基的实例。
术语“杂芳基”系指有1-13个碳原子和1-4个杂原子的单环或多环杂芳族取代基。吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咔唑基和吖啶基取代基是杂芳基取代基的实例。
术语“杂原子”本文系指与碳不同的至少二价原子。N、O、S和Se是杂原子的实例。
术语“环烷基”系指有3-12个碳原子的饱和或部分不饱和环状烃取代基。环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、双环[2.2.1]庚基、环辛基、双环[2.2.2]辛基、金刚基和全氢萘基取代基是环烷基取代基的实例。
术语“杂环基”系指有1-13个碳原子和1-4个杂原子的饱和或部分不饱和的环烃取代基。优选地，该饱和或部分不饱和的环状烃取代基应是单环的，含有4或5个碳原子和1-3个杂原子。
术语“取代的”系指除H之外的取代基，例如卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、亚烷基、炔基、OH、O-烷基、O-亚烷基、O-芳基、O-杂芳基、NH2、NH-烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、SH、S-烷基、S-芳基、S(O2)H、S(O2)-烷基、S(O2)-芳基、SO3H、SO3-烷基、SO3-芳基、CHO、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)OH、C(O)O-烷基、C(O)O-芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-芳基、C(O)NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-芳基、NHCHO、NHC(O)-烷基、NHC(O)-芳基、NH-环烷基或NH-杂环基。
可以采用有机化学的常规方法制备本发明的产品。下述流程

图1和2说明了下面制备实施例所采用的两种方法。在这方面，它们不应构成本发明涉及要求保护化合物制备方法的范围的限制。
方法a
流程图1 方法b
流程图2 在这两种情况下，可选择的合成途径在于让带脲链的硼酸与溴(氮杂)吲哚进行缩合。
本发明的另一个目的是如权利要求1所限定式(I)产品的制备方法，其特征在于下式(VI)产品
进行下述步骤 -在3位进行卤化，然后 -在3位进行Suzuki偶联反应，以得到下式(IV)的产物

然后 -在3位的硝苯基基团还原成氨基苯基基团，在2位的酯酰胺化，或在2位的酯酰胺化并且在3位的硝基苯基基团还原成氨基苯基基团，以得到下式(II)的产物

然后 -在3位的氨基苯基基团进行酰化作用。
式(II)、(IV)和(VI)中间产物也是本发明的目的。
本技术领域的技术人员应该理解，为了实施上述本发明的方法，可能需要加入氨基、羧基和醇官能的保护基团，以避免副反应。这些基团是能除去而不影响分子剩余部分的基团。作为氨基官能的保护基团实例，可以列举氨基甲酸叔丁酯，它可以用碘三甲基硅烷再生，可以在酸性介质(例如盐酸)中再生的乙酰基。作为羧基官能的保护基团，可列举酯(例如甲氧基甲酯、苄酯)。作为醇官能的保护基团，可以列举能在酸性介质中再生或通过催化氢化再生的酯(例如苯甲酰基酯)。T.W.greene等人在《有机合成中的保护基团》(Protectivegroups inOrganic Synthesis)第三版，1999，Wiley-Interscience中，描述了其它可用的保护基团。
这些式(I)化合物可以采用通常的已知方法(例如结晶、色谱法或萃取)进行分离与纯化。
式(I)化合物的对映异构体和非对映异构体也是本发明的一部分。
在溶剂(例如有机溶剂，如醇、酮、醚或含氯溶剂)中通过有机或无机酸的作用，可以将含有碱性残基的式(I)化合物任选地转化成与这样一些酸的加成盐。
根据本身已知的方法，含有酸性残基的式(I)化合物可以任选地转化成金属盐或与含氮碱的加成盐。通过金属碱(例如碱金属或碱土金属碱)、氨、胺或胺盐与式(I)化合物的作用，可以得到这些盐。采用通常的方法分离生成的盐。
这些盐也是本发明的一部分。
本发明的产品有至少一个游离碱基团时，可以让所述的产品与无机或有机酸进行反应制备在药学上可接受的盐。在药学上可接受的盐包括氯化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、酸式硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丙烯酸盐、4-羟基丁酸盐、辛酸盐、己酸盐、癸酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、庚二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐、癸二酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、甲烷磺酸盐、丙磺酸盐、二甲苯磺酸盐、水杨酸盐、肉桂酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、葡糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐。
本发明产品具有至少一个游离酸官能，通过所述的产品与无机或有机碱的反应可以制备在药学上可接受的盐。在药学上可接受的碱包括碱金属或碱土金属阳离子(如Li、Na、K、Mg或Ca)氢氧化物，碱性胺化合物，例如氨、精氨酸、组氨酸、哌啶、吗啉、哌嗪、三乙胺。
通过作为说明本发明的下述实施例也描述了本发明。
使用联用的Micromass型LCT与HP 1100设备进行LC/MS分析。使用波长范围200-600nm的HP G1315A二极管阵列检测器和Sedex 65光分散检测器测定产物丰度。测定了在范围180-800内的质谱。利用Micromass MassLynx软件进行数据分析。使用Hypersil BDS C18，3μm(50×4.6mm)柱进行分离，使用5-90％在含有0.05％(v/v)TFA的水中乙腈溶液，该乙腈含有0.05％(v/v)-三氟乙酸(TFA)，在3.5分钟内以1ml/min流量进行线性梯度洗脱。包括柱再次平衡时间的总分析时间是7分钟。
采用电喷雾技术(ES+)，使用Platform II设备(Micromass)测定MS光谱。描述了观察到的主要离子。
采用毛细技术，使用Mettler FP62设备，以每分钟升温2℃在30-300℃范围内测定了这些熔点。
使用XBRIDGE C18型3×50mm柱，2.5μm颗粒，测定了实施例72-74的保留时间。使用5-95％含有0.1％甲酸的乙腈水溶液的线性梯度，在7分钟内以1.1ml/min流量洗脱这些产物。
使用Waters Xterra C18型3×50mm柱，3.5μm颗粒，测定了实施例77-102的保留时间。使用5-90％含有0.5％TFA的乙腈水溶液的线性梯度，在7分钟内以600μl/min流量洗脱这些产物。
采用LC/MS纯化 采用LC/MS，使用Waters FractionsLynx系统可以纯化这些产物，该系统由Waters 600型梯度泵、Waters 515型再生泵、WatersReagent Manager稀释泵、Waters 2700型自动注射仪、两台RheodyneLabPro型阀、Waters 996型二极管阵列检测器、Waters ZMD型质谱仪和Gilson 204型馏分收集器组成。该系统由Waters FractionLynx软件进行控制。使用两个Waters Symmetry柱(C18，5μm，19×50mm，目录参考186000210)交替地进行分离，一个柱用于使用含有0.07％(v/v)三氟乙酸的水/乙腈混合物95/5(v/v)的再生过程，同时另一个柱用于分离过程。使用5-95％含有0.07％(v/v)三氟乙酸的乙腈水溶液的线性梯度，该乙腈含有0.07％(v/v)三氟乙酸，以流量10ml/min洗脱这些柱。在分离柱的出口处，使用LC Packing Accurate分离出千分之一的流出物，用甲醇以流量0.5ml/min稀释，再送到检测器，其中75％送到二极管阵列检测器，其余25％送到质谱仪。流出物的剩余部分(999/1000)送到馏分收集器，在收集器中FractionLynx软件没有检测到期望产物质量时，则弃去该流。把期望产物的分子式提供给FractionLynx软件，检测的质量信号相应于离子[M+H]+和/或[M+Na]+时，该软件启动收集该产物。在某些情况中，取决于LC/MS分析结果，检测到相应于[M+2H]++的强离子时，相应于计算分子量一半(MW/2)的值也提供给FractionLynx软件。在这些条件下，检测到离子[M+2H]++和/或[M+Na+HH]++的质量信号时，也启动收集。在已标皮重的玻璃管中收集这些产物。收集后，在Savant AES 2000或Genevac HT8离心蒸发器中蒸去这些溶剂，称量蒸去溶剂后的试管重量可以确定产物的质量。
实施例13-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-脲基]-苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺(carboxamide)
方法a 3-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 在0℃与氩气下往37.8g吲哚-2-羧酸乙酯在900ml吡啶中的溶液里，缓慢添加在300ml吡啶中的67g三溴吡啶。该溶液然后在50℃加热30分钟，再倒入4L冰水中。生成的固体进行过滤，用水洗涤并脱水。真空干燥后，得到48.4g 3-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，其特征如下 MS(ES+)光谱m/z＝269[MH]+ 熔点＝148-150℃(Kfler)。
1H NMR谱(300MHz，DMSO-d6，δ(ppm))1.38(t，J＝7.0Hz，3H)；4.38(q，J＝7.0Hz，2H)；7.20(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.37(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.50(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.54(宽d，J＝8.0Hz，1H)；12.2(宽m，1H)。
IR谱(KBr)3454；3319；3297；1701；1681；1517；1331；1240和644cm-1。
3-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 在氩气与搅拌下，往5g 3-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和7.8g 4-硝基苯基硼酸在110ml乙醇和110ml甲苯中的溶液里，相继添加46ml 1M碳酸钠溶液、2.23g氯化锂，然后添加1.1g四(三苯基膦)钯。该溶液加热回流2小时30分钟，然后进行减压浓缩。沉淀物进行过滤，再用乙醇再结晶，得到5.1g 3-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，其特征如下 MS(ES+)光谱m/z＝311[MH]+ 熔点＝218-220℃(Kfler)。
1H NMR谱(300MHz，DMSO-d6，δ(ppm))1.21(t，J＝7.0Hz，3H)；4.26(q，J＝7.0Hz，2H)；7.14(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.37(宽t，J＝8.5Hz，1H)；7.50-7.60(m，2H)；7.81(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.30(宽d，J＝8.5Hz，2H)；12.2(宽m，1H)。
IR谱(KBr)3405；1717；1510；1343；1239；859和757cm-1 3-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 往3.3g 3-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在50ml 7N甲醇氨中的溶液里，添加0.5g氯化铵在30ml浓氨水中的溶液。然后该溶液在密封管中在125℃下加热15小时。冷却后，生成的固体进行过滤，用水洗涤，然后脱水。真空干燥后，得到1.5g 3-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，其特征如下 MS(ES+)光谱m/z＝282[MH]+ 熔点＝258-260℃(Kfler)。
元素分析C％63.74；H％3.76；N％14.90(理论值C％64.06；H％3.94；N％14.94) 1H NMR谱(300MHz，DMSO-d6，δ(ppm))7.13(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.22-7.65(部分掩蔽的非常宽m，2H)；7.30(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.51(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.59(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.79(宽d，J＝8.5Hz，2H)；8.31(宽d，J＝8.5Hz，2H)；11.4-11.8(非常宽m，1H)。
3-(4-氨基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 往1.3g 3-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺在50ml 5N盐酸中的悬浮液里添加2.7g锡。该混合物在室温下搅拌5小时，然后用5N氢氧化钠溶液进行中和。该水相用乙酸乙酯提取3次，每次50ml，有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后进行减压浓缩。采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化后，用环己烷与乙酸乙酯混合物(20/80(体积))进行洗脱，得到0.15g3-(4-氨基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，其特征如下 MS(ES+)光谱m/z＝252[MH]+ 熔点＝180-182℃(Kfler)。
1H NMR谱(300MHz，DMSO-d6，δ(ppm))5.24(宽s，2H)；6.12(宽m，1H)；6.70(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.01(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.13(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.20(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.33(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.43(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.30-7.45(部分掩蔽的非常宽m，1H)；11.45(宽m，1H)。
IR谱(KBr)3452；3370；1648；1582；1345和747cm-1 3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]-苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺 在10℃下，往0.11g 3-(4-氨基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺在18ml四氢呋喃中的溶液里，滴加0.089ml 2-氟-5-三氟甲基异氰酸酯在2ml四氢呋喃中的溶液。在20℃下搅拌1小时后，添加5ml甲醇和2ml三乙胺，持续搅拌1小时。然后，该反应介质进行减压浓缩，残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(35/65(体积))进行洗脱，得到0.13g 3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，其特征如下 MS(ES+)光谱m/z＝457[MH]+ 熔点＝240-242℃(Kfler)。
1H NMR谱(300MHz，DMSO-d6，δ(ppm))6.48(宽m，1H)；7.06(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.23(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.36-7.57(m，7H)；7.60(宽d，J＝8.5Hz，2H)；8.65(dd，J＝2.5和7.5Hz，1H)；8.97(宽m，1H)；9.32(宽m，1H)；11.6(宽m，1H)。
IR谱(KBr)3463；3338；1651；1590；1543；1443；1340；1119；1070和745cm-1 实施例23-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
方法b 3-(3-硝基吡啶-2-基)-2-氧代丙酸乙酯 往在氩气下搅拌的400ml乙醇中添加4g钠所制备的乙醇钠溶液里，添加121.7g草酸乙酯，再添加15.8g 2-甲基-3-硝基吡啶在100ml乙醇中的溶液。该反应混合物搅拌15小时，然后生成的固体进行过滤，相继地用100ml乙醇和100ml异丙醚洗涤，然后脱水。固体溶于300ml乙醇中，用5N盐酸溶液酸化。得到的固体进行过滤，用50ml 5N盐酸溶液洗涤，再用100ml乙醇洗涤，然后脱水。真空干燥后，得到18.7g3-(3-硝基吡啶-2-基)-2-氧代丙酸乙酯，其特征如下 MS(ES+)光谱m/z＝239[MH]+ 熔点＝38℃(Kfler)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6，δ(ppm))1.30(t，J＝7.0Hz，3H)；4.29(q，J＝7.0Hz，2H)；7.12(s，1H)；7.57(dd，J＝5.5和8.5Hz，1H)；8.66(宽d，J＝8.5Hz，1H)；8.85(宽d，J＝5.5Hz，1H)；14.9(宽m，1H)。
IR谱(KBr)1722；1644；1560；1532；1346；1231；1141；1024和777cm-1 1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙酯 往500ml乙醇中添加18.4g 3-(3-硝基吡啶-2-基)-2-氧代丙酸乙酯和5.5g 10％炭载钯催化剂，然后该反应混合物在20℃与2巴下进行氢化3小时。然后该反应混合物用硅胶薄层进行过滤，滤液进行减压浓缩，得到14.1g1H-吡咯并[3，2-b]-吡啶-2-羧酸乙酯，其特征如下 MS(ES+)光谱m/z＝191[MH]+ 熔点＝176-178℃(Kfler)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6，δ(ppm))1.36(t，J＝7.0Hz，3H)；4.37(q，J＝7.0Hz，2H)；7.20(宽s，1H)；7.27(dd，J＝4.5和8.5Hz，1H)；7.84(宽d，J＝8.5Hz，1H)；8.45(dd，J＝1.5和4.5Hz，1H)；12.15(宽m，1H)。
3-溴-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙酯 在0℃与氩气下，往0.5g 1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙酯在12ml吡啶中的溶液里，缓慢地添加0.9g在5ml吡啶中的三溴吡啶。然后，该溶液在50℃下加热15分钟，然后倒入100ml冰水中。生成的固体进行过滤，用水洗涤，然后脱水。真空干燥后，得到0.56g 3-溴-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙酯，其特征如下 MS(ES+)光谱m/z＝270[MH]+ 熔点＝180℃(Kfler)。
IR谱(KBr)2983；2841；2681；1711；1513；1374；1346；1261；1209；1012；767和651cm-1 3-(4-硝基苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙酯 往2g 3-溴-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙酯和1.5g 4-硝基苯基硼酸在50ml二烷中的溶液里，添加3g碳酸钾和0.8g四(三苯基膦)钯。该混合物加热回流20小时，然后进行过滤。滤液进行减压浓缩，残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(50/50(体积))进行洗脱，得到0.52g 3-(4-硝基苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙酯，其特征如下 MS谱(ES+)m/z＝312[MH]+ 熔点＝234-236℃(Kfler)。
1H NMR谱(300MHz，DMSO-d6，δ(ppm))1.25(t，J＝7.0Hz，3H)；4.32(q，J＝7.0Hz，2H)；7.38(dd，J＝4.5和8.5Hz，1H)；7.94(dd，J＝1.5和8.5Hz，1H)；7.99(宽d，J＝9.0Hz，2H)；8.30(宽d，J＝9.0Hz，2H)；8.52(dd，J＝1.5和4.5Hz，1H)；12.4(宽s，1H)。
IR谱(KBr)3371；1741；1598；1508；1345；12521158；857和771cm-1 3-(4-硝基苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺 0.4g 3-(4-硝基苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙酯在10ml 7N氨甲醇中的溶液，在100℃下在封闭的容器内加热16小时。然后该溶剂进行减压浓缩，残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯进行洗脱，得到0.16g 3-(4-硝基苯基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，其特征如下 MS谱(ES+)m/z＝283[MH]+ 熔点＞260℃(Kfler)。
1H NMR谱(400 MHz，DMSO-d6，δ(ppm))7.33(宽dd，J＝4.5和8.5Hz，1H)；7.82(宽m，2H)；7.91(宽d，J＝8.5Hz，1H)；8.16(宽d，J＝8.5Hz，2H)；8.33(宽d，J＝8.5Hz，2H)；8.52(宽d，J＝4.5Hz，1H)；12.25(宽m，1H)。
3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺 往0.15g 3-(4-硝基苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺在10ml甲醇中的溶液里，添加0.113g Pd/C(10％)。在22℃与2巴氢气下搅拌3.5小时后，该反应介质用硅胶进行过滤，然后进行减压浓缩，得到0.1g3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，其特征如下 MS谱(ES+)m/z＝253[MH]+ 熔点236-238℃(Kfler)。
1H NMR谱(300MHz，DMSO-d6，δ(ppm))5.20(宽s，2H)；6.46(宽m，1H)；6.68(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.20(dd，J＝4.5和8.5Hz，1H)；7.28(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.62(宽m，1H)；7.78(宽d，J＝8.5Hz，1H)；8.35(宽d，J＝4.5Hz，1H)；11.65宽m，1H)。
3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺 往80mg 3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺在1 8ml四氢呋喃中的溶液里，添加73mg 2-氟-5-三氟甲基苯基异氰酸酯。搅拌1小时后，该混合物进行减压浓缩，残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(20/80(体积))进行洗脱，得到110mg 3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，其特征如下 MS谱(ES+)m/z＝458[MH]+ 熔点206-208℃(Kfler)。
1H NMR谱(300 MHz，DMSO-d6，δ(ppm))6.91(宽m，1H)；7.24(dd，J＝4.5和8.5Hz，1H)；7.39(宽m，1H)；7.51(部分掩蔽的m，1H)；7.56(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.64(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.60-7.71(部分掩蔽的宽m，1H)；7.82(dd，J＝1.5和8.5Hz，1H)；8.40(dd，J＝1.5和4.5Hz，1H)；8.65(宽dd，J＝2.5和7.5Hz，1H)；8.96(宽m，1H)；9.31(宽s，1H)；11.7-11.9(非常宽m，1H)。
IR谱(KBr)3456；3382；1717；1659；1600；1543；1442；1340；1312；1193；1167；1118；1069和774cm-1 实施例33-[4-(3-苯基脲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
根据前面描述的方法，使用苯基异氰酸酯制备3-[4-(3-苯基脲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。其特征如下 MS谱(ES+)m/z＝371[MH+] 熔点＝232-234℃。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6，δ(ppm))6.43(宽m，1H)；6.98(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.05(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.23(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.39-7.52(m，7H)；7.59(宽d，J＝8.5Hz，2H)；8.72(宽s，1H)；8.80(宽s，1H)；11.6(宽s，1H)。
IR谱(KBr)3460；3384；3325；1654；1596；1540；1499；1312；1231和747cm-1 实施例43-[4-(3-m-甲苯基脲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
根据前面描述的方法，使用3-甲基苯基异氰酸酯制备3-[4-(3-m-甲苯基脲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，其特征如下 MS谱(ES+)m/z＝385[MH]+ 熔点＝140-142℃。
1H NMR谱(300MHz，DMSO-d6，δ(ppm))2.30(s，3H)；6.42(宽m，1H)；6.80(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.05(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.13-7.30(m，3H)；7.32(宽s，1H)；7.38-7.53(m，5H)；7.59(宽d，J＝8.5Hz，2H)；8.69(宽s，1H)；8.83(宽s，1H)；11.6(宽s，1H)。
IR谱(KBr)3461；3377；1655；1592；1542；1218和746cm-1。
实施例53-[4-(3-三氟甲基苯基脲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
根据前面描述的方法，使用3-三氟甲基苯基异氰酸酯制备3-[4-(3-三氟甲基苯基脲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。其特征如下 MS谱(ES+)m/z＝439[MH+] 熔点＝156-158℃。
1H NMR谱(300MHz，DMSO-d6，δ(ppm))6.45(宽m，1H)；7.05(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.23(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.32(宽d，J＝8.5Hz，1H)；7.43(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.38-7.64(m，5H)；7.61(宽d，J＝8.5Hz，2H)；8.04(宽s，1H)；8.97(宽s，1H)；9.15(宽s，1H)；11.6(宽s，1H)。
IR谱(KBr)3462；3378；1654；1590；1542；1448；1337；1312；1230；1125；1070；746和698cm-1 实施例63-[4-(3，5-二甲基苯基脲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
根据前面描述的方法，使用3，5-二甲基苯基异氰酸酯制备3-[4-(3，5-二甲基苯基脲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。其特征如下 MS谱(ES+)m/z＝399[MH+] 熔点＝168-170℃。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6，δ(ppm))2.24(s，6H)；6.43(宽m，1H)；6.62(宽s，1H)；7.05(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.10(宽s，2H)；7.23(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.39-7.53(m，5H)；7.58(宽d，J＝8.5Hz，2H)；8.60(宽s，1H)；8.82(宽s，1H)；11.6(宽s，1H)。
IR谱(KBr)3459；3375；1654；1586；1541；1310；1215；851和745cm-1。
实施例73-[4-(2-氟苯基脲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
根据前面描述的方法，使用2-氟苯基异氰酸酯制备3-[4-(2-氟苯基脲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。其特征如下 MS谱(ES+)m/z＝389[MH+] 熔点＝146-148℃。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6，δ(ppm))6.46(宽m，1H)；6.98-7.08(m，2H)；7.15(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.20-7.28(m，2H)；7.43(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.40-7.52(掩蔽m，1H)；7.46(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.49(宽m，1H)；7.59(宽d，J＝8.5Hz，2H)；8.18(宽t，J＝8.0Hz，1H)；8.64(宽s，1H)；9.24(宽s，1H)；11.6(宽s，1H)。
IR谱(KBr)3457；3374；1651；1596；1540；1455；1313和747cm-1。
实施例83-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-脲基]-苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
根据前面描述的方法，使用3-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(实施例1)制备3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-脲基]-苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺 1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 在氩气下，往0.3g 3-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺在8ml无水二甲基甲酰胺中的溶液里，添加0.047g氢化钠，再添加73μl碘甲烷。该反应混合物在室温下搅拌2小时，添加45ml水。生成的固体进行过滤，用15ml水洗涤3次，然后脱水。真空干燥后，得到0.22g 1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，其特征如下 MS谱(ES+)m/z＝389[MH+] 熔点＝146-148℃。
1-甲基-3-(4-氨基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 往8ml甲醇中添加0.2g 1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和0.14g 10％炭载钯催化剂，该反应混合物在25℃与5巴下进行氢化4小时30分钟。然后该反应混合物用硅胶薄层进行过滤，滤液进行减压浓缩，得到0.91g 1-甲基-3-(4-氨基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，其特征如下 MS谱(ES+)m/z＝[MH+] 熔点＝96-98℃。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6，δ(ppm))3.82(s，3H)；5.11(宽s，2H)；6.65(宽d，J＝8.0Hz，2H)；7.08(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.15(宽d，J＝8.0Hz，2H)；7.21(宽m，1H)；7.25(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.50(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.53(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.61(宽m，1H)。
3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]-苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺 往0.086g 1-甲基-3-(4-氨基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺在18ml四氢呋喃中的溶液里，添加0.075g 2-氟-5-三氟甲基苯基异氰酸酯，搅拌持续1小时。添加5ml甲醇，然后该反应混合物进行减压浓缩，残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(20/80(体积))进行洗脱，得到90mg 3-{4-[3-(2-氟-5-三氟-甲基-苯基)脲基]-苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，其特征如下 MS谱(ES+)m/z＝471[MH+] 熔点＞260℃ 1H NMR谱(300MHz，DMSO-d6，δ(ppm))3.83(s，3H)；7.13(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.29(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.39(m，1H)；7.45(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.49-7.58(m，5H)；7.62(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.71(宽m，1H)；8.65(dd，J＝2.5和7.5Hz，1H)；8.95(宽m，1H)；9.28(宽m，1H)。
IR谱(KBr)3477；3351；3308；3281；3181；1712；1650；1600；1537；1442；1310；1116；821和743cm-1。
实施例93-{4-[3-(3-氯-4-三氟甲基苯基)-脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
根据前面描述的方法，使用3-氯-4-三氟甲基苯基异氰酸酯制备3-{4-[3-(3-氯-4-三氟甲基苯基)-脲基]-苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺。其特征如下 MS谱(ES+)m/z＝473[MH+] 熔点＝168-170℃ IH NMR谱(300MHz，DMSO-d6，δ(ppm))6.49(宽m，1H)；7.05(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.40-7.54(m，6H)；7.60(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.75(d，J＝9.0Hz，1H)；7.95(d，J＝1.5Hz，1H)；9.08(宽m，1H)；9.38(宽m，1H)；11.6(宽m，1H)。
IR谱(KBr)3463；3343；1650；1590；1536；1312；1100和745cm-1。
实施例103-{4-[3-(5-叔丁基异唑-3-基)脲基]-苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
根据前面描述的方法，使用5-叔丁基异唑-3-异氰酸酯制备3-{4-[3-(5-叔丁基异唑-3-基)脲基]-苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺。其特征如下 MS谱(ES+)m/z＝418[MH+] 熔点＝176-178℃ 1H NMR谱(300MHz，DMSO-d6，δ(ppm))1.31(s，9H)；6.47(宽m，1H)；6.52(s，1H)；7.05(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.23(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.39-7.52(m，5H)；7.58(宽d，J＝8.5Hz，2H)；8.94(宽s，1H)；9.52(宽s，1H)；11.6(宽s，1H)。
IR谱(KBr)3461；3275；2968；1695；1653；1607；1539；1280和745cm-1。
实施例113-{4-[3-(4-三氟甲氢基苯基)脲基]-苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
根据前面描述的方法，使用4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯制备3-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺。其特征如下 MS谱(ES+)m/z＝455[MH+] 熔点162-164℃ 元素分析C％60.92；H％3.66；N％11.85(理论值C％60.79；H％3.77；N％12.33) 1H NMR谱(300MHz，DMSO-d6，δ(ppm))6.44(宽m，1H)；7.05(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.23(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.30(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.38-7.52(m，5H)；7.58(m，4H)；8.86(宽s，1H)；8.94(宽s，1H)；11.6(宽s，1H)。
实施例123-{4-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
根据前面描述的方法，使用2-甲氧基-5-三氟甲基苯基异氰酸酯制备3-{4-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-脲基]-苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺。其特征如下 MS谱(ES+)m/z＝469[MH+] 熔点178-180℃ 1H NMR谱(300 MHz，DMSO-d6，δ(ppm))3.99(s，3H)；6.46(宽m，1H)；7.05(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.19-7.27(m，2H)；7.33(dd，J＝2.0和8.5Hz，1H)；7.40-7.54(m，5H)；7.60(宽d，J＝8.5Hz，2H)；8.56(宽s，1H)；8.59(d，J＝2.0Hz，1H)；9.55(宽s，1H)；11.6(宽m，1H)。
IR谱(KBr)3463；3342；1655；1593；1540；1447；1269；1134和746cm-1。
实施例133-[4-(2-氟-5-三氟甲基苯磺酰基氨基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
在0℃下，往100mg 3-(4-氨基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(实施例1)在12ml吡啶中的溶液里，滴加在6ml吡啶中的162mg 2-氟-5-三氟甲基苯基磺酰基氯。该混合物在室温下搅拌6小时，然后倒入50ml冰水中，生成的沉淀进行过滤。采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化后，使用环己烷和乙酸乙酯混合物(20/80(体积))进行洗脱，得到50mg 3-[4-(2-氟-5-三氟甲基苯磺酰基-氨基)-苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，其特征如下 MS(ES+)m/z＝478[MH+] 熔点176-178℃ 元素分析C％55.11；H％3.47；N％8.34(理论值C％55.35；H％3.17；N％8.80)。
1H NMR谱(300MHz，DMSO-d6，δ(ppm))6.50(宽m，1H)；7.02(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.18-7.25(m，3H)；7.31(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.35-7.50(m，4H)；7.72(宽t，J＝8.0Hz，1H)；8.07-8.18(m，2H)；10.9(宽s，1H)；11.6(宽s，1H)。
实施例143-[4-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
根据实施例13，使用3，4-二氯苯基磺酰基氯，制备3-[4-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。其特征如下 MS谱(ES+)m/z＝460[MH+] 熔点＞260℃ 1H NMR谱(300MHz，DMSO-d6，δ(ppm))6.54(宽m，1H)；7.02(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.17-7.25(m，3H)；7.31-7.50(m，5H)；7.58(t，J＝8.0Hz，1H)；7.95(dd，J＝2.5和8.0Hz，1H)；8.10(dd，J＝2.5和8.0Hz，1H)；10.9(宽m，1H)；11.6(宽s，1H)。
IR谱(KBr)3476；3422；3389；3358；1670；1651；1583；1540；1404；1343；1166；935；748和596cm-1。
实施例153-{4-[3-(5-叔丁基-2-p-甲苯基-2H-吡唑-3-基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
在0℃下，往100mg 3-(4-氨基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(实施例1)在18ml四氢呋喃中的溶液里，添加43mg三光气，接着添加110μl三乙胺。该混合物在室温下搅拌1小时，然后添加110mg 5-叔丁基-2-p-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺。该混合物搅拌1小时，然后进行减压浓缩，残留物用2ml乙酸乙酯进行研磨，得到白色固体。过滤和干燥后，得到150mg 3-{4-[3-(5-叔丁基-2-p-甲苯基-2H-吡唑-3-基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，其特征如下 MS谱(ES+)m/z＝507[MH+] 熔点＞260℃ 1H NMR谱(300MHz，DMSO-d6，δ(ppm))1.29(s，9H)；2.39(s，3H)；6.38(s，1H)；6.41(宽m，1H)；7.05(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.22(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.37-7.48(m，7H)；7.54(宽d，J＝8.5Hz，2H)；8.37(宽s，1H)；9.13(宽s，1H)；11.65(宽s，1H)。
IR谱(KBr)3457；3374；1651；1596；1540；1455；1313；1246；1181；854和747cm-1。
实施例163-{4-[3-(2-氟-5-甲基苯基)脲基]-苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
在温度约20℃与氩气气氛下，往0.2g(0.796mmol)3-(4-氨基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺在10cm3四氢呋喃的溶液里，添加0.115cm3(0.876mmol)2-氟-5-甲基苯基异氰酸酯。在温度约20℃下搅拌18小时后，该反应混合物减压(2.7kPa)浓缩至干，得到400mg残留物，它采用闪式色谱法纯化[洗脱剂乙酸乙酯/环己烷(7/3(体积))]。含有期望产物的馏分进行减压浓缩后，得到250mg黄色残留物，该残留物在10cm3二氯甲烷中搅拌，然后过滤，减压(2.7kPa)干燥，得到180mg 3-{4-[3-(2-氟-5-甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，呈浅褐色固体状，在220℃熔化； 1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，-δ(ppm))2.28(s3H)；6.46(宽s1H)；6.81(m1H)；7.06(宽t，J＝8Hz1H)；7.11(宽t，J＝10Hz1H)；7.23(宽t，J＝8Hz1H)；7.36-7.53(m5H)；7.59(d，J＝9Hz2H)；8.02(宽d，J＝8Hz1H)；8.55(宽s1H)；9.21(s1H)；11.61(s1H)；MS-ES+m/z＝403(+)＝(M+H)(+)； MS-ESm/z＝401(-)＝(M-H)(-)。
实施例173-{4-[3-(5-二甲基氨基-2-氟苯基)-脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
在温度约20℃与氩气气氛下，往0.2g(0.796mmol)3-(4-氨基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺中，添加18cm3(2.52mmol)5-二甲基氨基-2-氟苯基异氰酸酯在0.14N四氢呋喃中的溶液，接着添加0.1cm3(0.796mmol)三乙胺。在温度约20℃下搅拌18小时后，该反应混合物减压(2.7kPa)浓缩至干，得到0.7g棕色油，采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂乙酸乙酯/环己烷(7/3(体积))]。含有期望产物的馏分进行减压浓缩后，得到220mg黄色残留物，该残留物在10cm3二乙醚中搅拌，然后过滤，减压(2.7kPa)干燥，得到200mg 3-{4-[3-(5-二甲基氨基-2-氟苯基)脲基]-苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，呈浅褐色固体状，在180-220℃熔化； 1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，-δ(ppm))2.86(s6H)；6.32(dt，J＝3和9Hz1H)；6.43(非常宽s1H)；7.00-7.08(m2H)；7.23(t，J＝7Hz1H)；7.38-7.54(m5H)；7.59(d，J＝9Hz2H)；7.68(dd，J＝3和7Hz1H)；8.45(宽s1H)；9.19(s1H)；11.6(s1H)。
MS-ES+m/z＝432(+)＝(M+H)(+)。
可以按照下述方式制备5-二甲基氨基-2-氟苯基异氰酸酯在0.14N四氢呋喃中的溶液 在温度约5℃与氩气气氛下，往2.82g(9.5mmol)三光气在150cm3二氯甲烷中的溶液里，添加1.09g(7.1mmol)4-氟-N1，N1-二甲基苯-1，3-二胺，接着添加4.6cm3吡啶。在温度约20℃下搅拌18小时后，该反应混合物减压(2.7kPa)浓缩至干，得到的残留物在40cm3四氢呋喃中研磨。过滤后，得到5--二甲基氨基-2-氟苯基异氰酸酯在约0.14N四氢呋喃中的溶液，该溶液直接用于随后的步骤中。
可以按照下述方式制备4-氟-N1，N1-二甲基苯-1，3-二胺 在温度约20℃下，往0.6g(5.63mmol)10％炭载钯催化剂在100cm3甲醇中的悬浮液里，添加3.23g(17.54mmol)(4-氟-3-硝基苯基)-二甲胺。在高压釜中在温度约25℃与5巴氢气下氢化30分钟后，反应混合物进行过滤，该催化剂用甲醇漂洗3次，每次10cm3，然后滤液减压(2.7kPa)浓缩至干，得到呈褐色油状的2.7g 4-氟-N1，N1-二甲基苯-1，3-二胺； MS-EIm/z＝1 54(+)＝(M)(+)。
可以按照下述方式制备(4-氟-3-硝基苯基)二甲胺 在温度约20℃与氩气气氛下，往5g(32mmol)4-氟-3-硝基苯胺在50cm3二甲基甲酰胺中的溶液里，添加13.27g(96mmol)碳酸钾，接着在温度约5℃下添加4.6cm3(73.6mmol)碘甲烷。在温度约20℃下搅拌63小时后，该反应混合物倒入100cm3水中，然后用二氯甲烷提取3次，每次100cm3。合并有机相，用水洗涤3次，每次100cm3，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压(2.7kPa)浓缩至干，得到5.5g的残留物采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂乙酸乙酯/环己烷(2/8(体积))]。含有期望产物的馏分进行减压浓缩后，得到橙红色固体状的2.78g(4-氟-3-硝基苯基)二甲胺； MS-ES+m/z＝185(+)＝(M+H)(+)。
实施例183-{4-[3-(3-二甲基氨基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
在温度约20℃与氩气气氛下，往0.1g(0.4mmol)3-(4-氨基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺中，添加8.5cm3(0.8mmol)3-二甲基氨基-苯基异氰酸酯在0.14N四氢呋喃中的溶液，接着添加0.055cm3(0.4mmol)三乙胺。在温度约20℃下搅拌18小时后，添加0.1cm3水，然后该反应混合物减压(2.7kPa)浓缩至干，得到0.7g的残留物采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]。含有期望产物的馏分进行减压浓缩后，得到81mg 3-{4-[3-(3-二甲基氨基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，呈白色固体状，在160-220℃熔化； 1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，-δ(ppm))2.89(s6H)；6.38(d，J＝9Hz1H)；6.42(宽s1H)；6.74(d，J＝9Hz1H)；6.94(宽s1H)；7.00-7.12(m2H)；7.23(t，J＝7Hz1H)；7.40(d，J＝8Hz2H)；7.43(部分掩蔽的d，J＝8Hz1H)；7.46(d，J＝8Hz1H)；7.49(宽s1H)；7.58(d，J＝8Hz2H)；8.56(s1H)；8.72(s1H)；11.60(s1H)；MS-ES+m/z＝414(+)＝(M+H)(+)。
可以按照下述方式制备3-二甲基氨基苯基异氰酸酯在0.14N四氢呋喃中的溶液 在温度约5℃与氩气气氛下，往2.82g(9.5mmol)三光气在150cm3二氯甲烷中的溶液里，添加1.46g(7mmol)N1，N1-二甲基苯-1，3-二胺二盐酸盐，接着添加9.9cm3(71.64mmol)三乙胺。在温度约20℃下搅拌20小时后，该反应混合物减压(2.7kPa)浓缩至干，得到的残留物在50cm3四氢呋喃中研磨。过滤后，得到3--二甲基氨基苯基异氰酸酯在约0.14N四氢呋喃中的溶液，该溶液直接用于随后的步骤中。
实施例193-{4-[3-(2-吡咯烷-1-基甲基-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
在温度约20℃与氩气气氛下，往0.05g(0.2mmol)4-(4-氨基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺在10cm3四氢呋喃中的溶液里，添加19.7mg(0.066mmol)三光气，接着添加0.056cm3(0.4mmol)三乙胺。在温度约20℃下搅拌一小时后，添加48.61mg(0.2mmol)2-吡咯烷-1-基甲基-5-三氟甲基苯胺在2cm3四氢呋喃中的溶液。在温度约20℃下搅拌3小时后，该反应混合物减压(2.7kPa)浓缩至干，得到的0.15g残留物采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]。含有期望产物的馏分进行减压浓缩后，得到45mg 3-{4-[3-(2-吡咯烷-1-基甲基-5-三氟甲基-苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，呈浅褐色固体状，在190-250℃熔化； 1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，-δ(ppm))1.74(m4H)；2.50(部分隐藏的m4H)；3.73(s2H)；6.52(宽s1H)；7.05(t，J＝7Hz1H)；7.23(t，J＝7Hz1H)；7.31(d，J＝8Hz1H)；7.40-7.52(m6H)；7.63(d，J＝8Hz2H)；8.37(s1H)；9.63(s1H)；9.86(s1H)；11.68(宽s1H)。
MS-ES+m/z＝521(+)＝(M+H)(+)。
可以按照下述方式制备2-吡咯烷-1-基甲基-5-三氟甲基苯胺 在温度约25℃下，往0.05g(0.47mmol)10％炭载钯催化剂在25cm3甲醇中的悬浮液里，添加0.44g(1.604mmol)1-(2-硝基-4-三氟甲基-苄基)吡咯烷。在高压釜中在温度约25℃下与5巴氢气下氢化3小时后，该反应混合物进行过滤，该催化剂用甲醇漂洗3次，每次5cm3，然后滤液减压(2.7kPa)浓缩至干，得到橙色油状0.4g 2-吡咯烷-1-基甲基-5-三氟甲基苯胺； MS-ES+m/z＝245(+)＝(M+H)(+)。
可以按照下述方式制备1-(2-硝基-4-三氟甲基苄基)吡咯烷 在温度约20℃与氩气气氛下，往0.5g(2.087mmol)1-氯甲基-2-硝基-4-三氟甲基苯在20cm3二氯甲烷中的溶液里，添加0.35cm3(4.174mmol)吡咯烷。在温度约20℃下搅拌16小时后，反应混合物用250cm3二氯甲烷稀释，再用水漂洗3次，每次200cm3，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压(2.7kPa)浓缩至干，得到油状458mg 1-(2-硝基-4-三氟甲基苄基)-吡咯烷； MS-EIm/z＝274(+)＝(M)(+)；257(+)＝(M-OH)(+)；226(+)＝(M-H2NO2)(+)；70(+)＝(C4H8N)(+)。
实施例203-{4-[3-(2-甲氧基甲基-5-三氟甲基-苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
在温度约20℃与氩气气氛下，往134.7mg(0.536mmol)4-(4-氨基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺在20cm3四氢呋喃中的溶液里，添加52.5mg(0.177mmol)三光气，接着添加0.15cm3(1.072mmol)三乙胺。在温度约20℃下搅拌1小时后，添加110mg(0.536mmol)2-甲氧基甲基-5-三氟甲基苯胺在2cm3四氢呋喃中的溶液。在温度约20℃下搅拌3小时后，添加0.1cm3水，然后该反应混合物减压(2.7kPa)浓缩至干，得到0.4g黄色固体，采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂乙酸乙酯/环己烷(7/3(体积))]。含有期望产物的馏分进行减压浓缩后，得到20mg 3-{4-[3-(2-甲氧基甲基-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，呈浅褐色固体状，在170-220℃熔化； 1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，-δ(ppm))3.38(部分掩蔽的s3H)；4.58(s2H)；6.46(宽s1H)；7.05(t，J＝7Hz1H)；7.23(t，J＝7Hz1H)；7.32-7.51(m6H)；7.56(d，J＝7Hz1H)；7.64(d，J＝9Hz2H)；8.32(宽s1H)；8.77(非常宽s1H)；9.96(非常宽s1H)；11.63(非常宽s1H)。
MS-ES+m/z＝482(+)＝(M+H)(+)。
可以按照下述方式制备2-甲氧基甲基-5-三氟甲基苯胺 在温度约25℃下，往0.02g(0.188mmol)10％炭载钯催化剂在20cm3甲醇中的悬浮液里，添加0.15g(0.638mmol)1-甲氧基甲基-2-硝基-4-三氟甲苯。在高压釜中在温度约25℃与1巴氢气下氢化3小时后，该反应混合物进行过滤，催化剂用甲醇漂洗3次，每次5cm3，然后滤液减压(2.7kPa)浓缩至干，得到黄色油状0.12g 2-甲氧基甲基-5-三氟甲基苯胺； MS-ES+m/z＝206(+)＝(M+H)(+)；174(+)＝(M-CH3O)(+)。
可以按照下述方式制备1-甲氧基甲基-2-硝基-4-三氟甲基苯 在温度约20℃与氩气气氛下，往0.222g(1mmol)(2-硝基-4-三氟甲基苯基)甲醇在10cm3二氯甲烷中的溶液里，添加0.65cm3(10mmol)碘甲烷，接着添加1.163g(5mmol)氧化银和0.07cm3水。在温度约20℃下在黑暗中搅拌18小时后，该反应混合物用Celite进行过滤。Celite用10cm3二氯甲烷漂洗。然后滤液减压(2.7kPa)浓缩至干。残留物溶于10cm3二氯甲烷中，然后在温度约20℃与氩气气氛下，添加0.65cm3(10mmol)碘甲烷，接着添加1.163g(5mmol)氧化银和0.07cm3水。在温度约20℃下在黑暗中搅拌60小时后，该反应混合物用Celite进行过滤。Celite用10cm3二氯甲烷漂洗。然后滤液减压(2.7kPa)浓缩至干。该残留物采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷]。含有期望产物的馏分进行减压浓缩后，得到157mg油状的1-甲氧基甲基-2-硝基-4-三氟-甲基苯； 1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，-δ(ppm))3.40(s3H)；4.83(s2H)；7.96(d，J＝8Hz1H)；8.16(dd，J＝8和1.5Hz1H)；8.49(d，J＝1.5Hz1H)。
可以按照下述方式制备(2-硝基-4-三氟甲基苯基)甲醇 在温度约20℃下，往0.5g(1.9mmol)2-硝基-4-三氟甲基-苄基乙酸酯在50cm3甲醇中的溶液里，添加1.9cm3(1.9mmol)1M氢氧化钠水溶液。在温度约20℃下搅拌2小时后，添加20cm3磷酸钠饱和水溶液，然后该混合物用二氯甲烷提取3次，每次50cm3。合并有机相，用50cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压(2.7kPa)浓缩至干，得到油状0.424g(2-硝基-4-三氟甲基苯基)甲醇； MS-ES-m/z＝220(-)＝(M-H)(-)。
可以按照下述方式制备2-硝基-4-三氟甲基苄基乙酸酯 在温度约20℃与氩气气氛下，往20g(244mmol)乙酸钠在100cm3乙酸中的溶液里，添加2g(8.348mmol)1-氯甲基-2-硝基-4-三氟-甲基苯。在温度约100℃下搅拌60小时后，该反应混合物用200cm3水稀释，然后用二氯甲烷提取2次，每次300cm3。合并有机相，用100cm3水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压(2.7kPa)浓缩至干，得到橙色油状2.15g 2-硝基-4-三氟甲基苄基乙酸酯； MS-CIm/z＝281(+)＝(M+NH4)(+)。
实施例213-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-脲基]苯基}-4-氧代-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
在温度约0℃与氩气气氛下，往0.1g(0.218mmol)3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺在4cm3氯仿中的溶液里，添加109.5mg(0.444mmol)3-氯过氧苯甲酸在6cm3二氯甲烷中的溶液。在温度约0℃下搅拌1小时后，再在温度约20℃下搅拌24小时，该反应混合物减压(2.7kPa)浓缩至干，得到87mg的残留物采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈(90/5/5(体积))]。含有期望产物的馏分进行减压浓缩后，得到65mg黄色固体，该固体在4cm3环己烷中研磨。在温度约30℃下过滤和减压(2.7kPa)干燥后，得到57mg 3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-4-氧代-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，呈白色固体状，在283℃熔化； 1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，-δ(ppm))6.12(宽s1H)；7.17(dd，J＝9和6Hz1H)；7.35-7.55(m3H)；7.37(d，J＝9Hz1H)；7.43(d，J＝9Hz1H)；7.49(d，J＝9Hz2H)；7.69(宽s1H)；7.96(d，J＝6Hz1H)；8.64(宽d，J＝6Hz1H)；9.03(s1H)；9.38(s1H)；12.37(宽s1H)； MS-ES+m/z＝474(+)＝(M+H)(+) 实施例223-{4-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
在温度约20℃与氩气气氛下，往0.2g(0.793mmol)3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺在18cm3四氢呋喃中的溶液里，添加82.4mg(0.278mmol)三光气，接着添加0.223cm3三乙胺。在温度约20℃下搅拌1小时后，添加182mg(0.952mmol)2-甲氧基-5-三氟甲基苯胺在17cm3四氢呋喃中的溶液。在温度约20℃下搅拌16小时后，该反应混合物减压(2.7kPa)浓缩至干，得到的残留物采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈](90/5/5(体积))]。含有期望产物的馏分进行减压浓缩后，得到109mg 3-{4-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，呈黄色固体状，在194℃熔化； 1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，-δ(ppm))3.99(s3H)；6.97(宽s1H)；7.18-7.27(m2H)；7.33(dd，J＝9和1Hz1H)；7.56(d，J＝9Hz2H)；7.63(d，J＝9Hz2H)；7.66(非常宽s1H)；7.81(dd，J＝8和1.5Hz1H)；8.40(dd，J＝4.5和1.5Hz1H)；8.58(m2H)；9.56(s1H)；11.88(非常宽s1H)。
MS-ES+m/z＝470(+)＝(M+H)(+)。
根据实施例2所述方法制备3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺。
实施例233-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-脲基]苯基}-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
在室温与氩气下，往79mg(0.24mmol)3-(4-氨基-苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺在6ml四氢呋喃中的溶液里，添加40μl(0.28mmol)2-氟-5-三氟甲基苯基异氰酸酯。在室温与氩气下搅拌22h后，该反应混合物减压浓缩至干。得到的残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，然后有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。
该粗制产物采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(96/4(体积))]。含有期望产物的馏分进行减压浓缩后，得到78mg白色固体状的3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]-苯基}-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO d6，-δ(ppm))3.32(部分掩蔽的s，3H)；3.69(m，2H)；4.09(m，2H)；6.31(宽m，1H)；6.72(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；6.91(d，J＝2.5Hz，1H)；7.28(d，J＝9.0Hz，1H)；7.32-7.45(宽m，1H)；7.39(m，1H)；7.42(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.51(dd，J＝9.0和11.0Hz，1H)；7.59(宽d，J＝8.5Hz，2H)；8.64(dd，J＝2.0和7.5Hz，1H)；8.98(宽s，1H)；9.34(宽s，1H)；11.4(s，1H)。
ESm/z＝531(MH+)，m/z＝514(MH+-NH3)基本峰。
可以按照下述方式制备3-(4-氨基苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 往80mg(0.24mmol)3-(4-氨基苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯里添加8ml 7N氨甲醇溶液和4ml 28％氨水，然后该反应介质在密封的封闭玻璃管中在100℃加热16。再添加2ml 28％氨水，然后该反应在100℃下加热24h。该反应介质减压蒸发至干。粗制产物采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(98/2，然后95/5(体积))]。含有期望产物的馏分进行减压浓缩后，得到40mg棕色油状3-(4-氨基苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。
EIm/z＝325(M+)基本峰，m/z＝308(M-NH3)+，m/z＝249(m/z＝308-C3H7O)+，m/z＝221(m/z＝249-CO)+，m/z＝59(C3H7O+)。
可以按照下述方式制备3-(4-氨基苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 在室温下，往在甲醇/甲苯(30ml/25ml)混合物中的396mg(2.29mmol)(4-氨基苯基)硼酸盐酸盐里，添加0.321ml(2.29mmol)三乙胺。该混合物在室温下搅拌15分钟，然后在室温下添加300mg(0.91mmol)3-溴-6-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，接着添加242mg(2.28mmol)碳酸钠在5ml水中的溶液。在室温与氩气下添加108mg(2.55mmol)氯化锂，接着添加74mg(0.06mmol)四(三苯基膦)钯。该反应在氩气下加热回流4h30min，然后在室温下16h。该反应混合物减压浓缩至干。得到的残留物溶于乙酸乙酯中，再用水洗涤，然后有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。该粗制产物采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(99/1(体积))]。含有期望产物的馏分进行减压浓缩后，得到219mg黄色固体状3-(4-氨基苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯。
EIm/z＝340(M+)基本峰，m/z＝308(M-CH3OH)+，m/z＝281(M-C2H3O2)+，m/z＝221(m/z＝281-C3H8O)+，m/z＝59(C3H7O+)。
可以按照下述方式制备3-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 104mg(0.42mmol)6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯在3ml二甲基甲酰胺中的溶液在丙酮/固体二氧化碳浴中冷却到-40℃，然后在-40℃下添加74mg(0.41mmol)N-溴琥珀酸亚胺在1ml二甲基甲酰胺中的溶液。该溶液在-45--30℃下搅拌30分钟，然后在-40℃下添加30mg(0.17mmol)N-溴琥珀酸亚胺在1ml二甲基甲酰胺中的溶液。该溶液在-45--30℃下搅拌1h。
该溶液用乙酸乙酯稀释，温度回到室温，然后有机相用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。该粗制产物采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂乙酸乙酯/环己烷(1/2(体积))]。含有期望产物的馏分进行减压浓缩后，得到92mg白色固体状3-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯。
EIm/z＝327(M+)，m/z＝269(M-C2H2O2)+，m/z＝237(m/z＝269-CH3OH)+，m/z＝59(C3H7O+)，m/z＝45(C2H5O+)基本峰。
可以按照下述方式制备6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 在室温下，往2g(10.46mmol)6-羟基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯、8.68g(52.30mmol)碘化钾和7.23g(52.30mmol)碳酸钾在150ml丙酮中的悬浮液里，添加4.915ml(52.30mmol)2-溴乙基甲基醚。该反应介质加热回流22h。该反应介质回到室温，然后添加乙酸乙酯。有机相用水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。该粗制产物采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂丙酮/环己烷(1/6(体积))]。含有期望产物的馏分进行减压浓缩后，得到630mg黄色固体状6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯。
EIm/z＝249(M+)基本峰，m/z＝191(M-C2H2O2)+，m/z＝159(m/z＝191-CH3OH)+。
可以按照下述方式制备6-羟基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 在室温下，往5.98g(33.75mmol)6-羟基-1H-吲哚-2-羧酸在350ml甲醇中的溶液里，添加0.144ml(2.70mmol)浓硫酸。该混合物加热回流9天，然后该反应混合物减压浓缩至干。得到的残留物溶于水中，用38％氢氧化钾溶液碱化至pH9，然后该产物用乙酸乙酯提取6次。合并有机相，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，得到5.81g棕色固体状6-羟基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯。
EIm/z＝191(M+)基本峰，m/z＝159(M-CH3OH)+，m/z＝131(m/z＝159-CO)+。
可以按照下述方式制备6-羟基-1H-吲哚-2-羧酸 在0℃下，往10g(48.73mmol)6-甲氧基-2-吲哚羧酸甲酯在500ml二氯甲烷中的溶液里，缓慢添加146ml(146mmol)1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液。该反应介质在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌2h。该反应介质冷却到0℃，在0℃下缓慢添加100ml(100mmol)1M在二氯甲烷中的三溴化硼溶液。该反应在0℃下搅拌1h，再在室温下搅拌16h。然后，该反应介质冷却到约0℃，在搅拌下缓慢添加1N盐酸溶液(247ml)。得到的混合物用烧结玻璃过滤器过滤。分离滤液的有机相(二氯甲烷)，然后用5N盐酸酸化水相，再用乙酸乙酯提取。有机相(乙酸乙酯)用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，得到6.39g棕色固体状的6-羟基-1H-吲哚-2-羧酸。
ESm/z＝176(M-H)-基本峰 实施例243-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-脲基]苯基}-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
在室温与氩气下，往45mg(0.12mmol)3-(4-氨基-苯基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺在6ml四氢呋喃中的溶液里，添加17μl(0.12mmol)2-氟-5-三氟甲基苯基异氰酸酯。在氩气与室温下搅拌22h后，该反应混合物溶于乙酸乙酯中，再用水洗涤，然后有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。该粗制产物采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(70/30(体积))]。含有期望产物的馏分进行减压浓缩后，得到32mg棕色固体状的3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO d6，-δ(ppm))1.69(m，4H)；2.54(m，4H)；2.81(t，J＝6.0Hz，2H)；4.08(t，J＝6.0Hz，2H)；6.30(宽m，1H)；6.72(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；6.91(d，J＝2.5Hz，1H)；7.27(d，J＝9.0Hz，1H)；7.32-7.48(宽m，1H)；7.39(m，1H)；7.42(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.51(dd，J＝9.0和11.0Hz，1H)；7.60(宽d，J＝8.5Hz，2H)；8.65(dd，J＝2.5和7.5Hz，1H)；8.99(d，J＝2.5Hz，1H)；9.36(s，1H)；11.4(s，1H)。
ESm/z＝570(MH+)基本峰 可以按照下述方式制备3-(4-氨基苯基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 往133mg(0.35mmol)3-(4-氨基苯基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯里，添加8ml 7N氨甲醇溶液和4ml 28％氨水，该反应介质在密封的封闭玻璃管中在100℃下加热16h。然后添加2ml 28％氨水，该反应介质在100℃下加热24h。反应介质减压蒸发至干。该粗制产物采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂乙酸乙酯/甲醇(70/30(体积))]。含有期望产物的馏分进行减压浓缩后，得到25mg浅黄色固体状的3-(4-氨基-苯基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。
ESm/z＝365(MH+)基本峰 可以按照下述方式制备3-(4-氨基苯基)-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 在室温下，往275mg(1.59mmol)(4-氨基苯基)硼酸盐酸盐在甲醇/甲苯混合物(30ml/25ml)中的溶液里，添加0.223ml(1.59mmol)三乙胺。该混合物在室温下搅拌15分钟，然后在室温下添加222mg(0.60mmol)3-溴-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，接着添加168mg(1.58mmol)碳酸钠在5ml水中的溶液。在室温与氩气下添加75mg(1.77mmol)氯化锂，接着添加51mg(0.04mmol)四(三苯基膦)钯。该反应介质在氩气下加热回流5h，然后在室温下16h。该反应混合物减压浓缩至干。得到的残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，然后有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。该粗制产物采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(98/2(体积))]。含有期望产物的馏分进行减压浓缩后，得到252mg橙色固体状的3-(4-氨基苯基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯。
EIm/z＝379(M+)，m/z＝84(C5H10N+)基本峰 可以按照下述方式制备3-溴-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 495mg(1.72mmol)6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯在11ml二甲基甲酰胺中的溶液在丙酮/固体二氧化碳浴中冷却到-40℃，然后在-40℃下滴加306mg(1.72mmol)N-溴琥珀酸亚胺在6ml二甲基甲酰胺中的溶液。该溶液在40℃下搅拌，然后在5h内缓慢回到室温。得到的残留物溶于乙酸乙酯中，再用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。该粗制产物采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(90/10(体积))]。含有期望产物的馏分进行减压浓缩后，得到263mg灰色固体状的3-溴-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸酯。
ESm/z＝367(MH+)基本峰 可以按照下述方式制备6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 在氩气流与室温下，往在60ml四氢呋喃中的800mg(4.18mmol)6-羟基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯里，添加2.20g(8.37mmol)三苯基膦。然后在室温下往该反应介质中添加0.979ml(8.37mmol)1-(2-羟乙基)吡咯烷。然后该反应在水/冰浴中冷却到约5℃，然后往该反应介质中滴加1.46g(8.37mmol)氮杂二羧酸二乙酯在5ml四氢呋喃中的溶液，在添加过程中温度保持在5-10℃。然后该反应在5℃下搅拌15分钟，再在室温下搅拌40h。往该反应介质中添加乙酸乙酯。有机相用水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。该粗制产物采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(90/10(体积))]。含有期望产物的馏分进行减压浓缩后，得到880mg棕色固体状的6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯。
EIm/z＝288(M+)，m/z＝84(C5H10N+)基本峰。
按照实施例23所描述的方法制备6-羟基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯。
实施例253-{6-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-脲基]-吡啶-3-基}-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺
100mg(0.37mmol)3-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺和43mg(0.04mmol)四(三苯基膦)钯(0)在5ml二烷中的悬浮液在室温下搅拌10分钟。然后，在室温下添加190mg(0.45mmol)1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)吡啶-2-基]脲和6ml二烷，接着添加86mg(1.48mmol)氟化钾在1ml水中的溶液。该混合物加热回流16h45min。该反应介质减压蒸发至干。粗制产物采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(99/1，再98/2，然后97/3，最后94/4(体积))]。含有期望产物的馏分进行减压浓缩后，得到60mg黄色固体状的3-{6-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]吡啶-3-基}-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，-δ(ppm))3.81(s，3H)；6.75(dd，J＝2.0和8.5Hz，1H)；6.93(d，J＝2.0Hz，1H)；7.00(宽m，1H)；7.35(d，J＝8.5Hz，1H)；7.39-7.59(m，4H)；7.89(dd，J＝2.0和8.5Hz，1H)；8.35(d，J＝2.0Hz，1H)；8.70(宽d，J＝7.5Hz，1H)；10.05(宽s，1H)；11.3(非常宽m，1H)；11.5(宽s，1H)。
ESm/z＝488(MH+)基本峰。
可以按照下述方式制备3-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺 将540mg(2.84mmol)6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺在8ml吡啶中的溶液冷却到0℃，然后往其中滴加908mg(2.84mmol)三溴吡啶在6ml吡啶中的溶液。该反应介质在0℃下搅拌30分钟，再在室温下搅拌19h。向该反应介质添加20ml冰水。它然后在室温下搅拌1h，再用烧结玻璃过滤，得到538mg白色固体状的3-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
ESm/z＝269(MH+)基本峰。
可以按照下述方式制备6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺 4g(19.49mmol)6-甲氧基-2-吲哚羧酸甲酯在60ml 28％氨水中的悬浮液在高压釜中在50℃下加热14h。该混合物用烧结玻璃过滤器过滤后，得到的白色固体用水洗涤，再干燥，然后添加到乙酸乙酯/环己烷的热混合物(100ml/10ml)中。该介质在水/冰浴中进行冷却，用烧结玻璃过滤器过滤，得到1.05g白色固体状的6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
EIm/z＝190(M+)基本峰，m/z＝173(M-NH3)+，m/z＝145(M-CH3NO)+ 可以按照下述方式制备1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)吡啶-2-基]脲 在室温与氩气下，505mg(1.80mmol)三环己基膦和276mg(0.48mmol)双(二亚苄基丙酮)钯在20ml二烷中的悬浮液搅拌10分钟。往该反应介质中添加4.54g(12.01mmol)1-(5-溴吡啶-2-基)-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲，接着添加80ml二烷、4.12g(16.20mmol)双(频哪醇)乙硼烷和1.77g(18.04mmol)乙酸钾。该反应介质在氩气下加热回流16h，然后在室温下添加300ml水。该混合物在室温下搅拌10分钟，再用烧结玻璃过滤器过滤，然后，固体用少量水洗涤。得到的固体溶于350ml沸腾的乙酸乙酯中，在加热条件下过滤后，滤液减压蒸发至干。得到3.05g浅黄色固体状的1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)吡啶-2-基]脲。
ESm/z＝426(MH+)基本峰。
可以按照下述方式制备1-(5-溴吡啶-2-基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)脲 在0℃下，往4.06g(23.47mmol)2-氨基-5-溴吡啶在200ml无水四氢呋喃中的溶液里，添加3.27ml(23.44mmol)三乙胺。然后在0℃下滴加3.39ml(23.44mmol)2-氟-5-三氟甲基苯基异氰酸酯。该反应介质在室温下搅拌64h。往该反应介质中添加400ml乙酸乙酯。然后有机相用水洗涤，再用氯化钠饱和水溶液洗涤，最后用烧结玻璃过滤器过滤。得到4.55g白色固体状1-(5-溴吡啶-2-基)-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲。
EIm/z＝377(M+)，m/z＝179(C7H5NF4+)，m/z＝172(C5H5N2Br+)基本峰。
实施例263-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-脲基]苯基}-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺
2.54g(9.44mmol)3-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺和1.09g(0.94mmol)四(三苯基膦)钯(0)在125ml二烷中的悬浮液在室温下搅拌10分钟。然后在室温下添加4.81g(11.33mmol)1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯基]脲和150ml二烷，接着添加2.19g(37.77mmol)氟化钾在25ml水中的溶液。该混合物加热回流18h。该反应介质减压蒸发至干。得到的残留物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤，然后有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。粗制产物采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(98/2(体积))]。含有期望产物的馏分进行减压浓缩后，得到1.73g棕色固体状的3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]-苯基}-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO d6，-δ(ppm))3.78(s，3H)；6.30(宽m，1H)；6.71(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；6.91(d，J＝2.5Hz，1H)；7.28(d，J＝9.0Hz，1H)；7.32-7.45(宽m，1H)；7.39(m，1H)；7.42(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.51(dd，J＝9.0和11.0Hz，1H)；7.60(宽d，J＝8.5Hz，2H)；8.64(dd，J＝2.0和7.5Hz，1H)；8.99(宽s，1H)；9.37(宽s，1H)；11.4(宽s，1H). ESm/z＝487(MH+)，m/z＝470(MH+-NH3)基本峰。
根据US 2005043347 A1中所描述的操作方式可以制备1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯基]脲。
根据实施例25所描述的方法制备3-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
实施例273-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-脲基]苯基}-6-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺
1.11g(2.28mmol)3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)脲基]苯基}-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺在100ml二氯甲烷中的悬浮液在丙酮/固体二氧化碳浴中冷却到-5℃，然后在-5℃下滴加12.34ml(12.34mmol)1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液。该反应介质在约0℃下搅拌2h，然后在室温下搅拌26h。该反应介质在水/冰浴中冷却到约0℃，滴加30ml 1N盐酸，接着滴加50ml二氯甲烷和30ml水。该混合物在约0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌30分钟。该反应介质再用烧结玻璃过滤器过滤，得到棕色固体。后者采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]。含有期望产物的馏分进行减压浓缩后，得到840mg棕色固体状的3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)脲基]苯基}-6-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO d6，-δ(ppm))6.21(宽m，1H)；6.58(dd，J＝2.0和8.5Hz，1H)；6.80(d，J＝2.0Hz，1H)；7.18(d，J＝8.5Hz，1H)；7.30(宽m，1H)；7.40(m，3H)；7.51(dd，J＝9.0和11.0Hz，1H)；7.58(宽d，J＝8.5Hz，2H)；8.65(dd，J＝2.0和7.5Hz，1H)；8.92(d，J＝3.0Hz，1H)；9.23(s，1H)；9.29(s，1H)；11.2(s，1H)。
ESm/z＝471(M-H)-基本峰。
根据实施例26所描述的方法可以制备3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]-苯基}-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
实施例283-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-脲基]苯基}-6-(2-羟基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
在室温下，往280mg(0.59mmol)3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]-苯基}-6-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺在10ml二甲基甲酰胺中的溶液里，添加1.23g(8.90mmol)碳酸钾。然后在室温下添加0.69ml(8.89mmol)碘乙醇。该反应介质在110℃下加热2h30min。该介质溶于乙酸乙酯中，再用水洗涤，然后有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。
粗制产物采用制备LC/MS进行纯化。减压蒸发溶剂至干后，得到的残留物用乙酸乙酯和二异丙醚研磨，过滤后，得到48mg灰色固体状的3-{4-[3-(2-氟-5-三氟-甲基苯基)脲基]苯基}-6-(2-羟基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO d6，-δ(ppm))3.75(q，J＝5.5Hz，2H)；4.00(t，J＝5.5Hz，2H)；4.86(t，J＝5.5Hz，1H)；6.30(宽m，1H)；6.73(dd，J＝2.0和9.0Hz，1H)；6.91(d，J＝2.0Hz，1H)；7.28(d，J＝9.0Hz，1H)；7.32-7.47(宽m，1H)；7.39(m，1H)；7.42(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.51(dd，J＝9.0和11.0Hz，1H)；7.59(宽d，J＝8.5Hz，2H)；8.65(dd，J＝2.5和7.5Hz，1H)；8.97(宽s，1H)；9.33(宽s，1H)；11.4(s，1H)。
ESm/z＝517(MH+)基本峰，m/z＝500(MH+-NH3)。
根据实施例27所描述的方法可以制备3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]-苯基}-6-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
实施例293-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-脲基]苯基}-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺
2.70g(9.5mmol)3-溴-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺和1.10g(0.95mmol)四(三苯基膦)钯(0)在135ml二烷中的悬浮液在室温下搅拌10分钟。然后在室温下添加4.84g(11.41mmol)1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯基]-脲和165ml二烷，接着添加2.215g(38.13mmol)氟化钾在27ml水中的溶液。该混合物加热回流18h。然后在约50℃下，往该反应介质中添加一刀炭黑，然后在50℃下搅拌10分钟。用硅藻土过滤该反应介质，然后用乙酸乙酯洗涤。滤液减压蒸发至干。得到的残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，然后有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。粗制产物采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(99/1，然后98/2(体积))]。含有期望产物的馏分进行减压浓缩后，得到3.44g黄色固体状的3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)脲基]-苯基}-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，-δ(ppm))7.33(t，J＝7.5Hz，1H)；7.40(m，1H)；7.45(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.51(dd，J＝9.0和11.0Hz，1H)；7.59(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.69(宽m，2H)；7.96(d，J＝7.5Hz，1H)；8.27(d，J＝7.5Hz，1H)；8.65(dd，J＝2.5和7.5Hz，1H)；8.95(宽d，J＝2.5Hz，1H)；9.32(s，1H)；11.55(s，1H)。
ESm/z＝500(M-H)-基本峰。
可以按照下述方式制备3-溴-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺 2.57g(12.53mmol)7-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺在35ml吡啶中的悬浮液在水/冰浴中冷却到0℃。然后在0℃下滴加4.01g(12.53mmol)三溴吡啶在20ml吡啶中的溶液，该反应介质再在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16h。再往该反应介质中添加70ml冰水。再在室温下搅拌15分钟，用烧结玻璃过滤器过滤，得到2.81g棕色固体状的3-溴-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
EIm/z＝283(M+)基本峰，m/z＝266(M-NH3)+，m/z＝220(m/z＝266-NO2)+，m/z＝141(m/z＝220-Br)+。
可以按照下述方式制备7-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺 133mg(0.57mmol)7-硝基吲哚-2-羧酸乙酯在3.84ml 28％氨水中的悬浮液在塞好的玻璃管中在50℃下加热18h。用烧结玻璃过滤器过滤该反应介质。得到的黄色固体用水洗涤，再用环己烷洗涤，然后在真空下进行干燥。得到70mg黄色固体状的7-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
ESm/z＝206(MH+)基本峰。
实施例307-氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
往3.42g(6.82mmol)3-{4-[3-(2-氟-5-三氟-甲基苯基)脲基]苯基}-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺在480ml甲醇中的悬浮液里，添加3.28g炭载钯催化剂。该反应混合物在压力釜中在30℃与3巴下氢化2h，然后用硅藻土过滤。滤液减压蒸发至干。得到的残留物用乙酸乙酯和少量二氯甲烷研磨，然后进行过滤。得到1.30g灰色固体状的7-氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO d6，-δ(ppm))5.40(宽s，2H)；6.17(宽m，1H)；6.41(d，J＝7.5Hz，1H)；6.62(d，J＝7.5Hz，1H)；6.78(t，J＝7.5Hz，1H)；7.39(m，1H)；7.41(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.47(宽m，1H)；7.51(dd，J＝9.0和11.0Hz，1H)；7.61(宽d，J＝8.5Hz，2H)；8.65(dd，J＝2.0和7.5Hz，1H)；8.99(宽m，1H)；9.33(宽m，1H)；11.25(宽s，1H)。
ESm/z＝472(MH+)基本峰，m/z＝455(MH+-NH3)。
根据实施例29描述的方法可以制备3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]-苯基}-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
实施例313-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-脲基]苯基}-7-(2-羟乙基氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
160mg(0.34mmol)7-氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺和20mg(0.34mmol)2-羟基乙醛在16ml甲醇和19.43μl(0.34mmol)乙酸中的悬浮液，在50℃下加热3h，然后在室温下添加64mg(1.02mmol)氰基硼氢化钠，该反应在该温度下搅拌16h。该反应介质减压蒸发至干。得到的残留物用乙酸乙酯和水溶解，然后用30％氢氧化钠碱化至pH10。分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。该粗制产物采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(94/6(体积))]。得到的棕色固体用乙酸乙酯和少量醚研磨，过滤后，得到14mg棕色固体状的3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)脲基]苯基}-7-(2-羟乙基氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO d6，-δ(ppm))3.25(部分掩蔽的m，2H)；3.67(q，J＝6.0Hz，2H)；4.72(t，J＝6.0Hz，1H)；5.95(t，J＝6.0Hz，1H)；6.17(宽m，1H)；6.32(d，J＝7.5Hz，1H)；6.64(d，J＝7.5Hz，1H)；6.86(t，J＝7.5Hz，1H)；7.35-7.48(m，4H)；7.51(m，1H)；7.60(宽d，J＝8.5Hz，2H)；8.65(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.97(宽s，1H)；9.33(s，1H)；11.4(s，1H)。
ESm/z＝516(MH+)基本峰，m/z＝499(MH+-NH3)。
按照实施例30描述的方法可以得到7-氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺。
实施例327-(2-二甲基氨基乙酰基氨基)-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
在室温下，往50mg(0.11mmol)7-氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟-甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺、11mg(0.11mmol)N，N-二甲基甘氨酸、20mg(0.10mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和16mg(0.10mmol)1-羟基苯并三唑水合物在6ml二氯甲烷中的悬浮液里，添加14.78μl(0.11mmol)三乙胺。再添加2ml二甲基甲酰胺使该混合物溶解。该反应介质在室温下搅拌24h。添加二氯甲烷稀释该反应介质，然后相继用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。含水相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。该粗制产物采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]。含有期望产物的馏分进行减压浓缩后，得到50mg奶油色固体状的7-(2-二甲基氨基乙酰基氨基)-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，-δ(ppm))2.34(s，6H)；3.21(s，2H)；6.35(宽m，1H)；7.02(t，J＝7.5Hz，1H)；7.16(d，J＝7.5Hz，1H)；7.39(m，1H)；7.43(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.51(m，1H)；7.58(宽m，1H)；7.63(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.85(d，J＝7.5Hz，1H)；8.64(dd，J＝2.5和7.5Hz，1H)；9.00(宽s，1H)；9.38(s，1H)；9.86(s，1H)；11.55(s，1H)。
ESm/z＝557(MH+)基本峰，m/z＝540(MH+-NH3)。
按照实施例30描述的方法可以得到7-氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺。
实施例333-{6-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-脲基]吡啶-3-基}- 1H-吲哚-2-甲酰胺
400mg(1.67mmol)3-溴-1H-吲哚-2-甲酰胺和193mg(0.17mmol)四(三苯基膦)钯(0)在9.25ml二烷中的悬浮液在室温下搅拌10分钟。然后在室温下添加805mg(1.84mmol)1-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)吡啶-2-基]脲和10ml二烷，接着添加389mg(6.69mmol)氟化钾在1.75ml水中的溶液。该混合物回流18h。该反应介质溶于乙酸乙酯中，再用水洗涤，然后有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。粗制产物采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(97/3(体积))]。这些馏分减压浓缩至干后，得到的浅褐色固体用甲醇研磨，再用烧结玻璃过滤器过滤，得到26mg白色固体状的3-{6-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)脲基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO d6，-δ(ppm))4.00(s，3H)；7.03(宽m，1H)；7.10(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.22(d，J＝9.0Hz，1H)；7.27(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.36(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.42(宽m，1H)；7.49(m，3H)；7.88(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；8.41(d，J＝2.5Hz，1H)；8.65(d，J＝2.5Hz，1H)；10.05(s，1H)；11.5(非常宽m，1H)；11.75(宽s，1H)。
ESm/z＝470(MH+)基本峰。
按照下述方式可以制备3-溴-1H-吲哚-2-甲酰胺 5g(18.65mmol)3-溴-1H-吲哚-2-羧酸甲酯和70ml 7N氨甲醇溶液的混合物在压力釜中在100℃下加热23h。然后该反应介质减压蒸发至干。粗制产物采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂乙酸乙酯/庚烷(50/50(体积))]。这些馏分减压蒸发至干后，得到的粉色固体溶解在约100ml乙酸乙酯中，往其中添加一刀植物炭。搅拌几分钟后再过滤，滤液进行减压蒸发，得到3.11g淡黄色固体状的3-溴-1H-吲哚-2-甲酰胺。
ESm/z＝239(MH+)基本峰。
按照实施例1描述的方法可以制备3-溴-1H-吲哚-2-羧酸甲酯。
按照下述方式可以制备1-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)吡啶-2-基]脲 539mg(1.92mmol)三环己基膦和295mg(0.52mmol)双(二亚苄基丙酮)钯在25ml二烷中的悬浮液在室温与氩气下搅拌10分钟。往该反应介质中添加5g(12.82mmol)1-(5-溴吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)脲，接着添加125ml二烷、4.40g(17.3mmol)双(频哪醇)二硼烷和1.89g(19.2mmol)乙酸钾。该反应介质在氩气下加热回流5h30min，然后在室温下添加300ml水。该混合物在室温下搅拌15分钟，再用烧结玻璃过滤器过滤，得到的固体用少量水洗涤。得到5.42g淡绿色固体状的1-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)吡啶-2-基]脲。
EIm/z＝437(M+)基本峰，m/z＝220(C11H17N2O2B+)，m/z＝191(C8H8NOF3+)。
按照下述方式可以制备1-(5-溴吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)脲 在0℃下在3分钟内往6g(20.23mmol)三光气在500ml无水四氢呋喃中的溶液里，添加11.05g(57.80mmol)2-甲氧基-5-三氟甲基苯胺在100ml无水四氢呋喃中的溶液。在0℃下添加16.50ml(116.80mmol)三乙胺。该反应介质在0℃下搅拌10分钟，再在室温下搅拌1h45min。然后在室温下添加10g(57.80mmol)2-氨基-5-溴吡啶在100ml无水四氢呋喃中的溶液。该反应介质在室温下搅拌20h。混合物用烧结玻璃过滤器过滤，得到的白色固体用四氢呋喃和少量乙酸乙酯洗涤。滤液减压蒸发至干，得到淡黄色固体。它再用乙酸乙酯和水研磨，用烧结玻璃过滤器过滤后，得到12.04g白色固体状的1-(5-溴吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)脲。
EIm/z＝389(M+)，m/z＝191(C8H8NOF3+)，m/z＝172(C5H5N2Br+)基本峰。
实施例343-{6-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-脲基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
186mg(0.78mmol)3-溴-1H-吲哚-2-甲酰胺和90mg(0.08mmol)四(三苯基膦)钯(0)在9.25ml二烷中的悬浮液在室温下搅拌10分钟。然后在室温下添加398mg(0.94mmol)1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)吡啶-2-基]脲和10ml二烷，接着添加181mg(3.12mmol)氟化钾在1.75ml水中的溶液。该混合物加热回流18h。该反应介质减压蒸发至干。粗制产物采用闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(98/2(体积))]。含有期望产物的馏分进行减压浓缩后，得到28mg白色固体状的3-{6-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)脲基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO d6，-δ(ppm))7.10(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.12(宽m，1H)；7.28(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.40-7.58(m，6H)；7.91(dd，J＝2.0和8.5Hz，1H)；8.37(宽d，J＝2.0Hz，1H)；8.71(dd，J＝2.0和7.5Hz，1H)；10.05(宽s，1H)；11.3(非常宽m，1H)；11.75(宽s，1H)。
ESm/z＝458(MH+)基本峰。
实施例35-54 使用反应物1-20和3-(4-氨基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，将下述操作方式应用于每个目标反应。
表A使用的反应物 制备3-(4-氨基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺在溶剂中的溶液，使得100mg化合物分配在每个使用反应器的9ml THF中(反应1-13)或5ml甲苯(反应14-20)中。
在适合于平行合成的反应器(Carrousel Radley或Buchi Syncore)中，加入20℃的100mg 3-(4-氨基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺溶液，然后加入相应的异氰酸酯(第1-20号，表A)。该反应混合物在20℃下搅拌39小时。全部混合物减压浓缩至干，然后溶于5ml二氯甲烷中。
取决于它们在二氯甲烷中的溶解度状况，以不同的方式处理这些化合物 1、由可溶于二氯甲烷的前体2、5、14生成的化合物采用硅胶色谱法进行纯化；合并后，含有期望化合物的馏分进行蒸发。分离的化合物的特征描述如下。
表B1 2、由在这些条件下不溶的前体1、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13和15-20生成的化合物在二氯甲烷中进行研磨，过滤，洗涤然后干燥。分离来自前体3、7、9-13和15-20的下述化合物，并进行表征。分离的化合物的特征描述如下。
表B2 3、来自前体6和8的化合物溶于乙腈中，研磨，过滤，洗涤和干燥。分离、鉴定和表征这些化合物。分离的化合物的特征描述如下。
表B3 4、来自前体1和4的化合物采用制备LCMS进行纯化。
表B4 表C分离和鉴定产物及其特征 LCMS分析方法 LCMS制备方法 采用LC/MS，使用Waters FractionsLynx系统纯化这些产物，该系统由Waters 600型梯度泵、Waters 515型再生泵、Waters ReagentManager稀释泵、Waters 2700型自动注射仪、两台Rheodyne modéleLabPro阀、Waters 996型二极管阵列检测器、Waters ZMD型质谱仪和Gilson 204型馏分收集器组成。该系统由Waters FractionLynx软件进行控制。交替地用两个Waters Symmetry柱(C18，5μm，19×50mm，目录参考186000210)进行分离，一个柱用于使用含有0.07％(v/v)三氟乙酸的水/乙腈混合物95/5(v/v)的再生过程，同时另一个柱用于分离过程。使用含有0.07％(v/v)三氟乙酸的5-95％乙腈水溶液的线性梯度以流量10ml/min洗脱这些柱，水中含有0.07％(v/v)三氟乙酸。在分离柱的出口处，使用LC Packing Accurate分离出千分之一的流出物，用甲醇以流量0.5ml/min稀释，再送到检测器，按照75％送到二极管阵列检测器，余下25％送到质谱仪。余下流出物(999/1000)送到馏分收集器，在收集器中在FractionLynx软件没有检测到期望产物质量时，则丢弃该流。把期望产物的分子式提供给FractionLynx软件，当检测质量信号相应离子[M+H]+和/或[M+Na]+时，该软件启动收集产物。在某些情况中，取决于LC/MS分析结果，检测到相应于[M+2H]++的强离子时，相应于计算分子量的一半(MW/2)的值也提供给FractionLynx软件。在这些条件下，检测到离子[M+2H]++和/或[M+Na+HH]++的质量信号时，也开始收集产物。使用已标皮重的玻璃管收集产物。收集之后，在离心蒸发器中蒸去溶剂，通过称重蒸去溶剂后的试管可以确定产物量。
实施例555-氟-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟-甲基-苯基)脲基]-苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
实施例566-氟-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟-甲基苯基)脲基]-苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
实施例573-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-甲基-羰基氨基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
实施例583-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
实施例593-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-脲基]-3-甲基苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
实施例60 4-甲氧基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟-甲基苯基)-脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
实施例61 5-甲氧基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟-甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
实施例625-硝基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟-甲基苯基)-脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
实施例635-三氟甲氧基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
实施例647-(2-吗啉-1-基乙氧基)-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
实施例657-(2-吡咯烷-1-基乙氧基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
实施例667-(3-吡啶-3-基羰基氨基)-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
实施例67 7-(3-甲氧基乙基氨基)-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
实施例687-羟基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟-甲基苯基)-脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
实施例697-甲氧基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟-甲基苯基)-脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
实施例706-(2-吗啉-1-基乙氧基)-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
实施例713-{4-[3-(2-氟-4-羟基-5-三氟-甲基苯基)-脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
实施例723-{4-[3-(4-氯-5-三氟甲基-苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
MSm/z＝473(MH+)。
保留时间(min)＝4.2 实施例737-(2-吗啉-1-基乙氧基)-3-{4-[3-(4-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
MSm/z＝457(MH+)。
保留时间(min)＝4.0 实施例747-(2-吗啉-1-基乙氧基)-3-{4-[3-(4-甲基-3-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
MSm/z＝453(MH+). 保留时间(min)＝4.12 实施例753-{4-[3-(4-(吡咯烷-1-基甲氧基)-3-三氟甲基-苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
实施例763-{4-[3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
实施例773-{4-[3-(2-氟苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝390(MH+)。
保留时间(min)＝2.8 实施例783-{4-[3-(2-甲氧基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝402(MH+). 保留时间(min)＝2.9 实施例793-{4-[3-(2-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝440(MH+)。
保留时间(min)＝3.1 实施例803-[4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝386(MH+)。
保留时间(min)＝2.9 实施例813-{4-[3-(3-氟苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝390(MH+)。
保留时间(min)＝3 实施例823-{4-[3-(3-甲氧基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝402(MH+)。
保留时间(min)＝2.8 实施例833-{4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝440(MH+)。
保留时间(min)＝3.3 实施例843-[4-(3-m-甲苯基脲基)苯基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝386(MH+)。
保留时间(min)＝3 实施例853-{4-[3-(4-氟苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝390(MH+)。
保留时间(min)＝2.9 实施例863-{4-[3-(4-甲氧基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝402(MH+)。
保留时间(min)＝2.7 实施例873-{4-[3-(4-三氟甲基苯基)-脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝440(MH+)。
保留时间(min)＝3.4 实施例883-[4-(3-p-甲苯基脲基)苯基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝386(MH+)。
保留时间(min)＝3 实施例893-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝474(MH+)。
保留时间(min)＝3.6 实施例903-{4-[3-(2-氨-5-三氟甲基苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝474(MH+)。
保留时间(min)＝3.4 实施例913-{4-[3-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝458(MH+)。
保留时间(min)＝3.4 实施例923-{4-[3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝458(MH+)。
保留时间(min)＝3.4 实施例933-{4-[3-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝458(MH+)。
保留时间(min)＝3.5 实施例943-{4-[3-(4-甲基-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝454(MH+)。
保留时间(min)＝3.5 实施例953-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝456(MH+)。
保留时间(min)＝3.5 实施例963-{4-[3-(4-二氟甲氧基苯基)-脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝438(MH+)。
保留时间(min)＝3.2 实施例973-{4-[3-(3，4-二甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝400(MH+)。
保留时间(min)＝3.2 实施例983-{4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)脲基]-苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝432(MH+)。
保留时间(min)＝2.6 实施例993-{4-[3-(3，5-二甲氧基苯基)脲基]-苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝432(MH+)。
保留时间(min)＝2.9 实施例1003-{4-[3-(2，5-二甲基苯基)脲基]-苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝400(MH+)。
保留时间(min)＝3.1 实施例1013-{4-[3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)脲基]-苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝416(MH+)。
保留时间(min)＝3.1 实施例1023-{4-[3-(2，5-二甲氧基苯基)脲基]-苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝432(MH+)。
保留时间(min)＝3 实施例1033-{4-[3-(3-氯-4-二氟甲氧基苯基)脲基]-苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝471(MH+)。
实施例1043-{4-[3-(3，5-二甲基苯基)脲基]-苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
MSm/z＝400(MH+)。
化合物活性的确定-实验方案 1、KDR 使用闪烁技术(96-孔板，NEN)，在活体外在基质磷酸化试验中使用KDR酶测定化合物的抑制作用。
在pFastBac杆状病毒表达的媒介物中以GST融合形式克隆了人KDR酶的细胞质域。在这些SF21细胞中表达了蛋白质，并纯化到约60％均匀度。
在10mM MgCl2、100μM Na3VO4、1mM NaF的存在下，在20mMMOPS、10mM MgCl2、10mM MnCl2、1mM DTT、2.5mM EGTA、10mMb-甘油磷酸盐，pH＝7.2中测定KDR的激酶活性。在4℃下，往70μl含有100ng KDR酶的激酶缓冲液里添加10μl化合物。通过添加含有2μg基质(以GST融合蛋白质形式表达的PLCγ的SH2-SH3片段)、2μCiγ33p[ATP]和2μM冷ATP的20μl溶液，使该反应起动。在37℃培养1小时后，通过添加1体积(100μl)200mM EDTA使该反应停止。除去培养缓冲液，这些孔用PBS洗涤三次，每次300μl。使用Top Count NXT放射性计数器(Packard)测定每个孔中的放射性。
通过测定只是装有放射性ATP和基质的四个不同孔的放射性，测定背景噪音。
在装有所有这些反应物(γ33P-[ATP]、KDR和PLCγ基质)但没有化合物的四个不同的孔中测定了总活性对照。
以没有化合物时所测定对照活性抑制百分比表示本发明化合物抑制KDR活性的抑制作用。
每个板中包括化合物SU5614(Calbiochem)(1μM)作为抑制对照。
2、Tie2 使用由人胎盘分离的cDNA作为模型，采用PCR产生了相应于细胞内域氨基酸776-1124的人Tie2编码序列。该序列加到呈GST融合蛋白质形式的杆状病毒pFastBacGT表达载体中。
在纯化到约80％均匀度的GST-Tie2存在下，使用Tie2在PLC的磷酸化试验中，确定分子的抑制作用。该基质由以GST融合蛋白质形式表达的PLC的SH2-SH3片段组成。
在20mM MOPS缓冲液，pH7.2中测定Tie2的激酶活性，该缓冲液含有10mMmgCl2、10mM MnCl2、1mM DTT和10mM磷酸甘油。在放在冰上的96-孔FlashPlate板中，放入由含有每个孔为100ngGST-Tie2酶的70μl激酶缓冲液组成的反应混合物。然后添加10μl稀释在DMSO中的待试验分子，其最大浓度为10％。对于一定的浓度，每次测定分四个样品进行。添加含有2μgGST-PLC、2μM冷ATP和1μCi33P[ATP]的20μl溶液起动该反应。在37℃培养1小时后，添加1体积(100μl)200mM EDTA停止该反应。除去培养缓冲液，这些孔用PBS洗涤三次，每次300μl。使用Wallac MicroBeta 1450测定放射性。
计算对Tie2活性的抑制，并以没有化合物时测定对照活性计以抑制百分比表示。
一般而言，本发明的产物的KDR或Tie2或其两者的IC50低于1μm，优选地低于500nM，甚至更优选地低于100nM。在这些产物中，某些产物FAK的IC50一般低于1μm，优选地低于500nM，甚至更优选地低于100nM。例如，实施例10产物FAK的IC50值是303nM。
结果表1
权利要求
1.符合下式(I)的产品
式中
a)A和Ar独自地选自芳基、杂芳基、取代芳基、取代杂芳基；
b)R1是H或烷基，任选地被取代的烷基；
c)X是N或N-氧化物或CR12；
d)L选自键、
CO，NH，CO-NH，NH-CO，NH-SO，SO-NH，NH-SO2，SO2NH，NH-CH2，CH2-NH，CH2-CO-NH，NH-CO-CH2，NH-CH2-CO，CO-CH2-NH，NH-CO-NH，NH-CS-NH，NH-CO-O，O-CO-NH；
e)R5、R6、R7和R12彼此独自地选自H、卤素、
CF3，NO2，R2，CN，O(R2)，OC(O)(R2)，OC(O)N(R2)(R3)，OS(O2)(R2)，N(R2)(R3)，N＝C(R2)(R3)，N(R2)C(O)(R3)，N(R2)C(O)O(R3)，N(R4)C(O)N(R2)(R3)，N(R2)C(O)R3N(R4)2，NHC(O)R2N(R3)(R4)，N(R4)C(S)N(R2)(R3)，N(R2)C(S)R3N(R4)2，NHC(S)R2N(R3)(R4)，N(R2)S(O2)(R3)，OS(O)2(R3)，C(O)(R2)，C(O)O(R2)，C(O)N(R2)(R3)，C(＝N(R3))(R2)，C(＝N(OR3))(R2)，S(R2)，S(O)(R2)，S(O2)(R2)，S(O2)O(R2)，S(O2)N(R2)(R3)；
式中每个R2、R3、R4独自地选自H、烷基、亚烷基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂环基、烷基杂环基、取代的烷基、取代的亚烷基、取代的炔基、取代芳基、取代杂芳基、取代的环烷基、取代的杂环基；其中R2和R3同时在R5、R6、R7和R12中的一个基团上时，它们能够互相连接形成含有0-3个选自O、N和S的杂原子的环；
f)Q选自H、CH3和环丙基。
2.根据权利要求1所述的符合下式(I)的产品
式中
a)A和Ar是如权利要求1所限定的；
b)R1是如权利要求1所限定的；
c)X是N或CR12；
d)L是如权利要求1所限定的；
e) R5、R6、R7和R12彼此独自地选自H、卤素、
CF3，NO2，R2，CN，O(R2)，OC(O)(R2)，OC(O)N(R2)(R3)，OS(O2)(R2)，N(R2)(R3)，N＝C(R2)(R3)，N(R2)C(O)(R3)，N(R2)C(O)O(R3)，N(R4)C(O)N(R2)(R3)，N(R4)C(S)N(R2)(R3)，N(R2)S(O2)(R3)，OS(O2)(R3)，C(O)(R2)，C(O)O(R2)，C(O)N(R2)(R3)，C(＝N(R3))(R2)，C(＝N(OR3))(R2)，S(R2)，S(O)(R2)，S(O2)(R2)，S(O2)O(R2)，S(O2)N(R2)(R3)；
式中每个R2、R3、R4是如权利要求1所限定的；
f)Q是如权利要求1所限定的。
3.根据权利要求1或2所述的产品，其特征在于Q是H。
4.根据权利要求3所述的产品，其特征在于
a)A和Ar独自地选自芳基、杂芳基、取代芳基、取代杂芳基；
b)R1是H；
c)X是CH或N；和
d)L选自NH-SO2和NH-CO-NH。
5.根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的产品，其特征在于Ar-L-A是
式中每个X1、X2、X3和X4独自地选自N和C-R11，式中R11选自H、卤素、
NO2，R2，CN，O(R2)，OC(O)(R2)，OC(O)N(R2)(R3)，OS(O2)(R2)，N(R2)(R3)，N＝C(R2)(R3)，N(R2)C(O)(R3)，N(R2)C(O)O(R3)，N(R4)C(O)N(R2)(R3)，N(R4)C(S)N(R2)(R3)，N(R2)S(O2)(R3)，C(O)(R2)，C(O)O(R2)，C(O)N(R2)(R3)，C(＝N(R3))(R2)，C(＝N(OR3))(R2)，S(R2)，S(O)(R2)，S(O2)(R2)，S(O2)O(R2)，S(O2)N(R2)(R3)。
6.根据权利要求5所述的产品，其特征在于R11选自H、F、Cl、甲基、NH2、OCF3和CONH2。
7.根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的产品，其特征在于R5、R6、R7和R8彼此独自地选自H、卤素、甲基、
OCH3，OCF3，OH，NH2，NH(CH2)2OH，NH(CH2)2OCH3，O(CH2)COOH，O(CH2)2COOH，O(CH2)2NH(CH2)2OCH3，O(CH2)2NH(CH2)2OH，吡啶-3-基羰基氨基-、2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基、3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-(哌啶-1-基)乙氧基、3-(哌啶-1-基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基和3-(吗啉-4-基)丙氧基。
8.根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的产品，其特征在于R5和R7独自地选自H和F。
9.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的产品，其特征在于R6是H。
10.根据权利要求1所述的产品，其特征在于L-A选自NH-CO-NH-A、NH-SO2-A和NH-CO-CH2-A。
11.根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的产品，其特征在于A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基和苯并噻唑基；任选地A被取代。
12.根据权利要求11所述的产品，其特征在于A选自苯基、吡唑基和异唑基；任选地被取代。
13.根据权利要求10-12中任一项权利要求所述的产品，其特征在于A被第一取代基取代，该第一取代基选自烷基、卤代烷基、亚烷基、炔基、芳基、O-烷基、O-环烷基、O-芳基、O-杂芳基、S-烷基、S-环烷基、S-芳基和S-杂芳基，每个取代基任选地被选自(C1-C3)烷基、卤素和O-(C1-C3)烷基的取代基取代。
14.根据权利要求10-13中任一项权利要求所述的产品，其特征在于A被第二取代基取代，该第二取代基选自F、Cl、Br、I、OH、SO3M、COOM、CN、NO2、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、(C1-C3)烷基-OH、(C1-C3)烷基-N(R8)(R9)、(C1-C3)烷基-(R10)、(C1-C3)烷基-COOH、N(R8)(R9)、O-(C2-C4)烷基-N(R8)(R9)；式中R8和R9独自地选自H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基-OH、(C1-C3)烷基-NH2、(C1-C3)烷基-COOM和(C1-C3)烷基-SO3M；式中，当R8和R9同时不是H时，它们可互相连接，形成含有0-3个选自N、S和O的杂原子的环；式中M是H或选自Li、Na和K的碱金属阳离子；并且式中R10是H或任选地被取代的非芳族杂环，这个杂环含有2-7个碳原子和1-3个选自N、O和S的杂原子。
15.根据权利要求10-14中任一项权利要求所述的产品，其特征在于A是被卤素，特别地是F，取代的苯基、吡唑基或异唑基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C3)烷基，特别地是CF3、O-(C1-C4)烷基、O-环烷基、S-(C1-C4)烷基、S-环烷基、卤代O-(C1-C4)烷基或卤代S-(C1-C4)烷基。
16.根据权利要求1-14中任一项权利要求所述的产品，其特征在于A是被0、1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，这些取代基选自烷基、卤代烷基、亚烷基、炔基、芳基、O-烷基、O-环烷基、O-芳基、O-杂芳基、S-烷基、S-环烷基、S-芳基、S-杂芳基；每个取代基任选地被选自下述取代基取代(C1-C3)烷基、卤素、O-(C1-C3)烷基；和F、Cl、Br、I、OH、SO3M、COOM、CN、NO2、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、(C1-C3)烷基-OH、(C1-C3)烷基-N(R8)(R9)、(C1-C3)烷基-(R10)、(C1-C3)烷基-COOH、N(R8)(R9)、O-(C2-C4)烷基-N(R8)(R9)；式中R8和R9独自地选自H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基-OH、(C1-C3)烷基-NH2、(C1-C3)烷基-COOM、(C1-C3)烷基-SO3M；式中R8和R9同时不是H时，它们可互相连接形成含有0-3个选自O、N和S的杂原子的环；式中M是H或选自Li、Na和K的碱金属阳离子；并且式中R10是H或者是任选地被取代的非芳族杂环，这个杂环含有2-7个碳原子和1-3个选自N、O和S的杂原子。
17.根据权利要求1所述的产品，其特征在于它选自
3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-[4-(3-苯基脲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-[4-(3-m-甲苯基脲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-[4-(3-三氟甲基苯基脲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-[4-(3，5-二甲基苯基脲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-[4-(2-氟苯基脲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-氯-4-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(5-叔丁基异唑-3-基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-[4-(2-氟-5-三氟甲基苯磺酰基氨基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-[4-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(5-叔丁基-2-p-甲苯基-2H-吡唑-3-基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-氟-5-甲基苯基)脲基]苯基}1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(5-二甲基氨基-2-氟苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-二甲基氨基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-吡咯烷-1-基甲基-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-甲氧基甲基-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-4-氧代-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{6-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]吡啶-3-基}-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-6-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-6-(2-羟基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
7-氨基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-7-(2-羟乙基氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，
7-(2-二甲基氨基乙酰基氨基)-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{6-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)脲基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{6-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-叔丁基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-三氟甲基硫烷基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-二氟甲氧基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-氟-4-甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-氯苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-[4-(3-p-甲苯基脲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-氟苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-氯-4-氟苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-[4-(3-噻吩-2-基脲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-二氟甲氧基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-甲氧基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-甲氧基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-溴苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-氟苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-氯苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-乙基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-异丙基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
5-氟-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
6-氟-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)甲基羰基氨基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]-3-氟苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]-3-甲基苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
5-甲氧基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
5-硝基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
5-三氟甲氧基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
7-(2-吗啉-1-基乙氧基)-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
7-(3-吡啶-3-基羰基氨基)-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
7-(3-甲氧基乙基氨基)-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
7-羟基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
7-甲氧基-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
6-(2-吗啉-1-基乙氧基)-3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-氟-4-羟基-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-氯-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
7-(2-吗啉-1-基乙氧基)-3-{4-[3-(4-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
7-(2-吗啉-1-基乙氧基)-3-{4-[3-(4-甲基-3-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-(吡咯烷-1-基甲氧基)-3-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-氟苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-甲氧基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-[4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-氟苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-甲氧基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-[4-(3-m-甲苯基脲基)苯基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-氟苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-甲氧基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-[4-(3-p-甲苯基脲基)苯基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-氟-3-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-甲基-3-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-二氟甲氧基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3，4-二甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3，5-二甲氧基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2，5-二甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2，5-二甲氧基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-氯-4-二氟甲氧基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3，5-二甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺。
18.根据权利要求1所述的产品，其特征在于它涉及
3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺。
19.根据权利要求1-18中任一项权利要求所述的产品，其特征在于它呈其中一种下述形式
1)非手性，或
2)外消旋，或
3)富含立体异构体，或
4)富含对映异构体；
其特征还在于它可任选地成盐。
20.根据权利要求1所述的式(I)产品的制备方法，其特征在于下式(VI)的产品
进行下述步骤
-在3位进行卤化，然后
-在3位进行Suzuki偶联反应，以得到下式(IV)的产物
然后
-在3位将硝基苯基基团还原成氨基苯基，2位的酯进行酰胺化，或者2位的酯进行酰胺化并且3位的硝基苯基还原成氨基苯基，以得到下式(II)的产物
然后
-3位的氨基苯基进行酰化作用。
21.药品，其特征在于它含有根据权利要求1-19中任一项权利要求所述的式(I)产品，或者是这种化合物与药物上可接受的酸的加成盐，或者是式(I)产品的水合物或溶剂化物。
22.药物组合物，它含有根据上述权利要求中任一项权利要求所述的产品，以及在药学上可接受的赋形剂。
23.根据根据权利要求1-19中任一项权利要求所述的产品作为激酶催化的反应的抑制剂的用途。
24.根据权利要求23所述的权利要求1-19中任一项权利要求所述产品的用途，其特征在于激酶选自KDR、Tie2、Aurora1、Aurora2、FAK、PDGFR、FLT1、FGFR、VEGF-R1和VEGF-R3。
25.根据权利要求24所述的权利要求1-19中任一项权利要求所述产品的用途，其特征在于激酶选自KDR和Tie2。
26.根据权利要求24所述的权利要求1-19中任一项权利要求所述产品用作激酶催化的多种反应的抑制剂的用途，这些激酶选自KDR、Tie2、Aurora1、Aurora2、FAK、PDGFR、FLT1、FGFR、VEGF-R1和VEGF-R3。
27.根据权利要求26所述的权利要求1-19中任一项权利要求所述产品的用途，其特征在于激酶是KDR和Tie2，或KDR、Tie2和FAK。
28.根据权利要求1-19中任一项权利要求所述的产品在生产用于治疗病理状态的药物中的用途。
29.根据权利要求28所述的用途，其特征在于该病理状态是癌。
30.根据权利要求28所述的用途，其特征在于该病理状态是与血管生成反常有关的疾病，如牛皮癣、慢性炎症、老年性黄斑变性、类风湿关节炎、糖尿病视网膜病、Kaposi肉瘤或婴幼儿血管瘤。
31.作为中间产品，如权利要求19所限定的式(VI)、(IV)和(II)的产品，其中R1、R5、R6、R7和X如权利要求1所限定的。
全文摘要
本发明特别地涉及取代吲哚的制备，含有它们的组合物，它们的制备方法，并涉及它们作为药物、尤其是抗癌剂的用途。
文档编号C07D209/14GK101098868SQ200580046174
公开日2008年1月2日 申请日期2005年12月2日 优先权日2004年12月6日
发明者F·哈利, C·索埃勒, M·塔巴特, E·巴克奎, F·维维安, B·罗南, J·-P·勒塔勒克, B·菲洛彻-罗姆 申请人:艾文蒂斯药品公司