专利名称：制备中间体的方法
制备中间体的方法 本发明涉及用于制备取代苯衍生物的改良方法，所述取代苯衍生
物可用作制备具有除草活性的取代的3-羟基-4-芳基-5-氧代吡唑啉 衍生物的中间体。
具有除草作用的3-羟基-4-芳基-5-氧代吡唑啉及其制备描述在 例如W0 92/16510、 EP-A-0 508 126、 W0 95/01971、 W0 96/21652、 W0 96/25395、 W0 97/02243和W0 99/47525中，在此将其内容全部引 入作为参考。
现在业已发现取代苯衍生物这种制备具有除草活性的取代的3-羟基-4-芳基-5-氧代吡唑啉衍生物方法中的重要中间体，可以相对于 已知方法而言以高的收率和可观的成本优势制备得到。
因此，本发明涉及式I化合物的制备
<formula>formula see original document page 7</formula>其中
R。各自彼此独立地是囟素、C「C6烷基、C广C6烯基、C广C6炔基、C「C6 卤代烷基、氰基-d-Ce烷基、C广C6卣代烯基、氰基-C广C6烯基、c2-c6
卣代炔基、氰基-C「C6炔基、羟基、羟基-d-C6烷基、d-C6烷氧基、硝 基、氨基、CrC6烷基氨基、二(C「C6烷基)氨基、d-Cs烷基羰基氨基、 d-C6烷基磺酰氨基、C「C6烷基氨磺酰基、d-C6烷基羰基、d-C6烷基
羰基-d-C6烷基、d-C6-烷氧基羰基-d-C6烷基、d-C6烷基羰基-CfC6
烯基、C广C6烷氧基羰基、d-C6烷氧基羰基-C2-C6烯基、C广C6烷基羰基 -C2-C6炔基、d-(^烷氧基羰基-C「C6炔基、氰基、羧基、苯基或者含有
l或2个选自氮、氧和疏中的杂原子的芳香环，其中后两种芳香环可
以被d-C3烷基、C广C3卤代烷基、C广C3烷氧基、C「C3卣代烷氧基、g
素、氰基或硝基取代；或者
Ro与相邻取代基Rh 112和113—起形成饱和或不饱和的C3-C6烃桥， 该烃桥可以被1或2个选自氮、氧和硫中的杂原隔断和/或被C广G烷 基取代；
R"R2和R3各自彼此独立地是氢、囟素、C「C6烷基、C广C6蹄基、
C广C6炔基、C厂C6环烷基、C广Cs自代烷基、C广C6卣代烯基、d-Cs烷氧
基羰基-C2-C6烯基、C广C6烷基羰基-C2-C6烯基、氰基-CfC6烯基、硝基
-C广C6烯基、C广C6囟代炔基、d-C6烷氧基羰基-C广C6炔基、C「C6烷基 羰基-C2-Ce炔基、氰基-C广C6炔基、硝基-C厂C6炔基、C广C6卣代环烷基、
羟基-C广C6烷基、d-C6烷氧基-d-C6烷基、C广Cs烷硫基-C广C6烷基、氰
基、C广C,烷基羰基、C「C6烷氧基羰基、羟基、C广d。烷氧基、C3-C6烯
氧基、C广C6炔氧基、d-C6卣代烷氧基、C「C6卣代烯氧基、C广C6烷氧 基-d-C6烷氧基、巯基、C广Ce烷硫基、C广C6卣代烷硫基、C广C6烷基亚
磺酰基、d-C6梡基磺酰基、硝基、氨基、C广C6烷基氨基、二(d-C6烷 基)氨基或者苯氧基，其中苯基环可以被d-C3烷基、d-C3囟代烷基、
d-C3烷氧基、d-C3自代烷氧基、卣素、氰基或硝基取代；
R2还可以是苯基、萘基或者可以含有1或2个选自氮、氧和硫中 的杂原子的5-或6-元芳香环，其中所述苯基环、萘基环系和5-或6-
元芳香环可以被卣素、C广C8环烷基、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基
或甲酰基取代；和/或
所述苯基环、萘基环系和5-或6-元芳香环可以被d-"烷基、d-C6 烷氧基、羟基-C广Cs烷基、d-C6烷氧基-d-Ce烷基、C广C6烷氧基-C广Cs
烷氧基、C广Ce烷基羰基、d-C6烷硫基、d-Ce烷基亚磺酰基、d-C6烷 基磺酰基、单-d-C6烷基氨基、二(d-Ce烷基)氨基、d-Ce烷基羰基氨
基、d-C6烷基羰基(C广C6烷基)氨基、C2-C6烯基、C厂C6烯氧基、羟基 -C厂C6烯基、C广C6烷氧基-CfC6烯基、d-C6烷氧基-C厂C6烯氧基、c2-c6 烯基羰基、CfC6烯基疏基、C广C6烯基亚磺酰基、C广C6烯基磺酰基、单
-或二-(C2-C6烯基)氨基、C广C6烷基(C3-C6烯基)氨基、C广C6烯基羰基
氨基、C2-C6烯基羰基(d-C6烷基)氨基、C广C6炔基、C广C6炔氧基、幾
基-C广Ce炔基、d-C6烷氧基-C广C6炔基、d-C6烷氧基-Cr(^炔氧基、C2-C6 炔基羰基、CfC6炔基硫基、C广C6炔基亚磺酰基、C广C6炔基磺酰基、单
-或二- (c3-c6炔基)氨基、d-C6烷基(c3-c6炔基)氨基、c2-c6炔基羰基
氨基或C2-C6炔基羰基(d-C6烷基)氨基取代；和/或
所述苯基环、萘基环系和5-或6-元芳香环可以被卣代d-C6烷基、 d-"烷氧基、羟基-d-Ce烷基、d-C6烷氧基-d-C6烷基、d-Cs烷氧基 -C广C6烷氧基、C广C6烷基羰基、C广C6烷硫基、C广Ce烷基亚磺酰基、d-C6
烷基磺酰基、单-C广C6烷基氨基、二(C广C6烷基)氨基、C广C6烷基羰基
氨基、d-C6烷基羰基(d-C6烷基)氨基、C2-C6烯基、C广C6烯氧基、羟
基-C广C6烯基、d-C6烷氧基-C广C6烯基、d-C6烷氧基-C3-C6烯氧基、C2-C6 烯基羰基、C广C6烯基硫基、C广C6烯基亚磺酰基、C广C6烯基磺酰基、单
-或二-(C广C6烯基)氨基、d-C6-烷基(CfC6烯基)氨基、C广C6烯基羰基
氨基、C广C6烯基羰基(C广C6烷基)氨基、C广C6炔基、C广C6炔氧基、羟
基-C广C6炔基、d-C6烷氧基-C广C6炔基、d-a烷氧基-c广C6炔氧基、c2-c6 炔基羰基、C2-C6炔基硫基、C广C6炔基亚磺酰基、C「C6炔基磺酰基、单-或二-(C3-C6炔基)氨基、C-C6烷基(CfC6炔基)氨基、C广C6炔基羰基
氨基或C厂C6炔基羰基(d-C6烷基)氨基取代；和/或
所述苯基环、萘基环系和5-或6-元芳香环可以被式COOR5。、CONRw 302冊531154或S020Rs5的基团取代，其中R5。、 R51、 R52、 R"、 R"和Rs5各自
彼此独立地是C广C6烷基、C广C6烯基或C3-C6炔基或者囟素-、羟基-、
烷氧基-、巯基-、氨基-、氰基-、硝基-、烷硫基-、烷基亚磺酰基-
或烷基磺酰基-取代的C广Cs烷基、C广C6烯基或C广C6炔基； X是卣素；以及 n是0、 1或2。
在上述定义中，卣素可理解为氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴， 最优选氯和溴。出现在取代基定义中的烷基为例如甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，以及戊基、己基、 庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基异构体。
卤代烷基优选具有l-6个碳原子的链长。卣代烷基为例如氟代曱 基、二氟曱基、二氟氯甲基、三氟曱基、氯代甲基、二氯甲基、二氯 氟代甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2，2-
二氟乙基、2，2_二氯乙基、2，2，2-三氯乙基或五氟乙基，优选三氯甲 基、二氟氯甲基、二氟甲基、三氟甲基或二氯氟曱基。
烷氧基优选具有1-6个碳原子的链长。烷氧基为例如甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁 氧基、或者戊氧基或己氧基异构体，优选甲氧基、乙氧基或正丙氧基。
卤代烷氧基为例如氟甲氧基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1， 1， 2， 2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基或2， 2， 2-三氯乙氧基。
可以提及作为烯基实例的有乙烯基、烯丙基、曱代烯丙基、1-甲 基乙烯基、丁-2-烯-l-基、戊烯基和2-己烯基；优选烯基具有3-6个 碳原子的链长。
可以提及作为炔基的实例有乙炔基、炔丙基、1-甲基炔丙基、3-丁炔基、丁-2-炔-l-基、2-曱基丁-3-炔-2-基、丁-3-炔-2-基、1-戊 炔基、戊-4-炔-l-基和2-己炔基；优选炔基具有3-6个碳原子的链长。
适宜的卣代烯基包括被卣素取代一次或多次的烯基，卣素尤其是 溴或碘，特别是氟或氯，例如2-和3-氟丙烯基、2-和3-氯丙烯基、 2-和3-溴丙烯基、2，2-二氟-1-甲基乙烯基、2，3，3-三氟丙烯基、 3，3，3-三氟丙烯基、2，3，3-三氯丙烯基、4，4，4-三氟丁-2-烯-l-基和 4，4，4-三氯丁-2-烯-l-基。优选，被卣素取代一次、两次或三次的烯 基是具有3-6个碳原子链长的那些。烯基可以在饱和或不饱和的碳原 子上被卣素取代。
烷氧烷基优选具有1-6个碳原子。烷氧烷基为例如甲氧甲基、曱 氧乙基、乙氧甲基、乙氧乙基、正丙氧甲基、正丙氧乙基、异丙氧甲 基或异丙氧乙基。
卣代烷氧基为例如氟曱氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1， 1， 2， 2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基或2， 2， 2-
三氯乙氧基。
烯基氧基为例如烯丙基氧基、曱代烯丙基氧基或丁-2-烯-1-基氧基。
适宜的卣代烯基氧基包括被卣素取代一次或多次的烯基氧基，卣 素尤其是溴或碘，特别是氟或氯，例如2-和3-氟丙烯氧基、2-和3-氯丙烯氧基、2-和3-溴丙烯氧基、2， 3， 3-三氟丙烯氧基、2，3，3-三氯 丙烯氧基、4， 4， 4-三氟丁-2-烯-l-基氧基和4， 4， 4-三氯丁-2-烯-l-基 氧基。
炔基氧基为例如炔丙基氧基或1-甲基炔丙基氧基。 适宜的环烷基取代基含有3-8个碳原子，且为例如环丙基、环丁
基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。它们可以被卣素、优选氟、
氯或溴取代一次或多次。
烷基羰基尤其为乙酰基或丙酰基。
烷氧基羰基为例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异 丙氧基羰基或者丁氧基羰基、戊氧基羰基或己氧基羰基异构体，优选 甲氧基羰基或乙氧基羰基。
烷硫基优选具有1-6个碳原子的链长。烷硫基为例如甲硫基、乙 硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基或己硫基，或者它们的支链异构体，
但是优选曱疏基或乙硫基。
卤代烷疏基为例如2， 2， 2-三氟乙硫基或2， 2， 2-三氯乙疏基。
烷基亚磺酰基为例如曱基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺 酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基 亚磺酰基或叔丁基亚磺酰基，优选甲基亚磺酰基或乙基亚磺酰基。
烷基磺酰基为例如曱基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异 丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基或叔丁基 磺酰基，优选甲基磺酰基或乙基磺酰基。
烷基氨基为例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基 或者丁基-、戊基-或己基-氨基异构体。
二烷基氨基为例如二甲基氨基、曱基乙基氨基、二乙基氛基、正
丙基甲基氨基、二丁基氨基或二异丙基氨基。
烷硫基烷基为例如甲硫基曱基、甲硫基乙基、乙硫基甲基、乙硫 基乙基、正丙硫基曱基、正丙硫基乙基、异丙硫基曱基或异丙硫基乙 基。
R2定义中的苯基和萘基以及l和R3定义中的苯氧基可以是被 取代的形式，在该情形中取代基视需要可以在邻-、间-和/或对-位， 在萘基环系的情形中，还可以在5-、 6-、 7-和/或8-位。
Ro和R2定义中的含有1或2个选自氮、氧和硫中的杂原子的适宜 5-或6-元芳香环的实例为吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、噻唑 基、三唑基、噻二唑基、咪唑基、喁唑基、异p恶唑基、吡嗪基、呋喃 基、噻吩基、吡唑基、苯并喝唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基、吲哚基 和喹啉基。这些杂芳香基团还可以被取代。
上文中给出的相应的含义同样适用于复合定义中的取代基，例如 烷氧基-烷氧基、烷基-磺酰氨基、烷基-氨磺酰基、苯基-烷基、萘基-烷基和杂芳基-烷基。
在烷基羰基和烷氧基羰基的定义中，羰基的碳原子不包括在各具
体情形中所给出的碳原子数目的上限和下限中。
优选这样的式I化合物，其中n和X与式I中定义相同；R。各自 彼此独立地是卣素、d-G烷基、d-C6卣代烷基、羟基、d-C6烷氧基、 硝基、氨基、d-Ce烷基氨基、二(d-Ce烷基)氨基、d-Ce烷基羰基氨基、 d-Ce烷基磺酰氦基、d-C6烷基氨磺酰基、d-C,烷基羰基、d-C6烷氧 基羰基或羧基；以及Ri、 R2和R3各自彼此独立地是氢、卤素、C「C6烷 基、C广C6烯基、C广Ce炔基、C「C6环烷基、C广C6-卤代烷基、C广C6卤代 烯基、C2-C6卣代炔基、CfC6卣代环烷基、d-C6烷氧基-C广C6烷基、d-C6 烷硫基-d-&烷基、氰基、C广C,烷基羰基、d-C6烷氧基羰基、羟基、
d-d。烷氧基、C广C6烯氧基、C厂C6炔氧基、C「C6卤代烷氧基、CfC6卤 代烯氧基、C广C6烷氧基-d-C6烷氧基、巯基、C广C6烷硫基、d-C6卤代
烷硫基、d-Ce烷基亚磺酰基、C广"烷基磺酰基、硝基、氨基、d-C,
烷基氨基或二 (C「C4烷基)氨基。
同样优选这样的式I化合物，其中Rb 112和R3各自彼此独立地是 氢、卣素、C广"烷基、C「C4闺代烷基、C广C4烯基、C广C4卣代烯基、
C2-C,炔基、C广C6环烷基、d-C4烷基羰基、d-C6烷氧基羰基、羟基、
d-C,烷氧基、C厂或C广烯氧基、C广或Cr炔氧基、d-C,卣代烷氧基、 硝基或氨基。
同样优选这样的式I化合物，其中Rh R2和R3是C广C4烷基以及X 是卤素。
类似地，优选这样的式I化合物，其中n是0。
其中，特别优选的是这样的式I化合物，其中R,和R3是C广C4烷 基，R2是d-C3烷基，以及X是Cl或Br。特别优选的式I化合物是其 中^和R3是乙基或丙基，R2是甲基或乙基，以及X是氯或溴的化合物。 进一步特別优选的式I化合物是其中n是0， Rt和R3是乙基，R2是甲 基，以及X是氯或溴的化合物。
通过经典桑德迈尔反应制备根据式I的取代苯是本领域已知的。 例如，W000078712描述了制备1-溴-2， 6-二乙基-4-甲基苯的经典桑德 迈尔反应。
现在出人意料地发现了经典桑德迈尔反应的变型，其中在无水桑 德迈尔条件下使用气态酸或酸水溶液，生成更高收率的1-卣代-2，6-二乙基-4-曱基苯。更具体地说，在经典桑德迈尔反应中，将重氮盐加 入至卣化亚铜溶液中，以减少苯酚的形成和发生烃偶联反应。在大多 数情形中，反应在0-20。C发生，要求使用摩尔量的卣化亚铜以促进重 氮盐的热解。在本发明的方法中，在反应中使用金属囟化物或镄囟化 物以提供另外的增溶g化物离子的来源，这进一步减少了苯酚的形成。 此外，在使用酸水溶液的情形中，通过共沸蒸馏除去水有助于减少苯 酚的形成，从而提高收率。重氮盐通常是在原位生成，也就是说重氮 化和热解在高温下同时进行，进行该反应无需使用铜。
本发明方法特征在于
a) 在无水桑德迈尔反应中使用气态酸或酸水溶液；
b) 在反应中使用金属卣化物或错卣化物以提供另外的增溶卣化
物离子的来源，这进一步减少了苯酚的形成；
c) 在使用酸水溶液的情形中，通过共沸蒸馏除去水有助于减少 苯酚的形成，从而提高取代苯产物的收率；
d) 通过在高温下同时重氮化和热解，原位形成重氮盐；
e) 无需经典桑德迈尔反应所必需的铜试剂；
f) 减少了苯酚副产物，使得可以通过真空蒸馏纯化取代苯产物；
g) 能够回收和再循环工艺化学品例如工艺中的溶剂和副产物醇。
因此，本制备方法特别适合于成本有效、大规模地制备式I的取 代苯衍生物。
根据本发明的制备式i化合物的方法包括将式n化合物
(II)
其中R。、 R,、 R2、 R3和n同式I中定义，与酸水溶液在无水桑德迈 尔反应条件下和不存在铜的条件下反应。水通过共沸蒸馏除去减少了 苯酚的形成，从而提高了式I化合物的收率。或者，也可以使用气态 酸替代反应中的酸水溶液。这样的话，可以省去通过共沸蒸馏除去水 的步骤。
在下面的反应流程
图1中示例性说明式I化合物的制备。 反应流程图1
<formula>formula see original document page 14</formula>根据反应流程图1，式I化合物由式II的苯胺化合物通过这样得
到将式II的苯胺化合物在第一反应步骤中与HX酸水溶液在适宜的
有机溶剂中反应形成苯胺.HX盐，然后通过共沸蒸馏除去水。或者， 无水苯胺.HX盐也可以直接通过将式II的苯胺化合物和气态HX酸在
适宜的有机溶剂中反应形成。本发明方法的第一步骤可以包括加入适 宜的金属卣化物或镄卣化物(PTC)以进一 步提高收率。在本发明方法的 第二步骤中，加入有机亚硝酸酯通过在高温下同时进行重氮化和热解 步骤，原位形成重氮盐。与经典桑德迈尔反应不同，本发明方法在不 存在铜的条件下进行，且生成高收率的式I化合物。
用于将式II化合物与气态HX或HX水溶液反应(反应流程图1中 步骤l)的适宜的有机溶剂的实例包括例如但不限于二溴甲烷、1,2-二 溴乙烷、1,2-二氯乙烷、十二烷、庚烷、曱基环己烷、曱苯、二甲苯、 氯苯、二氯苯和均三甲苯。邻二氯苯是优选的有机溶剂。
可用于反应流程图1中步骤1中的适宜的金属卣化物或镄卣化物 的实例包括但不限于溴化钠、溴化钾、氯化钠、溴化四丁基铵、溴化 四丁基锛和氯化甲基三丁基铵。
可用于反应流程图1中步骤2中的适宜的有机亚硝酸酯的实例包 括但不限于亚硝酸烷基酯，例如亚硝酸异戊酯、亚硝酸正戊酯、亚硝 酸正丁酯和亚硝酸^k丁酯。
反应条件在高温下进行。在反应流程图1中步骤l中，苯胺.HX 盐的形成在反应温度为大约40°至大约55。C下进行，其与有机亚硝酸 酯在不存在铜或铜试剂的条件下的反应(反应流程图1步骤2)在反应 温度为大约50°至大约55。C下进行。步骤1中共沸蒸馏步骤的温度可 以高达110'C，优选大约100。C。
如果所用起始原料不是对映异构体纯的话，则在上述方法中获得 的式I化合物通常是外消旋物或非对映异构体混合物形式，如果需要 的话，它们可以基于其理化性质按照已知方法分离，例如在使用光学 纯的碱、酸或金属络合物形成盐以后进行分步结晶，或者借助色谦步 骤例如在乙酰纤维素上进行高压液相色谱法(HPLC)分离。
根据取代基R。-R3，式I化合物可以为几何异构体和/或光学异构
的形式。
下面的实施例进一步对本发明进行示例性说明而不是对其构成限制。
制备实施例
实施例Pl:使用气态溴化氢制备l-溴-2， 6-二乙基-4-曱基溴苯 将气态溴化氢(1.05当量)进料入2,6-二乙基-4-曱基苯胺(l. 00 当量)和溴化钠(O. 10当量)在邻二氯苯中的混合物中。所得到的盐悬 浮液冷却至50C。在50-55X:下和2小时期间，同时在表面下进料亚 硝酸异戊酯(1.05当量)和另外的气态溴化氢(O. 3当量)，得到l-溴 -2，6-二乙基-4-甲基苯，为黄色至浅褐色溶液。该反应物使用25%苛 性碱溶液(大约0. 3当量)中和。分离除去底部的水相。依次汽提除去 异戊醇和邻二氯苯，生成粗2,6-二乙基-4-甲基溴苯产物，分析值为 90%,分离后的收率为87-90%。该产物通过在95°C/5mmHg下真空蒸馏 进一步纯化，得到分析值为97-99%。
实施例P2:使用氢溴酸水溶液制备l-溴-2，6-二乙基-4-曱基苯 将48%氢溴酸水溶液(1. 05当量)进料入二乙基曱基苯胺(l. 00当 量)和溴化钠(O. 10当量)在邻二氯苯中的混合物中。然后在真空下共 沸除去水。所得到的盐悬浮液冷却至50'C。在50-55'C下和2小时期 间，在表面下加料亚硝酸正戊酯(1.05当量)，得到1-溴-2，6-二乙基 -4-甲基苯，为黄色至浅褐色溶液。分离除去底部的水相。有机相用 10%碳酸钠溶液(0. 15当量)洗涤。依次汽提除去正戊醇和邻二氯苯， 生成粗l-溴-2，6-二乙基-4-甲基苯产物，分析值为90%,分离后的收 率为83-85%。该产物通过在95°C/5鹏Hg下真空蒸馏进一步纯化，得 到分析值为97-99%。
实施例P3:使用气态氯化氬制备l-氯-2， 6-二乙基-4-曱基苯 将气态氯化氢(1.05当量)进料入2，6-二乙基-4-甲基苯胺(1. 00 当量)的邻二氯苯溶液中，使反应罐温度升至7(TC。所得到的盐悬浮 液冷却至45。C。在45-50。C下和2小时期间，同时在表面下加料亚硝 酸异戊酯(1.05当量)和另外的气态氯化氢(O. 50当量)，得到l-氯
-2， 6-二乙基-4-曱基苯，收率为90-93°/。。加入20%氩氧化钠(0. 50当 量)调节pH至10-12。分离除去底部的水相。汽提除去异戊醇和邻二 氯苯，生成粗1-氯-2，6-二乙基-4-曱基苯产物。该产物通过在85。C/5 腿Hg下真空蒸馏进一步纯化，得到分析值为97-99%。
实施例P4:使用氯化氬水溶液制备l-氯-2， 6-二乙基-4-曱基苯 可以使用37%氯化氢水溶液替代实施例P3方法中的气态氯化氢。 在形成2，6-二乙基-4-曱基苯胺.HC1盐之后，需要另外进行共沸蒸 馏步骤除去水。任选在重氮化步骤中加入干燥剂例如CaCh或CaS0" 以获得良好的收率。
权利要求
1.制备式I化合物的方法其中R0各自彼此独立地是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、氰基-C1-C6烷基、C2-C6卤代烯基、氰基-C2-C6烯基、C2-C6卤代炔基、氰基-C2-C6炔基、羟基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6烷基氨磺酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基-C2-C6烯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基-C2-C6烯基、C1-C6烷基羰基-C2-C6炔基、C1-C6烷氧基羰基-C2-C6炔基、氰基、羧基、苯基或者含有1或2个选自氮、氧和硫中的杂原子的芳香环，其中后两种芳香环可以被C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或硝基取代；或者R0与相邻取代基R1、R2和R3一起形成饱和或不饱和的C3-C6烃桥，该烃桥可以被1或2个选自氮、氧和硫中的杂原隔断和/或被C1-C4烷基取代；R1、R2和R3各自彼此独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C1-C6烷氧基羰基-C2-C6烯基、C1-C6烷基羰基-C2-C6烯基、氰基-C2-C6烯基、硝基-C2-C6烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6烷氧基羰基-C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基-C2-C6-炔基、氰基-C2-C6炔基、硝基-C2-C6炔基、C3-C6卤代环烷基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、氰基、C1-C4烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、羟基、C1-C10烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6卤代烯氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、巯基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、硝基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基或者苯氧基，其中苯基环可以被C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或硝基取代；R2还可以是苯基、萘基或者可以含有1或2个选自氮、氧和硫中的杂原子的5-或6-元芳香环，其中所述苯基环、萘基环系和5-或6-元芳香环可以被卤素、C3-C8环烷基、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基或甲酰基取代；和/或所述苯基环、萘基环系和5-或6-元芳香环可以被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、单-C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基羰基(C1-C6烷基)氨基、C2-C6烯基、C3-C6烯氧基、羟基-C3-C6烯基、C1-C6烷氧基-C2-C6烯基、C1-C6烷氧基-C3-C6烯氧基、C2-C6烯基羰基、C2-C6烯基硫基、C2-C6烯基亚磺酰基、C2-C6烯基磺酰基、单-或二-(C2-C6烯基)氨基、C1-C6烷基(C3-C6烯基)氨基、C2-C6烯基羰基氨基、C2-C6烯基羰基(C1-C6烷基)氨基、C2-C6炔基、C3-C6炔氧基、羟基-C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C4-C6炔氧基、C2-C6炔基羰基、C2-C6炔基硫基、C2-C6炔基亚磺酰基、C2-C6炔基磺酰基、单-或二-(C3-C6炔基)氨基、C1-C6烷基(C3-C6炔基)氨基、C2-C6炔基羰基氨基或C2-C6炔基羰基(C1-C6烷基)氨基取代；和/或所述苯基环、萘基环系和5-或6-元芳香环可以被卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、单-C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基羰基(C1-C6烷基)氨基、C2-C6烯基、C3-C6烯氧基、羟基-C3-C6烯基、C1-C6烷氧基-C2-C6烯基、C1-C6烷氧基-C3-C6烯氧基、C2-C6烯基羰基、C2-C6-烯基硫基、C2-C6烯基亚磺酰基、C2-C6烯基磺酰基、单-或二-(C2-C6烯基)氨基、C1-C6-烷基(C3-C6烯基)氨基、C2-C6烯基羰基氨基、C2-C6烯基羰基(C1-C6烷基)氨基、C2-C6炔基、C3-C6炔氧基、羟基-C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C4-C6炔氧基、C2-C6炔基羰基、C2-C6炔基硫基、C2-C6炔基亚磺酰基、C2-C6炔基磺酰基、单-或二-(C3-C6炔基)氨基、C1-C6烷基(C3-C6炔基)氨基、C2-C6炔基羰基氨基或C2-C6炔基羰基(C1-C6烷基)氨基取代；和/或所述苯基环、萘基环系和5-或6-元芳香环可以被式COOR50、CONR51、SO2NR53R54或SO2OR55的基团取代，其中R50、R51、R52、R53、R54和R55各自彼此独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C6炔基或者卤素-、羟基-、烷氧基-、巯基-、氨基-、氰基-、硝基-、烷硫基-、烷基亚磺酰基-或烷基磺酰基-取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C6炔基；X是卤素；以及n是0、1或2；所述方法包括(a)将式(II)化合物与气态HX或HX水溶液在有机溶剂中反应，其中X如以上式(I)中定义；(b)在使用HX水溶液的情形中，通过共沸蒸馏除去水；以及(c)加入有机亚硝酸酯，其中该过程在不存在铜的条件下进行。
2. 根据权利要求l的方法，其中X是氯或溴。
3. 根据权利要求2的方法，其中R:、 R2和R3独立地是C「C6烷基以 及n是0。
4. 根据权利要求3的方法，其中l和R3是乙基以及R2是甲基。
5. 根据权利要求4的方法，其中所述有机溶剂选自二溴甲烷、 1,2-二溴乙烷、1,2-二氯乙烷、十二烷、庚烷、曱基环己烷、甲苯、邻 -二曱苯、氯苯、邻-二氯苯和均三曱苯。
6. 根据权利要求4的方法，其中所述有机亚硝酸酯选自亚硝酸 异戊酯、亚硝酸正戊酯、亚硝酸正丁酯和亚硝酸叔丁酯。
7. 根据权利要求4的方法，其中步骤(a)进一步包括加入金属卣化 物或镥卣化物，其中卣化物是X且与式(I)中定义相同。
8. 根据权利要求4的方法，其中步骤(b)的共沸蒸馏在大约50-110 'C的温度进行。
9. 根据权利要求4的方法，其中步骤(c)的温度为40-100°C。
10. 根据权利要求4的方法，进一步包括通过使用无机碱中和和相 分离除去水副产物和残留酸。
11. 根据权利要求10的方法，进一步包括蒸馏除去和回收副产物 醇和有机溶剂。
12. 根据权利要求11的方法，进一步包括通过真空蒸馏纯化通过 该方法形成的式(I)化合物。
13. 根据权利要求1的制备其中X是溴的式(I)化合物的方法，所 述方法包括(a)将式II化合物<formula>formula see original document page 5</formula>(n)，其中n是0， R!和R3是乙基，以及R2是甲基，与气态HBr或HBr的 邻二氯苯水溶液反应；(b) 在使用HBr水溶液的情形中，在真空压力下共沸蒸馏除去水， 直到温度达到大约IO(TC;以及(c) 在大约45-55。C的温度下加入亚硝酸正戊酯，其中该过程在不 存在铜的条件下进行； (d) 通过使用选自氩氧化钠和碳酸钠中的有机碱中和，接着相分离 除去水副产物和残留酸；(e) 通过真空蒸馏纯化式(I)化合物。
14. 根据权利要求13的方法，其中向(a)的反应中加入溴化钠。
15. 根据权利要求1的制备其中X是氯的式(I)化合物的方法，所述 方法包括(a)将式II化合物<formula>formula see original document page 6</formula>其中n是0， R!和R3是乙基，以及R2是甲基，与气态HC1或HC1的 邻二氯苯水溶液反应；(b) 在使用HC1水溶液的情形中，在真空压力下共沸蒸馏除去水， 直到温度达到大约IOO'C;以及(c) 在大约44-50r的温度下加入亚硝酸异戊酯，其中该过程在不 存在铜的条件下进行；(d) 通过使用选自氢氧化钠和碳酸钠中的有机碱中和，接着相分离 除去水副产物和残留酸；(f)通过真空蒸馏纯化式(I)化合物。
16.根据权利要求15的方法，其中向(a)的反应中加入氯化钠。
全文摘要
本发明提供了制备中间体式I化合物的方法，其中各取代基如本文中定义。所述方法包括将取代的苯胺与HX水溶液反应，然后共沸蒸馏除去水并使用有机亚硝酸酯在高温和不存在铜催化剂的条件下重氮化和热解。或者，也可以使用气态HX替代上述方法中的HX水溶液。这样的话，就可以省去通过共沸蒸馏除去水的步骤。中间体式I化合物适合用作制备具有除草活性的3-羟基-4-芳基-5-氧代吡唑啉衍生物的中间体。
文档编号C07C25/02GK101115704SQ200680004433
公开日2008年1月30日 申请日期2006年2月7日 优先权日2005年2月9日
发明者F·L·奥多姆, K·A·多尔比尔, 王林华 申请人:辛根塔参与股份公司