专利名称：混合溶剂中合成头孢吡肟中间体的方法
技术领域：
本发明属于医药中间体领域，涉及一种头孢菌素类抗生素的中间体的合成方法，尤其涉及(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐(7-ACP)的合成方法。
背景技术：
盐酸头孢吡肟为第四代注射用头孢菌素，由布迈-施贵宝公司研制开发，它具有抗菌谱广，抗菌作用强，对β-内酰胺酶的稳定性高，用药耐受性好，因此是一种很有发展前途的抗生素，合成他的关键中间体是(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸的酸盐(7-ACP)，其中HX为HCl、HI和H2SO4，如下式(I)所示。
美国专利US 4868294及US 4714760等公开了盐酸头孢吡肟的制备方法，它们都是以7-氨基-3-乙酰氧基甲基头孢烷酸(7-ACA)为原料，以六甲基二硅胺烷(HMDS)作为氨基和羧基保护基，用“一锅法”制得7-ACP的合成路线。该方法使用HMDS将7-ACA中的羧基和氨基保护起来，产物不需分离可进一步与TMSI、NMP、甲醇、盐酸等反应，形成中间体7-ACP。合成反应条件操作简单、产物纯度高，7-ACP的产率可达50％～60％。该专利中利用1，1，1-三氯三氟乙烷(Freon TF)等做反应溶剂，Δ2异构体的含量最小，但是因为Freon TF对臭氧层的破坏，国际上禁止使用包括Freon TF在内的氯氟烃(CFCS)类物质，因此需要寻求新的试剂来代替Freon TF。新的试剂要符合以下标准如对反应的稳定性好，可加快反应速率，提高反应物转化率和有较高产率，更重要的是尽量减少Δ2异构体的比例。美国专利US 5594131用C5-C8的环烷烃代替Freon TF做溶剂，所得产物中基本不含Δ2异构体，中间体7-ACP的产率可达50％～60％。更重要的是替代了对大气层有害的CFCS类物质作为反应的溶剂，但实验发现用C5-C8的环烷烃代替Freon TF做溶剂，该类溶剂对反应产物的溶解度较小，造成反应时间较长，产品的颜色及质量较差，影响到最终的产品的质量和收率。
在US4868294报道中，当用二氯甲烷、四氯化碳及氯仿等溶剂，使用六甲基二硅胺烷(HMDS)将7-ACA中的羧基和氨基保护起来，产物不需分离即可进一步与TMSI、NMP、甲醇、盐酸等反应，形成中间体7-ACP，在该专利的反应条件下合成7-ACP时，会得到50％左右的Δ2异构体，但二氯甲烷对反应物的溶解度较好，反应时间短，产品颜色较好，分析产品中产生Δ2异构体的原因发现，主要是碘代后的化合物3与N-甲基吡咯烷反应时产生的。
发明内容
针对以上背景技术的不足，本发明的目的是提供一种合成头孢吡肟的中间体化合物7-ACP的改进方法。我们发现通过控制反应的条件，可很好控制Δ2异构体的生成。
本发明提供一种7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸盐酸(7-ACP)盐的合成方法，以7-氨基-3-乙酰氧基甲基头孢烷酸(7-ACA)为原料，在混合溶剂中合成7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸盐酸(7-ACP)盐，包括下列步骤1)在二氯甲烷溶剂中，用六甲基二硅胺烷(HMDS)将7-氨基-3-乙酰氧基甲基头孢烷酸(7-ACA)中的羧基和氨基保护；2)步骤1)的产物，进一步与三甲基硅碘(TMSI)反应合成3-位碘代物中间体；3)减压回收部分二氯甲烷；4)在二氯甲烷和非质子化极性溶剂的混合溶剂中，3-位碘代物中间体与活化的N一甲基吡咯烷反应得到含保护基的头孢吡肟中间体；5)含保护基的头孢吡肟中间体以醇类化合物分解保护基，通过酸溶解和结晶过程得到7-氨基-3-乙酰氧基甲基头孢烷酸(7-ACP)产品。
优选的，步骤1)中六甲基二硅胺烷(HMDS)与7-氨基-3-乙酰氧基甲基头孢烷酸(7-ACA)的摩尔比为1～1.5∶1，优选1.25∶1。反应温度为30～60℃，优选35～45℃，反应时间8～18h，反应终点时，检测无氨气产生停止反应。产物不需分离可进一步与三甲基硅碘(TMSI)反应。
步骤2)中碘代反应需要使用过量的三甲基硅碘(TMSI)才能反应完全，TMSI与7-氨基-3-乙酰氧基甲基头孢烷酸(7-ACA)摩尔比为1～1.5∶1，优选1.15～1.25∶1。过量的三甲基硅碘(TMSI)对后步的反应产生影响，要加入醚类化合物分解掉。所述醚类为脂肪醚、芳香醚、环醚等；优选乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或苯甲醚。更优选THF或乙醚。
优选的，步骤4)中所述混合溶剂为二氯甲烷与非质子化极性溶剂的混合物；非质子化极性溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMAC)或二甲亚砜(DMSO)；混合溶剂的比例为二氯甲烷∶非质子化极性溶剂(体积比)＝1∶2～5，优选1∶3。
步骤4)中所述活化的N-甲基吡咯烷，是以N，O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)活化N-甲基吡咯烷得到N-甲基吡咯烷活化物；N，O-双三甲硅基乙酰胺与7-氨基-3-乙酰氧基甲基头孢烷酸(7-ACA)摩尔比为1.1～1.5∶1，优选1.10～1.20∶1。
步骤4)中所述3-位碘代物中间体与活化的N一甲基吡咯烷反应，取代反应在-30～10℃条件进行，优选反应温度为-20～10℃。
优选的，步骤5)中所述的醇类化合物选自甲醇、乙醇、异丙醇、或丁醇；所述酸溶解为加入盐酸、氢碘酸或硫酸。
合成反应如下(II)所示。
实验发现，在7-ACA的3位碘取代反应合成碘代中间体3时，在二氯甲烷中几乎不生成Δ2异构体，碘代反应需要使用过量的三甲基硅碘(TMSI)才能反应完全，TMSI与7-ACA摩尔比为1～1.5∶1，优选1.15～1.25∶1，过量的TMSI对后步的反应产生影响，要加入适量的醚类化合物分解掉，可加入四氢呋喃、乙醚等，加入的量与过量的TMSI的摩尔数相当，即醚与7-ACA的摩尔比为0～0.5∶1，优选0.15～0.25∶1。反应温度为-5～30℃，优选0～5℃。
在N-甲基吡咯烷为亲核试剂与碘代物3反应时，以二氯甲烷作溶剂时，会得到50％左右的Δ2异构体，为克服以上缺点，碘代完成后，在减压条件下将上述反应的二氯甲烷蒸出回收，减压回收的温度为10～30℃，理想的温度为10～15℃，回收溶剂的量为加入量40～60％。实验发现非质子化极性溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMAC)，二甲亚砜(DMSO)等溶剂，该溶剂体系对碘代物3的溶解度较好，在低温下是均匀的溶液状态，促进N-甲基吡咯烷与碘代物3反应，可减少Δ2异构体的生成。因此，在回收二氯甲烷后，混合溶剂体系的比例为二氯甲烷∶非质子化极性溶剂(体积比)1∶3～6。在混合溶剂中进行取代反应，可较好的控制Δ2异构体的生成。合成反应如下(III) 实验发现活化的N-甲基吡咯烷亲核取代的活性较高，有利于控制Δ2异构体的生成，以N，O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)活化N-甲基吡咯烷得到N-甲基吡咯烷活化物下式(IV)。N-甲基吡咯烷活化物4与7-ACA摩尔比为1.1～1.5∶1，优选1.10～1.20∶1。
发现反应的温度对Δ2异构体的生成有较大的影响，虽然升高温度会加快亲核取代的过程，但同时也利于该副反应的发生，降低反应的温度对活化N-甲基吡咯烷的反应的取代反应有利，所以，该步取代反应在-40～10℃条件进行，较理想的反应温度为-30～-10℃取代反应完成后，以醇类化合物分解保护基，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。通过盐酸溶解和结晶过程得到无Δ2异构体的生成7-ACP产品。
本发明的方法，可以得到高收率，高质量、无Δ2异构体的7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸盐酸盐(7-ACP)。以7-ACA计7-ACP的收率达80％(摩尔收率)，远高于文献收率，色级小于3号，纯度大于99.5％。
具体实施例方式
以下通过实施例说明本发明，但不限制本发明。
实施例1(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐(1)(7-ACP)的制备在带有搅拌器、冷凝器、温度计和滴液漏斗的500mL四口烧瓶中，加入7-ACA40g(0.147mol)、二氯甲烷200mL，室温20℃加入36mL(0.170mol)六甲基二硅胺烷(HMDS)和0.2mL三甲基碘硅烷(TMSI)，氮气保护下加热回流8～12hr，检测无氨气放出后，使溶液冷至0-5℃，并氮气保护，搅拌下慢慢加入26.3mL(0.183mol)三甲基碘硅烷(TMSI)，保持温度不超过10～25℃，搅拌下保温下反应2h。HPLC检测7-ACA碘代已完全。减压回收二氯甲烷，蒸出130-150mL，蒸馏温度低于20℃。反应液冷至-30℃，补加DMSO150mL。滴加THF2.5g。加完后保温10min，在0.5h内滴加活化的N-甲基吡咯烷溶液。加完后再-30℃保温反应2-3h。在15min内加入甲醇(20mL)，反应液升温到0℃，续搅拌15min。滴加浓盐酸(36％)60mL，加入二氯甲烷200mL，升温至20℃搅拌反应15min，分离水层，有机相用水萃取(30mL×2)，合并水相，用活性炭室温脱色后得到桔黄色水溶液。搅拌下加入丙酮(350mL)，滴加三乙胺调pH＝2，逐渐析出结晶，室温养晶0.5h，搅拌下1h内继续加入丙酮(650mL)，加毕冷至0～5℃继续搅拌1h。过滤，滤饼依次用冷丙酮-水(9∶1体积比)(100mL×2)和丙酮(100mL)洗涤，40℃减压干燥2h后得类白色晶体1(39.2g，80.3％)(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐(1)(7-ACP)，HPLC检测纯度大于99.5％.
活化的N-甲基吡咯烷溶液的制备在带有搅拌器、冷凝器、温度计和滴液漏斗的250mL四口烧瓶中，加入19.2mlN-甲基吡洛烷(0.21mol)和DMSO 50mL在剧烈搅拌下慢慢滴加N，O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)25mL(0.105mol)，在10-25℃搅拌保温下反应2h降温到0-5℃，反应液转移到滴液漏斗，准备滴加到上步的低温溶液中。
实施例2(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸碘酸盐(7-ACP)的制备在带有搅拌器、冷凝器、温度计和滴液漏斗的500mL四口烧瓶中，加入7-ACA40g(0.147mol)、二氯甲烷200mL，室温20℃加入36mL(0.170mol)六甲基二硅胺烷(HMDS)和0.2mL三甲基碘硅烷(TMSI)，氮气保护下加热回流8～12hr，检测无氨气放出后，使溶液冷至0～5℃，并氮气保护，搅拌下慢慢加入26.3mL(0.183mol)三甲基碘硅烷(TMSI)，保持温度不超过10～25℃，搅拌下保温下反应2h。HPLC检测7-ACA碘代已完全。减压回收二氯甲烷，蒸出130～150mL，蒸馏温度低于20℃。反应液冷至-30℃，补加DMSO150mL。滴加THF2.5g。加完后保温10min，在0.5h内滴加活化的N-甲基吡咯烷溶液。加完后在-30℃保温反应2-3h。在15min内加入甲醇(20ml)，反应液升温到0℃，续搅拌15min。滴加氢碘酸(57％)40mL，加入二氯甲烷200mL，升温至20℃搅拌反应15min，分离水层，有机相用水萃取(30mL×2)，合并水相，用活性炭室温脱色后得到桔黄色水溶液。搅拌下加入丙酮(350mL)，滴加三乙胺调pH＝2，逐渐析出结晶，室温养晶0.5h，搅拌下1h内继续加入丙酮(650mL)，加毕冷至0～5℃继续搅拌1h。过滤，滤饼依次用冷丙酮-水(9∶1体积比)(100mL×2)和丙酮(100mL)洗涤，40℃减压干燥2h后得类白色晶体1(46.2g，74.3％)(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸碘酸盐(7-ACP)，HPLC检测纯度大于99.5％.
活化的N-甲基吡咯烷溶液的制备同实施例1。
实施例3(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐(1)(7-ACP)的制备在带有搅拌器、冷凝器、温度计和滴液漏斗的500mL四口烧瓶中，加入7-ACA 40g(0.147mol)、二氯甲烷200mL，室温20℃加入36mL(0.170mol)六甲基二硅胺烷(HMDS)和0.2mL三甲基碘硅烷(TMSI)，氮气保护下加热回流8-12hr，检测无氨气放出后，使溶液冷至0～5℃，并氮气保护，搅拌下慢慢加入26.3mL(0.183mol)三甲基碘硅烷(TMSI)，保持温度不超过10～25℃，搅拌保温下反应2h。HPLC检测7-ACA碘代已完全。减压回收二氯甲烷，蒸出130-150mL，蒸馏温度低于20℃。反应液冷至-30℃，补加DMF 150mL。滴加THF2.5g。滴加完毕保温10min，在0.5h内滴加活化的N-甲基吡咯烷溶液。滴加完毕在-30℃保温反应2-3h。在15min内加入甲醇(20ml)，反应液升温到0℃，续搅拌15min。滴加浓盐酸(36％)60mL，加入二氯甲烷200mL，升温至20℃搅拌反应15min，分离水层，有机相用水萃取(30mL×2)，合并水相，用活性炭室温脱色后得到桔黄色水溶液。搅拌下加入丙酮(350mL)，滴加三乙胺调pH＝2，逐渐析出结晶，室温养晶0.5h，搅拌下1h内继续加入丙酮(650mL)，加毕冷至0～5℃继续搅拌1h。过滤，滤饼依次用冷丙酮-水(9∶1体积比)(100mL×2)和丙酮(100mL)洗涤，40℃减压干燥2h后得类白色晶体1(37.2g，76.2％)(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐(1)(7-ACP)，HPLC检测纯度大于99.5％.
活化的N-甲基吡咯烷溶液的制备在带有搅拌器、冷凝器、温度计和滴液漏斗的250mL四口烧瓶中，加入19.2mLN-甲基吡洛烷(0.21mol)和DMF 50mL在剧烈搅拌下慢慢滴加N，O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)25mL(0.105mol)，在10～25℃搅拌下保温下反应2h降温到℃，反应液转移到滴液漏斗，准备滴加到上步的低温溶液中。
实施例4(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐(1)(7-ACP)的制备在带有搅拌器、冷凝器、温度计和滴液漏斗的500mL四口烧瓶中，加入7-ACA 40g(0.147mol)、二氯甲烷200mL，室温20℃加入36mL(0.170mol)六甲基二硅胺烷(HMDS)和0.2mL三甲基碘硅烷(TMSI)，氮气保护下加热回流8～12hr，检测无氨气放出后，使溶液冷至0～5℃，并氮气保护，搅拌下慢慢加入26.3mL(0.183mol)三甲基碘硅烷(TMSI)，保持温度不超过10～25℃，保温搅拌反应2h。HPLC检测7-ACA碘代已完全。减压回收二氯甲烷，蒸出130-150mL，蒸馏温度低于20℃。反应液冷至-30℃，补加DMAC 150mL。滴加THF2.5g。加完后保温10min，在0.5h内滴加活化的N-甲基吡咯烷溶液。加完后再-30℃保温反应2-3h。在15min内加入甲醇(20mL)，反应液升温到0℃，续搅拌15min。滴加浓盐酸(36％)60mL，加入二氯甲烷200mL，升温至20℃搅拌反应15min，分离水层，有机相用水萃取(30mL×2)，合并水相，用活性炭室温脱色后得到桔黄色水溶液。搅拌下加入丙酮(350mL)，滴加三乙胺调pH＝2，逐渐析出结晶，室温养晶0.5h，搅拌下1h内继续加入丙酮(650mL)，加毕冷至0～5℃继续搅拌1h。过滤，滤饼依次用冷丙酮-水(9∶1体积比)(100mL×2)和丙酮(100mL)洗涤，40℃减压干燥2h后得类白色晶体1(38.3g，78.3％)(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐(1)(7-ACP)，HPLC检测纯度大于99.5％.
活化的N-甲基吡咯烷溶液的制备在带有搅拌器、冷凝器、温度计和滴液漏斗的250mL四口烧瓶中，加入19.2mlN-甲基吡洛烷(0.21mol)和DMAC 50mL在剧烈搅拌下慢慢滴加N，O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)25mL(0.105mol)，在10-25℃搅拌下保温下反应2h降温到℃，反应液转移到滴液漏斗，准备滴加到上步的低温溶液中。
权利要求
1.一种7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸盐酸盐的合成方法，以7-氨基-3-乙酰氧基甲基头孢烷酸为原料，在混合溶剂中合成7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸盐酸盐，包括下列步骤1)在二氯甲烷溶剂中，用六甲基二硅胺烷将7-氨基-3-乙酰氧基甲基头孢烷酸(7-ACA)中的羧基和氨基保护；2)步骤1)的产物，进一步与三甲基硅碘反应合成3-位碘代物中间体；3)减压回收部分二氯甲烷；4)在二氯甲烷和非质子化极性溶剂的混合溶剂中，3-位碘代物中间体与活化的N一甲基吡咯烷反应得到含保护基的头孢吡肟中间体；5)含保护基的头孢吡肟中间体以醇类化合物分解保护基，通过酸溶解和结晶过程得到7-氨基-3-乙酰氧基甲基头孢烷酸产品。
2.如权利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸盐酸盐的合成方法，其特征是，步骤1)中六甲基二硅胺烷与7-氨基-3-乙酰氧基甲基头孢烷酸的摩尔比为1～1.5∶1；反应温度为30～60℃，反应时间8～18h。
3.如权利要求2所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸盐酸盐的合成方法，其特征是，步骤1)中六甲基二硅胺烷与7-氨基-3-乙酰氧基甲基头孢烷酸(7-ACA)的摩尔比为1.25∶1；反应温度为35～45℃。
4.如权利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸盐酸盐的合成方法，其特征是，步骤2)中三甲基硅碘与7-氨基-3-乙酰氧基甲基头孢烷酸摩尔比为1～1.5∶1；过量的三甲基硅碘要加入醚类化合物分解掉，所述醚类为脂肪醚、芳香醚、或环醚。
5.如权利要求4所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸盐酸盐的合成方法，其特征是，步骤2)中三甲基硅碘与7-氨基-3-乙酰氧基甲基头孢烷酸摩尔比为1.15～1.25∶1；所述醚类为乙醚、异丙醚、四氢呋喃或苯甲醚。
6.如权利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸盐酸盐的合成方法，其特征是，步骤4)中所述混合溶剂为二氯甲烷与非质子化极性溶剂；非质子化极性溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜；混合溶剂的体积比为二氯甲烷∶非质子化极性溶剂＝1∶2-5，优选1∶3。
7.如权利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸盐酸盐的合成方法，其特征是，步骤4)中所述活化的N-甲基吡咯烷，是以N，O-双三甲硅基乙酰胺活化N-甲基吡咯烷得到N-甲基吡咯烷活化物；N-甲基吡咯烷活化物与7-氨基-3-乙酰氧基甲基头孢烷酸摩尔比为1.1～1.5∶1。
8.如权利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸盐酸盐的合成方法，其特征是，N-甲基吡咯烷活化物与7-氨基-3-乙酰氧基甲基头孢烷酸摩尔比为1.10～1.20∶1。
9.如权利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸盐酸盐的合成方法，其特征是，步骤4)中所述3-位碘代物中间体与活化的N一甲基吡咯烷反应，反应在-30～10℃条件进行，优选反应温度为-20～10℃。
10.如权利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸盐酸盐的合成方法，其特征是，步骤5)中所述醇类化合物选自甲醇、乙醇、异丙醇、或丁醇；所述酸溶解为加入盐酸、氢碘酸或硫酸。
全文摘要
本发明提供了一种混合溶剂中合成头孢吡肟中间体的方法，以7－ACA为原料，在二氯甲烷和N，N－二甲基甲酰胺等混合溶剂中，通过生成3－位碘代物中间体与活化的N一甲基吡咯烷反应，得到高收率，高质量、无Δ
文档编号C07D501/00GK101054385SQ200710015809
公开日2007年10月17日 申请日期2007年5月30日 优先权日2007年5月30日
发明者郑庚修, 王秋芬, 高国庆, 侯乐伟, 张淑芳 申请人:济南大学