取代的苯并咪唑酮衍生物、包含它们的药物以及其用途的制作方法

专利名称：取代的苯并咪唑酮衍生物、包含它们的药物以及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代的苯并咪唑酮衍生物，包含它们的药物以及它 们用于治疗疾病的用途。
背景技术：
加压素(AVP)是内源性激素，其对器官和组织具有各种作用。加压 素与催产素(OT)有关，因此该两肽被合并形成加压素/催产素家族。人们 怀疑，该加压素/催产素体系涉及各种病理状态。目前，已知三种加压素 受体(Vla、 Vlb或V3和V2受体)和一种催产素受体(OT受体)，通过这 些受体加压素和催产素介导它们的作用。这些受体的拮抗剂，尤其是包 括仅与上述受体之一特异性结合的拮抗剂，代表治疗疾病的新的治疗途 径(M. Thibonnier, Exp.Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740)。现已发 现，例如，加压素Vlb受体的选择性拮抗剂在动物模型中起到抗焦虑和 抗抑郁的作用(Griebd等，PNAS 2002, 99, 6370; Serradeil陽Le Gal等，J. Pharm. Exp. Ther. 2002, 300, 1122)。因为所述的才莫型对所期望的临床作 用具有一定的前兆价值，所以vlb受体的拮抗剂对于治疗情绪紊乱或障 碍如应激反应、焦虑状态和/或抑郁症特别引人关注。
本申请描述了新的取代的苯并咪唑-2-酮类化合物，其在l位具有芳 基磺酰基。
l-苯磺酰基-l,3-二氬-2H-吲哚-2-酮类化合物之前已经被描述成加压 素受体的配体。WO 93/15051 、 WO 95/18105、 WO 98/25901 、 WO 01/55130、 WO 01/55134、 WO 01/064668、 WO 01/98295、 WO 05/021534 和WO 05/030755描述了衍生于羟吲哚结构和在1位具有芳基磺酰基的 衍生物。这些化合物在3位的取代实质上不同。
特别地，WO 93/15051和WO 98/25901描述了 l-苯磺酰基-l,3-二氢 -2H-。引咮-2-酮作为加压素受体的配体，其中该羟吲咮结构在3位被两个 烷基取代，所述烷基还可以是环烷基(螺连接)。作为另一种可选择的方 式，所述螺环可以包含杂原子如氧和氮(任选具有取代基)。
WO 95/18105描述了 l-苯磺酰基-l,3-二氬-2H-P引哚-2-酮作为加压素受体的配体，其在3位具有氮原子。另外，基团，其可以是烷基、环烷 基、苯基或千基(在每种情况下任选具有取代基)，在3位连接。
其它出版物，例如WO 01/55130,描述了具有含氮环的化合物(例 如脯氨酸、高脯氨酸、吗啉、四氬异喹啉、二氩吲哚；在每种情况下 任选具有取代基)，其通过氮原子与羟吲哚结构的3位连接但其被苯磺酰 基或苯基(任选具有取代基)在羟吲哚环上的1位和3位取代。
WO 03/008407描述了 l-苯基磺酰基羟吲咮类化合物，其中在3位 吡啶基哌。秦类化合物通过氧基羰基连接到羟吲哚上。
WO 02/055514描述了取代的苯并咪唑-2-酮类化合物，其在1位被 4-哌啶基取代并具有氲原子、烷基取代基或在3位通过烷基连接基连接 的胺。所述化合物可以有效地作为加压素受体拮抗剂和神经肽Y调节 剂。
WO 05/009996描述了 l-芳基磺酰基苯并咪唑-2-酮类化合物作为活 性组分用于治疗与5-HT6受体连接的中枢神经系统的障碍。该化合物具 有通过烷基连接基连接的胺或具有单环的、在3位具有任选取代基的含 氮杂脂环。WO 05/010003要求保护相应的化合物，其表示该基础苯并 咪唑-2-酉同结构的氮杂衍生物。
WO 05/080334描述了用于治疗焦虑状态和抑郁症的杂环化合物。 实例是N-(2-乙酰基)取代的苯并咪唑-2-酮类的酰胺类化合物。该苯并咪 唑-2-酮的第二氮原子可以进一步被氧、硫或烷基取代的氮原子代替。
US 5,585,394描述了 l-芳基磺酰基苯并咪唑-2-酮类作为加压素受体 和催产素受体的配体。

发明内容
本发明的目的在于提供用于治疗或预防各种加压素依赖性疾病的 其它化合物。
优选地，与已知化合物相比，本发明的化合物应当具有如下优点， 例如，诸如改善的代谢稳定性和/或改善的药理学活性。在这种情况下， 这些优点可以例如通过使用适宜的模型表现出来，这些模型使得可能针 对治疗患者中的所需应用作出预后报告书。
发明描述本发明的目的是这样达到的，通过提供至少一种通式(I)的化合物
A1 是氢，在每种情况下任选取代的d-(V烷基、C2-Q-链烯基、
C2-CV炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烯基(cycloalkenyl)或d-C4-亚烷基-
苯基，或
是具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或IO个碳原子作为环成员的 芳香族的、杂芳香族的、部分芳香族的或部分杂芳香族的单-或双环，其 除此之外可以附加i也包含0、 1、 2、 3或4个相同的或不同的相互独立 地选自氮、氧和碌u作为环成员的杂原子，以及其可以#皮一个、两个或三 个基团RAn、 Ra^和/或Ra"取代，所述取代基互相独立地选择并且在 其各自出现时独立地选自氢、溴、氯、碘、氟、CN、 CF3、 OCF3、 OCHF2、 OH、 COOH、 CO-NH2、 NH2、 NH-CO-NH2或在每种情况下任选取代的
C广CV烷基、0-d-C6-烷基、C2-(V链烯基、C2-CV炔基、Cg-C6-环烷基、
0-C3-CV环烷基、C3-CV环烯基、d-Gr亚烷基-芳基、NH-(d-Qs烷基)、 N(d-Q;烷基)2、 d-CrNH2、 C广Cr亚烷基-NH-(C广C6烷基)、C广CV亚烷 基-N(d-CV烷基)2、 d-Cr亚烷基-OH、 CrC4亚烷基-0-C广C6-烷基、 CO-C广C6-烷基、CO-0-d-CV烷基、CO-NH(CrC6烷基)、CO-N(C广C6 烷基)2、 NH-CO國C广C6陽烷基、NH-CO-N(CrC6烷基)2、 N(d-C6烷 基)-CO-d-Q;-烷基；
A2是氪或在每种情况下任选取代的CrQ-烷基、d-CV链烯基、 CrCV炔基或C3-CV环烷基；
或其中基团A1和A2可以与它们连接的碳原子 一起形成在每种情况 下任选取代的3-至7-元碳环(螺连接)，其可以进一步包含选自O、 S和 NRA"的杂原子作为环成员，其中RA"选自氢和在每种情况下任选取代 的d-CV烷基、芳基和d-Cr亚烷基-芳基的基团，以及其中以这种方式
其中形成的环可以被一个、两个或三个基团Ra11、 Ra^和/或Ra"取代，所 述Ra11、 Ra^和/或Ra"基団可以互相独立并且在其各自出现时独立地 具有上述含义；
B是具有l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10个碳原子作为环成员的 芳香族的、杂芳香族的、部分芳香族的或部分杂芳香族的单-或双环，其 可以附加地包含0、 1、 2、 3或4个相同的或不同的相互独立地选自氮、 氧和硫作为环成员的杂原子，以及其可以被一个、两个或三个基团RB1、 Rb2和/或Rb3取代，其中Rb1、 Rb2和Rb3互相独立地逸捧并且在其各自 出现时独立地选自氬、氯、溴、氟、CN、 CF3、 OCF3、 OCHF2、 OCH2F、 OCH2CF3、 OCH2-CHF2、 OH、以及在每种情况下4壬选取代的0-CrC4-烷基、CrQ-烷基、C2-C4-链烯基和C2-Cr炔基，
R1选自氢、溴、氯、氟、碘、CN、 CF3、 OCF3、 OCHF2、以及在 每种情况下O-d-Cr烷基、d-Qr烷基、d-Cr链烯基和C2-Cr炔基； NH(CrCr烷基)、N(CrC4-烷基Xd-O烷基)、N02 、 NHCHO 、 NHCO(d-Cr烷基)或NHCONH2,
R2 选自氢、以及在每种情况下任选取代的d-Cr烷基、O-d-CV 烷基、氯、氟、二氟甲基(CHF2)和三氟甲基；
R3是基团(X)-(Y)，其中
X是CO、 S02或(ONH),特别是CO,
Y选自下列基团
OH、 NH2、丽(d-Cr烷基)、N(d-Cr烷基)(d-C4-烷基)、NH(C2-C4-亚烷基-OH)、 N(d-C4-烷基)(C2-Cr亚烷基-OH)、 NH(C2-CV亚烷基 -O-d-Cr烷基)、N(d-C4-烷基)(C2-Gr亚烷基-0-d-C4-烷基)、NH(C3-C7-环烷基)、N(d-CV烷基)(C3-C7-环烷基)、丽(CrCr卣代烷基)、N(C广C4-烷基)(Ci-CV卤代烷基)、N(R^)(C!-C4-亚烷基)-RY3,和基团Ry1;
Ry1在其各自出现时独立地选自下述各自单独的基团<formula>formula see original document page 32</formula>
其中n为它出现时独立地是整数1或2,
其中上述基团可以互相独立地各自具有一个或两个取代基RY12和/ 或Ry13,其互相独立地选择并且在其各自出现时独立地选自氢、氟、OH、 在每种情况下任选取代的O-CVCr烷基、苯基和d-Cr烷基；
Ry"是选自氢、在每种情况下任选取代的C广CV烷基、C2-(V链烯 基和C2-CV炔基的基团。
RY2是选自氢、在每种情况下任选取代的CrCV烷基、C2-CV链烯 基、C2-CV炔基、苯基、d-Cr亚烷基-苯基、C广Cr卣代烷基、C3-CV环 烷基、吡啶、嘧啶、吡漆、峻溱、呋喃、噻吩、p比咯、嘈、唑、异哺唑、 p塞口坐、口米p坐、p比p坐、1,2,4^恶二口坐、1,2,5-"恶二p坐、1,3,4-贷恶二p坐、p塞二口坐、 三唑、1,3，5-三。泰、四唑、(C2-Cr亚烷基)-R 和环基团Ry"的基团，其 中
RY22在其各自出现时独立地选自各自单独的基团
<formula>formula see original document page 32</formula>
其中上述基团可以互相独立地在每种情况下具有一个或两个取代基 R "a和/或RY223a,其互相独立地选择并且在其各自出现时独立地选自氢、氟、OH以及在每种情况下任选取代的O-CVCr烷基、苯基和C广Cr 烷基。
11/21是选自氢以及在每种情况下任选取代的CrQ-烷基、C2-CV链 烯基、C2-CV炔基和d-C4-亚烷基-苯基的基团；
Ry3是选自氬、NH2、 N(RY3a)RY3b、 NH(C2國C4陽亚烷基)誦Ry8、 N(ry7)(C2-Cr亚烷基)画RY8、 N(RY7)RY9, N(RY7)CH2RY9、基团RY33、基 团CH2RY33和芳基的基团，所述芳基选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、 哒漆、呋喃、噻吩、吡咯、哺唑、异喏唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡 唑、1,2,4-噹二唑、1,2,5-哺二哇、1,3，4-嚙二唑、噻二唑、三唑、1,3,5-三。秦和四唑，所述芳基是被取代的或携带1或2个取代基R一"和/或 Ry332,其中
ry33在其各自出现时独立地是选自各自单独的基团的基团
n = 1, 2
其中n为它出现时独立地是整数1或2,
其中上述基团RY33可以互相独立地在每种情况下具有一个或两个取代基Ry^和/或Ry332,其互相独立地选择并且在其各自出现时独立地 选自氬、氟、OH,以及在每种情况下任选取代的O-d-Qr烷基、苯基和 C1-C4-坑基。
R "是选自氢以及在每种情况下任选取代的d-CV烷基、C2-CV链 烯基、C2-CV炔基、苯基和d-Cr亚烷基-苯基的基团；
RY3a是选自氢以及在每种情况下任选取代的C广C6-烷基、C3-CV环 烷基、CVC6-链烯基、C2-CV炔基、苯基和d-C4-亚烷基-苯基的基团；
RY3b是选自在每种情况下任选取代的CV(V烷基和C广Cr亚烷基-苯基的基团；
RY5是选自氢以及在每种情况下任选取代的d-Cr烷基的基团；
Ry6是选自氩以及在每种情况下任选取代的C广Qs-烷基、C2-C64€ 烯基、C2-C。炔基、苯基和d-Qr亚烷基-苯基的基团；
Ry7是选自氢以及在每种情况下任选取代的C!-CV烷基、C2-C6-链 烯基、C2-CV炔基、苯基和d-Cr亚烷基-苯基的基团；
Ry8是选自OH、 NH2、以及在每种情况下任选取代的NH(d-CV 烷基)、N(d-Cr烷基)(d-C4-烷基)、NH(C2-Cr亚烷基-OH)、 N(d-(V烷 基)(C2-Cr亚烷基-OH)、 NH(C2-C4-亚烷基-0-d-0烷基)、N(C广Cr烷 基XC2-C4-亚烷基-O-d-Cr烷基)、NH(C3-C7-环烷基)、N(d-Cr烷 基)(C3-C7-环烷基)、NH(d-Cr离代烷基)、N(C广Cr烷基)(C广C4-卣代烷 基)、O-C广Cr烷基和环基团Ry"的基团，其中
Ry81是基团，其在其各自出现时独立地选自各自单独的基团
Ry9是具有2、 3、 4或5个碳原子作为环成员以及具有1、 2或3 个选自O、 S和N的杂原子的5-或6-元杂芳香族基团，其中所述5-或6-元杂芳香族基团可以是未取代的或可以具有一个或两个取代基RY331和/
34其互变异构体、对映异构体和/或非对映异构体形式，和/或其前 药，以及上述一种或多种化合物的生理学上耐受的盐，
如果合适的话，优选地条件是当A^A^氬时，RVH(不是氬)， 和/或如果合适的话特别优选地条件是当A^A^氢时，W是卣
素、氰基或在每种情况下任选取代的CrCV烷氧基和d-C6-烷基。
这些上述变量的每一定义可以与任何上述其余变量的定义组合。这
特别是适用于变量的优选定义与其余变量的任何定义或优选定义的组合。
本发明的一个实施方案(实施方案A)涉及式I的化合物及其互变异构 体、对映异构体和/或非对映异构体形式、其前药以及上述化合物的生 理学上耐受的盐，其中基团R1、 R2、 R3、 A^口AS中至少一个或特别是 所有基团具有下列含义之一
A1是具有l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10个碳原子作为环成 员的芳香族的、杂芳香族的、部分芳香族的或部分杂芳香族的单-或双环， 其除此之外可以附加地包含0、 1、 2、 3或4个相同的或不同的相互独 立地选自氮、氧和石克作为环成员的杂原子，以及其可以纟皮一个、两个或 三个基团Ra11、 11/2和/或Ra"取代，所述取代基互相独立地选择并且 在其各自出现时独立地选自氢、溴、氯、碘、氟、CN、 CF3、 OCF3、 OCHF2、 0H、 COOH、 CO-NH2、 NH2、 NH-CO-NH2或在每种情况下任选取代的 C广CV烷基、0-d-C6-烷基、CVC6-链烯基、CVC6-炔基、C3-CV环烷基、 0-CVC6-环烷基、C3-(V环烯基、d-Qr亚烷基-芳基、NH-(d-C6烷基)、 N(C广C6烷基)2、 d-CrNH2、 CrCr亚烷基-NH-(d-C6烷基)、d-Cr亚烷 基-N(C广C6-烷基)2、 d-CV亚烷基-OH、 d-C4亚烷基-O-d-(V烷基、 CO-d-C6-烷基、CO陽0-C广C6-烷基、CO-NH(d陽C6烷基)、CO-N(CrC6 烷基)2、 NH-CO-d-C6-烷基、NH-CO-N(d-C6烷基h、 N(C广C6烷 基)-CO-d-C6-烷基；
A2是氩或在每种情况下任选取代的d-CV烷基、d-(V链烯基、 C广C6-炔基或CrC6-环烷基；
或其中基团A1和A2可以与它们连接的碳原子 一起形成在每种情况 下任选取代的3-至7-元石友环(螺连接)，其可以附加地包含选自O、 S和 NRA"的杂原子作为环成员，其中RA"是选自氬和在每种情况下任选取 代的d-(V烷基、芳基和d-Cr亚烷基-芳基的基团，以及其中以这种方式形成的环可以被一个、两个或三个基团Ra11、 Ra"和/或Ra"取代， 所述Ra11、 1^12和/或Ra"基団可以互相独立并且在其各自出现时独立 地具有上述含义；
B是具有l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10个碳原子作为环成员的 芳香族的、杂芳香族的、部分芳香族的或部分杂芳香族的单-或双环，其 可以附加地包含0、 1、 2、 3或4个相同的或不同的相互独立地选自氮、 氧和硫作为环成员的杂原子，以及其可以被一个、丙个或三个基団Rb1、 Rb2和/或Rb3取代，其中Rb1、 R^和Rb3互相独立地逸捧并且在其各自 出现时独立地选自氲、氯、溴、氟、CN、 CF3、 OCF3、 OCHF2、 OCH2F、 OCH2CF3、 OCH2-CHF2、 OH、以及在每种情况下任选取代的0誦d-Cr 烷基、Ci-Cr烷基、C2-Cr链烯基和C2-C4-炔基，
R1选自氢、溴、氯、氟、碘、CN、 CF3、 OCF3、 OCHF2、以及在 每种情况下O-d-Qr烷基、d-Cr烷基、d-Cr链埽基和C2-CV炔基； NH(d-C4-烷基)、N(C广Gr烷基)(Ci-C4-烷基)、N02 、 NHCHO 、 NHCO(C广Cr烷基)或NHCONH2;
R2 选自氢、以及在每种情况下任选取代的C广CV烷基、0-CrC4-烷基、氯、氟、二氟曱基(CHF2)和三氟曱基；
R3是基团PO-(Y),其中
X是CO、 S02或(C二NH),特别是CO,
Y选自下列基团
OH、 NH2、 NH(d-(V烷基)、N(d画C4-烷基)(d-C4-烷基)、NH(C2-C4-亚烷基-OH)、 N(d-C4-烷基XC2-Qr亚烷基-OH)、 NH(C2-Cr亚烷基 隱O-d-Gr烷基)、N(C!-C4-烷基)(C2-C4-亚烷基-0-d-C4-烷基)、NH(C3-C7-环烷基)、N(d画C4画烷基)(C3-C7-环烷基)、NH(d-Cr卣代烷基)、N(d-C4-烷基)(C广Cr卤代烷基)、N(Ry5)(CrC4-亚烷基)-RY3,和基团Ry1;
Ry1在其各自出现时独立地选自下述各自单独的基团其中上述基团可以互相独立地各自具有一个或两个取代基RY12和/或
RY13,其互相独立地选择并且在其各自出现时独立地选自氢、氟、0H、 在每种情况下任选取代的O-d-Or烷基、苯基和d-CV烷基；
RY"是选自氢、在每种情况下任选取代的d-CV烷基、C2-Q;-链烯
基和C2-CV炔基的基团。
RY2是选自氬、在每种情况下任选取代的d-C6-烷基、CVC6-链烯 基、C2-CV炔基、苯基、d-Cr亚烷基-苯基、d-O卣代烷基、C3-CV环 烷基、p比咬、嘧咬、口比漆、哒漆、吹喃、漆吩、p比咯、嚙唑、异贷恶唾、 p塞峻、咪峻、p比峻、1,2,4-梦恶二唾、1,2,5-梦恶二峻、1,3,4-梦恶二峻、p塞二口生、
三唑、1,3,5-三嗪、四唑、(C2-C4-亚烷基)-Ry3和环基团Ry"的基团，其 中
RY22在其各自出现时独立地选自各自单独的基团<formula>formula see original document page 37</formula>
其中上述基团可以互相独立地在每种情况下具有 一个或两个取代基 R "a和/或RY223a,其互相独立地选择并且在其各自出现时独立地选自 氢、氟、OH以及在每种情况下任选取代的O-d-Cr烷基、苯基和d-Cr烷基。
11 21是选自氢以及在每种情况下任选取代的d-C6-烷基、C2-CV链
烯基和C2-CV炔基的基团；
RY3是选自氢、丽2和在每种情况下任选取代的NH(C广C4-烷基)、 N(CrCr烷基)(CrC4-烷基)、NH(C2-C4-亚烷基-OH)、N(CrC4-烷基)(C2-C4國 亚烷基-OH)、 NH(C2-C4-亚烷基-0-CrCr烷基)、N(d-C4-烷基)(C2-Cr亚 烷基-O-d-Cr烷基)、NH(C3-C -环烷基)、N(CrCr烷基)(C3-C7-环烷基)、 NH(C!-Cr卣代烷基)、N(d-C4-烷基)(C!-Cr卣代烷基)、NH(C2-CV亚烷
基)-R/、 N(RY7)(C2-C4-亚烷基)-Ry8、芳基，所述芳基选自苯基、吡啶、
嘧咬、吡漆、。达。秦、p夫喃、p塞p分、p比咯、狩恶哇、异胆恶唾、p塞唾、n米唑、 吡唑、1,2,4-哺二唑、1,2,5-嚙二唑、1,3,4-嚙二唑、噻二唑、三唑、1,3,5-三溱和四唑，所述芳基是未取代的或携带1或2个基团RY331和/或RY332, 和环基团Ry"的基团，其中
RY33在其各自出现时独立地是选自各自单独的基团的基团
■n」 y ,^_/ /n-^y
一N
R
N一Rv
N—Rv
'=1, 2
其中上述基团可以互相独立地在每种情况下具有一个或两个取代基
R "和/或11 32,其互相独立地选择并且在其各自出现时独立地选自氬、 氟、OH以及在每种情况下任选取代的O-d-Gr烷基、苯基和d-Cr烷基。
R "是选自氢以及在每种情况下任选取代的C广C6-烷基、C2-CV链
RIN
\
6
\烯基、C2-C6-炔基、苯基和d-Or亚烷基-苯基的基团；
RY5是选自氳以及在每种情况下任选取代的d-CV烷基的基团；
Ry6是选自氬以及在每种情况下任选取代的C广CV烷基、C2-CV链 烯基、CVC6-炔基、苯基和d-Cr亚烷基-苯基的基团；
RY7是选自氢以及在每种情况下任选取代的CVQ-烷基、C2-Q;-链 烯基、CrC6-炔基、苯基和d-C4-亚烷基-苯基的基团；
Ry8是选自OH、 NH2、以及在每种情况下任选取代的NH(d-Cr 烷基)、N(d-C4-烷基)(d-Cr烷基)、NH(C2-C4陽亚烷基誦OH)、 N(d曙C4-烷 基)(C2-Qr亚烷基-OH)、 NH(C2-C4-亚烷基-0-CrCr烷基)、N(C!-O烷 基)(C2-C4-亚烷基-O-CrCr烷基)、NH(C3-C7-环烷基)、N(d-C4-烷 基)(C3-C7-环烷基)、NH(C!-Q-卣代烷基)、N(d-C4-烷基)(CVCr卣代烷 基)、O-CrCr烷基和环基团R,的基团，其中
RY81是基团，其在其各自出现时独立地选自各自单独的基团
本发明的另一个实施方案(实施方案B)涉及式I的化合物及其互变异 构体、对映异构体和/或非对映异构体形式、其前药以及上述化合物的 生理学上耐受的盐，其中基团R1、 R2、 A^口A"具有实施方案A或权利要 求l中所给出的含义之一，和其中R 是基团(X)-(Y),其中X如实施方案A 所定义，X特别地是CO, Y是基团R—或基团NR (d-Cr亚烷基)-RY3, ^巾
Ry1是选自下面的环状基团<formula>formula see original document page 39</formula>
RY3是N(Ry7)Ry9、 N(RY7)CH2RY9、基团11 3￡1、基团CH2Ry33,其中Ry 和RY"如在此所定义或如权利要求l或2所定义，以及其中Ry"a是下 列基团之一
其中R/和R/如实施方案A或权利要求1中所定义，以及
Ry9是具有2、 3、 4或5个碳原子作为环成员以及具有1、 2或3个选 自O、 S和N的杂原子的5-或6-元杂芳香族基团，其中所述5-或6-元杂芳 香族基团可以是未取代的或可以具有一个或两个取代基R "和/或 RY332,其中11 31和/或11 32如实施方案八或权利要求1中所定义。
在本发明的一个优选实施方案中，提供如上详述的或权利要求l或 2中的至少一种通式(I)的化合物，其中
A1 是具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10个碳原子作为环成 员的芳香族的、杂芳香族的、部分芳香族的或部分杂芳香族的单-或双环， 其除此之外可以附加地包含0、 1、 2、 3或4个相同的或不同的相互独 立地选自氮、氧和硫作为环成员的杂原子，并且其可以,皮一个、两个或 三个基団Ra11、 Ra"和/或Ra"取代，所述Ra11、 Ra^和/或Ra"互相独 立并且在其各自出现时独立地选自氢、溴、氯、氟、CN、 CF3、 OCF3、 OCHF2、 OH以及在每种情况下任选取代的O-d-CV烷基和C广Cr烷基;
或在每种情况下任选取代的d-Cs-烷基、C2-CV链烯基、CVC6-炔基、 C3-CV环烷基、C3-C6-环烯基、d-Cr亚烷基-苯基。
A2是氢和在每种情况下任选取代的d-C6-烷基、CrQs-链烯基、 C广(V炔基和CVC6-环烷基；
或其中
A^口 AZ与它们连接的碳原子一起形成在每种情况下任选取代的3-至7-元碳环(螺连接)，其可以附加地包含选自O、 S和NRA"的杂原子
NIR
N—R作为环成员，其中Ra"是逸自氢和在每种情况下任选取代的d-C6-烷基、芳基和d-Cr亚烷基-芳基的基团，以及其中以这种方式形成的碳环或杂
碳环可以被一个、两个或三个基团Ra"、Ra"和/或Ra"取代，所述Ra11、Ra"和/或Ra"基団可以互相独立并且在其各自出现时独立地具有上述
含义；
B是具有l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10个碳原子作为环成员的芳香族的、杂芳香族的、部分芳香族的或部分杂芳香族的单-或双环，其可以附加地包含0、 1、 2、 3或4个相同的或不同的相互独立地选自氮、氧和硫作为环成员的杂原子，以及其可以一皮一个、两个或三个基团Rs1、
Rb2和/或Rb3取代，其中Rb1、 R^和1^3互相独立地选择并且在其各自
出现时独立地选自氬、氯、溴、氟、CN、 CF3、 OCF3、 OCHF2、 OCH2F、OCH2CF3、 OCH2-CHF2、 OH、以及在每种情况下任选取代的0-CrC4-烷基、CrGr烷基、C2-Cr链烯基和C2-C4-炔基，
R1是选自氢、溴、氯、氟、碘、CN、 CF3、 OCF3、 OCHF2、以及在每种情况下任选取代的O-d-Cr烷基、CrCr烷基、CrCr链烯基、C2-Cr炔基；NH(d-Cr烷基)、
N(CrC4-烷基)(C广Czr烷基)、N02、 NHCHO、 NHCO(CrCr烷基)和NHCO丽2的基团；
R2 是选自氬、氯、氟和三氟甲基和/或在每种情况下任选取代的d-CV烷基和O-d-CV烷基的基团；
R3是基团(X)-(Y),其中
X是CO、 S02或(C二NH),特别是CO，
Y是选自下列的基团
OH、 NH2、和/或在每种情况下任选取代的NH(d-Gr烷基)、N(d-Q-烷基)(C广Cr烷基)、NH(C2-Cr亚烷基-OH)、 N(d-C4-烷基)(C2-CV亚烷基-OH)、 NH(C2-Gr亚烷基-0-C广C4-烷基)、N(d曙Gr烷基)(C2-C4-亚烷基陽O-d-CV烷基)、NH(CVC7-环烷基)、N(d-Cr烷基)(C3-C7-环烷基)、NH(d-CV卣代烷基)、N(C!-Cr烷基)(d-C4-卣代烷基)、N(Ry5)(C广C4-亚烷基)-Ry3，和基团Ry1;其中
Ry1在其各自出现时独立地是选自下述各自单独基团的基团其中上述基团可以在每种情况下具有一个或两个取代基RyU和/或RY13，所述取代基互相独立地选择并且在其各自出现时独立地选自氢、氟、
OH、和/或在每种情况下任选取代的O-d-Gr烷基、苯基和CrQr烷基；Ry11是选自氩、和/或在每种情况下任选取代的CrQ-烷基、C2-C6-链烯基或CVC6-炔基的基团；
RY2是选自氬和/或在每种情况下任选取代的d-CV烷基、C2-C6-链烯基、CVC6-炔基、苯基、d-Cr亚烷基-苯基、d-O卣代烷基、C3-C7-环烷基、p比咬、嘧啶、p比漆、哒漆、呋喃、p塞吩、吡咯、嚙唑、异噹唑、p塞唑、咪唑、吡哇、1,2，4J恶二峻、1，2,5^恶二唾、1,3,4J恶二唑、p塞二唑、
三唑、1,3,5-三溱、四唑、(C2-C4-亚烷基)-Ry3和环基团Ry22的基团，其中
RY22不论在它各自出现时，是选自下述各自单独基团的基团
其中上述基团可以在每种情况下具有一个或两个取代基RY222和/或RY223 ，所述取代基互相独立地选择并且在其各自出现时独立地选自氬、氟、OH、和/或在每种情况下任选取代的O-CrQr烷基、苯基和C广Cr
42烷基；以及其中
R "是选自氲、和/或在每种情况下任选取代的(VCV烷基、C2-C6-链烯基和C2-CV炔基的基团；
Ry3是选自氢、NH2、和/或在每种情况下任选取代的NH(d-Cr烷基)、N(d-Cr烷基)(C广C4-烷基)、NH(C2-Cr亚烷基-OH)、 N(d-Q-烷基)(C2-C4-亚烷基-OH)、 NH(C2-C4-亚烷基-0-C!-Cr烷基)、N(d-CV烷基XC2-Cr亚烷基-0-CrC4-烷基)、NH(C3-C7-环烷基)、N(d-C4-烷基)(CVC7-环烷基)、NH(C广Gr卣代烷基)、N(d-CV烷基)(Ci-C4-卣代烷基)、苯基、吡啶、嘧啶、吡。秦、哒漆、呋喃、噻吩、吡咯、嘈、唑、异噔、哇、瘗唑、咪唑、吡哇、1,2,4-哺二唑、1,2,5-哺二唑、1,3，4-噹二唑、瘗二唑、三唑、1,3,5-三。秦、四唑、NH(C2-C4-亚烷基)-Ry8、 N(RY7)(C2-C4-亚烷基)-R/、 N(RY7)RY9、 N(RY7)CH2RY9 、基团RY33、基团CH2RY33和芳基的基团，所述芳基选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、呋喃、漆吩、吡咯、噹唑、异噹唑、瘗唑、异p塞唑、咪唑、吡唑、1,2,4-哺二唑、1,2,5-伊恶二喳、1,3,4-梦恶二p坐、p塞二峻、三哇、1,3,5-三"秦和四唾，所述芳基是被取代的或携带1或2个取代基RY331和/或RY332,其中
RY33不论在其各自出现时，是选自下述各自单独基团的基团
<formula>formula see original document page 43</formula>n = 1, 2
其中上述基团可以在每种情况下具有一个或两个取代基RY331和/或RY332,所述取代基互相独立地选择并且在其各自出现时独立地选自氬、氟、OH、和/或在每种情况下任选取代的O-CrCr烷基、苯基和d-Cr烷基；
R "是选自氢和/或在每种情况下任选取代的d-CV烷基、C2-C6-链烯基、C2-CV炔基、苯基和CrCV亚烷基-苯基的基团；
RY5是选自氢以及任选取代的CVCr烷基的基团；
RY6是选自氬和/或在每种情况下任选取代的d-C。烷基、C2-C6-链烯基、C2-CV炔基、苯基和d-Gr亚烷基-苯基的基团；
Ry7是选自氢和/或在每种情况下任选取代的d-C。烷基、C2-C6-链烯基、CVC6-炔基、苯基和CrC4-亚烷基-苯基的基团；
Ry8是选自OH、 NH2、和/或在每种情况下任选取代的NH(C广CV烷基)、N(d-C4-烷基)(d-Cr烷基)、NH(C2-Cr亚烷基-OH)、 N(C!-Cr烷基)(C2-Cr亚烷基-OH)、 NH(C2-Gr亚烷基-0-CrCr烷基)、N(d-Cr烷基)(C2-C4-亚烷基-0-CrCr烷基)、NH(C3-C7-环烷基)、N(C广Cr烷基)(C3-C7-环烷基)、NH(CrOr卣代烷基)、N(d-Cr烷基)(CrC4-囟代烷基)、O-d-Q-烷基、和环基团Ry"的基团，其中
RY81在其各自出现时独立地是选自下述各自单独基团的基团
Ry9是具有2、 3、 4或5个碳原子作为环成员以及具有1、 2或3个选自O、 S和N的杂原子的5-或6-元杂芳香族基团，其中所述5-或6-元杂芳香族基团可以是未取代的或可以具有 一个或两个取代基r7"和/或和/或其互变异构体、对映异构体和/或非对映异构体形式，和/或其前药，以及上述一种或多种化合物的生理学上耐受的盐。
这些上述变量的每一定义可以与任何上述其余变量的定义组合。这特别是适用于变量的优选定义与其余变量的任何定义或优选定义的组合。
本发明的一种特别优选实施方案涉及式I的化合物及其互变异构体、对映异构体和/或非对映异构体形式、其前药以及上述化合物的生
理学上耐受的盐，其中所述基团R1、 R2、 Ai和A^口在此所定义或权利要求l、 2或3中所定义以及其中RS是基团(XMY),其中X如在此所定义，特别是0;=0), Y是基团Ry1,其中RV如在此所定义或如权利要求1、 2或3中所定义(实施方案C)。在此实施方案中，RV优选是选自下面的环状基团
其中R/和R 如在此所定义或如;k利要求1、 2或3所定义。
在其各自出现时独立地但特别是在此实施方案C中，R 优选选自
吡啶基、2-曱基吡啶基和基团Ry22。
在其各自出现时独立地但特别是在此实施方案C中，Ry"优选选自
下列基团<formula>formula see original document page 45</formula>
其中R "如在此所定义或如权利要求1、 2或3中所定义，以及特别是
Ci画C6-坑基或氪。
在其各自出现时独立地但特别是在此实施方案C中，R 优选选自NH2、 NH(Q-C4-烷基)、N(d-C4-烷基)(C广C4-烷基)、NH(CVC4画亚烷基-OH)、 N(d-Cr烷基)(C2-Cr亚烷基-OH)、 NH(C2-Cr亚烷基-0-d-Cr烷基)、N(d-Cr烷基)(C2-C4-亚烷基-0-CrC4-烷基)、NH(C3-CV环烷基)、N(CrCr烷基)(C3-C7-环烷基)、NH(d-Cr卤代烷基.)、N(C广Cr烷基)(d-CV卤代烷基)、N(RY7)RY9、 N(RY7)CH2RY9 、基团RY33 、基团CH2RY33和选自吡啶的芳基，其任选携带d-Cr烷基。在此实施方案中，RY7、 RY8、 RY9、 Ry"如在此所定义或如权利要求l-3中所定义。
在其各自出现时独立地但特别是在此实施方案C中，Ry"优选选自下列基团
其中Ry333、 R/和R^如在此所定义或如权利要求1、 2或3中所定义，以及特别是CrCV烷基或氢。
在其各自出现时独立地但特别是在此实施方案C中，Y是下列基团之一其中n是1或2,以及其中RY6、 RY7、 RY221、 11/22和11/23如在此所定
义或权利要求书中所定义。R是氢或曱基，特别是氢。特别地，RY6、RY7、 RY221、 R/"和11/23互相独立地选自氬和/或在每种情况下任选取代的CrCV烷基和CH2-苯基，特别地选自氢和d-C6-烷基。特别地，RY6是CrCs-烷基。特别地，R^是氢或d-CV烷基。特别地，11/21是〇1-(:6-烷基。特别地，RY^和R/"互相独立地选自氬和d-C6-烷基。
在本发明的一个优选实施方案中，提供如上所述的或根据权利要求1或2的至少一种通式(I)的化合物，其中基团A1、 A2、 B、 X、 Y可以在每种情况下互相独立地，除非下文另有说明，具有权利要求或2中所提及的含义之一，其中基团Ri和基团R"具有下列含义
R1 是氢、氟、氯、碘、CN或乙炔基(ethynyl)(乙炔基(acetylenyl)), 和
R2 是氢，
和/或其互变异构体、对映异构体和/或非对映异构体形式，和/或其前药，以及其生理学上耐受的盐。在此优选实施方案中，W特別优选是氯或CN。
本发明的一种特别优选实施方案涉及式I的化合物及其互变异构体、对映异构体和/或非对映异构体形式、其前药以及上述化合物的生理学上耐受的盐，其中基团B、 R1、 R2、 W和A"如在此所定义或如权利要求书中所定义以及其中八1是苯基或5或6元杂芳香族环，其具有1、2、 3、 4或5个碳原子作为环成员并且附加地包含1、 2、 3或4个相同 的或不同的相互独立地选自氮、氧和^L作为环成员的杂原子，以及其可 以被一个、两个或三个如上所定义的基团Ra11、 Ra"和/或Ra^取代， 是基团
其中RAU如在此所定义或如权利要求书中所定义，以及特别是选自氢、 氯、氟或在每种情况下任选取代的O-CrCr烷基和CVCr烷基的基团。
本发明的一种特别优选实施方案涉及式I的化合物及其互变异构 体、对映异构体和/或非对映异构体形式、其前药以及上述化合物的生理 学上耐受的盐，其中基团B、 R1、 R2、 R 和A工如在此所定义或如权利 要求书中所定义以及其中八2是氢。
本发明的一种特别优选实施方案涉及式I的化合物及其互变异构 体、对映异构体和/或非对映异构体形式、其前药以及上述化合物的生理 学上耐受的盐，其中基团R1、 R2、 R3, A和A"如在此所定义或如权利 要求书中所定义，以及其中B是芳香族或杂芳香族基团，选自苯基，吡 啶基，特别是2-吡啶基，喹啉基，特别是8-喹啉基，2-噻吩基和3-噻吩 基，其中所述芳香族或杂芳香族基团是未取代的或可以携带1或2个基 团Ra11、 Ra12，所述Ra11、尺/2如在此所定义或如权利要求书中所定义。 优选地，Ra11、 1^12互相独立地选自氢、氯、氟、O-d-Cr烷基和C广Cr 烷基。特别优选的基团B的实例包括下列基团这些上述变量的每一定义可以与任何上述其余变量的定义组合。这 特别是适用于变量的优选定义与其余变量的任何定义或优选定义的组 合。
在本发明的一个优选实施方案中，提供如上详述的或根据权利要求
1-3中任一项的至少一种通式(I)的化合物，其中基团A1、 A2、 B、 Y、 W和W可以在每种情况下互相独立地，除非下文另有说明，具有上述 意义或权利要求1-3中任一项的含义之一，以及其中
A1是选自在每种情况下任选取代的CrCV烷基、C2-C6-链烯基、
C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基的基团以及基团
其中
Ra11 是选自氬、氯、氟或在每种情况下任选取代的O-d-Cr烷 基和d-Cr烷基的基团； A2是氢；
B是选自下述各自单独基团的基团
、ch,
R1 选自氯、溴、捵、氟、CN和乙炔; R2 是氢，
R3是基团(X)-(Y),其中 X是CO;Y是选自下述各自单独基团的基团
其中n是l或2， R是氢或甲基，
RY6是选自氢和/或在每种情况下任选取代的CVC6-烷基和CEb-苯 基的基团，特别是CrQ-烷基；
Ry7是选自氪和/或在每种情况下任选取代的d-C6-烷基和CH2-苯 基的基团，特别是氩或CrCV烷基；
R/"是选自氢和/或在每种情况下任选取代的d-(V烷基和CH2-苯 基的基团，特别是CrCV烷基；
11/22是选自氢和/或在每种情况下任选取代的d-CV烷基和CH2-苯 基的基团，特别是氬或CrCV烷基；和
R "是选自氬和/或在每种情况下任选取代的d-CV烷基和CH2-基的基团，特别是氢或d-(V烷基; 特别地，Y是下式的基团
其中
11/22是选自氢和/或在每种情况下任选取代的(VC6-烷基和CH2-苯
基的基团；和
R/"是选自氢和/或在每种情况下任选取代的Cr(V烷基和CH2-苯 基的基团；
其互变异构体、对映异构体和/或非对映异构体形式，和/或其前 药，以及上述一种或多种化合物的生理学上耐受的盐。
这些上述变量的每一定义可以与任何上述其余变量的定义组合。这 特别是适用于变量的优选定义与其余变量的任何定义或优选定义的組合。
在本发明的一个优选实施方案中，提供如上详述的或根据权利要求
1_4中任一项的至少一种通式(I)的化合物，其中基团A1、 A2、 B、 Y、 W和W可以在每种情况下互相独立，除非下文另有说明，具有上述或 权利要求1-4中任一项的含义之一，以及其中 A1是选自下述各自单独基团的基团R1选自氯、碘、CN和乙炔； R2 是氢；
R3 是基团(X)-(Y),其中 X是CO;
Y是选自下述各自单独基团的基团:<formula>formula see original document page 53</formula>其中n是l或2， R是氬或甲基，
RY6是选自氢和/或在每种情况下任选取代的d-C6-烷基和CH2-苯 基的基团，特别是CrC6-烷基；
RY7是选自氢和/或在每种情况下任选取代的CrCV烷基和CH2-苯 基的基团，特别是氢或Cr(V烷基；
R "是选自氢和/或在每种情况下任选取代的d-Cs-烷基和CH2-苯 基的基团，特别是CrCV烷基；
R/"是选自氢和/或在每种情况下任选取代的d-Q-烷基和CHr苯 基的基团，特别是氢或CrC6-烷基；和
R "是选自氢和/或在每种情况下任选取代的d-CV烷基和CHr苯 基的基团，特别是氢或CVCV烷基；
特别地，Y是下式的基团
<formula>formula see original document page 53</formula>
&222是选自氢、在每种情况下任选取代的CrCV烷基和CH2-苯基的基团;
R/"是选自氢、在每种情况下任选取代的d-C6-烷基和CHr苯基 的基团；
其互变异构体、对映异构体和/或非对映异构体形式，和/或其前 药，以及上述一种或多种化合物的生理学上耐受的盐。
这些上述变量的每一定义可以与任何上述其余变量的定义组合。这 特别是适用于变量的优选定义与其余变量的任何定义或优选定义的组 合。
在本发明的一个优选实施方案中，提供如上详述的或权利要求1-5 中任一项的至少一种通式(I)的化合物，其中基团A1、 A2、 B、 Y、 W和 112可以在每种情况下互相独立，除非下文另有说明，具有上述或权利要 求1-5中任一项的含义之一，以及其中
A1是选自下面所述的各自单独基团的基团
A2 是氬；
B是选自下面所述的各自单独基团的基团
R R
是CN; 是氬；
是基团(X)-(Y)，其中X是CO;
Y是选自下面所述的各自单独基团的基团:
其中n是l或2， R是氪或甲基，
RY6是选自氢和/或在每种情况下任选取代的d-CV烷基和CH2-苯 基的基团，特别是d-CV烷基；
RY7是选自氢和/或在每种情况下任选取代的d-CV烷基和CHr苯 基的基团，特别是氩或CVC6-烷基；
R "是选自氬和/或在每种情况下任选取代的d-(V烷基和CHr笨 基的基团，特别是CrCV烷基；
R一"是选自氢和/或在每种情况下任选取代的CrCV烷基和CH2-苯 基的基团，特别是氢或CrCV烷基；和R/"是选自氬和/或在每种情况下任选取代的CrCV烷基和CH2-苯
基的基团，特别是氢或Cr(V烷基； 特别地，Y是下式的基团
其中
11/22是选自氢、在每种情况下任选取代的d-CV烷基和CH2-苯基 的基团；
R/"是选自氢、在每种情况下任选取代的CrCV烷基和CH2-苯基 的基团；
其互变异构体、对映异构体和/或非对映异构体形式，和/或其前 药，以及上述一种或多种化合物的生理学上耐受的盐。
这些上述变量的每一定义可以与任何上述其余变量的定义结合。这 特别是适用于变量的优选定义与其余变量的任何定义或优选定义的组 合。
本发明的另一方面提供至少一种如上所述的或根据权利要求1-19中 任一项所述的通式(I)的化合物或其生理学上耐受的盐或前药，其用作为 药物。
本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包含至少一种如上详 述的或根据权利要求1-19中任一项所述的通式(I)的化合物或其生理学 上耐受的盐或前药，如果合适的话，包含以及一种或多种生理学上耐 受的赋型剂和/或添加剂。
本发明的另一方面提供至少一种如上详述的或根据权利要求1-19 中任一项所述的通式(I)的化合物或其生理学上耐受的盐或前药用于治疗和/或预防至少一种加压素依赖性疾病和/或在制备用于治疗和/或预防 至少一种加压素依赖性疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面提供如上详述的或权利要求1-6中任一项的至少 一种通式(I)的化合物的用途，其对于，加压素Vlb受体亚型具有小于约 100nM的结合亲和力Ki,优选介于约10nM至约100nM之间的结合亲 和力Ki,优选小于或等于约10nM的结合亲和力Ki。
本发明的另一方面提供至少一种如上详述的或根据权利要求1-19 中任一项所述的通式(I)的化合物或其生理学上耐受的盐或前药用于治 疗和/或预防至少一种选自尿崩症、夜间遗尿、失禁、出现凝血障碍的疾 病和/或用于延迟排尿和/或在制备用于治疗和/或预防至少一种所述疾病 的药物中的用途。
本发明的另一方面提供至少一种如上详述的或根据权利要求1-19 中任一项所述的通式(I)的化合物或其生理学上耐受的盐或前药用于治 疗和/或预防至少一种选自高血压、肺动脉高血压、心力衰竭、心肌梗塞 形成、冠状动脉痉挛、不稳定心绞痛(angina)、 PTCA(经皮经腔冠状动脉 血管成形术)、心肌局部缺血、肾脏体系紊乱、浮肿、肾血管痉挛、肾皮 质坏死、低钠血症、4氐钟血症、Schwartz-Bartter综合征、胃肠道紊乱、 胃炎性(gastritic)血管痉挛、肝硬化、胃肠溃疡、呕吐、化疗期间出现的 呕吐和/或旅途病的疾病，和/或在制备用于治疗和/或预防至少 一种所述 '疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面提供至少一种如上详述的或根据权利要求1-19 中任一项所述的通式(I)的化合物或其生理学上耐受的盐或前药用于治 疗情感障碍和/或在制备用于治疗情感障碍的药物中的用途。
本发明的另一方面提供至少一种如上详述的或根据权利要求1-19 中任一项所述的通式(I)的化合物或其生理学上耐受的盐或前药用于治 疗焦虑障碍和/或与应激有关的焦虑障碍和/或在制备用于治疗焦虑障碍 和/或与应激有关的焦虑障碍的药物中的用途。
本发明的另一方面提供至少一种如上详述的或根据权利要求1-19 中任一项所述的通式(I)的化合物或其生理学上耐受的盐或前药用于治 疗记忆损伤和/或阿尔茨海默氏病和/或在制备用于治疗记忆损伤和/或阿 尔茨海默氏病的药物中的用途。
本发明的另一方面提供至少一种如上详述的或根据权利要求1-19中任一项所述的通式(I)的化合物或其生理学上耐受的盐或前药用于治
疗精神病(psychoses)和/或精神障碍和/或在制备用于治疗精神病和/或精 神障碍的药物中的用途。
本发明的另一方面提供至少一种如上详述的或根据权利要求1-19 中任一项所述的通式(I)的化合物或其生理学上耐受的盐或前药用于治 疗柯兴(Cushing， s)综合征或其它与应激有关的疾病和/或在制备用于治 疗柯兴综合征或其它与应激有关的疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面提供至少一种如上详述的或根据权利要求1-19 中任一项所述的通式(I)的化合物或其生理学上耐受的盐或前药用于洽 疗睡眠障碍和/或在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的用途。
本发明的另一方面提供至少一种如上详述的或根据权利要求1-19 中任一项所述的通式(I)的化合物或其生理学上耐受的盐或前药用于治 疗抑郁症和/或在制备用于治疗抑郁症的药物中的用途。
本发明的另一方面提供至少一种如上详述的或根据权利要求1-19 中任一项所述的通式(I)的化合物或其生理学上耐受的盐或前药用于治 疗血管舒缩症状和/或体温调节功能障碍，例如，诸如"热潮红，，(hot flush) 症状的用途。
本发明的另一方面提供至少一种如上详述的或根据权利要求1-19 中任一项所述的通式(I)的化合物或其生理学上耐受的盐或前药用于治 疗和/或预防药品依赖性、药物依赖性和/或由其它因素介导的依赖性， 用于治疗和/或预防由 一种或多种调节依赖性的因素的戒除所引起的应 激反应和/或用于治疗和/或预防应激诱导的复发成药品依赖性、药物依 赖性和/或由其它因素介导的依赖性的用途。
本发明的另一方面提供至少一种如上详述的或根据权利要求1-19 中任一项所述的通式(I)的化合物或其生理学上耐受的盐或前药用于治 疗和/或预防精神分裂症和/或精神病的用途。
本发明的另一方面提供至少一种如上详述的或根据权利要求1-19 中任一项所述的通式(I)的化合物或其生理学上耐受的盐或前药用于抑 制由止痛药如吗啡类给药引起的止痛效果的耐受性的发展的用途。
术语"抑制由止痛药如吗啡类给药引起的止痛效果的耐受性的发展" 将根据WO 2006/070742中的意义进行理解。
本发明的另 一方面提供如上详述的或根据如上详述的权利要求1-6中任一项的或根据权利要求9-23中任一项的至少一种化合物的用途，其
中所述用途通过将如上详述的或根据权利要求1-6中任一项的至少一种
化合物给予患者中或给予到患者来进行，以及所述患者是哺乳动物，优 选人或非人类或非人类转基因哺乳动物。
本发明的另 一方面提供一种治疗和/或预防至少 一种障碍的方法，其
中所述障碍的治疗和/或预防涉及根据权利要求9-23中任一项的如上详 述的或根据权利要求1-6中任一项的至少一种通式(I)的化合物的用途， 其中为此目的给予所需患者有效量的如上详述的或根据权利要求1-6中 任一项的至少 一种通式(I)的化合物。
本发明的另一方面提供一种如上详述的或根据权利要求1-6中任一 项的至少一种通式(I)的化合物的制备方法，其中它可以通过相关的熟练 技术人员利用在实施中本发明的技术教导的知识进行制备，如果合适的 话使用类似的本身已知的方法步骤的手续。
其它的优选实施方案提供如上所述的至少一种通式(I)的化合物，其 表现出对加压素Vlb受体亚型相对于至少一种密切相关的加压素/催产 素受体亚型(例如加压素Via,加压素V2和/或催产素)的选择性。
其它的优选实施方案提供如上所述的至少一种通式(I)的化合物，其 具有改善的代谢稳定性。
化合物的代谢稳定性例如可以通过将此化合物的溶液与特定物种 (例如大鼠、狗或人)的肝微粒体一起培养，然后在这些条件下测定化合 物的半衰期来确定(RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel. 2001, 4, 36-44)。较长的半衰期有可能得出该化合物的代谢稳定性得到改善的结 论。在人肝微粒体存在下的稳定性是特定使人感兴趣的，因为它可能预 测在人肝脏中该化合物的代谢降解。因此，具有增加代谢稳定性的化合 物(在肝微粒体试验中进行测定)或许在肝脏中还更慢地降解。在肝脏中 的较緩慢代谢降解可以导致化合物在体内的较高和/或更长时间持续的 浓度(有效水平)，由此提高本发明化合物的消除半衰期。提高的和/或更 长时间持续的有效水平可以导致该化合物在治疗或预防各种加压素依 赖性或催产素依赖性疾病中的更好效力。此外，改善的代谢稳定性可以 导致在口服给药后提高的生物利用度，这是因为所述化合物在肠内吸收 后在肝脏中发生较低的代谢降解(所谓的首过效应)。因为该化合物的浓 度(有效水平)提高了 ，提高的口服生物利用度可以导致口服给药后该化合物的更好效力。
其它的优选实施方案提供如上所述的至少一种通式(I)的化合物，其
在患者或相关的动物模型中具有改善的药理学活性，该模型使得能够制
作可能用于治疗的预后报告书。
这些优选的变量的每一定义可以与任何其余变量的定义组合。 其它实施方案提供至少一种通式(I)的本发明化合物，其选自实施例
1、 2、 3、 4、 5、6、 7、8、9、10、 11、 12、13、14、15、 16、 17、18、
19、 20、 21、 22、23、24、25、26、 27、 28、29、30、31、 32、 33、34、
35、 36、 37、 38、39、40、41、42、 43、 44、45、46、47、 48、 49、50、
51、 52、 53、 54、55、56、57、58、 59、 60、61、62、63、 64、 65、66、
67、 68、 69、 70、71、72、73、74、 75、 76、77、78、79、 80、 81、82、
83、 84、 85、 86、87、88、89、90、 91、 92、93、94、95、 96、 97、98、
99、 100、 101、102、103、104、105、 106、107、108,.109、 110、111、
112、 113、 114、115、116、117、118、 119、120、121、122、 123、124、
125、 126、 127、128、129、130、131、 132、133、134、135、 136、137、
138、 139、 140、141、142、143、144、 145、146、147、148、 149、150、
151、 152、 153、154、155、156、157、 158、159、160、161、 162、163、
164、 165、 166、167、168、169、170、 171、172、173、174、 175、176、
177、 178、 179、180、181、182、183、 184、185、186、187、 188、189、
190、 191、 192、 193、 194、 195、 196、 197和198,及其互变异构体、 对映异构体和/或非对映异构体形式，及其前药，以及上述化合物的非盐 形式以及其它生理学上耐受的盐。
其它实施方案提供至少一种通式(I)的本发明化合物，其选自实施例
199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、
212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、
225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、
238、239、240、241、242、245、246、247、248、249、250、251、252、
253、 254、 255和256,及其互变异构体、对映异构体和/或非对映异构 体形式，及其前药，以及上述化合物的非盐形式以及其它生理学上耐受 的盐。
本发明的化合物可以以对映异构体混合物或非对映异构体混合物 的任何一种形式存在。各个非对映异构体反过来可以是对映异构体混合物的形式。
在本申请说明书的意义中，除非另有说明，生理学上耐受的盐例如 可以用下列阴离子形成
氯离子、曱磺酸根、甲酸根、三氟乙酸根和/或乙酸根。其它的适宜
的酉臾例长口列在 "Fortschritte der Arzneimittelforschung，， ， 1966, Birkhauser Verlag, Vol. 10, pp. 224-285中。
在本说明书的意义中，除非另有说明，术语"烷基"、"环烷基"、" 烷氧基"、"卤代烷基"、"链烯基"、"炔基"或"亚烷基"和由此衍生的基团 总是包括不分枝的和分枝的"烷基"、"环烷基"、"烷氧基"、"卣代烷基"、 "链烯基"、"炔基"或"亚烷基"。
C(r亚烷基或(CH2)o或类似的表达是指在说明书的意义中，除非另有 说明，单键或氩。
术语d-Q-烷基以及CrCr烷基是指在说明书的意义中，除非另有 说明，在每种情况下具有所述碳原子数目的任选取代的直链或分枝饱和 烃链，所述碳原子数目分别是1-6个碳原子和1-4个碳原子，例如，诸 如甲基、乙基、丙基、l-甲基乙基、丁基、l-甲基丙基、2-甲基丙基、 1,1-二曱基乙基、戊基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二曱丙基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲丙基、l-乙基丙基、正己基、l-甲基戊基、1,2-二 曱基丁基、1,3-二曱基丁基、2,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲 基丁基、3,3-二曱基丁基、1,1,2-三曱基丙基、1,2,2-三曱基丙基、1-乙基 丁基、2-乙基丁基或l-乙基-2-甲基丙基，优选甲基、乙基、丙基、正丁 基或异丁基。CVCr烷基是在说明书的意义中，除非另有说明，优选甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
术语"d-C6-烷氧基"是指在说明书的意义中，除非另有说明，如上 所定义的任选取代的d-C6-烷基，其通过氧连接。
术语C广C6-亚烷基、d-C4-亚烷基和Q)-C4-亚烷基(其中0)-亚烷基=
单键)是指在说明书的意义中，除非另有说明，具有1-6、 l-4或0-4个碳 原子的如上所定义的任选取代的烷基，其中 一个氢原子被一条键所代 替。应该提及的具体实例是亚甲基、乙-l,2-亚基、丙-l,2-亚基、丙-1,3-亚基、丁-l,2-亚基、丁-l,3-亚基、丁-2,3-亚基、丁-l,4-亚基、2-曱基丙-1,3-亚基、戊-l,2-亚基、戊-l,3-亚基、戊-l,4-亚基、戊-l,5-亚基、戊-2,3-亚 基、戊-2,4-亚基、l-甲基丁-l,4-亚基、2-曱基丁-l,4-亚基、2画甲基丁-l,3-亚基、2-乙基丙-l,3-亚基、己-3,4-亚基、3-曱基戊-2,4-亚基、庚-3,5-亚基、 2-乙基戊-l,3-亚基、3-乙基庚-3,5-亚基等，优选亚甲基、乙-l,2-亚基和丙 -1,2-亚基。
术语C3-CV环烷基是指在说明书的意义中，除非另有说明，任选取 代的3-7元饱和烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
C广C6-卣代烷基或d-Qr卣代烷基是在说明书的意义中，除非另有 说明，如上所定义的任选取代的d-C6-烷基或d-Cr烷基，其中一个、 一个以上或全部氢原子#1如下面所定义的相同的或不同的囟原子所代 替。
术语C2-C6-链烯基是指在说明书的意义中，除非另有说明，任选取
代的包含至少一个双键、具有2-6个碳原子的分枝或不分枝的烃链。
优选地，C2-C6-链烯基包含一个或两个双键，最优选包含一个双4建。
链烯基基团的实例是如上对烷基所述的那些，这些基团包含一个或两个
双键，例如，乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、l-曱基-2-丙烯 基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、l-甲基-2-丁烯 基、2-曱基-2-丁烯基、3-曱基-2-丁烯基、l-曱基-3-丁烯基、2-曱基-3-丁 烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二曱基-2-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、 l-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-曱基-2-戊烯基、2-曱基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、3-甲基 -3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、l-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-曱 基-4-戊烯基(entenyl)、 4-甲基-4-戊烯基、1,1-二曱基-2-丁烯基、1,1-二曱 基-3-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯 基、2,3-二甲基-3-丁烯基、l-乙基-2-丁烯基、l-乙基-3-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三曱基-2-丙烯基、l-乙基-l-曱基-2-丙 烯基和l-乙基-2-甲基-2-丙烯基，特别是2-丙烯基、2-丁烯基、3-曱基-2-丁烯基或3-甲基-2-戊烯基。
术语C2-CV炔基是指在说明书的意义中，除非另有说明，任选取代 的包含至少一个三键、具有2-6个碳原子的分枝或不分枝的烃链。优选 地，C2-C6-炔基包含一个或两个三键，最优选包含一个三键。炔基基团 的实例是如上对烷基所述的那些，这些基团包含一个或两个三键，例如， 诸如乙炔基、l-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、l-曱基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、l-甲基-2-丁炔基、U-二曱基-2-丙炔基、1-乙基-2-
丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、l-曱基-2-戊炔基、
1- 甲基-2-戊炔基、l-曱基-3-戊炔基、l-曱基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、
2- 甲基-4-戊炔基、3-曱基-4-戊炔基、4-曱基-2-戊炔基、1,l-二甲基-2-丁 炔基、1,l-二曱基-3-丁炔基、1,2-二曱基-3-丁炔基、2,2-二曱基-3-丁炔基、 l-乙基-2-丁炔基、l-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基，优选乙炔基、l-丙炔基、l-丁炔基、l-曱基-2-丙炔基或1-曱基 -2-丁炔基。
术语"3-至10-元碳环"或"4至7元碳环"或"具有2-10个碳原子的碳环 "是指在说明书的意义中，除非另有说明，任选取代的具有3-10个碳原
和的烃环，例如，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环 辛基、环壬基或环癸基。除非明确提到或者因此在相关结构式中示出， 所述碳环也可以含有杂原子作为环原子。除非另有说明，所述杂原子环 成员可以任选地代替碳原子环成员或者在碳原子环成员之外存在。
卤素是在说明书的意义中，除非另有说明，卤原子，其选自氟、氯、 溴或碘，优选选自氟、氯或溴，更优选选自氟或氯。
表达"(^-(:6-卣代烷基"或"d-Cr卣代烷基"指定在说明书的意义中， 除非另有说明，如上所定义的任选取代的烷基，其部分或完全被一个或 多个相同的或不同的基团取代，所述基团相互独立地选自氟、氯、溴和 碟,因此，例如，CH2F、 CHF2、 CF3、 CH2C1、 2-氟乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基。
如果合适地使用表达"取代的"或"任选取代的"进行描述，那么所述 基团(radicals)和基团(groups)可以在说明书的意义中，除非就此另有说 明，优选一皮取代一次或多次，更优选^支取^(戈一次、两次或三次，最优选 被取代一次或两次。表达"在每种情况下任选取代的"是指使得其清楚的 是，不仅紧跟其后的基团，而且所有的在各个基团中提及的基团可以互 相独立地被取代。
适宜的取代基的实例在说明书的意义中以及表达"取代的"、"任选取 代的"和"在每种情况下任选取代的"，除非另有说明，包含面素、CN、 CF3、 CHF2、 OCF3、 OCHF2、 N02、 NH2、 OH、 COOH、在每种情况下 分枝或不分枝的、任选取代的CrQ-烷基、C3-CV环烷基、Cr(V亚烷基-O-d-CV烷基或C广Q-烷硫基、0-d-C4-烷基、N(d-C4-烷基)2、NH(d-CV 烷基)、芳基、-O-芳基、C广C4-亚烷基-0-芳基、NHCO-d-Qr烷基、 NH-S02-d-Gr烷基、CO-d-4-烷基、S02-CrC4-烷基、以及，在芳基中 任选取代的，NHCO-芳基、NHSCV芳基、CONH2、 S02NH2、 SCV芳基、 SO-CrCr烷基、SO-芳基、N-吡咯烷基、N-哌啶基和N-吗啉基。优选的 取代基是F、 Cl、 CF3、 OCF3、 NH2、 N02、 OH、 COOH、 d-Cp烷基、 曱氧基、乙酰基、NH-乙酰基和S02NH2。
具有下标整数的括号中的表述应当在说明书的意义中，除非另有说 明，以这样一种方法理解以致括号中基团的含义在每种情况下可以相同 或不同。例如，在本发明的意义中，N(d-Cr烷基)2表示N(d-Qr烷 基)(CrCV烷基)，其中所述两个(C广Or烷基)基团可以相同的或不同的。
在通式(I)中的Ry1、 Ry22、 Ry33、 Ry81、 A1、 B和Y的化学式中，符 号(*)描迷在说明书中的含义中，除非另有说明，所述基团与苯并咪唑酮 环结构的连接点或与苯并咪唑酮环结构相连接的基团。
符号(_)描述在说明书中的含义中，除非另有说明，单键，其一
如果与手性中心连接一是指相应的化合物是以相对于手性中心的两个
对映异构体形式的约1:1混合物(外消旋体，(R/S)形式)的形式，或相对 于手性中心的单独的(R)对映异构体和/或(S)对映异构体的形式。
符号-SO-是指在说明书中的含义中，除非另有说明，亚砜基团 (-S(=0)-)。
符号(…)1,2是指括号中的表达出现一次或两次。例如，(CH2)w(或
与此等价的符号(notation))任选地是指基团(CH2:h(KCH2))或(CH2)2。 符合(...)o是指括号中的表达是单键。
符号-S02-是指在说明书中的含义中，除非另有说明，任选地是指选
自砜(-(O-SO)-)和亚磺酸基团(-(SO)-O-)的基团，其中所述砜基团的含 义是优选的。
表达"芳香族的、杂芳香族的、部分芳香族的或部分杂芳香族的单-或双环"是指在说明书中的含义中，除非另有说明，单-或双环，其由C 原子("芳香族的"或"部分芳香族的")组成或，在杂芳香族或部分杂芳香族 的情况下，由C原子和杂原子的组合组成("杂芳香族的"或"部分杂芳香 族的")在每种情况下作为环成员，并且包括在所述环("单环")中的芳香族 数目的双键或在两个环("双环")("芳香族的"或"杂芳香族的")或仅仅在所述环的一个("部分芳香族的"或"部分杂芳香族的")中的芳香数目的双键。 该芳香族碳环可以是单-、二-或三环的并因此含有6、 10或13个碳 原子作为环成员。在双环和三环的芳香族碳环中，每个环包括芳香族数 目的双键。芳环的实例是苯基、萘基和菲基，优选苯基和萘基，其可以 是l-萘基或2-萘基。苯基是最优选的。
所述杂芳香族环可以是单-、二-或三环的并且可以含有5-14个原子 作为环成员，条件是至少一个环成员，例如l、 2、 3或4个环成员原子 是杂原子。杂芳香族的二-或三环包括至少一个芳香族的5或6元杂环以 及至少一个其它的芳环，其选自苯环和5-或6-杂芳香族环，所述至少一 个其它的芳环与该芳香族的5或6元杂环稠合。杂芳香族环的实例是2-呋喃基、3-吹喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-谨:吩基、3-瘗呤基、2-吡啶 基、3-吡咬基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-嚙哇基、 4-梦恶唑基、5-噹唑基、2-嘧咬基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧咬基、3-吡 唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、3-异。塞唑基、4-异瘗唑基、5-异噻唑基、2-咪唑基、4-。米哇基、5-。米唾基、3-p达n秦基、4-p达。秦基、5-p达n秦基、6-p达。秦 基、3-异嗜唑基、4-异噹唑基、5-异^恶唑基、噻二唑基、P恶二唑基、三 溱基、苯并噻吩基、萘并噻吩基、苯并呋喃基、巧l哚基、异吲哚基、吲 唑基、喹啉基、异喹啉基、酞。秦基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并嚙唑 基和2,1,3-苯并噻二唑基。
部分芳族环的实例是5,6,7,8-四氬萘-1-基、5,6,7,8-四氬萘-2-基、 芴基、茚基和茚满_4-基、茚满-5-基。
部分杂芳香族环的实例是苯并[l,3]间二氧杂环戊烯-4-基、苯并 [1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、2,3-二氲苯并[l,4]二^恶英(dioxin)-5-基，和 2,3-二氢-苯并[1,4]二嚅英-6-基、苯并二氬吡喃基、色烯基、二氬吲哚基、 2,3-二氢-l,4-苯并二嗜英基(dioxinyl)和1,3-苯并间二氧杂环戊烯基。
表达"饱和或全部或部分不饱和的碳环"或"饱和或不饱和的碳环"是 指在说明书中的含义中，除非另有说明，在每种情况下由C原子以及任 选一个或多个杂原子形成的环或环体系，所述环或环体系在环("饱和的 ")中没有双键或具有一个或多个彼此共轭或非共轭的或仅部分共扼的双 键("部分或全部不饱和的"或"不饱和的")。该碳环可以是单-、二-或三环。 二-或三环饱和碳环可以在说明书中的含义中，除非另有说明，是具有最 高达10个碳原子的二环烷基或三环烷基。在二环烷基的情况中，该环系可以优选包含5-10个碳原子，更优选包含6-10个碳原子。在三环 烷基的情况中，该环体系可以优选包含6-10个碳原子，更优选包含6-10 个碳原子。二环烷基的实例包括茚满基、莰基和降水片烷基。三环烷基 的实例包括金刚烷基。
表达"在说明书中的含义中"包括在其所有部分中的本申请，即特别 是指说明书、权利要求书、附图
和摘要。
本发明的化合物在通过各种途径(例如静脉内、肌内、口服)给药后 有效，特别是通过口服给药后。
述疾病的进程至少部分取决于加压素，即表现出加压素水平升高的、其 可间接地或间接地导致病理状态的疾病。
本发明还提供本发明化合物用于治疗和/或预防疾病的用途，所述疾 病例如，诸如是尿崩症、夜间遗尿、失禁、其中出现凝血障碍的疾病和 /或用于延迟排尿的用途。
本发明还提供本发明化合物用于治疗和/或预防下列疾病的用途 高血压、肺动脉高血压、心力衰竭、心肌梗塞形成、冠状动脉痉挛、不 稳定心绞痛、PTCA(经皮经腔冠状动脉血管成形术)、心肌局部缺血、肾 脏体系紊乱、浮肿、肾血管痉挛、肾皮质坏死、低钠血症、低钾血症、 Schwartz-Bartter综合征、胃肠道紊乱、胃炎性血管痉挛、肝硬化、胃肠 溃疡、呕吐、化疗期间出现的呕吐和》良途病。
本发明的化合物还可以用于治疗各种加压素依赖性疾病 (complaints),其表现出HPA轴中的中枢神经原因或改变(下丘脑-垂体陽 肾上腺轴)， 例如用于情感障碍如抑郁症和双相性精神障碍。这些包括例 如情感低落症、恐怖症、创伤后精神紧张性(精神)障碍、 一般焦虑障碍、 惊恐性障碍、季节性抑郁症和睡眠障碍。
焦虑障碍，例如，诸如二般性5焦虑症、恐怖症'r 二l后焦虑障碍、、恐慌
焦虑障碍、强迫观念与强迫性焦虑障碍、急性应激反应依赖性焦虑障碍 和社交恐怖症。本发明的化合物还可以进一步用于治疗记忆损伤、阿尔 茨海默氏病、精神病、精神障碍、睡眠障碍和/或柯兴综合症以及所有应 激反应依赖性疾病。
本发明还涉及药物组合物，其包含有效剂量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及适宜的药物载体。
这些药物载体根据药物形式和所需的给药模式进行选择。 本发明的通式(I)化合物或，如果合适的话，这些化合物的适宜的盐 可以用于制备口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部、气管内、鼻内、 经皮、阴道或直肠给药的药物组合物，所述药物组合物可以以单位剂型 的形式与常规药物载体混合给予动物或人，以用于预防或治疗上述障碍 或疾病。
适宜的单位剂型包括用于口服给药的形式，例如片剂、明胶胶嚢、 粉剂、粒剂、口服摄取的溶液或悬浮液，用于舌下、颊、气管内或鼻内 给药的形式，气雾剂，植入物，皮下、肌内或静脉内给药的形式以及直 肠给药的形式。
对于局部给药，本发明的化合物可以以乳剂、膏剂或洗剂的形式使用。
为了达到所需的预防或治疗效果，活性基本组分的剂量可以在0.01 至50 mg每kg体重每日的范围内变化。
每单位剂量可以包含0.05至5000 mg，优选1-1000 mg的活性组分 和与其结合的药物载体。这种单位剂量可以每日给药1-5次，这样给予 0.05-25 000 mg,优选1-5000 mg的日剂量。
如果固体组合物以片剂的形式被制备，那么主要的(即活性)组分与 药物载体如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等混合。
所述片剂可以用蔗糖、纤维素衍生物或其它合适物质包衣或者进行 其它处理，以使其具有持久或延迟的活性，和使得连续释放出预定量的 活性基础成分。
明胶胶嚢形式的制剂通过将活性组分与膨胀剂混合并将所得混合 物容纳在软或硬明胶胶嚢中获得。
糖浆或酏剂形式的制剂或者以滴剂形式给药的制剂可以含有活性 組分以及优选不含卡路里的甜味剂、作为防腐剂的对羟基苯甲酸曱酯或 对羟基苯甲酸丙酯、调味剂和适宜的颜料(colormg)。
水可分散性粉剂或粒剂可以包含与分散剂、润湿剂或悬浮剂如聚乙 烯吡咯烷酮类以及甜味剂或矫味剂混合的活性组分。
直肠或阴道给药通过使用栓剂实现，栓剂使用在肛温融化的粘合剂 进行制备，所述粘合剂例如是可可脂或聚乙二醇。肠胃外给药通过使用含水悬浮液、等渗盐溶液或无菌和可注射溶液起作用，其包含药理学适 宜的分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或聚乙二醇。
所述活性基础组分还可以配制成微胶嚢或中心体，如果适宜的话， 与 一种或多种载体或添加剂 一起进4亍配制。
除通式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐外，本发明的组合物 可以包含其它活性基础组分，所述其它活性基础组分对治疗如上所述的 损伤或障碍是有益的。
因此，本发明还涉及药物组合物，其包含多种活性基础组分，其中 这些活性基础组分中的至少 一种是本发明的化合物。
本发明化合物的制备
制备本发明化合物的合成路线的例子描述如下。 合成方案l(Rf曱基、乙基或叔丁基)
<formula>formula see original document page 68</formula>按照所用命名法，进一步选择下列名称以用于具有具体取代基的反应阶段k: R尸Cl, A产o-曱氧基苯基；m: R产Cl, A尸m-曱氧基苯基；n: R产Cl, A产p-甲氧基苯 基；o: R产Cl, R2=6-C1, A产Ph; p: R产H, A产o-曱氧基苯基。通式X的化合物可以以合成方案1所示的方式合成。在此所述步骤
的特征在于在羧酰胺(IX)(carboxamide)已经形成后的最后步骤中引入磺 酰胺来进行。苯并咪唑酮类化合物II-VI的合成和区域选择性亲电取代 反应根据文献(J.Org.Chem. 1995, 60, 1565-1582)进行。化合物VI的烷基 化反应例如可以在用强碱在溶剂中脱质子化后通过用oc-卣代羧酸酯处 理进4亍，所述强石咸例如ik丁醇钾或氬化钠，所述溶剂例如N,N-二甲基 甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)。此外，化合物VIIg(A产H)可以使用碱 在溶剂中通过化合物VI与卣代乙酸酯的烷基化反应获得，所述碱例如 碳酸铯，所述溶剂例如乙腈。从相应的R产碘的化合物开始，例如通过 化合物VIIb与氰化锌在DMF中在催化量钯四(三苯基膦)存在下加热或通 过与氰化钾和催化量的钯四(三苯基膦)在THF中加热，可以引入氰基作 为基团Ri(J.Med.Chem. 1996,39,5072-5082)。在酸性或碱性反应条件下 可以进行除去酯和叔丁氧羰基(Boc)基团。在所述情况中其中基团R4是 乙酯或甲酯，用5N氬氧化钠溶液在曱醇/水混合物中并随后进行含水后 处理，进行脱保护以得到化合物Vm。在所述情况中其中RzrdL丁基， 在三氟乙酸(TFA)在二氯曱烷(DCM)中的混合物中进行脱保护反应。使 用各自的胺或用(3-二曱基氨基丙基)乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)或者 使用固相-连接的碳化二亚胺在溶剂如DCM中，可以进行反应步骤以得 到所述羧酰胺(IX或X)。脱质子化后用石黄酰氯B-S02-C1处理，或者用强 碱如诸如叔丁醇钾或氢化钠，或者用三乙胺或固相-连接的叔胺碱在催 化量的N,N-二曱基-氨基吡啶(DMAP)存在下在溶剂如诸如DMF或THF中 处理，可以在化合物IX中进行游离苯并咪唑酮氮的磺酰化。化合物VIIc还可以由商业上可得到的2-硝基-4-氰基苯胺通过方案 la中所述的方法制备。
合成方案2
具有未取代的苯并咪唑酮基本结构的化合物Xd(R^氬)可以如合成 方案2所示合成(类似于合成方案1)。由化合物IV开始，烷基化(参见合 成方案l),得到化合物VIId。在所述情况中其中基团R4是乙酯或曱酯， 用5N氢氧化钠溶液在甲醇/水混合物中并随后进行含水后处理，进行脱 保护以得到化合物VIIId。如果114=叔丁基，还可能进行分步脱保护(首 先用异丙胺在THF中脱除氨基甲酸乙酯，然后用三氟乙酸(TFA)在二氯 曱烷(DCM)中的混合物脱除叔丁酯。这种分步选择性脱保护策略对不 同于一般合成方案2的衍生化反应是尤其合适的，并且颠倒反应顺序(例 如首先引入磺酰胺，然后合成羧酰胺)。合成方案3(Rf叔丁基；B例如4-甲氧基苯)
<image>image see original document page 71</image>
按照所用命名法，进一步选择下列名称以用于具有具体取代基的反应阶段k: R产Cl, A产o-曱氧基苯基；m: R产C1， A产m-甲氧基苯基；n: R产C1， A产p-甲氧基苯 基；o: R产Cl, R2=6-C1, A产Ph; p: R产H， A产o-曱氧基苯基。
如合成方案3中所述，从Rf叔丁基的化合物VII开始，可以用在 DCM中的2% TFA溶液选择性地除去Boc保护基。然后，用磺酰氯 B-S02C1在三乙胺和催化量DMAP存在下在溶剂如DMF或THF中处理， 以这种方式脱保护的苯并咪唑酮XI的氮原子可以转化为化合物XII。所 述叔丁酯XII用TFA和DCM的混合物脱保护后，得到游离羧酸XIII， 使用各种胺以及EDC1或用固相-结合的碳化二亚胺在溶剂如DCM中， 可以进行反应步骤以得到羧酰胺(XIV或XV)。如已经在合成方案1表明 的那样，在其它的合成步骤中，有可能改变起初引入的羧酰胺(XIV)。 这通过在反应步骤Vin ^ IX或XIII^XIV中使用二胺合成子(synthon) 成为可能，其中在每种情况下氮原子被保护基保护。酰胺偶合(VIII"^IX
或xni^xiv)后，可以除去此保护基，由此将该已经脱保护的氮原子可
以进一步衍生化。Boc保护基在TFA和DCM的混合物中脱保护，节基 保护基可以通过与氯曱酸(l-氯乙基)酯在DCM中反应并随后在曱醇 (MeOH)中加热由此形成的中间体进行脱保护。以这种方式获得的胺可以与醛或酮在还原剂如，诸如氰基硼氬化钠或固相-结合的三乙酰氧基硼
氢化物存在下在溶剂如THF中反应，得到各个叔胺X和XV(reductive amination: J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992,她edition., Wiley, New York, p. 411; 898)。
合成方案4: (R产Cl, R2=6-C1)
具有5,6-二氯-取代的苯并咪唑酮基本结构的通式(1)的化合物由1,2-二氨基-4,5-二氯苯与CDI在THF中反应获得。苯并咪唑酮XVI与Boc20 在THF中反应后并随后进行所述反应产物XVII与1当量XVI的歧化反 应，可以获得中间体XVIII并可以在合成方案1中类似于化合物VI用于 其它反应步骤以合成本发明的化合物。
合成方案5(R!=H, R2=6-C1)
具有6-氯-取代的苯并咪唑酮基本结构的通式(I)化合物(合成方案5) 以类似于合成方案1中的合成步骤VI^VII由化合物IV的烷基化反应获 得。然后，可以类似于合成方案1或2中的一般合成阶段VII^X进行 其它的反应步骤VIIe今Xe。 >=。合成方案6:
如合成方案6和6a中所述，正交保护的三胺XXI和XXIa,其具有 Boc和千基氨基保护基两者，可以由二(2-羟基乙基)胺在三个阶段中制 得。通过用千基溴和碳酸钾在溶剂如诸如丙酮中进行处理，二(2-羟基乙 基)胺可以转化为千胺XIX。在转化为盐酸盐后，通过与亚硫酰氯在溶剂 如诸如DCM中反应，获得所述二氯化物XX。该正交^f呆护的三胺XXI 可以由XX与Boc保护的二胺的伯氨基在碱如诸如碳酸氢钠存在下在溶 剂如诸如乙醇中反应获得。当对映体纯的胺(R)-和(S)-3-氨基-l-Boc-吡咯 烷或(R)-和(S)-3-氨基-l-Boc-哌啶用于反应步骤XX—XXI或手性化合物 XXIa时，当对映体纯的胺(R)-和(S)-3-氨基曱基-l-Boc-吡咯烷或(R)-和 (S)-3-氨基曱基-l-Boc-哌啶用于反应步骤XX^XXIa时，这种反应途径 还有可能合成对映体纯的化合物XXI。通过反应条件的化学区别以除去 各自的保护基，化合物XXI和XXIa使得可以两个仲氨基选择性地被衍 化。该Boc保护基可以在酸性反应条件下除去，例如，诸如用TFA和 DCM的混合物，然而千基可以通过氬化除去，或者用4巴/碳催化的氲气 除去，或者可以用氯曱酸(l-氯乙基)酯并通过随后加热除去。在其中Y是手性基团的情况中，所述化合物IX、 X、 XIV和XV可 以是非对映异构体的混合物。如果本发明的所述化合物X和XV是非对 映异构体的混合物，那么该非对映异构体可以通过制备性HPLC使用合 适的溶剂和柱材料进行分离。
下面通过实施例，将对本发明更详细地进行解释，但是本发明不受 所提及的实施例的限制。
具体实施方式
实4全部分
2-氧代苯并咪唑-l,3-二甲酸二乙酯(II)
在室温下，搅拌下，将25.0 g(154 mmol)焦碳酸二乙酯滴加到2-羟 基苯并咪唑和催化量的DMAP在干燥THF(120ml)中的悬浮液中。形成 一种溶液，同时将该混合物在室温下搅拌lh。在真空中除去溶剂，接着 将残余物在庚烷中变成淤浆。滤出固体，用庚烷洗涤并在真空中干燥。
收率16.6g(96。/o)浅棕色固体
1H-NMR (DMSO-d6): 1.37 (t, 7.1 Hz， 6H)， 4.43 (q, 7.1 Hz, 4H), 7.10-7.31 (m， 2H),
7.80-7.85 (m, 2H).
MS (API-ES,pos) m/z = 279 [M+H]+
2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-甲酸乙酯(IV)
在剧烈搅拌下，将11.0 g(39.5 mmol)2-氧代苯并咪唑-l,3-二甲酸二 乙酯(ni)、 5.30 g(39.5 mmol)2-羟基苯并咪唑和6.55 g(47.4 mmol)碳酸钾 在乙腈(200ml)中的混合物在回流下加热2h。然后，在真空中除去大部 分溶剂，将残余物与150mllN盐酸混合。将固体残余物过滤，用水洗 涤，在真空中干燥并用曱苯重结晶。
收率16.7g(100y。)浅棕色固体
1H-NMR (DMSO陽de): 1,35 (t， 7.1 Hz, 3H), 4.41 (q， 7.1 Hz， 2H), 7.01 (d， 8.3 Hz， 1H)， 7.21 (dd, 8.4 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (d， 1.9 Hz, 1H)， ".4 (bs, 1H). MS (API-ES,pos) m/z = 207 [M+H]+
6-氯-2-氧代-2,3-二氩苯并咪唑-l-曱酸乙酯(Va)
将7.00 g(33.9 mmol)2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-曱酸乙酯(IV)和 3.02 m1(37.3 mmol)硫酰氯在乙酸(卯ml)中的混合物在90。C下搅拌lh。将冷却后的反应混合物倾倒到水-水中。滤出析出的固体，用水洗涤，在 真空中干燥并用乙酸乙酯重结晶。
收率5.90g(72。/o)无色固体 1H-NMR (DMSO-d6): 1.32 (t, 7.1 Hz, 3H), 4.37 (q, 7.1 Hz, 2H)， 6.98 (d, 8,3 Hz， 1H)， 7.17 (d， 8.3 Hz， 1H)， 7.66 (s, 1H), ".4 (bs, 1H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 241, 243 [M+H]+
5-氯-2-氧代-2,3-二氬苯并咪唑-l-甲酸叔丁酯(VIa) 将8.17(33.9 mmol)6-氯-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-l-曱酸乙酉旨(Va) 在四氢呋喃(120 ml)中的溶液与8.89 g(40.7 mmol)Boc20和催化量的 DMAP混合，接着在室温下搅拌lh。然后，将3.81 m1(44.1 mmol)异丙 胺加入到该反应溶液中，接着将其再搅拌20 min。该反应溶液在真空中 进行浓缩并用庚烷变成淤浆。滤出固体，用庚烷洗涤并在真空中干燥。 收率8.30g(91。/。)无色固体
1H-NMR (DMSO-d6): 1.58 (s, 9H)， 7.01 (d， 2.0， 1H)， 7.10 (dd' 8.6 Hz, 2.0 Hz, 1H),
7.62 (d， 8.6 Hz, 1H), 11.1 (bs, 1H).
MS (API-ES,pos) m/z = 213, 215 [M+H-tBu]+
5,6-二氯-l,3-二氩苯并咪唑-2-酮(XVI)
在室温下，将5.49 g(33.9 mmol)l,l'-羰基二咪唑分批加入到搅拌下 的5.00 g(28.2 mmol)l,2-二氨基-4,5-二氯苯在THF(IOO ml)中的溶液中。 然后，该反应溶液在室温下搅拌过夜。将该反应混合物与水(60ml)混合 并在水浴中冷却。过滤析出的沉淀，用水洗涤并在真空中干燥。
收率5.83 g(100。/。)黑色固体
1H-NMR (DMSO-d6): 7.10 (s, 2H), 10.9 (s, 2H). MS (API-ES,pos) m/z = 203 [M+H]+
5,6-二氯-2-氧代苯并咪唑-1,3-二曱酸二叔丁酯(XVII) 在室温下，将3.70 g(17.0 mmol)Boc20加入到搅拌下的1.38 g(6.80 mmol)5,6-二氯-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮(XVI)和催化量的DMAP在干燥 THF中的悬浮液中。该反应溶液在室温下搅拌2h,然后在真空中除去溶 剂。将残余物在庚烷中变为淤浆，过滤，用庚烷洗涤并在真空中干燥。 收率2.33 g(85。/。)棕色固体1H-NMR (DMSO-d6): 1.59 (s， 18H), 7.91 (s, 2H). MS (API-ES,pos) m/z = 425 [M+Na]+
5,6-二氯-2-氧代-2,3-二氲苯并咪唑-l-曱酸叔丁S旨(XVin) 在剧烈搅拌下，将0.91 g(4.48 mmol)5,6-二氯-l,3-二氬苯并咪唑-2-酮、1.81 g(4.48 mmol)5,6-二氯-2-氧代苯并咪唑-l,3-二甲酸二叔丁酯 (XVin)和0.74 g(5.38 mmol)碳酸钾在乙腈(100 ml)中的混合物在回流下 加热2.5h。然后，在真空中除去大部分溶剂，将残余物与80ml 1N盐酸 混合。将固体残余物过滤，用水洗涤，在真空中干燥并用乙酸乙酯重结 晶。
收率1.38g(100。/o)黑色固体 1H-NMR (DMSO-d6): 1.58 (s, 9H), 7.19 (s' 1H), 7.77 (s, 1H)' 11.5 (bs, 1H). MS (API國ES，pos) m/z = 247, 249 [M+H-tBu]+
6-碘-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-甲酸乙酯(Vb)
将9.00 g(43.6 mmol)2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-甲酸乙酯(IV)和
14.2 g(87.3 mmol)—氯化碘在乙酸(100 ml)中的混合物在室温下搅拌5
min，然后在85。C下搅拌2.5h。将冷却后的反应混合物倾倒到水-水中。
滤出析出的固体，用水洗涤，在真空中干燥并用THF重结晶。
收率11.9g(82o/。)无色固体 1H-NMR (DMSO-d6): 1.34 (t， 7.1 Hz, 3H), 4.39 (q, 7.1 Hz, 2H), 6.85 (d， 8.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, 8.2 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (d, 1.5 Hz, 1H), 11.4 (bs, 1H). MS (API-ES，pos) m/z = 333 [M+H]+
5-碘-2-氧代-2,3-二氬苯并咪唑-l-甲酸叔丁酯(VIb) 将9.90(29.8 mmol)6-碘-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-曱酸乙酉旨(Vb)在 四氬呔喃(120 ml)中的溶液与7.81 g(35.7 mmol)Boc20和催4t量的 DMAP混合，接着在室温下搅拌lh。然后，将3.33 m1(38.8 mmol)异丙 胺加入到该反应溶液中，并将该反应溶液再搅拌45 min。该反应溶液在 真空中进行浓缩并用庚烷变成淤浆。滤出固体，用庚烷洗涤并在真空中 干燥。
收率8.70g(8P/。)无色固体1H-NMR (DMSO-d6): 1.57 (s, 9H), 7.27 (s, 1H), 7.37-7.48 (m' 2H), ".3 (bs, 1H). MS (API-ES，pos) m/z = 385 [M+Na〗+
溴-(2-甲氧基苯基)乙酸甲酯
搅拌下，将14.6g(81.2mmol)(2-曱氧基苯基)乙酸曱酯、15.2 g(85.3 mmol)N-溴琥珀酰亚胺和催化量的AIBN在四氯曱烷(180 ml)中的混合物 在回流下加热2h。将冷却后的反应溶液过滤，接着在真空中除去溶剂。 收率21.6g(100。/。)黄色油。
1H-NMR (CDCI3): 3.78 (s， 3H)， 3.87 (s， 3H)， 5.90 (s, 1H)， 6.88 (d， 8.31 Hz， 1H)， 6.99 (t, 7.5 Hz, 1H), 7.32 (dt, 7.6 Hz， 1.5 Hz' 1H), 7.61 (dd， 7.6 Hz, 1.5 Hz). MS (API-ES,pos) m/z = 259 [M+H]+
2-溴-3-苯基丙酸
将15.0 g(165 mmol)DL-苯丙氨酸和37.8 g(317 mmol)溶于80 ml水 中。在室温下，加入在水中的25 ml浓HBr,然后将该反应溶液冷却至 -l(TC。在-10。C搅拌下，在lh期间内，分批加入7.77 g(112 mmol)亚硝
酸钠，然后，将该反应溶液在0。C下搅拌6h。所述反应溶液用乙醚(4x60 ml)萃取，接着将合并的有机相在硫酸镁中干燥并在真空中除去溶剂。 收率18.0 g(86。/。)黄色油。
1H-NMR (DMSO-d6〉 3.10-3.18 (m, 1H)， 3.33-3.41 (m， 1H), 4.58-4.64 (m, 1H)， 7.20-7.49 (m, 5H), 13.2 (bs, 1H).
2-溴-3-苯基丙酸叔丁酯
将IO.I g(44.1 mmol)2-溴-3-苯基丙酸在乙酸^又丁酯(150 ml)中的混 合物在水/水浴中冷却。力o入0.5ml高氯酸，并将该反应溶液在室温下搅 拌过夜。将该反应溶液緩慢加入到饱和碳酸氬钠水溶液(200ml)中并分离 有机相。所述水相每次用60 ml乙酸乙酯萃取，萃取两次，接着将合并 的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并在硫酸镁中干燥，接着在真空中 除去溶剂。残余物用硅胶色谱提纯(流动相梯度20%乙酸在环己烷中)。 收率6.76 g(54。/。)无色油。
1H-NMR (CDCI3): 1.40 (s， 9H), 3.20 (dd, 14.0 Hz， 6.9 Hz， 1H)， 3.41 (dd, 14.0 Hz, 8.7 Hz, 1H)， 4.30 (dd, 8.7 Hz， 6,9 Hz， 1H)， 7.18-7.34 (m, 5H). MS (API-ES，pos) m/z = 307， 309 [M+Naf(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯
将25.0 g(150 ml)(3-甲氧基苯基)乙酸在干燥甲醇(250 ml)中的溶液 与2ml浓碌iJ臾混合并在回流下加热16h。该冷却后的反应溶液在真空中 进行浓缩，并将其加入到水-水中，每次用70ml的乙酸乙酯萃取，萃取 四次。该合并的有机萃取液用饱和NaCl溶液洗涤并在硫酸4美中干燥， 接着在真空中除去溶剂。收率28.3 g(100。/。)无色油。
1H-NMR (DMSO-d6): 3.61 (s, 3H), 3.64 (s， 2H)， 3.74 (s, 3H), 6.80-6.86 (m, 3H), 7.19-7.25 (m， 1H).
MS (API-ES,pos) m/z = 181 [M+H]+
溴(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯
搅拌下，将15.7g(87.1 mmol)(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯、16.3 g(91.5 mmol)N-溴琥珀酰亚胺和催化量的AIBN在四氯曱烷(150 ml)中的混合物 在回流下加热2h。将冷却后的反应溶液过滤，接着在真空中除去溶剂。
收率21.8g(100。/。)黄色油。
1H-NMR (DMSO-d6): 3.72 (s， 3H), 3,76 (s, 3H)， 5.90 (s， 1H), 6.92-6.97 (m， 1H)， 7,08-7.13 (m， 2H)， 7.28-7.34 (rn， 1H). MS (API-ES，pos) m/z = 261 [M+H]+
(4-甲氧基苯基)乙酸曱酯
将25.3 g(152 ml)(4-曱氧基苯基)乙酸在干燥甲醇(250 ml)中的溶液
与2 ml浓石克酸混合并在回流下加热16h。该冷却后的反应溶液在真空中
进行浓缩，并将其加入到冰-水中，每次用70ml的乙酸乙酯萃取，萃取
四次。该合并的有机萃取液用饱和NaCl溶液洗涤并在硫酸4美中干燥，
接着在真空中除去溶剂。
收率26.4g(96。/o)无色油。 1H-,R (DMSO-d6): 3.59 (s， 2H)， 3.60 (s, 3H), 3.73 (s， 3H), 6.87 (d, 8.6 Hz, 2H)， 7.17 (d, 8.6 Hz， 2H). MS (API-ES,pos) m/z = 181 [M+H]+
溴(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯
搅拌下，将13.4g(74.4mmol)(4-曱氧基苯基)乙酸曱酯、13.9g(78.1 mmol)N-溴琥站酰亚胺和催化量的AIBN在四氯曱烷(120 ml)中的混合物在回流下加热2h。将冷却后的反应溶液过滤，接着在真空中除去溶剂。
收率18.98 g(98。/。)黄色油。
1H-NMR (CDCI3): 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)' 5.35 (s, 1H), 6.88 (d， 8.7 Hz' 2H), 7.48 (d. 8.7 Hz, 2H).
MS (API-ES,pos) m/z = 179 [M+H-Br]+ 溴-苯基乙酸叔丁酯
将7.9 g(44.1 mmol)溴-苯基乙酸在乙酸叔丁酯(100 ml)中的混合物 在水/水浴中冷却。力口入0.5ml高氯酸，接着将该反应溶液在室温下搅拌 过夜。将该反应溶液緩慢加入到饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)中并分离有 机相。所述水相每次用60 ml乙酸乙酯萃取，萃取两次，接着将合并的 有机相用饱和碳酸氬钠水溶液洗涤并在硫酸镁中干燥，接着在真空中除 去溶剂。收率8.41 g(84。/o)无色油。
1H-NMR (CDCI3): 1.46 (s， 9H), 7.26 (s, 1H), 7.31-7.42 (m， 3H〉， 7.50-7.58 (m, 2H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 134 [M+H-tBu-Br]+
3-(叔丁氧羰基苯基甲基)-2-氧代-2,3-二氬苯并咪唑-1-甲酸乙酯 (VIId)
在氮气氛中，在加热-干燥的烧瓶中，将1.00 g(4.85 mmol)2-氧代-2,3-
二氢苯并咪唑-1 -甲酸乙酯(IV)溶于干燥DMF(20 ml)中。在0。C搅拌下，
加入203 mg(5.09 mmol)氬化钠(在矿物油中的60%悬浮液)，然后，该反
应溶液在室温下搅拌30min。重新在水浴中冷却后，加入1.44 g(5.33
mmol)溴-苯基乙酸叔丁酯，接着在水冷却下将该混合物搅拌lh,然后在
室温下搅拌2h。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，与10%氯化铵水溶液混合，
然后用乙酸乙酯(3x)萃取。该合并的有机相用水和饱和NaCl溶液洗涤，
在硫酸镁中干燥，接着在真空中进行浓缩。残余物用硅胶色谱提纯(流动
相梯度15-30%乙酸乙酯在环己烷中)。收率1.49g(78。/。)无色油。 1H-NMR (DMSO-d6): 1.37 (t, 7.0 Hz, 3H), 1.42 (s， 9H), 4.44 (q， 7.0 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.08-7.16 (m, 2H)， 7.32-7.42 (m, 3H)' 7.43-7.47 (m, 2H)， 7.76-7.82 (m, 1H).
MS (AP卜ES,pos) m/z = 341 [M+HMBu]+
(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-基)苯基乙酸叔丁酯(XId)将0.32 ml(3.72 ml)异丙胺加入到搅拌下的1.34 g(3.38 mmol)3-(叔丁 氧羰基苯基曱基)-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-l-曱酸乙酯(VIId)在THF(18 ml)中的溶液中，然后搅拌lh。在真空中除去溶剂，残余物用硅胶色i普 提纯(流动相梯度3-10%乙酸乙酯在二氯曱烷中)。收率1.04 g(9S。/o)无 色油。
1H-NMR (DMSO-ds): 1.41 (s， 9H), 6.18 (s, 1H)， 6.75-6.80 (m， 1H), 6.83-7.01 (m, 3H)，
7.29-7.43 (m, 5H), ".0 (bs, 1H).
MS (API陽ES，pos) m/z - 269 [M+H-tBuf
(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-基)苯基乙酸(VIIId)
将1.00 g(3.08 mmol)(2-氧代-2,3-二氬苯并咪唑-l-基)乙酸叔丁酯 (XId)溶于二氯甲烷(lO ml)中，接着在室温下搅拌下，加入三氟乙酸(6 ml)。该反应溶液搅拌2h,然后在真空中除去溶剂和过量三氟乙酸。该 残余物再次吸收到甲苯中，在真空中进行浓缩，然后在真空中干燥。收 率827mg(100。/。)白色固体。
1H-NMR (DMSO-d6): 6.21 (s， 1H), 7.76-7.01 (m, 4H), 7.28-7.46 (m, 5H), 11.0 (bs，
1H), 13.3 (bs, 1H).
MS (API-ES，pos) m/z = 269 [M+Hf苯基乙酸叔 丁酯(XIId)
在室温下搅拌下，将630 mg(3.05 mmol)4-曱氧基苯磺酰基氯加入到 900 mg(4.20 mmol)(2-氧代-2,3-二氲苯并咪唑-l-基)苯基乙酸叔丁酯 (VIIId)、0.77 mg(5.55 mmol)三乙胺和催化量的DMAP在四氲吹喃(25 ml) 中的溶液中，然后，将该混合物在室温下4觉4半16h。该反应溶液与水混 合并用乙酸乙酯(3x60ml)萃取。该合并的有机相用水和饱和盐水洗涤， 在石危酸镁中干燥，接着在减压下浓缩。残余物用硅胶色谱提纯(流动相梯 度10-25%乙酸乙酯在环己烷中)。收率910mg(66o/o)无色固体。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.22 (s, 9H), 3.85 (s， 3H)， 6.22 (s, 1H), 7.06-7.12 (m， 1H)， 7.14-7.22 (m, 4H), 7.29-7.35 (m, 5H)， 7.82-7,87 (m， 1H)， 7.98 (d, 8.9 Hz, 2H). MS (AP卜ES，pos) m/z = 439 [M+H-tBu]+
3-叔丁氧羰基曱基_5-氯-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-曱酸叔丁酯(VIIg)
将4.00 g(14.9 mmol)5-氯-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-l-曱酸叔丁酯 (VIa)、 3.19 g(16.4 mmol)溴乙酸叔丁酯和7.28 g(22.3 mmol)碳酸铯在乙 腈(80ml)中的混合物在回流下加热3h。在真空中除去溶剂，该残余物与 水混合，接着该含水混合物用乙酸乙酯萃取4次。该合并的有机相用饱 和NaCl溶液洗涤并在石危酸镁中干燥，接着在真空中除去溶剂。残余物 用硅胶色谱提纯(流动相梯度0-5%乙酸乙酯在二氯甲烷中)。
收率2.42g黄色固体。
1H-NMR (DMSO國cJ6): 1.42 (s, 9H)， 1.59 (s, 9H)， 4.62 (s， 2H)， 7.19 (dd, 8.6 Hz, 2.0 Hz， 1 H), 7.45 (d, 3,0 Hz)， 7.70 (d, 8.6 Hz, 1 H). MS (API陽ES,pos) m/z = 271, 273〖M+H-2tBu]+
(6-氯-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-基)乙酸叔丁酯(XIg) 将1.8 g(4.70 mmol)3-叔丁氧羰基曱基-5-氯-2-氧代-2,3-二氢苯并咪 唑-l-甲酸叔丁酯(VIIg)在100 ml的2%三氟乙酸甲在二氯甲烷中的溶液 在室温下搅拌16h。在真空中除去溶剂，残余物在真空中干燥。收率
1.32 g(iooy。)无色固体。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.41 (s， 9H)， 4.55 (s， 2H)， 6.97-7.04 (m， 2H)， 7.25 (d, 1.8 Hz, 1H), 11.1 (bs， 1H).
MS (API陽ES，pos) m/z = 305， 307 [M+H]+乙酸叔 丁酯(XIIg)
在室温下搅拌下，将0.96 g(4.62 mmol)4-甲氧基苯磺酰基氯加入到 1.18 g(4.20 mmol)(6-氯-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-l-基)乙酸叔丁酯 (XIg)、 1.16 g(8.40 mmol)三乙胺和催化量的DMAP在四氢吹喃(20 ml)中 的溶液中，然后，将该混合物在室温下搅拌16h。该反应溶液与水混合 并用乙酸乙酯(3x60ml)萃取。该合并的有机相用水和饱和盐水洗涤，在 硫酸镁中干燥，接着在减压下浓缩。残余物用硅胶色谱提纯(流动相梯度 15-45%乙酸乙酯在环己烷中)。收率1.22 g(64o/o)无色固体。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.30 (s, 9H), 3.84 (s， 3H), 4.56 (s， 2H)， 7.17 (d， 8.8 Hz， 2H)， 7.26 (dd, 8.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (s， 1H), 7.81 (d, 8.6 Hz， 1H), 7.97 (d, 8.8 Hz, 2H). MS (AP卜ES，pos) m/z = 397， 399 [M+hMBu]+0氣j-氧代j,^二氢苯并咪唑-i-基)乙酸(vnig)
将1.92 g(5.02 mmol)3-叔丁氧羰基曱基-5-氯-2-氧代-2,3-二氢苯并咪 唑陽l-甲酸叔丁酯(VIIg)溶于二氯曱烷(40 ml)中，接着在室温下搅拌下， 加入三氟乙酸(15ml)。将该反应溶液搅拌2h,然后在真空中除去溶剂和 过量三氟乙酸。该残余物再次吸收到甲苯中，在真空中进行浓缩，然后
在真空中干燥。收率1.sog(iooy。)白色固体。
1H-NMR (DMSO-d6): 4.56 (s， 2H), 6.95-7.04 (m, 2H)， 7.28 (s， 1H)， 11.1 (s, 1H)， 13.0 (bs, 1H).
MS (API-ES,pos) m/z = 227， 229 [M+H]+乙酸 (扁g)
将1.10 g(2.43 mmol)[6-氯-3-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢苯
并咪唑-l-基]乙酸叔丁酯(XIIg)溶于二氯曱烷(40ml)中，接着在室温下在
搅拌下，加入三氟乙酸(20ml)。将该反应溶液搅拌2h,然后在真空中除
去溶剂和过量三氟乙酸。该残余物再次吸收到甲苯中，在真空中进行浓
缩，然后在真空中干燥。收率0.82g(95。/。)白色固体。 MS (API-ES，pos) m/z = 397， 399 [M+H]+
5-氯-3-(乙氧羰基苯基曱基)-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-甲酸叔丁 酯(Vila, 114=乙基)
在氮气氛中，在加热-干燥的烧瓶中，将2.00 g(7.44 mmol)5-氯-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-甲酸叔丁酉旨(VIa)溶于干燥DMF(20 ml)中。在0 。C搅拌下，加入313mg(7.82mmol)氬化钠(在矿物油中的60%悬浮液)， 然后该反应溶液在室温下搅拌30mm。重新在水浴中冷却后，加入1.99 g(8.19mmol)溴-苯基乙酸乙酯，接着在水冷却下将该混合物搅拌lh,然 后在室温下搅拌2h。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，与10%氯化铵水溶液 混合，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。该合并的有机相用水和饱和NaCl溶液 洗涤，在硫酸镁中干燥，接着在真空中进行浓缩。残余物用硅胶色谱提 纯(流动相梯度20-60%乙酸乙酯在环己烷中)。收率3.40 g(100。/o)黄色 油。1H-NMR (DMSO-d6): 1.20 (t， 7.1 Hz, 3H), 1.60 (s， 9H)， 4.26 (q， 7.1 Hz， 2H)， 6.43 (s. 1H)， 7.10 (s, 1H), 7.15-7.20 (m， 1H)， 7.35-7.43 (m, 3H), 7.44-7.50 (m， 2H), 7.72 (d, 8.6 Hz, 1H).
MS (API-ES,pos) m/z = 375, 377 [M+H-tBu+
3-(叔丁氧羰基苯基甲基)-5-氯-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-曱酸叔丁 酉旨(VIIa, Rf叔丁基)
在氮气氛中，在加热-干燥的烧瓶中，将4.00 g(14.9 11111101)5-氯-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-甲酸叔丁酯(VIa)溶于干燥DMF(60 ml)中。在0 。C搅拌下，加入625 mg(lS石mmol)氢化钠(在矿物油中的60%悬浮液)， 然后该反应溶液在室温下搅拌30min。重新在水浴中冷却后，加入4.44 g(16.4mmol)溴-苯基乙酸叔丁酯，接着在冰冷却下将该混合物搅拌lh, 然后在室温下搅拌2h。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，与10%氯化铵水溶 液混合，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。该合并的有机相用水和饱和NaCl 溶液洗涤，在硫酸镁中干燥，接着在真空中进行浓缩。残余物用硅胶色 语提纯(流动相梯度15-35%乙酸乙酯在环己烷中)。收率6.91 g(100%) 黄色油。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.43 (s, 9H), 1.60 (s， 9H), 6.30 (s, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 7.17 (dd, 8.6 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.34-7.48 (m, 5H), 7.71 (d, 8.6 Hz, 1H). MS (AP卜ES，pos) m/z = 347， 349 [M+H-2tBu]+
(6-氯-2-氧代-2,3-二氬苯并咪唑-l-基)苯基乙酸(VIIIa) 在(TC下，将14.0 g(350 mmol)氲氧化钠加入到搅拌下的3.43 g(7.96 mmol)5-氯-3-(乙氧羰基苯基甲基)-2-氧代-2,3-二氬苯并咪唑-l-曱酸叔丁 酯(VIIa, R广叔丁基)在80 ml曱醇/水(7:l)中的溶液中以获得5N NaOH溶 液。随后，将该反应溶液在(TC下搅拌lh,然后用IOO ml水稀释并用浓 盐酸调节到p1^0。所述水相用乙酸乙酯(5x 60 ml)萃取，接着将合并的 有机相在硫酸镁中干燥，并在真空中除去溶剂。收率2.50 g(100y。)黄 色固体。
1H-NMR (DMSO-d6): 6.21 (s， 1H)， 6.84 (s, 1H)， 6.99 (s, 2H), 7.31-7.45 (m, 5H),
11.22, (s， 1H), 13.4 (bs， 1H).
MS (API-ES,pos) m/z = 303, 305 [M+H]+0氯J-氧代J,^二氢苯并咪唑-l-基)苯基乙酸叔丁酯(XIa) 将3.00(6.53 mmol)3-(叔丁氧羰基苯基甲基)-5-氯-2-氧代-2,3-二氢苯 并咪唑-l-曱酸叔丁酯(VIIa)溶于100 ml 2%三氟乙酸的二氯甲烷溶液 中，接着在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂和过量的三氟乙酸， 接着将该残余物吸收到甲苯中，在真空中进行浓缩并干燥。收率 2.35(100%)白色固体。
1H-NMR (DMSO-ds): 1.42 (s, 9H), 6.19 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 7.31-7.48
(m, 5H), 11.2 (bs' 1H).
MS (AP卜ES,pos) m/z = 303, 305 [M+H-tBu]+苯基乙 酸^又丁酯(XIIa)
在室温下，将2.36 g(11.4 mmol)4-甲氧基苯磺酰基氯加入到搅拌下 的3.72 g(10.4 mmol)(6-氯-2-氧代-2,3-二氪-苯并咪唑-l-基)苯基乙酸叔丁 酯(XIa)、 2.91(20.7 mmol)三乙胺和催化量的DMAP在四氢呋喃(40 ml) 中的溶液中，然后，将该混合物在室温下搅拌16h。该反应溶液与水混 合并用乙酸乙酯(3x60 ml)萃取。该合并的有机相用水和饱和盐水洗涤， 在硫酸镁中干燥，接着在减压下浓缩。残余物用硅胶色谱提纯(流动相梯 度10-30%乙酸乙酯在庚烷中)。收率4.18g(76。/o)无色固体。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.21 (s， 9H), 3.85 (s, 3H), 6.24 (s, 1H)， 7.19 (d， 9.0 Hz, 2H)， 7.24-7.29 (m, 2H)， 7.33-7.37 (m, 5H), 7.84 (d， J = 9.2 Hz， 1H), 7.98 (d， 9.0 Hz, 2H) MS (API-ES,pos) m/z = 473, 475 [M+H-tBu]+
6-氯-3-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-l-基]苯基乙 酸(XIIIa)
将4.60 g(8.70 mmol)[6-氯-3-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氬苯 并咪唑-l-基]苯基乙酸叔丁酯(XIIa)溶于二氯曱烷(50 ml)中，接着在室 温下在搅拌下加入三氟乙酸(25 ml)。将该反应溶液搅拌2h,然后在真 空中除去溶剂和过量三氟乙酸。该残余物再次吸收到甲苯中，在真空 中进行浓缩，然后在真空中干燥。收率4.12mg(100。/。)白色固体。
1H-NMR (DMSO-d6): 3.86 (s, 3H)， 7.17 (d, 9.0 Hz, 2H), 7.16-7.27 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 5H)， 7.82 (d， 8.7 Hz, 1H)， 7.96 (d, 9.0 Hz， 2H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 473, 475 [M+H]+3-(叔丁氧羰基苯基甲基)-5-碘-2-氧代-2,3-二氲-苯并咪唑-l-曱酸叔
丁酯(xnb)
在氮气氛中，在加热-干燥的烧瓶中，将3.00 g(8.33 mmol)5-碘隱2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-曱酸叔丁酯(VIb)溶于干燥DMF(50 ml)中。在0 。C搅拌下，加入364 mg(5.09mmol)氬化钠(在矿物油中的60%悬浮液)， 然后该反应溶液在室温下搅拌30min。重新在水浴中冷却后，力口入2.37 g(8.75mmol)溴-苯基乙酸叔丁酯，接着在水冷却下将该混合物搅拌lh， 然后在室温下搅拌2h。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，与10%氯化铵水溶 液混合，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。该合并的有机相用水和饱和NaCl 溶液洗涤，在硫酸镁中干燥，接着在真空中进行浓缩。残余物用硅胶色 谱提纯(流动相梯度10-30%乙酸乙酯在环己烷中)。收率4.20 g(91%) 无色固体。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.42 (s, 9H)， 1.59 (s， 1H), 7.27 (s， 1H), 7.33-7.48 (m， 6H)， 7.53 (m， 1H).
MS (API-ES,pos) m/z = 438 [M+H-2tBu+
3-(乙氧羰基苯基甲基)-5-碘-2-氧代-2,3-二氬-苯并咪唑-l-甲酸叔丁 酉旨(VIIb,R^乙基)
在氮气氛中，在加热-干燥的烧瓶中，将1.16 g(3.22 mmol)5-石典-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-曱酸叔丁酯(VIb)溶于干燥DMF(25 ml)中。在0 。C搅拌下，加入136mg(3.38mmol)氢化钠(在矿物油中的60%悬浮液)， 然后该反应溶液在室温下搅拌30min。重新在水浴中冷却后，加入861 mg(3.54 mmol)溴-苯基乙酸乙酯，接着在水冷却下将该混合物搅拌lh, 然后在室温下搅拌2h。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，与10%氯化4妄水溶 液混合，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。该合并的有机相用水和饱和NaCl 溶液洗涤，在硫酸镁中干燥，接着在真空中进行浓缩。残余物用硅胶色 谱提纯(流动相梯度5-45%乙酸乙酯在庚烷中)。收率1.53 g(91。/o)无色 油。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.19 (t, 7.1 Hz, 3H), 1.59 (s, 9H), 4.21-4.28 (m, 2H), 6.41 (s，
1H), 7.32-7.55 (m, 8H).
MS (AP卜ES，pos) m/z = 467 [M+hMBu]+
(6J舆-2-氧代-2,3-二氬苯并咪唑-l-基)苯基乙酸(VIIIb)将1.50 g(2.73 mmol)3-(叔丁氧羰基苯基曱基)-5-碘-2-氧代-2,3-二氬 苯并咪唑-l-曱酸叔丁酯(XIIb)溶于二氯甲烷(16 ml)，接着在室温下搅拌 下加入三氟乙酸(IO ml)。将该反应溶液搅拌2h,然后在真空中除去溶 剂和过量三氟乙酸。该残余物再次吸收到甲苯中，在真空中进行浓 缩，然后在真空中干燥。收率1.10g(100。/。)黄色固体。
1H-NMR (DMS〇-d6): 6.14 (s, 1H)， 6.83 (d, 8,1 Hz, 1H)， 7.09 (s， 1H)， 7.23-7.43 (m, 6H), 11.2 (s， 1H).
MS (AP卜ES，pos) m/z = 396 [M+H]+
3-叔丁氧羰基曱基-5-碘-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯
(vnj)
将1.90 g(5.27 mmol)5-碘-2-氧代-2,3-二氬-苯并咪唑-l-甲酸叔丁酯 (VIb)、 1.13 g(5.80 mmol)溴乙酸^又丁酯和2.23 g(6.86 mmol)碳酸铯在乙 腈(60ml)中的混合物在回流下加热3h。在真空中除去溶剂，将水加入到 该残余物中，接着该含水混合物用乙酸乙酯萃取四次。该合并的有机相 用饱和NaCl溶液洗涤并在硫酸镁中干燥，接着在真空中除去溶剂。残 余物用硅胶色谱提纯(流动相梯度15-40%乙酸乙酯在庚烷中)。收率2.26 g(90。/。)白色固体。
1H-,R (DMSO-d6): 1.43 (s, 9H), 1.59 (s， 9H), 4.60 (s， 2H), 7.47-7.53 (m， 2H)， 7.67 (s，1H).
MS (API-ES,pos) m/z = 363 [M+H-2tBu]+
(6-碘-2-氧代-2,3-二氬苯并咪唑-l-基)乙酸(VIIIj)
将2.10 g(4.43 mmol)3-叔丁氧羰基曱基-5-碘-2-氧代-2,3-二氢苯并咪 唑-l-曱酸叔丁S旨(VIIj)溶于二氯曱烷(50 ml)中，接着在室温下搅拌下加 入三氟乙酸(25 ml)。将该反应溶液搅拌2h,然后在真空中除去溶剂和 过量三氟乙酸。该残余物再次吸收到甲苯中，在真空中进行浓缩，然 后在真空中干燥。收率1J9g(99。/o)白色固体。 MS (API-ES,pos) m/z = 319 [M+H]+
3-(叔丁氧羰基苯基曱基)-5-氰基-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-甲酸叔 丁酉旨(VIIc)
将1.74(3.16 mmol)3-(叔丁氧羰基苯基甲基)-5-碘-2-氧代-2,3-二氲苯并咪唑_1_甲酸叔丁酯(XIIb)溶于20 ml干燥DMF中并在氮气流中搅拌20 min 。力。入482 mg(4.11 mmol)氰化锌(II)和 292 mmol(0.25 mmol)Pd[P(Ph)3]4,接着将该反应溶液在8(TC搅拌1.5 h。将该冷却后的 反应溶液与70 ml水混合并用乙酸乙酯(3x)萃取。该合并的有机相用饱 和NaCl溶液洗涤并在^5危酸镁中干燥，接着在真空中除去溶剂。残余物 用硅胶色谱提纯(流动相梯度10-30%乙酸乙酯在环己烷中)。收率1.08 g(76。/。)白色固体。
1H-NMR (DMSO-de): 1.43 (s, 9H)， 1.61 (s, 9H), 6.32 (s, 1H), 7.34-7.51 (m, 6H), 7.61 (d， 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d' 8.4 Hz, 1H). MS (API-ES,pos) m/z = 338 [M+H-2tBu]+
(6-氰基-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-基)苯基乙酸叔丁酯(XIc) 将2.40(5.34 mmol)3-(叔丁氧羰基苯基曱基)-5-氰基-2-氧代-2,3-二氬 苯并咪唑-l-甲酸叔丁酉旨(VIIc)溶于200 ml 2%浓度的三氟乙酸的二氯甲 烷溶液中，接着在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂和过量的三氟乙 酸，接着将该残余物吸收到曱苯中，在真空中进行浓缩并干燥。收率 2.10(100%)白色固体。
1H-NMR (DMSO-d6〉 1.43 (s, 9H), 6.23 (s， 1H), 7.16 (d' 8.1 Hz, 1H)， 7.21 (s， 1H), 7.34-7.48 (m, 6H), ".7 (bs, 1H). MS (API-ES,pos) m/z = 372 [M+Na]+苯基 乙酸^又丁酯(XIIc)
在室温下搅拌下，将1.63 g(7.87 mmol)4-曱氧基苯磺酰氯加入到 2.50 g(7.16 mmol)(6-氰基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-l-基)苯基乙酸叔丁 酯(XIc)、 1.98 m1(14.3 mmol)三乙胺和催化量的DMAP在四氬吹喃(60 ml) 中的溶液中，然后，将该混合物在室温下搅拌16h。该反应溶液与水混 合并用乙酸乙酯(3x60ml)萃取。该合并的有机相用水和饱和盐水洗涤， 在硫酸镁中干燥，接着在减压下浓缩。残余物用硅胶色谱提纯(流动相梯 度10-40%乙酸乙酯在环己烷中)。收率2.90g(78。/。)无色固体。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.21 (s， 9H), 3.86 (s， 3H), 6.27 (s, 1H)， 7.19 (d， 9.0 Hz, 2H)， 7.32-7.44 (m， 5H)， 7.67-7.74 (m, 2H)， 7.98-8.04 (m, 3H). MS (API-ES,pos) m/z = 542 [M+Na]+3-(叔丁氧羰基-苯基曱基)-5-氰基-2-氧代-2,3-二氬-苯并咪唑-1-曱酸
叔丁酯(VIIc)(可选路线)
1. (4-氰基-2-硝基苯基)-氨基曱酸叔丁酯
在10min内，向4-氨基-3-硝基爷腈(5.0 g， 30.7 mmol)、 4-二曱基氨 基吡咬(催化量)在CH2C12(87 ml)和N,N-二异丙基乙胺(5.3 ml, 30.7 mmol) 中的冷却下的悬浮液中滴加连二》灰酸二ik丁酯(6.7 g, 30.7 mmol)在 CH2Cl2(38ml)中的溶液。将所述悬浮液在室温下搅拌4小时。然后，力口 入连二碳酸二叔丁酯(0.34 g, 1.53 mmol),接着将所得溶液再搅拌1小 时。该反应混合物用10%柠檬酸水溶液、盐水洗涤，在Na2S04中干燥， 过滤，接着在真空中进行浓缩。该残余物用快速硅胶色谱法提纯，使用 含30%乙酸乙酯的正庚烷作为洗脱液，得到浅黄色固体形式的(4-氰基-2-硝基苯基)-氨基甲酸叔丁酯(6.4 g, 79%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 1.46 (s， 9H), 7.87 (d， 8.6 Hz, 1H), 8.07 (dm, 8.6 Hz， 1H)， 8.49 (brs， 1H)， 10.0 (br s， NH). MS (API-ES, pos) m/z = 264.30 [M+H]+.
2. (2-氨基-4-氰基苯基)-氨基甲酸叔丁酯
向(4-氰基-2-硝基苯基)-氨基甲酸叔丁酯(3.6 g, 13.8 mmol)在曱醇(18
ml)、乙酸乙酯(28ml)和三乙胺(1.9ml， 13.6 mmol)中的溶液中加入10%
Pd/碳(0.73 g, 0.69 mmol)。该反应混合物在1 atmH2下氢化24小时，通
过硅藻土过滤并在真空中进行浓缩。该残余物用快速硅胶色谱法提纯，
使用含20%乙酸乙酯的正庚烷作为洗脱液，得到浅黄色固体形式的(2-
氨基-4-氰基苯基)-氨基曱酸叔丁酯(2.6 g, 82%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 1.48 (s, 9H), 6.93 (dm， 8.3 Hz， 1H)， 6,99 (br s, 1H),
7.57 (d, 8.3 Hz， 1H)， 8.56 (brs, NH).
MS (API-ES, pos) m/z = 178.10 [M+H陽'Bu] +.
3. 5-氰基-2-氧代-2,3-二氩-苯并咪唑-l-甲酸叔丁酯 向冷却下的(2-氨基-4-氰基苯基)-氨基曱酸叔丁酯(2.1 g, 8.8 mmol)
在CH2C12(50 ml)和三乙胺(1.22 ml， 8.8 mmol)中的溶液中緩慢地加入三 光气(0.94g, 3.2mmol)在CH2Cl2(50ml)中的溶液。该反应在室温下搅拌 3小时，用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤，在Na2S04中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。该残余物用快速硅胶色谱法提纯，使用在正庚 烷中的30%-60%梯度乙酸乙酯作为洗脱液，得到白色固体形式的5-氰基
-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-l-甲酸叔丁酯(1.7g, 75%)。
1H-NMR (楊MHz, DMSO陽de): 5 1.59 (s, 9H)， 7.39 (d， 1.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, 8.3 Hz' 1.5 Hz, 1 H), 7.76 (d, 8.3 Hz， 1 H), 11.59 (br s, NH). MS (API-ES, pos) m/z = 260.15 [M+H] +.
4. 3-(叔丁氧羰基-苯基曱基)-5-氰基-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-l-曱 酸叔丁酯(VIIc)
在N2气氛中，向冷却下的5-氰基-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-l-甲酸 A又丁酯(808 mg,3.1 mmol)在干燥DMF(15 ml)中的溶液中加入NaH(在矿 物油中的60%分散液，131 mg, 3.3mmo1)。该反应在室温下搅拌15min。 然后在0。C加入溴-苯基乙酸叔丁酯(887 mg， 3.3 mmol)在DMF(5 ml)中 的溶液。该反应在室温下搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释，用水、饱和 NH4C1水溶液、盐水洗涤，在Na2S04中干燥，过滤，然后在真空中进 行浓缩。该残余物用快速硅胶色谱法提纯，使用在正庚烷中的15%乙酸 乙酯作为洗脱液，得到白色固体形式的3-(叔丁氧羰基-苯基甲基)-5-氰基 -2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-曱酸叔丁酉旨0/110)(1.1 g, 78%)。苯基
乙酸paiic)
将1.75 g(3.37 mmol)[6-氰基-3-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢 苯并咪唑-l-基]苯基乙酸叔丁酯(XIIc)溶于二氯曱烷(20 ml)中，接着在室 温下在搅拌下加入三氟乙酸(10ml)。将该反应溶液搅拌2h,然后在真空 中除去溶剂和过量三氟乙酸。该残余物再次吸收到甲苯中，在真空中进 行浓缩，然后在真空中干燥。收率1.49g(96。/。)白色固体。 1H-NMR (DMSO-d6): 3.87 (s, 3H)， 6.28 (s， 1H)， 7.18 (d， 9.0 Hz, 2H), 7.29-7.41 (m， 5H)， 7,64 (s, 1H), 7.69 (d, 8.5 Hz, 1H), 7.95-8.03 (m， 3H), 13.7 (bs, 1H). MS (AP卜ES'pos) m/z = 464 [M+H]+
(6-氰基-2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-l-基)苯基乙酸(VIIIc) 将695 mg(1.55 mmol)的3-(叔丁氧羰基苯基甲基)-5-氰基-2-氧代 -2,3-二氢苯并咪唑-l-甲酸叔丁酯(VIIc)溶于二氯曱烷(30 ml)中，接着在在室温搅拌下加入三氟乙酸(20ml)。将该反应溶液搅拌2h,然后在真空 中除去溶剂和过量三氟乙酸。该残余物再次吸收到曱苯中，在真空中进 行浓缩，然后在真空中干燥。收率449 mg(99。/。)白色固体。
1H-國R (DMSO-d6): 6.25 (s， 1H)， 7.15 (d， 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.33-7.52 (m， 6H), 11.65 (s, 1 H), 13.53 (bs, 1 H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 294 [M+H]+
5-氯-3-[甲氧羰基-(3-曱氧基苯基)甲基]-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-曱酸叔丁酉旨(VIIm, Rf甲基)
在氮气氛中，在加热-干燥的烧瓶中，将2.50 g(9.30 mmol)5-氯-2-氧代-2,3-二氲苯并咪唑-l-曱酸叔丁酯(VIa)溶于DMF(50 ml)中。在(TC搅 拌下，加入391印g(义"mmol)氢化钠(在矿物油中的60%悬浮液)，然后 该反应溶液在室温下搅拌30min。重新在水浴中冷却后，加入2.65 g(10.2 mmol)溴(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯，接着在水冷却下将该混合物搅拌lh, 然后在室温下搅拌2h。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，与10%氯化铵水溶 液混合，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。该合并的有机相用水和饱和NaCl 溶液洗涤，在硫酸镁中干燥，接着在真空中进行浓缩。残余物用硅胶色 语提纯(流动相梯度15-40%乙酸乙酯在庚烷中)。收率3.23g(78。/。)黄色 油。
1H-NMR (DMSO-ds): 1.60 (s, 9H), 3.74 (s, 3H)， 3.77 (s， 3H), 6.39 (s, 1H)， 6.96 (dd, 8.2 Hz， 2.2 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m， 2H)， 7.13-7.21 (m, 2H), 7.29-7.36 (m， 1H), 7.72 (d, 8.6 Hz, 1H).
MS (API-ES，pos) m/z = 391， 393 [M+hMBu]+
(6-氯-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)-(3-曱氧基苯基)乙酸(VIIIm) 在0。C下，在搅拌下将10.0g(250 mmol)氢氧化钠加入到1.46 g(3.27 mmol)5-氯-3-[甲氧羰基-(3-曱氧基苯基)-甲基]-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑 -l-甲酸叔丁酯(VIIm)在50 ml甲醇/水(4:l)中的溶液中，以获得5NNaOH 溶液。随后，该反应溶液在0。C下搅拌2h,然后用100ml水稀释并用浓 盐酸调节到？11=0。所述水相用乙酸乙酯(5x60ml)萃取，接着将合并的 有机相在硫酸镁中干燥，并在真空中除去溶剂。收率950 mg(87。/。)白 色固体。1H-NMR (DMSO-d6): 3.73 (s, 3H), 6.17 (s， 1H)， 6.88-6.S5 (m， 2H), 6.97-7.04 (m， 4H),
7.27-7.34 (m, 1H), 11.2 (s, 1H).
MS (API-ES,pos) m/z = 333， 335 [M+H]+
5-氯-3-[曱氧羰基-(4-曱氧基苯基)甲基]-2-氧代-2,3-二氬苯并咪唑-1-曱酸叔丁酯(VIIn, Rf甲基)
在氮气氛中，在加热-干燥的烧瓶中，将1.34 g(4.99 mmol)5-氯-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-甲酸叔丁S旨(VIa)溶于干燥DMF(20 ml)中。在0 。C搅拌下，加入210 mg(5.24 mmol)氢化钠(在矿物油中的60%悬浮液)， 然后该反应溶液在室温下搅拌30min。重新在水浴中冷却后，加入1.42 g(5.49 mmol)溴-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯，接着在水冷却下将该混合物搅 拌lh,然后在室温下搅拌2h。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，与10%氯 化铵水溶液混合，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。该合并的有机相用水和饱 和NaCl溶液洗涤，在硫酸镁中干燥，接着在真空中进行浓缩。残余物 用硅胶色谱提纯(流动相梯度15-30%乙酸乙酯在庚烷中)。收率2.02 g(9P/o)无色固体。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.59 (s， 9H), 3,75 (s, 3H)， 3.76 (s, 3H)， 6.37 (s, 1H)， 6.95 (d， 8.7 Hz， 2H)， 7.15-7.20 (m， 2H)， 7.41 (d, 8.7 Hz, 2H), 7.71 (d， 8.6 Hz， 1H). MS (API-ES,pos) m/z = 391， 393 [M+hMBu]+
(6-氯-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1 -基)-(4-甲氧基苯基)乙酸(VIIIn) 在0。C下并搅拌下，将12.0 g(300 mmol)氢氧化钠加入到1.92 g(4.30 mmol)5-氯-3-[甲氧羰基-(4-甲氧基苯基)-曱基]-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑 -l-甲酸叔丁酉旨(Vnn)在70 ml曱醇/水(5:2)中的溶液中，以获得5N NaOH 溶液。随后，该反应溶液在(TC下搅拌lh,然后用IOO ml水稀释并用浓 盐酸调节到pH二O。所述水相用乙酸乙酯(5x60ml)萃取，接着将合并的 有机相用2N HC1洗涤并在石危酸镁中干燥，接着在真空中除去溶剂。收 率1.42g(100。/o)黄色固体。
1H-NMR (DMSO-ds): 3.74 (s, 3H)， 6.14 (s. 1H), 6.85 (s， 1H), 6.91-7.00 (m， 4H), 7.36
(d， 8.7 Hz, 2H)， 11.2 (s, 1H).
MS (AP卜ES，pos) m/z = 333, 335 [M+H]+
5,6-二氯-3-(乙氧羰基苯基曱基)-2-氧代-2,3-二氩苯并咪唑-1-甲酸叔丁酉旨(VIIO, 114=乙基)
以类似于化合物(VIIa, Rzr叔丁基)进行制备。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.20 (t, 7.1 Hz， 3H)， 1.60 (s， 9H), 4.27 (q， 7.1 Hz, 2H)， 6.43 (s， 1H), 7.28 (s, 1H), 7,36-7.44 (m, 3H)， 7.46-7.50 (m, 2H)， 7.88 (s, 1H). MS (AP卜ES，pos) m/z = 464 [M+H]+
(5,6-二氯-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-基)苯基乙酸(Vino) 在(TC下，在搅拌下，8.00 g(200 mmol)氬氧化钠加入到610 mg(1.31 mmol)5,6-二氯-3-(乙氧羰基苯基甲基)-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-甲酸 叔丁酯(VIIo)在50ml曱醇/水(3:2)中的溶液中，以获得5NNaOH溶液。 随后，该反应溶液在室温下搅拌30min,然后用100ml水稀释并用浓盐 酸调节到p1^0。所述水相用乙酸乙酯(4x60ml)萃取，接着将合并的有 机相在硫酸镁中干燥，并在真空中除去溶剂。收率455 g(100。/。)无色固 体。
1H-NMR (DMSO-d6): 6.22 (s, 1H)， 7.01 (s， 1H), 7.20 (s, 1H), 7.31-7.44 (m, 5H)， 11.4
(s, 1H)， 13.53 (bs， 1H).
MS (API-ES,pos) m/z = 337, 339 [M+H]+
6-氯-3-(乙氧羰基苯基甲基)-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-甲酸乙酯 (VIIe, Rf乙基)
在氮气氛中，在加热-干燥的烧瓶中，将1.38 g(5.73 mmol)6-氯-2-氧代-2,3-二氪苯并咪唑-l-曱酸乙酯(Va)溶于干燥DMF(20 ml)中。在0°C 搅拌下，加入240 mg(6.02mmol)氢化钠(在矿物油中的60%悬浮液)，然 后该反应溶液在室温下搅拌30min。重新在水浴中冷却后，加入1.53 g(6.31 mmol)溴-苯基乙酸乙酯，接着在水冷却下将该混合物搅拌lh,然 后在室温下搅拌2h。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，与10%氯化4妄水溶液 混合，然后用乙酸乙酯(4x)萃取。该合并的有机相用水和々包和NaCl溶液 洗涤，在硫酸镁中干燥，接着在真空中进行浓缩。残余物用硅胶色谱提 纯(流动相50%乙酸乙酯在庚烷中)。收率2.03 g(88。/。)无色油。
1H-NMR (DMSO陽ds): 1.19 (t, 7.1Hz, 3H), 1-37 (t, 7,1 Hz， 3H), 4.25 (q, 7.1 Hz' 2H), 4.44 (q, 7.1 Hz, 2H), 6.44 (s， 1H), 7.02 (d, 8.6 Hz， 1H), 7.23 (dd, 8.6 Hz， 2,1 Hz, 1H), 7.32-7.50 (m， 5H), 7.79 (d， 2.1 Hz). MS (AP卜ES，pos) m/z = 403 [M+H]+(5-氯-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-基)苯基乙酸(VIIIe) 在(TC搅拌下，将16.0 g(400 mmol)氢氧化钠加入到3.43 g(7.96 mmol)6-氯-3-(乙氧羰基苯基甲基)-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-甲酸乙酯 (VIIe, Rf乙基)在90 ml甲醇/l,4-二喝烷(8:l)中的溶液中，以获得5N NaOH溶液。随后，该反应溶液在(TC下搅拌lh,然后用IOO ml水稀释 并用浓盐酸调节到pH-O。所述水相用乙酸乙酯(5x60ml)萃取，接着将 合并的有机相在硫酸镁中干燥，并在真空中除去溶剂。收率1.90 g(100。/o)黄色固体。
1H-NMR (DMSO-d6): 6.22 (s, 1H)' 6.77 (d, 8.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, 8.5 Hz， 2.0 Hz, 1H)， 7.02 (d， 2.0 Hz， 1H), 7,31-7.44 (m， 5H). MS (API-ES，pos) m/z = 303, 305 [M+H]+
3-[曱氧羰基-(2-曱氧基苯基)甲基]-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-l-甲酸 乙酯(VIIp, Rf曱基)
在氮气氛中，在加热-千燥的烧瓶中，将2.61 g(12.7 mmol)2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-曱酸乙酯(IV)溶于干燥DMF(40ml)中。在0。C搅拌下， 加入mg(13.3 mmol)氬化钠(在矿物油中的60%悬浮液)，然后该反应 溶液在室温下搅拌30min。重新在水浴中冷却后，加入3.54 g(13.7mmo1) 溴-(2-甲氧基苯基)乙酸甲酯，接着在水冷却下将该混合物搅拌lh，然后 在室温下搅拌2h。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，与10%氯4^铵水溶液混 合，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。该合并的有机相用水和饱和NaCl溶液洗 涤，在硫酸镁中干燥，接着在真空中进行浓缩。残余物用硅胶色谱提纯 (流动相50%乙酸乙酯在庚烷中)。收率321 g(66。/。)无色油。
1H-NMR (DMSO-ds): 1.37 (t, 7.1 Hz， 3H), 3.75 (s， 3H)， 3.77 (s, 3H), 4.43 (q， 7.1 Hz, 2H)， 5.75 (s, 1H)' 6.41 (s， 1H〉， 6.94-7.01 (m, 2H)， 7,07 (d， 8.2 Hz， 1H), 7.35-7,41 (m， 1H), 7.27-7.31 (m, 1H). MS (API-ES,pos) m/z = 385 [M+H]+
(2-甲氧基苯基H2-氧代-2,3-二氲苯并咪唑-l-基)乙酸(VIIIp) 在(TC搅拌下，将8.0 g(200 mmol)氲氧化钠加入到2.61 g(6.78 mmol)3-[甲氧羰基-(2-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-甲 酸乙酯(VIIp, Rf曱基)在60 ml甲醇/水(5:l)中的溶液中，以获得5N NaOH溶液。随后，该反应溶液在0。C下搅拌lh,然后用100ml水稀释并用浓盐酸调节到pH=0。所述水相用乙酸乙酯(5x60ml)萃取，接着将 合并的有机相在硫酸镁中干燥，并在真空中除去溶剂。收率1.70 g(84%) 无色固体。
1H-NMR (DMSO-ds): 3.77 (s, 3H)' 6.24 (s， 1H), 6.73 (d， 7.8 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m， 1H)， 6.91-7.01 (m， 3H), 7.05 (d， 8.2 Hz， 1H)， 7.25 (d， 7,5 Hz， 1H)， 7.32-7.38 (m， 1H), 10.97 (s， 1H).
MS (API-ES,pos) m/z = 299 [M+H〗+
5-氯-3-[甲氧羰基-(2-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-曱酸叔丁S旨(VIIk, 114=甲基)
在氮气氛中，在加热-干燥的烧瓶中，将2.00 g(7.44 mmol)5-氯-2-氧代-2,3-二氲苯并咪唑-l-甲酸叔丁酯(VIa)溶于干燥DMF(50 ml)中。在0 。C搅拌下，加入313 mg(7.82 mmol)氬化钠(在矿物油中的60°/。悬浮液)， 然后，该反应溶液在室温下搅拌30min。重新在水浴中冷却后，加入2.12 g(8.19 11111101)溴-(2-曱氧基苯基)乙酸甲酯，接着在水冷却下将该混合物搅 拌lh,然后在室温下搅拌2h。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，与10%氯 化铵水溶液混合，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。该合并的有机相用水和饱 和NaCl溶液洗涤，在碌u酸镁中干燥，接着在真空中进行浓缩。残余物 用硅胶色谱提纯(流动相梯度10-45%乙酸乙酯在庚烷中)。收率2.79 g(84y。)无色固体。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.59 (s， 9H)， 3.77 (s， 6H)， 6.43 (s， 1H), 6.97-7.04 (m, 2H)， 7.09 (d， 8.2 Hz， 1 H), 7,16 (dd， 8.7 Hz， 2.0 Hz, 1 H), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.71 (d, 8.6 Hz, 1 H). MS (API-ES，pos) m/z = 391, 393 [M+H-tBu]+
(6-氯-2-氧代-2,3-二氬笨并咪唑-l-基)-(2-甲氧基苯基)乙酸(Vnik) 在0。C搅拌下，将8.0 g(200 mmol)氬氧化钠加入到2.45 g(5.48 mmol)5-氯-3-[甲氧羰基-(2-甲氧基苯基)-曱基]-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑 陽l-羧酸叔丁酯(VIIk, 114=甲基)在80 ml曱醇/水/l,4-二喝烷(5:2:l)中的溶 液中，以获得5N NaOH溶液。随后，该反应溶液在0。C下搅拌lh,然后 用IOO ml水稀释并用浓盐酸调节到pH^0。所述水相用乙酸乙酯(5 x 60 ml)萃取，接着将合并的有机相在疏酸镁中干燥，并在真空中除去溶 剂。收率1.91 g(100。/。)浅紫色固体。，H-國R (DMSO-d6): 3.76 (s, 3H), 6.23 (s， 1H), 6.70 (s, 1H), 6.95-7.04 (m, 3H), 7.05-7.00 (m， 1H)， 7.24-7.30 (m, 1H), 7.36-7.42 (m， 1H)' 11.2 (s, 1H). MS (AP卜ES，pos) m/z = 333, 335 [M+H]+
3-(l-叔丁氧羰基-2-苯基乙基)-5-氯-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-甲酸 井又丁酯(VIIh)
在氮气氛中，在加热-干燥的烧瓶中，将1.20 g(4.47 11111101)5-氯-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-甲酸叔丁酯(VIa)溶于干燥DMF(15 ml)中。在0 。C搅拌下，加入187 mg(4.69 mmol)氢化钠(在矿物油中的60%悬浮液)， 然后该反应溶液在室温下搅拌30min。重新在水浴中冷却后，加入1.40 g(4.91 mmol)2-溴-3-苯基丙酸叔丁酯，接着在水冷却下将该混合物搅拌 lh,然后在室温下搅拌2h。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，与10%氯化铵 水溶液混合，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。该合并的有才几相用水和饱和 NaCl溶液洗涤，在硫酸4美中干燥，接着在真空中进行浓缩。残余物用硅 胶色谱提纯(流动相梯度15-30%乙酸乙酯在庚烷中)。收率1.3 g(62%)
无色油o
1H-NMR (DMSO-d6): 1,38 (s， 9H), 1.57 (s， 9H), 3.38-3.47 (m， 2H), 5.38-5.43 (m, 1H), 7.07-7.23 (m， 7H), 7.59 <d, J = 8.6 Hz, 1H). MS (API陽ES,pos) m/z = 361, 363 [M+H-2tBu]+
2-(6-氯-2-氧代-2,3-二氬苯并咪唑-l-基)-3-苯基丙酸(VIIIh) 将950 mg(2.01 mmol)3-(l-叔丁氧羰基-2-苯乙基)-5-氯-2-氧代-2,3-二 氢苯并咪唑-l-甲酸叔丁酯(VIIh)溶于二氯甲烷(10 ml)中，接着在室温下 搅拌下加入三氟乙酸(IO ml)。将该反应溶液搅拌2h,然后在真空中除 去溶剂和过量三氟乙酸。该残余物再次吸收到曱苯中，在真空中进行 浓缩，然后在真空中干燥。收率609mg(96。/。)白色固体。
1H-NMR (DMSO-d6): 3.35-3.53 (m, 2H), 5.27-5.34 (m, 1H), 6.82-6.96 (m, 2H), 7.02-7.19 (m' 6H), 10.9 (s， 1H), 13.2 (bs， 1H). MS (API-ES'pos) m/z = 317， 319 [M+H〗+
5-氯-3-(l-甲氧基羰基乙基)-2-氧代-2,3-二氲苯并咪唑-l-曱酸叔丁酯
(vnif,Rf曱基)
在氮气氛中，在加热-干燥的烧瓶中，将1.30g(4.84mmol)5-氯-2-氧代-2,3-二氬苯并咪唑-l-曱酸叔丁酯(VIa)溶于干燥DMF(35 ml)中。在(TC 搅拌下，加入203 mg(5.09 mmol)氬化钠(在矿物油中的60。/。悬浮液)，然 后，该反应溶液在室温下搅拌30min。重新在水浴中冷却后，加入0.89 g(5.33 mmol)2-溴丙酸甲酯，接着在水冷却下将该混合物搅拌lh,然后在 室温下搅拌2h。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，与10%氯化铵水溶液混合， 然后用乙酸乙酯(3x)萃取。该合并的有机相用水和饱和NaCl溶液洗涤， 在硫酸镁中干燥，接着在真空中进行浓缩。残余物用硅胶色谱提纯(流动 相梯度15-30%乙酸乙酯在庚烷中)。收率1.32g(77。/。)无色固体。 1H-NMR (DMSO陽de): 1.59 (s, 9H), 1.61 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 5.27-5.35 (m， 1H)' 7.20 (dd, 8.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, 8.6 Hz, 1H). MS (API-ES,pos) m/z = 299, 301 [M+H-tBu]+
2-(6-氯-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1 -基)丙酸(Vnif) 在0。C搅拌下，将14.0 g(350 mmol)氬氧化钠加入到1.20 g(3.38 mmol)5-氯-3-(l-甲氧基羰基乙基)-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-曱酸叔丁 酉旨(Vmf, R4-曱基)在70ml甲醇/水(5:2)中的溶液中，以获得5NNaOH溶 液。随后，该反应溶液在室温下搅拌lh,然后用100ml水稀释并用浓盐 酸调节到pH二O。所述水相用乙酸乙酯(5x60ml)萃取，接着将合并的有 机相用2N hCl洗涤并在石克酸4^中干燥，接着在真空中除去溶剂。收 率770 mg(95。/。)无色固体。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.56 (d, 7.3 Hz, 3H), 5.09 (q， 7.3 Hz, 1H), 7,00 (m, 2H)， 7.17-
7.19 (m， 1H)， 11.0 (s， 1H).
MS (AP卜ES,pos) m/z = 241,243 [M+H-tBu]+
l-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌溱-l-基)乙基]-l,3-二氢苯并咪唑
在;水-水浴中并在搅掉下，将179 mg(0.94 mmol)EDCI加入到193 mg(0.72 mmol)(2-氧代-2,3-二氩苯并咪唑-l-基)苯基乙酸(Vnid)、 106 mg(0.79 mmol)HOBt、 117 mg(0.72 mmol)l誦吡咬画4陽基艰。秦和0.49 m1(2.87 mmol)乙基二异丙基胺在二氯甲烷(8 ml)中的溶液中。将该反应溶液緩慢 地温热并在室温下搅拌16h。加入半饱和的碳酸钾水溶液，接着将有机 相分离。所述水相用乙酸乙酯(4 x 50 ml)萃取，合并的有机相用々包和 NaHCCb溶液洗涤，在;克酸4美中干燥并在减压下浓缩。该反应产物在没说明书第70/165页
有进一步提纯的情况下就用于下一反应步骤中。收率292 mg(98。/。)黄 色固体。
MS (API-ES,pos) m/z = 414 [M+H]+
1_{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1,3-二氬 苯并咪唑-2-酮(IXd-2)
以类似于l-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-l-基)乙基]-l,3-二氢 苯并咪唑-2-酮(IXd-l)的方式由化合物VIIId制备，并在没有进一步提纯 的情况下就用于下 一 反应步骤中。
MS (API-ES，pos) m/z = 434 [M+H]+
1- {2-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1,3-二氢 苯并咪唑-2-酮(IXd-3)
以类似于l-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-l-基)乙基]-l,3-二氢 苯并咪唑-2-酮(IXd-l)的方式由化合物VIIId制备，并在没有进一步提纯 的情况下用于下一反应步骤中。
MS (API-ES,pos) m/z = 434 [M+H]+
2- 氧代-3-{2-氧代-1-苯基-2-[(8)-3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙基)-2,3-二氲-lH-苯并咪唑-5-腈(IXd-4)
将(6-氰基-2-氧代-2,3-二氲-苯并咪唑-l-基)-苯基-乙酸VIIIc(465 mg， 1.59mmo1)、 1-羟基苯并三唑(321 mg, 2.38 mmol)和PS-碳化二亚胺树脂 (Argonaut; 1.18 mmol/g; 1.61 g, 1.90 mmol)在CH2C12(15 ml)中的混合 物在室温下搅拌10min。然后，加入l-丙基-4-(S)-吡咯烷-3-基-哌。秦(344 mg, 1.74mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，向其中加 入MP-碳酸盐树月旨(Argonaut; 2.69 mmol/g; 1.77 g, 4.76 mmol),接着 将反应混合物再搅拌2小时，过滤并在真空中进行浓缩。该残余物用快 速硅胶色谱法提纯，使用在CH2Cl2中的3。/。-12。/。MeOH作为洗脱液，得 到白色固体形式的2-氧代-3-口-氧代-l-苯基-2-[(S)-3-(4-丙基-哌嗪-l-基)-吡咯烷-l-基]-乙基)-2,3-二氬-lH-苯并咪唑-5-腈(IXd-)(424 mg, 57%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 0.81-0.87 (m, 3H)， 1.24 (m， 2H)， 1.37-1.45 (m， 2H)， 1.61-1.80 (m, 1H)， 2.04 (m, 2H), 2.18-2.40 (m， 5H), 2.67-2.90 (m' 2H), 3.11-3.43 (m， 2H), 3.49-3.81 (m, 2H)， 4.07 (m， 1H)， 6.38-6.46 (m, 1H), 6.76-6.85 (m, 1H)， 7.10-7.15 (m, 1 H)， 7.26-7.32 (m， 2H), 7.35-7.43 (m， 4H), 11.68 (br s， NH). MS (AP卜ES, pos) m/z = 473.35 [M+H]+.
23. 3-口-[(S)-3-(4-千基-哌嗪-l-基)-吡咯烷-l-基]-2-氧代-l-苯基-乙 基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈(IXd-)
它按类似于2-氧代-3-(2-氧代-l-苯基-2-[(S)-3-(4-丙基-哌嗪-l-基)-吡 咯烷-l-基]-乙基卜2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈(IXd-4)的方式合成。 MS(API匿ES, pos)m/z=521.60[M+H]+.
3-(2-[(S)-3-(4-节基-哌嗪-l-基甲基)-吡咯烷-l-基]-2-氧代-l-苯基-乙 基卜2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈(IXd-5)
向冷却下的(6-氰基-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-l-基)-苯基-乙酸 VIIIc(251 mg,0.86 mmol)、 l-千基-4-(S)-l-吡咯烷-3-基甲基-哌溱(266 mg, 1.03 mmol, 996 mg以TFA盐的形式)、1-羟基苯并三唑(174 mg, 1.28 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.33 ml, 7.70 mmol)在CH2C12(45 ml)中的溶 液中加入EDC(180mg, 0.94mmol)。将反应混合物温热至室温，同时搅 拌过夜。然后，该反应混合物用水稀释并用CH2C12(3 x)萃取。该合并的 有才几相依次用饱和NaHC03水溶液、盐水洗涤，在Na2S04中干燥，过 滤，然后在真空中进行浓缩。该残余物用快速硅胶色谱法提纯，使用在 CH2C12中的5。/。MeOH作为洗脱液，得到白色固体形式的3-{2-[(S)-3-(4-千基-哌嗪-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-苯基-乙基}-2-氧代-2,3-二氢 -111-苯并咪唑-5-腈(仅(1-)(283 mg, 62%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 1,49-1.64 (m， 1H), 1,94 (m， 1H), 2.13-2.37 (m, 11H), 2.97-3.65 (m, 6H)， 6.36-6.41 (m, 1H), 6.77-6,89 (m, 1H), 7.10-7.14 (m， 1H)， 7.23-7.32 (m， 7H), 7.35-7.42 (m， 4H), 11.66 (br s， NH).
IVIS (APi-ES, pos) nVz = 535.30
{(3)-1-[2-(6-氰基-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-2-苯基-乙酰基]-吡咯烷-3-基}-氨基曱酸叔丁酯(IXd-6)
它按类似于3-(2-[(S)-3-(4-千基-哌嗪-l-基甲基)-吡咯烷-l-基]-2-氧代-l-苯基-乙基)-2-氧代-2,3-二氬-lH-苯并咪唑-5-腈(IXd-6)的方式合成。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 1,35 (d, 8.6 Hz， 9H) [+ 1.39 (d, 9.5 Hz, 9H)其他
非对映体 ]，1.71-1.83 (m， 1H), 1.95-2.08 (m， 1H), 3.06-3.71 (m, 4H), 4.00 (m, 1H), 6.37-6.42 (m, 1H), 6.79-6.89 (m, 1H), 7.13 (d， 8.1 Hz, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.34-7.40 (m， 3H + NH), 11.66 (brs， NH). MS (AP卜ES, pos) m/z = 462.1M+H]+.
6-氯-l-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌。秦-l-基)乙基]-l,3-二氢苯并 咪唑-2-酮(IXa-l)
以类似于1 -[2-氧代-1 -苯基-2-(4-吡啶-4-基哌。秦-1 -基)乙基]-1,3-二氢 苯并咪唑-2-酮(IXd-l)的方式由化合物Vnia制备，并在没有进一步提纯 的情况下用于下一反应步骤中。
1H-NMR (曱醇 -d4): 3.34-3.40 (m, 2H)， 3.44-3,53 (m， 3H)， 3.70-3.78 (m, 1H)， 3.84-3.95 (m， 2H), 6.55 (d， 1.6 Hz, 1 H), 6.74 (s， 1 H)， 6,84 (d， 6.6 Hz, 2H)， 6.95-7.02 (m, 5H), 8.15 (d, 6.6 Hz, 2H). MS (API-ES,pos) m/z = 448, 450 [M+H]+
6-氯-1-{2-[4-(1-曱基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1,3-二氲苯并咪唑-2-酮(IXa-2)
以类似于l-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-l-基)乙基]-l,3-二氢 苯并咪唑-2-酮(IXd-l)的方式由化合物VIIIa制备，并在没有进一步提纯 的情况下用于下 一 反应步骤中。 MS(API-ES,pos)m/z=468, 470[M+H]+
6國氯-1-{2-[4-(4-曱基哌溱-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基-乙基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(IXa-3)
以类似于l-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基-哌。秦-l-基)乙基]-l,3-二氬 苯并咪唑-2-酮(IXd-l)的方式由化合物VIIIa制备，并在没有进一步提纯 的情况下用于下一反应步骤中。 MS(API-ES,pos)m/z=468, 470[M+H]+
6-氯-1-{2-氧代-1-苯基-2-[4-(4-丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-乙基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(IXa-4)以类似于l-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基-哌溱-l-基)乙基]-l,3-二氢 苯并咪唑-2-酮(IXd-l)的方式由化合物VIIIa制备，并在没有进一步提纯 的情况下用于下一反应步骤中。 MS(API-ES,pos)m/z=496, 498[M+H]+
5,6-二氯-1-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌。秦-1-基)乙基]-1,3-二氢 苯并咪唑-2-酮(IXo-l)
以类似于l-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基-哌。秦-l-基)乙基]-l,3-二氢 苯并咪唑-2-酮(IXd-l)的方式由化合物VIIIo制备，并在没有进一步提纯 的情况下用于下一反应步骤中。 (API画ES,pos)m/z-482, 484[M+H]+
5,6-二氯-1-{2-[4-(1-曱基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-1-苯基乙 基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮(IXo-2)
以类似于l-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基-哌。秦-l-基)乙基]-l,3-二氢 苯并咪唑-2-酮(IXd-l)的方式由化合物VIIIo制备，并在没有进一步提纯 的情况下用于下一反应步骤中。 MS(API-ES,pos)m/z=502, 504[M+H]+
5,6-二氯-1-{2-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基乙 基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮(IXo-3) .
以类似于1-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-4-基-哌溱-1-基)乙基]-1,3-二氬 苯并咪唑-2-S同(IXd-l)的方式由化合物VIIIo制备，并在没有进一步提纯 的情况下用于下一反应步骤中。 MS(API-ES,pos)m/z=502, 504[M+H]+
6-碘-l-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌。秦-l-基)乙基]-l,3-二氬苯并 咪唑-2-酮(IXb-l)
以类似于l-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基-哌。秦-l-基)乙基]-l,3-二氲 苯并咪唑-2-S同(IXd-l)的方式由化合物VIIIb制备，并在没有进一步提纯 的情况下用于下一反应步骤中。 MS(API-ES,pos)m/z=540[M+H]+6-碘-1-[2-氧代-2-(4-吡啶-4-基哌。秦-1-基)乙基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(IXj陽l)
以类似于1-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)乙基]-1,3-二氢 苯并咪唑-2-酮(IXd-l)的方式由化合物VIIIj制备，并在没有进一步提纯 的情况下用于下一反应步骤中。 MS(API画ES,pos)m/z=464[M+H〗+
5-氯-l-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌溱-l-基)乙基]-l,3-二氢苯并 咪唑-2-酮(IXe-l)
以类似于1 -[2-氧代-1 -苯基-2-(4-吡啶-4-基-哌。秦-1 -基)乙基]-1,3 -二氢 苯并咪唑-2-酮(IXd-l)的方式由化合物VIIIe制备，并在没有进一步提纯 的情况下用于下一反应步骤中。 MS(API-ES,pos)m/z=448, 450[M+H]+
5-氯-1-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-1-苯基-乙基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(IXe-2)
以类似于l-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)乙基]-l,3-二氢 苯并咪唑-2-酮(IXd-l)的方式由化合物VIIIe制备，并在没有进一步提纯 的情况下用于下一反应步骤中。 MS(API-ES，pos)m/z=468, 470[M+H]+
2- 氧代-3-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-l-基)乙基]-2,3-二氬 -lH-苯并咪唑-5-腈(IXc-l)
以类似于l-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)乙基]-l,3-二氢 苯并咪唑-2-酮(IXd-l)的方式由化合物VIIIc制备，并在没有进一步提纯 的情况下用于下一反应步骤中。 MS(API-ES,pos)m/z=439[M+H]+
3- {2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}-2-氧代 -2,3-二氢-111-苯并咪唑-5-腈(仅02)
以类似于1 -[2-氧代-1 -苯基-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1 -基)乙基]-1,3-二氬 苯并咪唑-2-酮(IXd-l)的方式由化合物VIIIc制备，并在没有进一步提纯的情况下用于下一反应步骤中。
MS(API-ES,pos)m/z=460[M+H]+
l-[l-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-l-基)乙基]-l,3-二氬 苯并咪唑-2-酮(IXp-l)
以类似于l-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)乙基]-l,3-二氢 苯并咪唑-2-酮(IXd-l)的方式由化合物VIIIp制备，并在没有进一步提纯 的情况下用于下一反应步骤中。 MS(API-ES,pos)m/z=444[M+H]+
1画{1-(2-曱氧基苯基)-2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙 基〉-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮(IXp-2)
以类似于l-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基-哌。秦-l-基)乙基]-l,3-二氢 苯并咪唑-2-酮(IXd-l)的方式由化合物VIIIp制备，并在没有进一步提纯 的情况下用于下一反应步骤中。 MS(API-ES,pos)m/z=464[M+H]+
6-氯-1-[1-(2-曱氧基苯基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)-乙 基]-l,3-二氬苯并咪唑-2-酮(IXk-l)
以类似于l-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基-哌溱-l-基)乙基]-l,3-二氪 苯并咪唑-2-酮(IXd-l)的方式由化合物VIIIk制备，并在没有进一步提纯 的情况下用于下一反应步骤中。 MS(API画ES,pos)m/z=478, 480[M+H]+
6-氯-1-{1-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(1-曱基哌啶-4-基)哌嗪小基]-2-氧代 乙基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮(IXk-2)
以类似于1 -[2-氧代-1 -苯基-2-(4-吡啶-4-基-哌。秦-1 -基)乙基]-1,3-二氢 苯并咪唑-2-酮(IXd-l)的方式由化合物VIIIk制备，并在没有进一步提纯 的情况下用于下一反应步骤中。 MS(API-ES,pos)m/z=498, 500[M+H]+
6-氯-1 -[l-(3-曱氧基苯基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基艰溱-1 -基)-乙基]-l,3-二氬苯并咪唑-2-酮(IXm-l)
以类似于1-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-4-基-哌溱-1-基)乙基]-1,3_二氢 苯并咪唑-2-酮(IXd-l)的方式由化合物VIIIm制备，并在没有进一步提纯 的情况下用于下 一反应步骤中。 MS(API-ES,pos)m/z=478, 480[M+H〗+
6-氯-1-{1-(3-曱氧基苯基)-2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代 乙基卜l,3-二氢苯并咪唑-2-酮(IXm-2)
以类似于l-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)乙基]-l,3-二氢 苯并咪唑-2-酮(IXd-l)的方式由化合物VIIIm制备，并在没有进一步提纯 的情况下用于下一反应步骤中。 MS(API-ES,pos)m/z=498, 500[M+H]+
6-氯-1-[2-氧代-2-(4-吡啶-4-基哌。秦-1-基)乙基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(IXg-l)
以类似于l-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基-哌溱-l-基)乙基]-l,3-二氪 苯并咪唑-2-酮(IXd-l)的方式由化合物VIIIg制备，并在没有进一步提纯 的情况下用于下一反应步骤中。 MS(API-ES,pos)m/z=372, 374[M+H]+
1-[1_千基_2-氧代-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)乙基]-6-氯-1,3-二氢苯并 咪唑-2-酉同(IXh-l)
以类似于l-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基-哌。秦-l-基)乙基]-l,3-二氬 苯并咪唑-2-酮(IXd-l)的方式由化合物VIIIh制备，并在没有进一步提纯 的情况下用于下一反应步骤中。 MS(API-ES,pos)m/z=462, 464[M+H〗+
6-氯-l-[l-曱基-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-l-基)乙基]-l,3-二氢苯并 咪唑—2-酮(lXf-l)
以类似于l-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)乙基]-l,3-二氲 苯并咪唑-2-酮(IXd-l)的方式由化合物VIIIf制备，并在没有进一步提纯 的情况下用于下一反应步骤中。MS(API-ES,pos)m/z=386, 388[M+H]十
6-氯-1-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)-乙 基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮(IXn-l)
以类似于l-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)乙基]-l,3-二氢 苯并咪唑-2-酮(IXd-l)的方式由化合物VIIIn制备，并在没有进一步提纯 的情况下用于下一反应步骤中。
1H-NMR (DMSO-d6): 3.14-3.48 (m, 5H)， 3.51-3.60 (m， 1H), 3.62-3.71 (m， 1H), 3.74-3.82 (m， 1H), 3.76 (s， 3H), 6.52 (s, 1H)， 6.56 (s, 1H), 6.80 (d， 5.9 Hz, 2H), 6.94-7,04 (m, 3H), 7,27 (d, 8.4 Hz, 2H)， 11,2 (s， 1H). MS (API-ES,pos) m/z = 478, 480 [M+H]+
5- 氯-1-{2-氧代-1-苯基-2-[3-(4-丙基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基]-乙 基卜l,3-二氢苯并咪唑-2-酮(IXe-4)
在螺丝管帽管中，110 mg(0.36 mmol)(5-氯-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑 -l-基)苯基-乙酸(VIIIe)、 69.1 mg(0.51 mmol)HOBt和335 mg(0.44 mmol, 1.3 mmol/g)固相-连接的PS-碳化二亚胺溶于6 ml干燥二氯甲烷中并在 室温下机械摇动10 min。加入78.9 mg(0.40 mmol)l-丙基-4-p比咯烷誦3誦基 哌。秦，然后将该混合物机械摇动过夜。然后，将3当量的固相-连接的 MP-碳酸盐加入到该反应混合物中，并继续摇动2h。滤出该固相-连接的 试剂并用二氯甲烷洗涤。滤液在真空中进行浓缩，接着将残余物在真空 中干燥。该反应产物在没有进一步提纯的情况下就用于下一反应步骤 中。
MS(API-ES,pos)m/z=482, 484[M+H]+
6- 氯-1-{1-(2-曱氧基苯基)-2-氧代-2-[3-(4-丙基哌嗪-1-基)-吡咯烷-1-基]乙基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮(IXk-4)
以类似于5-氯-1-{2-氧代-1-苯基-2-[3-(4-丙基哌嗪-1-基户比咯烷-1-基] 乙基》-l,3-二氢苯并咪唑-2-S同(IXe-4)的方式由化合物VIIIk制备，并在没 有进一步提纯的情况下用于下 一反应步骤中。 MS(API-ES,pos)m/z=512, 514[M+H]+
6-氯-1-{1-曱基-2-氧代-2-[3-(4-丙基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基]-乙基)-l,3-二氬苯并咪唑-2-酮(IXf-4)
以类似于5-氯-l-(2-氧代-l-苯基-2-[3-(4-丙基哌溱-l-基)p比咯烷-l-基] 乙基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮(IXe-4)的方式由化合物VIIIf制备，并在没 有进一步提纯的情况下用于下一反应步骤中。 MS(API-ES,pos)m/z=420, 422[M+H〗+
2-氧代-3-{2-氧代-1-苯基-2-[3-(4-丙基哌。秦-1-基)吡咯烷-1-基]-乙 基卜2，3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈(IXc-4)
以类似于5-氯-1-{2-氧代-1-苯基-2-[3-(4-丙基哌。秦-1-基)吡咯烷-1-基] 乙基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮(IXe-4)的方式由化合物VIIIc制备，并在没 有进一步提纯的情况下用于下一反应步骤中。 MS(API-ES,pos)m/z=473 [M+H]+
6-碘-1-{2-氧代-1-苯基-2-[3-(4-丙基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基]-乙 基〉-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮(IXb-4)
以类似于5-氯-l-(2-氧代-l-苯基-2-[3-(4-丙基哌溱-l-基)p比咯烷-l-基] 乙基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮(IXe-4)的方式由化合物Vnib制备，并在没 有进一步提纯的情况下用于下一反应步骤中。 MS(API-ES,pos)m/z=574[M+H]+
6-氯-1-{1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[3-(4-丙基哌溱-1-基)-吡咯烷-1-基]乙基卜l,3-二氩苯并咪唑-2-酮(IXm-4)
以类似于5-氯-1-{2-氧代-1-苯基-2-[3-(4-丙基哌溱-1-基户比咯烷-1-基] 乙基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮(IXe-4)的方式由化合物Vnim制备，并在 没有进一步提纯的情况下用于下 一反应步骤中。 MS(API-ES,pos)m/z=512, 514[M+H]+
1_{1_千基_2-氧代-2-[3-(4-丙基哌溱-1-基)吡咯烷-1-基]乙基}-6-氯 -1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(仅11-4)
以类似于5-氯-1-{2-氧代-1-苯基-2-[3-(4-丙基哌。秦-1-基户比咯烷-1-基] 乙基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-S同(IXe-4)的方式由化合物VIIIh制备，并在没 有进一步提纯的情况下用于下一反应步骤中。MS(API-ES,pos)m/z=496, 498[M+H]十
6-氯-1-{1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[3-(4-丙基哌嗪-1-基)-吡咯烷-1-基〗乙基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-S同(IXn-4)
以类似于5-氯-l-(2-氧代-l-苯基-2-[3-(4-丙基哌溱-l-基)p比咯烷-l-基] 乙基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮(IXe-4)的方式由化合物VIIIn制备，并在没 有进一步提纯的情况下用于下一反应步骤中。 MS(API-ES,pos)m/z=512, 514[M+H]+
4-( 1 -叔丁氧基羰基哌啶-4-基)哌溱-1 -甲酸千基酯
在室温下，将1.89 g(30.1 mmol)氰基硼氢化钠加入到搅拌下的3.00 g(15.1 mmol)4-氧代-l-哌啶曱酸叔丁酯和3.48 g(15.8 mmol)l-Z-哌。秦在 曱醇(60ml)中的溶液中。通过滴加乙酸，将溶液pH值调节到约pH7并 在反应期间进行监测。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中 进行浓缩。将残余物与水(60 ml)混合并用二氯甲烷(4 x 60 ml)萃取。该 合并的有才几相用饱和NaCl溶液洗涤，在碌u酸镁中干燥，接着在真空中 进行浓缩。残余物用硅胶色谱提纯(流动相梯度3-10%甲醇在二氯甲烷 中)。收率3.41 g(56Q/。)无色油。 MS(API-ES,pos)m/z=404[M+H]+
4隱哌口秦-1 -基派咬-1誦甲酸叔丁酯
3.01 g(7.46 mmol)4-(l-叔丁氧基羰基派啶-4-基)哌。秦-l-曱酸千基酯 和300 mgPd-C(5。/。)在100 ml甲醇中的悬浮液与4ml甲酸混合并在氲气 氛(l巴)下在室温下搅拌过夜。该反应混合物通过硅藻土过滤，过滤器 上的残余物用曱醇洗涤，然后在真空中除去溶剂。该残余物在没有进一 步提纯的情况下就用于下一反应步骤中。收率2.41g无色油。 MS(API-ES,pos)m/z=270[M+H]+
4-{4-[2-(6-氯-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)-2-苯基-乙酰基]哌嗪 -1 -基}哌咬-1 -甲酸叔丁酯(IXa-5 )
在冰-水浴中并在搅拌下,将2.99 mg(1.56 mmol)EDCI加入到430 mg(1.42 mmol)(6-氯-2-氧代-2,3-二氲苯并咪唑-l-基)苯基乙酸(Vina)、289mg(2.13 mmol)HOBt、 459 mg(0丄70 mmol)l-吡啶-4-基艰漆和1.24 ml(7.10mmol)乙基二异丙基胺在二氯甲烷(25 ml)中的溶液中。将该反应 溶液緩慢地温热并在室温下搅拌16h。加入半饱和的^友酸钾水溶液，接 着将有机相分离。该水相用乙酸乙酯(4 x 50 ml)萃取，合并的有机相用 饱和NaHC03溶液洗涤，在錄u酸4美中干燥并在减压下浓缩。该反应产物 在没有进一步提纯的情况下就用于下一反应步骤中。收率439 mg(56%) 白色固体。
MS(API-ES,pos)m/z=554, 556[M+H]+
下列化合物XIX、 XX和XXIa-e如合成方案6所示通过下列反应步 骤制备。
2-[苄基-(2-羟基乙基)氨基]乙醇(XIX)
将16.9 m1(142 mmol)千基溴加入到搅拌下的15.0 g(142 mmol)二乙 醇胺和39.4 g(285 mmol)碳酸钾在200 ml丙酮中的溶液中，然后该溶液 在回流下加热3h。将冷却后的反应混合物过滤，然后在真空中进行浓缩。 力口入100ml水，接着将该含水混合物用氯仿(3x60)萃取。该合并的有机 相用水和饱和NaCl溶液洗涤并在碌u酸4美中干燥，接着在真空中除去溶 剂。收率26.9g(96。/。)无色油。
通过将残余物溶解在70 ml 5N醚合HC1中并在真空中除去溶剂， 将该反应产物转化为盐酸盐。然后，残余物与曱苯共蒸发两次。收率 31.7g(99。/。)无色油。
1H-NMR (DMSO-ds): 2.51-2.59 (m, 2H), 3.41-3.48 (m, 4H)， 3.65 (s, 2H), 4.34 (bs，
2H), 7.16-7.36 (m, 5H).
MS (API-ES,pos) m/z = 196 [M+H]+
苄基二(2-氯乙基)胺盐酸盐(XX)
在(TC下，将7.70 g(64.7 mmol)亚硫酰氯滴加到搅拌下的5.00 g(21.6 mmol)(2-[节基-(2-羟基乙基)氨基]乙醇盐酸盐(XIX)在100 ml干燥二氯甲 烷中的溶液，然后将所得反应溶液在室温下搅拌lh。在真空中除去溶剂 和过量亚硫酰氯，该反应产物在没有进一步提纯的情况下就使用。收率 5.00 g(99%)(R)-3-(4-千基哌。泰-l-基)p比咯烷-l-曱酸叔丁酯(XXIa) 将4.99 g(21.5 mmol)千基二(2-氯乙基)胺盐酸盐(XX)溶于乙醇(120 ml)中，接着在搅拌下加入4.00 g(21.5 mmol)(R)-(+)-N-Boc-3-氨基吡咯烷 和7.22g(85.9mmol)碳酸氪钠。所得反应溶液在回流下加热4h。将该冷 却后的反应混合物在真空中进行浓缩，加入100ml水，接着该水相用乙 酸乙酯(4x60ml)萃取。该合并的有机相用饱和NaHC03水溶液洗涤，在 硫酸镁中干燥，接着在真空中进行浓缩。残余物用硅胶色谱提纯(流动相 梯度0-5%甲醇在二氯甲烷中)。收率4.48g(60。/o)黄色固体。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.38 (m, 9H), 1.52-1.68 (m， 1H)， 1.93-2.03 (m, 1H)， 2.19-2.52-(m， 7H)， 2.64-2.78 (m， 1H), 2.48-2.96 (m, 1H)， 3.06-3,21 (m, 1H), 3.30-3.49 (m， 5H)， 7.19-7.36 (m， 5H). MS (API-ES,pos) m/z = 346 [M+H〗+
(S)-3-(4-千基哌。秦-l-基)他咯烷-l-曱酸叔丁S旨(XXIb) 将6.23 g(26.8 mmol)千基二(2-氯乙基)胺盐酸盐溶于乙醇(100 ml) 中，接着在搅拌下加入5.00 g(26.8 mmol)(S)-(-)-N-Boc-3-氨基吡咯烷和 9.02 g(107 mmol)碳酸氢钠。所得反应溶液在回流下加热4h。将该冷却 后的反应混合物在真空中进行浓缩，加入100ml水，接着该水相用乙酸 乙酯(4x60ml)萃取。该合并的有机相用饱和NaHC03水溶液洗涤，在硫 酸镁中干燥，接着在真空中进行浓缩。残余物用硅胶色谱提纯(流动相梯 度0-5%甲醇在二氯曱烷中)。收率6.99g(75。/。)黄色固体。
1H-,R (DMSO-ds): 1.38 (m， 9H), 1.52-1.68 (m， 1H), 1.93-2.03 (m, 1H), 2.19-2.52-(m， 7H), 2.64-2.78 (m, 1H), 2.48-2.96 (m, 1H), 3.06-3.21 (m, 1H), 3.30-3.49 (m， 5H), 7.19-7.36 (m, 5H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 346 [M+H〗+
3-(4-千基哌。秦-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(XXIc)
将4.90 g(21.1 mmol)节基二(2-氯乙基)胺盐酸盐溶于乙醇(120 ml) 中，接着在搅拌下加入5.00 g(21.1 mmol)3-氨基哌啶-l-甲酸叔丁酯盐酸 盐和14.2 g(169 mmol)碳酸氬钠。所得反应溶液在回流下加热4h。将该 冷却后的反应混合物在真空中进行浓缩，力口入100ml水，接着该水相用 乙酸乙酯(4x60 ml)萃取。该合并的有机相用饱和NaHC03水溶液洗涤， 在硫酸镁中千燥，接着在真空中进行浓缩。残余物用硅胶色谱提纯(流动相梯度0-5%甲醇在二氯曱烷中)。收率6.99g(75o/。)黄色固体。
收率5.82g(77。/。)黄色油。 MS(API-ES,pos)m/z=360[M+H〗+
3-(4-千基哌。秦-l-基)p比咯烷-l-曱酸叔丁g旨(XXId)
将6.23 g(26.8 mmol)千基二(2-氯乙基)胺盐酸盐溶于乙醇(100 ml) 中，接着在搅拌下加入5.00 g(26.8 mmol)N-Boc-3-氨基吡咯烷和9.02 g(107 mmol)碳酸氢钠。所得反应溶液在回流下加热4h。将该冷却后的 反应混合物在真空中进行浓缩，加入100ml水，接着该水相用乙酸乙酯 (4x60ml)萃取。该合并的有机相用饱和NaHC03水溶液洗涤，在硫酸镁 中干燥，接着.在真空中进行浓缩。残余物用硅胶色谱提纯(流动相梯度 0-5%甲醇在二氯甲烷中)。收率6.15 g(66。/。)黄色固体。
1H-,R (DMSO-d6): 1.38 (m， 9H)， 1.52-1.68 (m， 1H), 1.93-2.03 (m, 1H)， 2,19-2.52-(m, 7H)' 2.64-2.78 (m, 1H)， 2.48-2.96 (m, 1H), 3.06-3.21 (m, 1H), 3.30-3.49 (m， 5H), 7.19-7.36 (m, 5H). MS (AP卜ES，pos) m/z = 346 [M+H〗+
3-(l节基哌嗪-l-基)氮杂环丁烷-l-甲酸叔丁酯(XXIe) 将6.33 g(29.0 mmol)千基二(2-氯乙基)胺盐酸盐溶于乙醇(100 ml) 中，接着在搅拌下加入5.00 g(29.0 mmol)3-氨基氮杂环丁烷-l-甲酸叔丁 酯和9.76 g( 116 mmol)碳酸氬钠。所得反应溶液在回流下加热4h。将该 冷却后的反应混合物在真空中进行浓缩，加入100ml水，接着该水相用 乙酸乙酯(4x60ml)萃取。该合并的有机相用饱和NaHC03水溶液洗涤， 在硫酸镁中干燥，接着在真空中进行浓缩。残余物用硅胶色语提纯(流动 相梯度2.5-5%曱醇在二氯甲烷中)。收率6.27g(65。/。)黄色油。 1H-NMR (DMSO-d6): 1.37 (s， 9H), 2.15-2.46 (m, 8H)， 2.96-3.04 (m, 1H), 3.45 (s, 2H)， 3.56-3.65 (m， 2H), 3.74-3.84 (m, 2H), 7.16-7.35 (m， 5H). MS (AP卜ES，pos) m/z = 332 [M+H]+
(S)J-(冬丙基-哌。秦-l-基)-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯
向(S)-3-(4-千基-哌漆-l-基)-吡咯烷-l-曱酸叔丁酯(3.7 g, 10.83 mmol) 在EtOH(75 ml)和乙酸(50 ml)中的溶液中加入10。/oPd/碳(0.58 g， 0.54 mmol)。该反应混合物在latmH2中氩化18小时，通过珪藻土过滤并在真空中进行浓缩，得到橙色油形式的(S)-3-哌。秦-l-基-吡咯烷小甲酸叔丁
酯。该产物在没有进一步提纯的情况下就使用。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 1.39 (s, 9H)， 1.61 (m， 1H)， 1.98 (m, 1H)， 2.25 (m， 2H)， 2.33 (m， 2H), 2.66 (m， 5H)， 2.91 (m, 1H), 3.15 (m， 1H)' 3.29-3.38 (m, 1H)， 3.47 (dd, 9.5 Hz, 7.6 Hz, 1 HQ-MS (API陽ES, pos) m/z = 257.15 [M+2H〗+.
向冷却后的(S)-3-哌。秦-l-基-p比咯烷-l-甲酸叔丁酯(2.8g， 10.81 mmol) 在MeOH(100ml)中的溶液中加入丙醛(1.17ml， 16.21 mmol)和氰基硼氪 化钠(747mg, 11.89 mmol)。该溶液的pH值保持到4-5。将反应混合物 温热至室温，然后搅拌2小时。然后，该反应混合物在真空中进行浓缩， 加入水并加入1NHC1水溶液直到pH2为止，接着将该混合物用CH2C12 萃取三次。水相用1NNaOH水溶液调节至pH〉 10并用CH2Cl2萃取三 次。该合并的有机相在Na2S04中干燥，过滤并在真空中进行浓缩，得 到橙色油形式的(S)-3-(4-丙基-哌溱-l-基)-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(3.1 g, 98%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): S 0.89 (q' 6.7 Hz, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.51 (m, 1H)， 1.61 (m， 1H), 1.77 (m, 1H)， 2.08 (m， 1H)， 2,31 (t, 7.6 Hz, 1H), 2.48-2.57 (m, 7H)， 2.78 (m, 1H), 3.10 (t, 9.5 Hz， 1H), 3.28 (m, 1H)， 3.46-3.73 (m， 2H). MS (AP卜ES， pos) m/z = 298.25 [M+H]+.
l-丙基—4-(S)-吡咯烷-3-基-哌。秦
(S)-3-(4-丙基-哌。秦-l-基)-吡咯烷-l-曱酸叔丁酯(3.14 g, 10.56 mmol) 在CH2C12(20 ml)中的溶液用三氟乙酸(20 ml)处理。该反应混合物在室温 下搅拌2小时，在真空中进行浓缩并将溶剂用甲苯共蒸发(3x)。将残余 物溶于CH2C12(30 ml)中并用固体K2C03处理。该反应混合物在室温下搅 拌1小时，过滤并在真空中进行浓缩，得到橙色油形式的1-丙基-4-(8)-吡咯烷-3-基-哌溱(1.14g, 55%)。 MS(API-ES, pos)m/z=198.15[M+H]+.
(尺)_3-(4-节基-哌嗪-1 -基曱基)-吡咯烷-1 -曱酸叔丁酯 到搅拌下的千基-二-(2-氯-乙基)-胺(990 mg, 4.26 mmol)在乙醇(20 ml)中的溶液中加入(R)-3-(氨基甲基)-l-N-p比咯烷(854 mg, 4.26 mmol)和NaHC03(1.43 g, 17.06 mmol),接着将该混合物回流3小时。将该冷却 后的反应混合物在真空中进行浓缩，加入水，接着该水相用乙酸乙酯(3 x)萃取。该合并的有机相用饱和NaHC03水溶液洗涤，在Na2S04中干 燥，接着在真空中进衧浓缩。残余物用快速硅胶色谱法提纯，使用在 CH2C12中的2% MeOH作为洗脱液，得到橙色油形式的(R)-3-(4-千基-哌 嗪-1-基曱基)-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯(980 mg, 64%)。 MS(API-ES, pos)m/z=360.20[M+H]+
(3)-3-(4-节基-哌。秦-1 -基曱基)-吡咯烷-1 -曱酸叔丁酯 该标题化合物可以按类似于(R)-3-(4-千基-哌嗪-l-基甲基)-吡咯烷
-l-甲酸叔丁酯的方式合成。
MS(API-ES, pos)m/z=360.20[M+H]+
l-节基—4-(S)-l-吡咯烷-3-基曱基-哌。秦；含三氟乙酸的化合物 到搅拌下的(R)-3-(4-千基-哌嗪-l-基甲基)-吡咯烷-l-曱酸叔丁酯(300 mg, 0.84 mmol)在CH2C12(3 ml)中的溶液中加入三氟乙酸(3 ml)。该反 应混合物在室温下搅拌2小时，在真空中进行浓缩并用曱苯(3x)对溶剂 共蒸发，得到l-千基-4-(S)-l-吡咯烷-3-基曱基-哌嗪；橙色油形式的含 三氟乙酸的化合物。该残余物在没有进一 步提纯的情况下就使用。 MS(API-ES, pos)m/z=260.20[M+H]+.
l-节基—4-(R)-l-吡咯烷-3-基曱基-哌。秦；含三氟乙酸的化合物 该标题化合物可以按类似于l-千基-4-(S)-l-吡咯烷-3-基曱基-哌
口秦；含三氟乙酸的化合物的方式合成。
MS(API-ES, pos)m/z=260.40[M+H]+
(S)-3-(2-曱基-败啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在氮气氛中，4-溴-2-甲基吡啶(165 mg, 0.96 mmol)、 (S)-(-)-N-Boc画3隱 氨基吡p各烷(214 mg， 1.15 mmol)、 Pd(OAc)2(8.6 mg, 0.04 mmol)、 (rac)-BINAP(23.9mg, 0.04 mmol)和NaOtBu(129 mg, 1.34mmol)在干燥 甲苯(5 ml)中在70。C在烧瓶中加热4小时。将该反应混合物冷却至室温， 吸收到乙醚(IO ml)中，用盐水洗涤，在Na2S04中干燥，过滤并在真空中进行浓缩。残余物用快速硅胶色谱法提纯，使用在CH2Cl2中的15%
MeOH作为洗脱液，得到橙色油形式的(S)-3-(2-曱基-p比啶-4-基氨基)-吡 咯烷-l-甲酸叔丁酯(255 mg, 96%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 1.39 (s， 9H), 1.76 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.26 (s， 3H)， 3.09 (m, 1 H)， 3.28-3.41 (m, 2H)' 3.53 (m, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 6.33 (dd， 5.7 Hz, 2,1 Hz， 1H)， 6.37 (m， 1H)， 6.55 (d' 6.6 Hz， 1H), 7.89 (d， 5.7 Hz， 1H). MS (API-ES, pos) m/z = 278.20 [M+H]+.
(2-曱基-p比啶-4-基)-(S)-吡咯烷-3-基-胺；含三氟乙酸的化合物 向搅拌下的(S)-3-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-吡咯烷-1 -甲酸叔丁酯 11(255 mg, 0.92 mmol)在CH2C12(10 ml)中的溶液中加入三氟乙酸(8 ml)。该反应混合物在室温下搅拌2小时，在真空中进行浓缩并用甲苯 (3 x)对溶剂共蒸发，得到橙色油形式的(2-曱基-p比啶-4-基)-(S)-吡咯烷 -3-基-胺；含三氟乙酸的化合物。该残余物在没有进一步提纯的情况下 就使用。
MS(API-ES, pos)m/z=178.10[M+H]+
(3)-3-(2-吡啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯
在烧瓶中，在氮气氛中，4-溴吡啶盐酸盐(150 mg, 0.77 mmol)、 (S)画(-)隱N-Boc-3漏氨基吡咯烷(172 mg, 0.93 mmol)、 Pd(OAc)2(6.9 mg, 0.03 mmol)、 (rac)-BINAP(19.2 mg， 0.03 mmol)和NaOtBu(178 mg, 1.85 mmol) 在干燥甲苯(5 ml)中加热4小时至70°C。将该反应混合物冷却至室温， 吸收到乙醚(IO ml)中，用盐水洗涤，在Na2S04中干燥，过滤并在真空 中进行浓缩。残余物用快速硅胶色谱法提纯，使用在CH2Cl2中的12% MeOH作为洗脱液，得到橙色油形式的(S)-3-(2-吡啶-4-基氨基)-吡咯烷-l -甲酸叔丁酯(200 mg， 99%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 1.40 (s, 9H), 1.80 (m, 1H), 2.12 (m， 1H)， 3," (m, 1 H)， 3.29-3.41 (m, 2H)， 3.54 (m, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 6.50 (d, 6.0 Hz， 1 H), 6.70 (br d， 6.3 Hz， 1 H), 8.02 (br d, 6.0 Hz, 2H). MS (API-ES， pos) m/z = 264.20M+H+.
吡啶-4-基-(S)-吡咯烷-3-基-胺；含三氟乙酸的化合物 向搅拌下的(S)-3-(2-吡啶-4-基氨基)-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯13(70mg, 0.27 mmol)在CH2C12(2 mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2 ml)。该反 应混合物在室温下搅拌4小时，在真空中进行浓缩，用曱苯(3x)进行溶 剂共蒸发，得到橙色油形式的吡啶-4-基-(S)-吡咯烷-3-基-胺；含三氟乙 酸的化合物。该残余物在没有进一步提纯的情况下就使用。 MS(API画ES, pos)m/z=164.10[M+H]+
(S)-3 -(1 -曱基-哌啶-4-基氨基)-吡咯烷-1 -曱酸叔丁酯 向(S)-(-)-N-Boc-3-氨基吡咯烷(500 mg, 2.68 mmol)和l-甲基-4-哌啶 酮(0.34 ml, 2.95 mmol)在THF(IO ml)中的溶液中加入MP-(OAc)3BH树 月旨(Argonaut; 2.55 mmol/g; 2.63 g, 6.71 mmol),接着将该反应混合物 在室温下搅拌18小时。然后，加入l-曱基-4-旅咬酮(0.28m1，2.42 mmol)， 接着将该反应混合物搅拌24小时以上。将反应混合物过滤，然后在真 空中进行浓缩。残余物用硅胶快速色谱法提纯，使用在CH2Cl2中的12% MeOH作为洗脱液，得到橙色油形式的(S)-3-(l-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡 咯烷-l-甲酸叔丁酯(750mg, 99%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): S 1.46 (s, 9H), 1.65 (m， 1H), 1.89 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 4H)， 2.31 (s， 3H)， 2.53 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 4H)， 3.01 (m, 1H), 3.31 (m， 1H)' 3.41-3.60 (m, 3H).
MS (AP卜ES, pos) m/z = 284.25 [M+H]+.
(S)-3-[曱基-(l-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-吡咯烷-l-曱酸叔丁酯 向(S)-3-(l-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(100 mg, 0.35 mmol)和多聚甲醛(21 mg, 0.71 mmol)在THF(3 ml)中的溶液中加入 MP-(OAc)3BH树月旨(Argonaut; 2.55 mmol/g; 346 mg， 0.88 mmol)，接着 将该反应混合物在室温下搅拌96小时。然后，该反应混合物过滤并在 真空中进行浓缩，得到橙色油形式的(S)-3-[甲基-(l -甲基-哌啶-4-基)-氨 基]-吡咯烷-l-曱酸叔丁酯(100mg, 99%)。该残余物在没有进一步提纯的 情况下就使用。
MS(API隱ES, pos)m/z=298.25[M+H]+
曱基-(1 -甲基-哌啶-4-基)-(S)-吡咯烷-3-基-胺；含三氟乙酸的化合物 向搅拌下的(S)-3-[曱基-(l -曱基-哌啶-4-基)-氨基]-吡咯烷-l -曱酸叔丁酯16(100 mg, 0.34mmol)在CH2C12(1 ml)中的溶液中加入三氟乙酸(l ml)。该反应混合物在室温下搅拌5小时，在真空中进行浓缩并用甲苯 (3 x)进行溶剂共蒸发，得到橙色油形式的甲基-(l-曱基-哌啶-4-基)-(S)-吡咯烷-3-基-胺；含三氟乙酸的化合物。该残余物在没有进一步提纯的 情况下就使用。
MS(API-ES, pos)m/z=198.20[M+H]+
(R)-3 -[(1 -曱基-哌啶-4-基氨基)-曱基]-吡咯烷-1 -甲酸叔丁酯 向(R)-3-(氨基甲基)-l-N-Boc-吡咯烷(252 mg, 1.26 mmol)和1-甲基 陽4隱旅咬酮(0.16 ml， 1.38 mmol)在THF(IO ml)中的溶液中加入 MP-(OAc)3BH树脂(Argonaut; 2.33 mmol/g; 1.35 g， 3.15 mmol),接着 将该反应混合物在室温下搅4半24小时。然后，该反应混合物过滤并在 真空中进行浓缩，得到橙色油形式的(R)-3-[(l -甲基-哌啶-4-基氨基)-甲 基]-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(370 mg， 99%)。该产物在没有进一步提纯的情 况下就使用。
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): S 1.46 (s, 9H), 1.45-1.58 (m， 1H), 1.86-2,01 (m， 5H), 2.25 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.48-2.74 (m， 3H), 2.97 (m， 2H)， 3.28-3.56 (m， 2H)， 3.75 (m, 1H)，4.60(m，2H).
MS (API-ES， pos) m/z = 298.25 [M+H]+.
(1 -甲基-哌啶-4-基)-(S)-吡咯烷-3-基甲基-胺；含三氟乙酸的化合物 向搅拌下的(R)-3-[(l-甲基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-吡咯烷-l-甲酸叔 丁酯18(361 mg, 1.21 mmol)在CH2C12(3 ml)中的溶液中加入三氟乙酸(3 ml)。该反应混合物在室温下搅拌24小时，在真空中进行浓缩并用曱苯 (3 x)进行溶剂共蒸发，得到橙色油形式的(l-甲基-哌啶-4-基)-(S)-吡咯烷 -3-基甲基-胺；含三氟乙酸的化合物。该残余物在没有进一步提纯的情 况下就〗吏用。
MS(API隱ES, pos)m/z=198.20[M+H]+
(R)-3 - {[曱基-(1 -曱基-哌啶-4-基)-氨基]-曱基)-吡咯烷-1 -甲酸叔丁酯 向(R)-3-[(l-曱基-哌啶-4-基氨基)-曱基]-吡咯烷-l-曱酸叔丁酯(100 mg， 0.34mmol)和多聚曱醛(20mg, 0.67 mmol)在THF(4 ml)中的溶液中加入MP-(OAc)3BH树月旨(Argonaut; 2.55 mmol/g; 330 mg, 0.84 mmol), 接着将该反应混合物在室温下搅拌96小时。然后，该反应混合物过滤 并在真空中进行浓缩，得到橙色油形式的(R)-3-{[曱基-(1 -曱基-哌啶-4-基)-氨基]-甲基)-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(96mg, 92%)。该残余物在没有进 一步提纯的情况下就使用。 MS(API-ES, pos)m/z=312.25[M+H]+
甲基-(l-甲基-哌啶-4-基)-(S)-l-吡咯烷-3-基曱基-胺；含三氟乙酸的 化合物
向搅拌下的(R)-3-([甲基-(l-曱基-哌啶-4-基)-氨基]-曱基)-吡咯烷小 甲酸a又丁酯20(96 mg, 0.31 mmol)在CH2C12(3 ml)中的溶液中加入三氟 乙酸(3ml)。该反应混合物在室温下搅拌24小时，在真空中进行浓缩并 用甲苯(3 x)进行溶剂共蒸发，得到橙色油形式的曱基-(1-曱基-哌啶-4-基HS)-l-吡咯烷-3-基曱基-胺；含三氟乙酸的化合物。该残余物在没有 进一步提纯的情况下就使用。 MS(API画ES, pos)m/z=212.25[M+H]+
下列化合物(实施例l-81)如合成方案1和2中所示由各自的中间体 IX通过下列反应步骤之一制备
1) 各自的中间体IX在干燥THF或DMF中的溶液与三乙胺(3 eq) 和催化量的DMAP混合。加入1.3 eq各自的芳基石黄酰氯或杂芳基磺酰氯， 然后，所得溶液在室温下搅拌过夜。该反应溶液与水混合并用乙酸乙酯 (3x60 ml)萃取。该合并的有机相用水和饱和盐水洗涤，在硫酸镁中千燥， 接着在减压下浓缩。残余物用硅胶色谱法提纯(流动相曱醇在二氯曱烷 中的梯度)或用制备性RP-HPLC提纯(流动相梯度从10%到80%乙腈在 水中，0.1三氟乙酸作为调节剂)。
2) 各自的中间体IX在干燥THF或DMF中的溶液与催化量的 DMAP、 1.3 eq各自的芳基磺酰氯或杂芳基石黄酰氯和3-4 eq的Si-二乙胺 (Silicycle, 1.04 mmol/g)混合，然后，摇动过^艾。滤出该固相试剂并用二 氯曱烷洗涤。滤液在减压下浓缩，残余物用硅胶色谱法提纯(流动相甲 醇在二氯甲烷中的梯度)或用制备性RP-HPLC提纯(流动相梯度从10% 到80%乙腈在水中，0.1三氟乙酸作为调节剂)。3)在0。C下，在加热-干燥的烧瓶中，在氮气氛中，将1.05eq氩化 钠(在矿物油中的60%悬浮液)力。入到各自的中间体IX在干燥DMF中的 溶液中，然后，将该混合物在室温下搅拌。重新在水浴中冷却后，加入
I. 1 eq各自的芳基磺酰氯或杂芳基磺酰氯，接着在水冷却下将该混合物 搅拌lh,然后在室温下搅拌2h。该反应溶液与饱和^_酸氩钠溶液和水 混合，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。该合并的有机相用饱和碳酸氬钠溶液 洗涤，在硫酸镁中干燥，接着在真空中进行浓缩。残余物用硅胶色谱法 提纯(流动相甲醇在二氯甲烷中的梯度)或用制备性RP-HPLC提纯(流 动相梯度/人10%到80%乙腈在水中，0.1三氟乙酸作为调节剂)。
如果没有另外规定，下列实施例的化合物，例如实施例1、 2、 3、 9、
II、 15、 16、 18至34、 36、 37、 42、 46、 51、 53、 55-58、 62-64、 68、 69、 71-76、 78、 79、 81、 85、 86、 88、 91、 92、 94、 95、 96、 106、 107、 108、 111-115、 117-126、 131-141、 145、 146、 148-157、 159-163、 165、 167-175、 177、 179、 191、 193和211,可以以游离碱或与三氟乙酸形成 的酸加成盐的形式获得。
实施例1:
5-氯-l-(2,4-二甲氧基苯磺酰基)-3-[1-(4-曱氧基苯基)-2-氧代-2-(4-他
啶-4-基哌口秦誦l-基)乙基]-l,3隱二氲苯并咪唑隱2画酮
1H-NMR (DMSO-d6): 3.28-3-40 (m, 1H)， 3.45 (s， 3H), 3.52-3,63 (m, 3H), 3.67-3.75
(m, 3H), 3.76 s， 3H), 3.79-3.92 (m, 1H)' 3.86 (s, 3H), 6.56 (s, 1H)， 6.68 (s, 1H), 6.75
(m, 2H), 6.97 (d， 8.1 Hz, 2H), 7.12-7.25 (m, 5H), 7.66 (d, 8.7 Hz, 1H), 7.93 (d, 8.9 Hz,
1H), 8.26 (d, 6.9 Hz, 2H), 13.4 (s， 1H).
MS (API-ES，pos) m/z = 678, 680 [M+Hf
实施例2:
5-氯-l-(呋喃-2-磺酰基)-3-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌。秦-l-基) 乙基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (DMSO-ds): 3.53-3.93 (m， 8H), 6.71 (s, 1H), 6.74 (s, 1H)，.6.81-6.83 (m， 1H), 7.12-7.23 (m， 3H)， 7.32-7.38 (m, 2H)， 7.40-7.47 (m, 3H), 7.67-7.73 (m, 2H), 8.13 (s， 1H)， 8.26 (d， 2H)， 13.4 (s, 1H). MS (API-ES'pos) m/z = 578, 580 [M+H]+实施例3:
5-氯-3-{2陽[4-(4陽甲基哌溱-l-基)哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基-乙 基}-1-(喹啉-8-磺酰基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
MS (API-ES，pos) m/z = 659, 661 [M+H+ 实施例4:
5-碘-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌溱-1-基)乙基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (DMSO-d6): 3.05-3.14 (m， 2H), 3.24-3.47 (m, 4H)， 3.56-3,73 (m, 2H)， 3.82 (s， 3H)， 6.61 (s, 1H), 6.76 (d, 6.4 Hz, 2H), 6.96 (m， 1H)， 7.17 (d, 9.0 Hz， 2H)， 7.21-7,28 (m， 2H)， 7.35-7.42 (m， 3H), 7.48 (dd， 8.5 Hz, 1.4 Hz, 1H)， 7,62 (d, 8.5 Hz， 1H)， 7.97 (d, 9.0 Hz， 2H), 8.化(d, 6.3 Hz, 2H). MS (API-ES,pos) m/z = 710 [M+H]+
实施例5:
5-氯-3-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌。秦-l-基)乙基]-l-(噻吩-3-磺 酰基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (曱醇-d4): 3.48-3.65 (m, 5H), 3.76-3.90 (m， 3H)， 6.59 (d， 1.9 Hz， 1 H)， 6.67 (s, 1H), 6.81 (d, 6.6 Hz, 2H), 7.10 (dd, 8.7 Hz， 2,0 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.49-7.52 (m, 1H)， 7.61-7.66 (m， 1H), 7.83 (d, 8.7 Hz, 1H), 8.13 (d， 6.6 Hz， 2H)， 8.51-8.54 (m, 1H). MS (API-ES，pos) m/z = 594, 596 [M+H〗+
实施例6:
5-氯-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-[l-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(4-他啶 -4-基哌溱-1 -基)乙基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
1H-NMR (曱醇-d4): 3.20-3.41 (m, 3H)， 3.42-3.58 (m, 3H)， 3,53 (s, 3H)， 3.79-3.85 (m, 2H)' 3.87 (s, 3H), 6.63 (s, 1H)， 6.70 (d， 1.9 Hz, 1H), 6.77-6.84 (m, 2H), 6.96-7.14 (m, 5H), 7.32 (d, 7.4 Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.85 (d， 8.7 Hz, 1H), 8.04 (d, 9Hz, 2H)， 8.07-8.18 (m， 2H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 649, 651 [M+H]+
实施例7:
5-氯-1-(5-氯瘗吩-2-磺酰基)-3-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌。秦-1-基)乙基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (DMSO-d6): 3.14-3.21 (m, 2H), 3.28-3.38 (m， 2H), 3.42-3.53 (m, 2H)， 3.64-3,75 (m， 2H), 6.69 (s, 1H), 6.71-6.82 (m, 3H), 7.21 (dd， 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.30-
7.45 (m， 6H), 7.72 (d, 8.7 Hz， 1H), 7.94 (d， 4.2 Hz, 1H)， 8.16 (m， 2H). MS (API-ES,pos) m/z = 628， 630 [M+H]+
实施例8:
5-氯-1-(2,4-二甲氧基苯磺酰基)-3-{1-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(1-甲基哌 啶_4-基)哌溱-1-基]-2-氧代乙基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
1H-NMR (曱醇 -d4): 1.42-1.58 (m， 2H), 1.76-1.84 (m, 2H)， 1.97-2.08 (m, 2H)， 2.20-2.28 (m， 1H), 2.26 (s， 3H), 2.32-2.47 (m, 2H), 2.50-2.68 (m， 2H), 2.85-2.96 (m， 2H), 3.13-3.25 (m， 1H)， 3.30-3.40 (m, 1H)， 3.49 (s， 3H), 3.61 (s， 3H), 3.64-3.72 (m， 2H), 3.89 (s, 3H)， 6.57 (s， 1H)， 6,60 (d, 2.1 Hz, 1H), 6.68-6.75 (m， 2H), 6.97-7.10 (m, 3H)， 7.29 (d， 7.5 Hz, 1H), 7.40-7.47 (m, 1H)， 7,72 (d， 8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, 8,9 Hz, 1H).
MS (API-ES'pos) m/z = 698, 700 [M+H]+ 实施例9:
5_氯_1_(4-甲氧基苯磺酰基)-3-{1-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(1-甲基哌啶 -4-基)哌嗪-1 -基]-2-氧代乙基} -1,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (DMSO-d6): 1.51-1.78 (m, 2H), 2-05-2.20 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.85-3.79 (m， 13H)， 3.37 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6,51 (s, 1H), 6.68 (d， 1.5 Hz, 1H)， 6.98 (d， 8.3 Hz, 1 H)， 7.03 (t, 7.5 Hz， 1 H)， 7.15 (dd, 8.7 Hz， 2.0 Hz, 1 H), 7.21 (d, 9 Hz， 2H), 7.26-
7.46 (m, 1 H), 7.41 (t, 7.4 Hz, 1 H), 7.79 (d， 8.7 Hz， 1 H), 7.99 (d, 9 Hz, 2H)， 9.43-9.65 (bs'1H).
MS (AP卜ES，pos) m/z = 668， 670 [M+H]+ 实施例10:
1-(2,4-二甲氧基苯磺酰基)-3-{2-[4-(1-曱基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-l-苯基乙基)-2-氧代-2,3-二氲-lH-苯并咪唑-5-腈
1H-NMR (曱醇國d4): 1.44-1.58 (m, 2H)， 1.76-1.85 (m, 2H)， 1.98-2.13 (m， 2H)， 2.20-2.30 (m， 1H)， 2.27 (s， 3H)， 2.36-2.71 (m， 2H), 2.92 (m， 2H)， 3.24-3.32 (m， 1H), 3.45 (s, 3H), 3.43-3.52 (m， 1H), 3.62-3.80 (m， 2H)， 3.90 (s' 3H)， 6.58-6.64 0n， 2H)， 6.73 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.28-7.35 (m， 2H), 7.42-7.51 (m, 4H)， 7.93 (d, 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d， 9,0 Hz, 1H). MS (API-ES,pos) m/z = 659 [M+H]+实施例11:
1_(4-曱氧基苯磺酰基)-3-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代 -l-苯基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
1H-NMR (DMSO-d6): 1.57-1.75 (m， 2H), 2.03-2.20 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,70-3.77 (m, 13H), 3.88 (s， 3H)， 6.68 (bs, 1H), 7.03 (s, 1H)， 7.20 (d, 9.0 Hz, 2H)， 7.28-7.36 (m, 2H), 7,37-7.45 (m， 3H), 7.64 (dd, 8.5 Hz' 1.3 Hz, 1H), 7.98 (d, 8.5 Hz, 1H)， 8.01 (d, 9.0 Hz， 2H)， 9.48 (bs, 1H). MS (API-ES，pos) m/z = 629 [M+H]+
实施例12:
5-氯-l-(2,4-二甲氧基苯磺酰基)-3-[1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(4-吡
啶-4-基哌。秦-1 -基)乙基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮 1H-,R (曱醇國d4): 3,18-3.58 (m, 6H), 3.48 (s, 3H), 3.63 (s, 3H)'3.79-3.85 (m， 2H), 3.87 (s， 3H), 6.59 (d， 2.1 Hz， 1H), 6.62 (s， 1H)， 6.68-6.84 (m, 4H), 6.99-7.10 (m, 3H)' 7.34 (d， 7,1 Hz， 1H)， 7,42-7.48 (m， 1H)， 7.74 (d， 8.7 Hz， 1H)， 8,04 (d， 8.9 Hz， 1H)， 8.07-8.16 (m,2H). MS (API-ES,pos) m/z = 678， 680 [M+H]+
实施例13:
5-氯-3-[1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)-乙 基]-l-(喹啉-8-磺酰基)-l，3-二氲苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (DMSO-d6): 3,04 (s， 3H)， 3.07-3,19 (m, 2H), 3.25-3,44 (m, 4H)， 3.53-3.62 (m, 1H), 3.67-3.75 (m， 1H), 6.35 (s, 1H)' 6.70 (d, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, 6.4 Hz, 2H), 6.88 (d, 8.3 Hz， 1H)， 6.93-6,99 (m, 1H)' 7.17 (d, 7.4 Hz， 1H)， 7.20-7.24 (m， 1H), 7.32-7.38 (m， 1H)， 7.55-7.62 (m, 1H), 7.87-7.96 (m, 2H), 8.15 (d, 6.2 Hz, 2H)， 8.45 (d, 8.3 Hz， 1H), 8.48-8.56 (m, 2H)， 8.67 (d， 7,4 Hz， 1H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 669， 671 [M+H]+
实施例14:
4-{5-氯-3-[1-(2-曱氧基苯基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-l-基)乙 基]-2-氧代-2,3-二氲苯并咪唑-1-磺酰基}卡腈1H-NMR (DMSO-d6): 3.03-3.11 (m， 1H)' 3.12-3.20 (m, 1H)， 3.23-3.48 (m， 4H)， 3.40 (s， 3H)， 3.56-3.66 (m, 1H), 3.72-3.82 (m， 1H)， 6.49 (s， 1H), 6.73-6.80 (m, 3H), 6.95-7.06 (m, 2H)， 7.19 (dd, 8.7 Hz' 2.0 Hz' 1H), 7.35 (d, 7.6 Hz， 1H)， 7.37-7.44 (m, 1H)， 7.80 (d， 8.7 Hz， 1H), 8.12-8.28 (m, 6H). MS (API-ES,pos) m/z = 643， 645 [M+H]+
实施例15:
5-氯-3-{1-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(1-曱基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代 乙基}-1-(喹啉-8-磺酰基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
1H-NMR (DMSO-d6): 1.56-1.74 (m, 2H), 2.02-2.16 (m, 2H), 2.71-3.67(m, 13H), 2.75 (s, 3H)， 3.01 (s, 3H), 6.36 (s, 1H), 6.67 (d, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (d, 8.3 Hz, 1H), 6,93-6.99 (m， 1H)' 7.15 (bs， 1H), 7.22 (dd, 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H)' 7.33-7.39 (m, 1H)， 7.59-7.66 (m, 1 H), 7.86-7.97 (m, 2H), 8.47 (d， 8.3 Hz， 1 H), 8.49-8.57 (m， 2H), 8.66 (d， 7.4 Hz, 1H), 9.46 (bs' 1H). MS (API-ES，pos) m/z = 689, 691 [M+H]+
实施例16:
4- (5-氯-3- {1 -(2-曱氧基苯基)-2-[4-( 1 -甲基哌啶-4-基)哌嗪-1 -基]-2-氧 代乙基}-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-磺酰基)千腈
1H-NMR (DMSO陽ds): 1.60-1.75 (m, 2H)， 2.04-2.18 (m, 2H), 2.71-3.66 (m, 13 H)' 2.76 (s， 3H)， 3.38 (s, 3H)， 6.50 (s, 1H)， 6.76 (s, 1H), 6.99 (d， 8.3 Hz, 1H), 7.01-7-07 (m, 1H)， 7.19 (dd, 8.7 Hz， 2.0 Hz， 1H)， 7.33 (bs， 1H)， 7.38-7.441 (m, 1H), 7.80 (d, 8.7 Hz, 1H)， 8.18-8.26 (m, 4H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 663， 665 [M+H]+
实施例17:
5- 氯-1-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-{2-氧代-1-苯基-2-[4-(4-丙基哌嗪-1-基) 哌啶-1-基]乙基}-1,3-二氬苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (DMSO-d6): 0.73-1.10 (m, 5H)' 1.31-1.48 (m， 3H), 1.66-1.79 (m， 1H), 2.10-2.44 (m, "H), 2.62-2.75 (m， 1H), 2.78-2.90 (m， 1H)， 3.46-3.62 (m, 1H)， 3.87 (s， 3H), 4.30-4.39 (m, 1H), 6.52 u. 6.57 (2s， 1H), 6.64 u. 6.67 (2d, 1.8 Hz, 1H)， 7.12-7.24 (m, 4H)' 7.25-7.32 (m， 1H)， 7.34-7.43 (m， 3H)， 7.79 u. 7.83 (2d， 8.7 Hz, 1H)， 7.94-8.03 (m, 1H).
MS (API-ES,pos) m/z = 666, 668 [M+H]+实施例18:
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-{2-[4-(4-甲基哌,-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基-乙基}-1，3-二氲苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (DMSO-d6): 0.72-1.48 (m, 3H), 1.66-1.78 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.16-2.46 (m, 9H)， 2.62-2.75 (m, 1H), 2.78-2.88 (m, 1H), 3.47-3.60 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.29-4.38 (m' 1H)， 6.51 u. 6.57 (2s, 1H), 6.64 u. 6.67 (2d, 1.8 Hz, 1H)， 7.12-7.24 (m, 4H), 7.26-7.32 (m， 1H), 7.33-7.45 (m, 3H), 7.77-7.86 (m, 1H), 7.95-8.03 (m, 2H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 638， 640 [M+H]+
实施例19:
5-氯_1_(4-曱氧基苯磺酰基)-3-{1-(3-曱氧基苯基)-2-[4-(1-甲基哌啶 -4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-酉同 1H-NMR (DMSO画ds): 1.22-1.46 (m， 2H)， 1.51-1.60 (m, 2H), 1,73-1.85 (m, 2H)' 1.98-2.20 (m， 3H)， 2.11 (s， 3H)， 2.27-2.37 (m, 1H), 2.44-2.54 (m, 1H)' 2.69-2.78 (m, 2H)， 3.05-3.14 (m， 1H), 3.16-3.25 (m， 1H)， 3.43-3.55 (m, 2H), 3.68 (s, 3H)， 3.87 (s， 3H), 6.49 (s， 1H)， 6.72 (d， 1.8 Hz， 2H)， 6.79 (d， 7.7 Hz， 1H), 6.95 (dd， 8.2 Hz， 2.2 Hz, 1H), 7.15-7.23 (m, 3H), 7,31 (t, 8 Hz， 1H), 7.81 (d， 8.7 Hz， 1H), 7.99 (d, 9.0 Hz, 2H). MS (API-ES，pos) m/z = 668， 670 [M+H]+
实施例20:
5-氯-1-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-[1-(3-曱氧基苯基)-2-氧代-2-(4-他啶 -4-基哌嗪-1-基)乙基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (DMSO-d6): 3.07-3.16 (m, 2H)' 3.22-3.45 (m， 4H)， 3.58-3.70 (m， 2H), 3.67 (s, 3H)， 3.82 (s, 3H)， 6.57 (s， 1H)， 6.72-6.79 (m， 4H), 6.86 (d， 7.7 Hz， 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.17 (d， 9.0 Hz, 2H)， 7.21 (dd， 8.7 Hz， 2.0 Hz, 1H), 7.31 (t, 8.0 Hz， 1H), 7.81 (d， 8.7 Hz， 1H), 7.98 (d, 9.0 Hz， 2H)， 8.16 (d, 6.4 Hz， 2H). MS (API-ES,pos) m/z = 648, 650 [M+H]+
实施例21:
5-氯-l-(2,4-二甲氧基苯磺酰基)-3-[l-(3-曱氧基苯基)-2-氧代-2-(4-吡 啶-4-基哌溱-l-基)-乙基]-l,3-二氬苯并咪唑-2-酮1H-NMR (DMSO-d6): 3.13-3.20 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.38-3.48 (m, 2H), 3.43 (s， 3H)， 3.60-3.70 (m， 2H), 3.71 (s, 3H), 3.84 (s， 3H), 6.56 (s, 1H)， 6,66 (m, 1H)， 6.72-6.81 (m， 5H), 6.86 (d, 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, 7.7 Hz, 1H), 7-16-7.21 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7,66 (d, 8.7 Hz, 1H), 7.93 (d, 8,9 Hz, 1H), 8.15 (d， 5.9 Hz， 2H). MS (AP卜ES，pos) m/z = 678， 680 [M+H〗+
实施例22:
4- (5-氯-3- {1 -(3-甲氧基苯基)-2-[4-( 1 -甲基哌啶-4-基)哌嗪-1 -基]-2-氧 代乙基}-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-磺酰基)节腈
1H-NMR (DMSO-d6): 1.22-1.38 (m， 2H)， 1.52-1.63 (m， 2H)， 1.73-1.87 (m， 2H), 2.01-2.23 (m, 3H)， 2.12 (s, 3H), 2.27-2.39 (m， 1H), 2.44-2.53 (m, 1H), 2.70-2.80 (m， 2H), 3.05-3.14 (m, 1H)， 3.17-3.27 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 2H)， 3.70 (s， 3H), 6.49 (s, 1H), 6.68-6.75 (m, 2H), 6.81 (d, 7.8 Hz, 1H)' 6.94-6.99 (m, 1H), 7.23 (dd, 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.82 (d, 1H)， 8.14-8.25 (m, 4H), MS (API-ES,pos) m/z = 663, 665 [M+H]+
实施例23:
1-(4-氰基苯磺酰基)-3-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基卜2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
.n-iMMix ('uivi。u-a6): .i.on.tsu (m, zn),乙ua-乙"(m, zn),(m， n), z./o (s, 3H)， 6.70 (s, 1H), 7.11 (s， 1H), 7.30-7.46 (m， 5H), 7.67 (d, 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d， 8.5 Hz, 1H), 8.20 (d, 8.5 Hz, 2H), 8.27 (d， 8.5 Hz, 2H). MS (API-ES，pos) m/z = 624 [M+H]+
实施例24:
5- 氯-l-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-氧代-2-(4-吡啶-4-基哌。秦-l-基)-乙 基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (DMSO-d6): 3.32-3.39 (m， 2H), 3.44-3.49 (m， 2H), 3.49-3,57 (m， 2H)， 3.59-3.67 (m， 2H), 3.85 (s' 3H), 4.81 (s. 2H), 6.84 (d， 6.4 Hz, 2H), 7.17 (d， 9.0 Hz， 2H)， 7.23 (dd， 6.6 Hz, 2.0 Hz, 1H)， 7.42 (d, 2.0 Hz， 1H), 7.79 (d， 8.6 Hz, 1H), 7.98 (d, 9.0 hz， 2H)，8.18(d' 6.4 Hz, 2H). MS (API-ES，pos) m/z = 542， 544 [M+H]+
实施例25:
5-氯-l-(2,4-二曱氧基苯磺酰基)-3-[2-氧代-2-(4-吡啶-4-基哌溱-1-基)-乙基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮
1H-NMR (DMSO-ds): 3.50 (s， 3H)， 3.56-3.64 (m， 2H), 3.68-3.77 (m， 4H), 3.81-3.87 (m， 2H), 3.86 (s, 3H)， 4.82 (s, 2H)， 6.68 (d, 2.0 Hz， 1 H)， 673 (dd, 9.0 Hz, 1.1 Hz， 1 H)， 7.20 (d， 7.1 Hz, 2H), 7.23 (dd, 8.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d， 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, 8.6 Hz, 1H)， 7.91 (d, 8.8 Hz， 1H)， 8.29 (d, 7,3 Hz, 2H). MS (AP卜ES，pos) m/z = 572, 574 [M+H]+
实施例26:
4-{5-氯-2-氧代-3-[2-氧代-2-(4-吡啶-4-基哌溱-1-基)乙基]-2,3-二氢苯 并咪唑-l-磺酰基)千腈
1H-NMR (DMSO-d6): 3.56-3.62 (m， 2H)， 3.68-3.76 (m, 4H)' 3.80-3.87 (m, 2H), 4.84 (s' 2H)， 7.19 (d， 7.1 Hz, 2H)， 7.28 (d， 8.6 Hz, 1H)， 7.46 (s, 1H)， 7,81 (d, 8.6 Hz, 1H)， 8.17 (d， 8.4 Hz， 2H)， 8.21 (d, 8.6 Hz， 2H)， 8.29 (d， 7,1 Hz， 2H). MS (AP卜ES，pos) m/z = 537, 539 [M+H]+
实施例27:
3-[l-苄基-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-l-基)乙基]-5-氯-l-(4-甲氧基苯 磺酰基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮
1H-NMR (DMSO-d6): 3.62-3.75 (m， 10H), 3,82 (s， 3H), 5.52-5.62 (m， 1H)， 6.81 (d， 7.0 Hz, 2H), 6.89-6.98 (m, 3H), 7.07-7.16 (m， 4H), 7,23 (d, 8.7 Hz， 1H)， 7,35 (s, 1H), 7.75 (d, 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, 8.7 Hz， 2H), 8.27 (d， 7.0 Hz, 2H). MS (AP卜ES，pos) m/z = 632, 634 [M+H]+
实施例28:
3- [l-节基-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基哌。秦-l-基)乙基]-5-氯-l-(2,4-二曱氧 基苯磺酰基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮
1H-NMR (DMSO-d6): 3.17-3.74 (m, 10H), 3.39 (s, 3H), 3.85 (s， 3H)， 5.53-5.62 (m, 1H), 6.58 (d, 1.8 Hz， 1H), 6,68-6.72 (m， 1H)， 6.88-6.95 (m， 2H), 6.97-7.04 (m, 3H), 7.13 (d, 7,3 Hz' 2H), 7.24 (dd， 8.7 Hz, 1.8 Hz， 1H)， 7.41 (s， 1H), 7.66 (d, 8.7 Hz, 1H)， 7.81 (d， 8.9 Hz, 1H)， 8.27 (d， 7.3 Hz, 2H). MS (API-ES，pos) m/z = 662, 664 [M+H]+
实施例29:
4- {3-[1-千基-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)乙基]-5-氯-2-氧代 -2,3-二氢苯并咪唑-1-磺酰基}-千腈1H-NMR (DMSO-d6): 3.13-3.75 (m， 10H)， 5.57-5.62 (m, 1H), 6.80 (d, 6.6 Hz, 2H)， 6.87-6.96 (m， 3H)， 7.12 (d， 7.2 Hz， 2H), 7.28 (d， 8.7 Hz, 1H)， 7.45 (d, 1.3 Hz, 1H), 7.78 (d, 8,7 Hz， 1H), 8.03 (d， 8.3 Hz, 2H), 8.13 (d， 8.3 Hz， 2H)， 8.26 (d, 7.1 Hz, 2H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 627, 629 [M+H]+
实施例30:
5-氯-1-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-[1-甲基-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)-乙基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (DMSO-d6): 1.43 (d, 6.9 Hz， 3H)， 3.08-3.23 (m, 2H), 3.34-3.75 (m, 6H), 3.75 (s, 3H), 5.40-5.48 (m, 1H)， 7,05-7.16 (m， 4H), 7.29 (dd， 8.9 Hz， 1.9 Hz， 1H)， 7.39 (d，
1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, 8.7 Hz, 1H)， 7.96 (d, 8.9 Hz, 2H)， 8.27 (d, 7.3 Hz, 2H). MS (API-ES，pos) m/z = 556, 558 [M+H]+
实施例31:
5-氯-l-(2,4-二甲氧基苯磺酰基)-3-[l-甲基-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基哌 嗪-1-基)乙基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (DMSO誦de): 1.44 (d, 6.9 Hz, 3H), 3.25-3.76 (m， 8H), 3.46 (s, 3H)， 3.81 (s, 3H), 5.44 (q, 7.0 Hz， 1H), 6.58 (d， 1.5 Hz, 1H), 6.75 (dd， 9.0 Hz, 1.7 Hz, 1H)， 7.12 (d, 7.2 Hz， 2H)， 7.28 (d， 8,7 Hz, 1H), 7.40 (d, 1.3 Hz, 1H)， 7.69 (d， 8.7 Hz， 1H), 7.92 (d,
8.9 Hz, 1H), 8.27 (d， 7.1 Hz, 2H).
MS (AP卜ES,pos) m/z = 586, 588 [M+H]+
实施例32:
4- {5-氯-3-[1-曱基-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基哌口秦-1-基)乙基]-2-氧代 -2,3-二氢苯并咪唑-1-磺酰基}千腈
1H-NMR (DMSO-d6): 1.46 (d， 6.9 Hz, 3H), 3.19-3.74 (m， 8H), 5,46 (q, 7.0 Hz, 1H), 7.12 (d， 7.1 Hz, 2H), 7.31 (d, 8.7 Hz， 1H)， 7.43 (s， 1H)， 7.84 (d, 8.7 Hz, 1H), 8.13 (d, 8.2 Hz， 2H)， 8.21 (d， 8.4 Hz, 2H)， 8.27 (d， 7.1 Hz, 2H). MS (AP卜ES，pos) m/z = 551， 553 [M+H]+
实施例33:
5- 氯-1-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-[1-(4-曱氧基苯基)-2-氧代-2-(4-吡啶 -4-基哌。秦-1-基)-乙基]-1,3-二氲苯并咪唑-2-酉同1H-NMR (DMSO-d6): 3.24-3.35 (m， 1H), 3.47-3.58 (m, 3H)， 3.66-3.74 (m, 3H), 3.75 (s， 3H)， 3.78-3.87 (m, 1H), 3.84 (s， 3H), 6.57 (s, 1H), 6.75 (d, 1.8 Hz, 1H), 6.93 (d， 8.7 Hz, 2H), 7.09-7.26 (m, 7H), 7.81 (d' 8.7 Hz, 1H), 7.98 (d, 8.9 Hz, 2H), 8.27 (d， 7.3 Hz, 2H).
MS (AP卜ES,pos) m/z = 648， 650 [M+H]+
实施例34:
4- {5-氯-3-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙 基]-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-磺酰基}-千腈
1H-NMR (DMSO陽de): 3.24-3.35 (rVi， 1H), 3.45-3,60 (m, 3H), 3.66-3.86 (m, 4H), 3.76 (s， 3H)， 6,58 (s, 1H)， 6.79 (s, 1H)， 6.94 (d， 8.5 Hz, 2H)， 7.10-7.18 (m, 2H), 7.21-7.27 (m， 3H), 7.81 (d, 8.7 Hz， 1H)， 8.15-8,29 (m, 6H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 618, 620 [M+H]+
实施例35:
5,6-二氯-1-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-1-苯基-乙
基}-3-(会啉-8-磺酰基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酉同 1H-NMR (曱醇画d4): 1.41-1,55 (m, 2H)， 1.73-1.82 (m， 2H), 1,98-2.08 (m, 2H)， 2.15-2.36 (m, 3H)， 2.26 (s, 3H)， 2.42-2.49 (m， 1H), 2.56-2.66 (m, 1H), 2.86-2.95 (m， 2H), 3.14-3.24 (m， 1H), 3.52-3.67 (m, 2H)， 6.43 (s, 1H)， 6.71 (s， 1H)， 7.01 (d, 7.3 Hz， 2H)， 7.28-7.40 (m, 3H), 7.52-7.57 (m， 1H)， 7.83 (t, 7.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H)， 8.34 (d， 8.2 Hz， 1H), 8.44 (m， 2H), 8.72 (d, 7.4 Hz, 1H). MS (AP卜ES，pos) m/z = 693, 694， 695, 696 [M+H]+
实施例36:
5,6-二氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1,3-二氬苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (曱醇 -d4): 1.77-1.97 (m, 2H), 2.18-2.33 (m, 2H)' 2.78-3.15 (m， 7H), 2.89 (s， 3H), 3.36-3.47 (m, 1H)， 3.56-3.77 (m, 4H)， 3.92-4.05 (m， 1H)' 3.93 (s， 3H), 6.62 (d， 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, 9.0 Hz， 2H), 7.24-7.31 (m， 2H)， 7.42-7.48 (m' 3H), 8.03 (s， 1H)， 8.06 (d， 9.0 Hz, 2H).
MS (AP卜ES，pos) m/z = 672, 673, 674， 675 [M+H]+
实施例37:
5- 氯-3-(2,4-二曱氧基苯磺酰基)-1-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-
125基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1,3-二氳苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (曱醇 -d4): 1.80-1.98 (m，2H), 2.18-2.35 (m，2H)， 2.88 (s,3H), 2.88-3.23 (m, 6H), 3.37-3.51 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.56-3.75 (m, 4H), 3.90 (s， 3H), 3.99-4.12 (m， 1H), 6.53-6.64 (m， 3H)， 6.73 (dd, 8.7 Hz, 2.0 Hz， 1H), 6.97 (dd, 8.7 Hz， 2.0 Hz, 1H)， 7.24-7.29 (m, 2H)， 7.40-7.46 (m, 3H)， 7.78-7-80 (m， 1H)， 8.17 (d, 8.9 Hz, 1H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 668， 670 [M+H]+
实施例38:
5-氯-3-(4-曱氧基苯磺酰基)-1-{2-[4-(1-曱基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
1H-NMR (曱醇 -d4): 1.47-1.60 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.18-2.39 (m， 8H)， 2.43-2.54 (m, 1 H), 2.60-2,68 (m, 1 H)， 2,99-3.06 (m， 2H)， 3,21-3.29 (m, 1 H), 3.37-3.45 (m, 1H), 3.54-3.64 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 1H), 3.90 (s, 3H)， 6.56-6.59 (m, 2H)， 6,97 (dd， 8.7 Hz， 2.0 Hz, 1H)， 7.13 (d, 9.0 Hz， 2H)， 7.20-7.24 (m， 2H), 7.36-7.39 (m， 3H), 7.89-7,91 (m， 1H)， 8.04 (d， 9.0 Hz， 2H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 638， 640 [M+H]+
实施例39:
4-(6-氯-3-{2-[4-(1-曱基哌啶-4-基)哌溱-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-磺酰基)千腈
1H-NMR (DMSO-ds): 1.24-1.39 (m， 2H), 1.53-1.65 (m， 2H)， 1.79-2.35 (m, 9H), 2.43-2.51 (m, 1H), 2.74-2.38 (m, 2H), 3.02-3.14 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 3.40-3.56 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.65 (d, 8.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, 8.7 Hz, 2 Hz' 1H)， 7.19 (m, 2H), 7.34-7.41 (m， 3H), 7.83 (d, 1.9 Hz， 1H), 8.19 (d， 8.5 Hz, 2H)， 8.31 (d， 8.7 Hz, 2H). MS (API-ES,pos) m/z = 633, 635 [M+H]+
实施例40:
5,6曙二氯-1-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌溱-1-基)乙基]-3-(喹啉 -8-磺酰基)-1,3-二氬苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (曱醇 -d4): 3.02-3.11 (m, 1H)， 3.16-3.38 (m, 3H), 3.40-3.55 (m' 2H), 3.67-3.83 (m， 2H), 6.51 (s， 1H)， 6.73-6.79 (m， 3H)， 7.10 (d， 7.4 Hz, 2H)， 7.31-7.44 (m, 3H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.85 (t, 7.8 Hz, 1H), 8.10-8.18 (m, 3H), 8.32 (d, 8.0 Hz, 1H), 8.37 (dd, 8,3 Hz, 1.3 Hz， 1H)， 8.43-8.47 (m, 1H)， 8.74 (d, 7.5 Hz, 1H). MS (API-ES，pos) m/z = 673， 674, 675， 676 [M+H]十
实施例41:1_(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-氧代-l-苯基-2-(4-他啶-4-基哌嗪-l-基)乙 基]-l,3-二氲苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (DMSO-d6): 2.97-3.06 (m， 1H)， 3.08-3.17 (m， 1H), 3.22-3.48 (m, 4H), 3.61-3.69 (m， 2H), 3.81 (s, 3H), 6.61 (s, 1H), 6,69-6.69 (m， 3H)， 7.01-7.07 (m， 1H)' 7.09-7.20 (m, 3H), 7.21-7.28 (m， 2H)， 7.32-7.39 (m, 3H), 7.82 (d, 8.1 Hz， 1H), 7.99 (d， 9.0 Hz, 2H)， 8.16 (d， 6.4 Hz, 2H). MS (API-ES，pos) m/z = 584 [M+H]+
实施例42:
5-氯-3-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-l-基)乙基]-l-(4-三氟曱氧 基苯磺酰基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮
1H-NMR (曱醇 -d4): 3.34-3.45 (m， 1 H)， 3.48-3.85 (m, 7H)， 6.44 (d, 1.9 Hz, 1 H)， 6.54 (s， 1H)， 6.97-7.06 (m, 3H)， 7.17-7.24 (m， 2H), 7.28-7.37 (m， 3H), 7.43 (d， 8.5 Hz, 2H)， 7.77 (d， 8.7 Hz, 1 H)， 8.05 (d， 7.4 Hz, 2H)， 8.11 (d, 8.9 Hz， 2H). MS (AP卜ES，pos) m/z = 672， 674 [M+H]+
实施例43:
5-氯-l-(2-甲氧基-4-甲基-苯磺酰基)-3-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基 哌。秦-1-基)乙基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (曱醇 -d4): 2.40 (s, 3H), 3.46 (s， 3H)， 3,46-3.9CT(m, 8H), 6.63 (s， 2H), 6.94-7.01 (m， 4H), 7,10 (dd， 8.7 Hz， 2.0 Hz， 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.43-7.47 (m， 3H)， 7.73 (d， 8.8 Hz, 1H)， 7.96 (d， 8.1 Hz， 1H), 8.14 (d, 6.7 Hz, 2H). MS (API-ES，pos) m/z = 632， 634 [M+H]+
实施例44:
5-氯-3-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌溱-l-基)乙基]-l-(噻吩-2-磺 酰基)-l,3-二氳苯并咪唑-2-酮
1H-NMR (曱醇 -d4): 3.35-3,43 (m， 2H), 3.47-3.58 (m, 2H)， 3.60-3.74 (m， 2H)' 3.84-3.98 (m， 2H), 6.70 (s, 1H)' 6.77 (s, 1H)， 6.90 (d, 6.55 Hz' 2H), 7.21 (dd' 8.7 Hz， 1.9 Hz， 1H), 7.26-7.33 (m， 1H), 7.35-7.43 (m， 2H), 7.47-7.56 (m, 3H), 7.90 (d, 8.7 Hz， 1H), 8.03-8.08 (m， 2H)， 8.22 (d， 6.5 Hz, 2H). MS (AP卜ES，pos) m/z = 594, 596 [M+H]+
实施例45:
5-氯-1-(2-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)乙基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (曱醇 -d4): 3,28-3.35 (m， 2H), 3.38-3.53 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.55-3.70 (m， 2H)， 3.78-3.93 (m, 2H)， 6.64-6.71 (m, 2H), 6.81-6.87 (m, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H)， 7.32-7.49 (m, 2H), 7.45-7,52 (m， 3H)， 7.66-7.72 (m， 1H), 7.78 (d， 8.7 Hz， 1H), 8.12-8.22 (m, 3H).
MS (API-ES，pos) m/z = 618, 620 [M+H]+
实施例46:
1一(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-3-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪 -1-基)乙基]-2,3-二氢-冚-苯并咪唑_5-腈
1H-NMR (曱醇 -d4): 3.46-3.56 (m, 1H)， 3.61-3.72 (m, 2H), 3.73-3.98 (m, 5H)， 3.89 (s， 3H), 6.69 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.08-7.16 (m， 4H), 7.31-7.37 (m, 2H)， 7,41-7.52 (m, 4H), 8.03-8,09 (m, 3H), 8.16 (d， 7.4 Hz, 2H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 609 [M+H〗+
实施例47:
l-苯磺酰基-5-氯-3-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌。秦-l-基)乙 基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (曱醇 -d4): 3.19-3.28 (m,2H)， 3.35-3.48 (m，2H), 3.50-3.61 (m,2H), 3.73-3.87 (m, 2H), 6.59 (d， 1.9 Hz， 1H), 6.64 (s, 1H), 6.76-6.84 (m, 2H), 7.12 (dd， 8.7 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H)' 7.38-7.45 (m, 3H)， 7.56-7.64 (m, 2H), 7.68-7.75 (m, 1H), 7.88 (d， 8.8 Hz， 1H), 8.08 (d， 7.6 Hz， 2H)， 8.09-8.18 (m， 2H). MS (API-ES，pos) m/z = 588， 590 [M+H]十
实施例48:
l-(2,4-二曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-3-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基 哌。秦-l-基)-乙基]-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
1H-NMR (DMSO-d6): 3.09-3.23 (m， 2H), 3.25-3.36 (m, 2H), 3.39-3.52 (m, 2H)， 3.41 (s, 3H)， 3.59-3.76 (m, 2H)， 3.85 (s, 3H), 6.66 (s， 1H)， 6.68 (d, 2.1 Hz， 1H), 6.73-6.82 (m， 3H)， 7.07 (s， 1H)， 7.27-7.35 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.84 (d， 8.5 Hz， 1H)， 7.94 (d， 8.9 Hz, 1H), 8.15 (d, 6.0 Hz, 2H). MS (API-ES，pos) m/z = 639 [M+H]+
实施例49:
5-氯-3-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌。秦-l-基)乙基]-l-(4-三氟曱基苯磺酰基)-l,3-二氬苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (曱醇-d4): 3.18-3.31 (m,2H), 3.33-3.44 (m，2H), 3.45-3.60 (m,2H), 3.72-3.78 (m， 2H), 6.49 (d, 1.9 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.75 (d, 6.2 Hz, 2H), 7.08 (dd，
8.7 Hz， 2.0 Hz， 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 3H)， 7.83 (d， 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d， 8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, 5.8 Hz, 2H)， 8.22 (d, 8.4 Hz, 2H).
MS (AP卜ES，pos) m/z = 656， 658 [M+H]+
实施例50:
2-氧代-3-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌。秦-1-基)乙基]-1-(喹啉-8-磺酰基)-2,3-二氬-lH-苯并咪唑-5-腈
1H-NMR (DMSO-d6): 2.96-3.10 (m, 2H), 3.16-3.25 (m, 2H), 3,26-3.42 (m， 2H)， 3.52-3.66 (m, 2H), 6,53 (s, 1H)， 6,68-6.77 (m， 2H)， 7.02 (d, 7.4 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H)， 7,24-7.37 (m, 3H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.69 (dd, 8.5 Hz, 1.3 Hz, 1H)， 7.85-7.93 (m, 1H),
8.08 (d, 8.5 Hz， 1H), 8.10-8.21 (m， 2H)， 8.34-8.39 (m， 1H)， 8.44 (d, 8.2 Hz, 1H)， 8.49 (dd, 8.4 Hz， 1.3 Hz， 1H)， 8.68 (d， 7.4 Hz, 1H).
MS (AP卜ES，pos) m/z = 630 [M+H〗+
实施例51:
1-(4-氰基苯磺酰基)-2-氧代-3-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)乙基]-2,3-二氲-lH-苯并咪唑-5-腈
1H-NMR (曱醇-d4): 7.44-3.54 (m, 1H)， 3.58-3.94 (m, 7H)， 6.69 (s, 1H)， 6.81 (s， 1H), 7.13 (d, 8.1 Hz, 2H), 7.34-7.42 (m， 2H)， 7.44-7.55 (m, 4H), 8.02 (d, 8.5 Hz, 2H), 8.07 (d, 8.5 Hz， 1H), 8.16 (d， 7.4 Hz, 2H), 8.29 (d, 8.5 Hz， 2H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 604 [M+H〗+
实施例52:
1-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-3-{2-氧代-1-苯基-2-[3-(4-丙基哌嗪-1-
基)-吡咯烷-l-基]-乙基)-2,3-二氬-lH-苯并咪唑-5-腈 1H-NMR (DMSO-d6): 0.76-0.88 (m, 3H), 1.29-1.45 (m, 2H), 1.46-1.70 (m， 1H), 1.84-2,05 (m, 1H)， 2.08-3.74 (m， 15H), 3.86 (s, 3H)， 6.30-6.44 (m， 1H)， 6.95-7.30 (m， 5H), 7.32-7.44 (m, 3H), 7.58-7,75 (m, 1H)， 7.93-8.06 (m, 3H). MS (API-ES，pos) m/z = 643 [M+H]+
实施例53:
5-氯-3-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌溱-l-基)乙基]-l-(喹啉-8-磺酰基)-l,3-二氬苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (DMSO-d6): 3.35-3,71 (m， 7H)， 3,74-3.83 (m， 1H)， 6.53 (s, 1H), 6.73 (d, 1.9 Hz, 1H), 6.99 (d, 7.4 Hz, 2H), 7.10 (d， 7,2 Hz, 2H)， 7.22-7.37 (m, 4H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.85-7.93 (m， 2H)， 8.26 (d， 7.2 Hz, 2H), 8.41-8.47 (m' 2H), 8.52 (dd, 8.4 Hz' 1.3 Hz, 1H)， 8.67 (d， 7.5 Hz, 1H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 639, 641 [M+H]+
实施例54:
5曙氯-1-(2,4-二甲氧基苯磺酰基)-3-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]_2-氧代-1-苯基乙基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
1H-NMR (DMSO-d6): 1.25-1.39 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.73-1.82 (m， 2H)， 2.02-2.12 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.17-2.29 (m, 2H), 2.33-2.42 (m, 1H)' 2.69-2.78 (m， 2H), 3.07-3.17 (m， 1H), 3.46 (s, 3H)' 3.48-3.56 (m， 2H), 3.88 (s， 3H〉， 6.53 (s, 1H), 6.62 (d, 1.9 Hz, 1H), 6.70 (d， 2.1 Hz, 1H)， 6.76 (dd, 8.9 Hz， 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, 8.7 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.18-7.24 (m' 2H)， 7.37-7.44 (m， 3H), 7.65 (d, 8.7 Hz, 1H)， 7.93 (d, 8.9 Hz， 1H).
MS (API-ES,pos) m/z = 668， 670 [M+H]+ 实施例55:
5-氯-1-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (DMSO隱ds): 1.60-1.77 (m， 2H)， 2.06-2.18 (m, 2H)， 2.76 (s, 3H)， 2.86-2.98 (m， 2H)， 3.88 (s， 3H)， 6.65 (s, 1H), 6.67 (s， 1H), 7.16-7.27 (m， 5H), 7.35-7.43 (m， 3H), 7.81 (d， 8.7 Hz， 1H), 7.98 (d， 9.0 Hz, 2H). MS (API-ES，pos) m/z = 638， 640 [M+H〗+
实施例56:
5-氯-l-(2,4-二甲氧基苯磺酰基)-3-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌 嗪-l-基)-乙基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮
1H-NMR (DMSO-d6): 3.44 (s, 3H)， 3.51-3.87 (m， 8H)， 3.85 (s， 3H)， 6.64-6.73 (m, 3H) 6,76 (dd, 8,9 Hz, 2.1 Hz, 1H)， 7.09-7.15 (m, 2H)， 7.19 (dd, 8.7 Hz'2.0 Hz, 1H)， 7.22-7.28 (m, 2H), 7.37-7.45 (m 3H)' 7.66 (d, 8.7 Hz, 1H)， 7.93 (d, 9,0 Hz, 1H)， 8.26 (d, 7.2 Hz, 2H).
MS (API-ES,pos) m/z = 648, 650 [M+H]+实施例57:
4- {5-氯-2-氧代,-3-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)-乙 基]-2,3-二氢苯并咪唑-1-磺酰基}-千腈
1H-NMR (DMSO-d6): 3.50-3.88 (m， 8H), 6,67 (s, 1H), 6.75 (d, 1.8 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m， 2H)， 7.24 (dd， 8.7 Hz， 2.0 Hz， 1H)， 7.27-7.34 (m， 2H)， 7.37-7.45 (m, 3H)， 7.82 (d， 8.7 Hz, 1H), 8.14-8.28 (m, 6H). MS (AP卜ES，pos) m/z = 613， 615 [M+H]+
实施例58:
5- 氯-1-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌。秦-1-基)乙基]-U-二氩苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (DMSO-d6): 3.18-3.24 (m， 2H), 3.32-3.47 (m, 3H)， 3.48-3,56 (m， 1H)， 3.61-3.73 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 6,64 (s, 1H), 6.70 (d, 1,9 Hz, 1H)， 6.82-6.88 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.81 (d， 8.6 Hz， 1H), 7.98 (d, 9.0 Hz,2H), 8.18 (d, 6.5 Hz, 2H). MS (AP卜ES，pos) m/z = 618， 620 [M+H]+
实施例59:
5,6-二氯-1-(2,4-二甲氧基苯磺酰基)-3-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-l-基)乙基]-l,3-二氲苯并咪唑
1H-NMR (DMSO-d6): 3.32-3.40 (m, 3H), 3.46-3.56 (m, 2H), 3.47 (s， 3H), 3.58-3.73 (m, 3H)' 3.86 (s, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.70 (d， 2.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, 8.9 Hz, 2.1 Hz， 1H)' 6.85 (s, 1H), 6,95 (d， 6.8 Hz， 2H)' 7.25-7.32 (m, 2H), 7.39-7.47 On， 3H)， 7.81 (s, 1H), 7.94 (d, 8.9 Hz, 1H), 8.21 (d, 6.8 Hz, 2H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 682, 684 [M+H]+
实施例60:
1-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-{2-[4-(1-曱基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代 -1-苯基-乙基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
1H-NMR (DMSO-d6): 1.17-1.22 (m， 2H), 1.46-1.55 (m, 2H), 1.71-1.82 (m， 2H), 1.87-2.04 (m, 2H)， 2.06-2.13 (m， 1H)， 2.10 (s, 3H)， 2.18-2.28 (m， 1H), 2.41-2.47 (m, 1H)， 2.68-2.76 (m， 2H), 3.02-3.19 (m, 2H), 3.34-3.45 (m, 1H), 3.48-3.56 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 6.52 (s， 1H), 6.71 (d， 7.9 Hz, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.10-7.22 (m， 5H), 7.31-7.38 (m, 3H)， 7.83 (d， 7.9 Hz, 1H)， 7.99 (d, 9.0 Hz, 2H). MS (API-ES,pos) m/z = 604 [M+H]+
131实施例61:
5,6-二氯-1-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌。秦-1-基)-乙基]-3-(喹啉
-8-磺酰基)-1,3-二氬苯并咪唑-2-酉同 MS (API-ES,pos) m/z = 673, 675 [M+H]+
实施例62:
4- {5,6-二氯-2-氧代-3-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌。秦-1-基)-乙 基]-2,3-二氢苯并咪唑-1-磺酰基}千腈
1H-NMR (DMSO陽de): 3.49-3.91 (m, 8H), 6.67 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.13 (d, 7.1 Hz， 2H)， 7.28-7.34 (m, 2H)， 7.38-7.44 (m， 3H)， 7.98 (s' 1H)， 8.18 (d， 8.5 Hz， 2H)， 8.26 (d， 7.3 Hz, 2H)， 8.30 (d, 8.6 Hz， 2H). MS (API-ES,pos) m/z = 647, 649 [M+H]+
实施例63:
5國氯-1-(2,4-二甲氧基苯磺酰基)-3-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-
基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮 1H-NMR (DMSO-d6): 0.90-1.90 (m， 4H)， 2.63-3,50 (m， 12H), 2.75 (s， 3H), 3.45 (s， 3H), 3.88 (s, 3H)， 4.38-4.47 (m, 1H), 6.52-6.65 (m, 2H), 6.68-6.78 (m, 2H), 7.12-7.18 (m， 2H)， 7.25-7.32 (m, 1H), 7.36-7.47 (m' 3H), 7.65 (d, 8.6 Hz, 1H)， 7.93 (dd， 8.8 Hz' 2.0Hz，1H).
MS (API-ES,pos) m/z = 668, 670 [M+H]+
实施例64:
5- 氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-{2-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (曱醇-d4): 1.07-2.00 (m， 4H), 2.64-3.31 (m, 16H), 3.69-3.82 (m， 1H)， 3.88-3.91 3H), 6.50-6.62 (m, 2H), 7.08-7.19 (m， 4H), 7.28-7.45 (m, 4H), 7.84-7.89 (m, 1H)' 7.98-8.05 (m, 2H). MS (AP卜ES，pos) m/z = 638， 640 [M+H]+
实施例65:
4-(5-氯-3-{2-[4-(4-甲基哌溱-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}-2-氧代-2,3-二氬苯并咪唑-l-磺酰基)千腈1H-NMR (甲醇-d4): 1.06-2.00 (m， 4H), 2.64-3.31 (m, 16H)' 3.68-3.81 (m， 1H)， 6.43-6.62 On, 2H), 7.11-7.16 (m， 1H)， 7.21-7.25 (m, 1H), 7.32-7.48 (m, 4H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.98-8.05 (m， 2H), 8.22-8.27 (m, 2H). MS (API-ES,pos) m/z = 633, 635 [M+H]+
实施例66:
5-氯-3-(2,4-二甲氧基苯磺酰基)-l-[2-氧代-l-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌 嗪-l-基)乙基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (甲醇-d4): 3.46 (s, 3H)， 3.47-3.77 (m， 5H), 3.78-3.97 (m, 3H)， 3.88 (s, 3H), 6.58-6.63 (m, 3H)， 6.72 (dd， 8.9 Hz， 2.1 Hz， 1H), 6.97 (dd， 8.7 Hz， 2.1 Hz, 1H), 7.08 (d, 7.4 Hz, 2H)， 7.29-7.34 (m, 2H)' 7.41-7.46 (m, 3H), 7.79 (d， 2 Hz， 1H), 8.03 (d， 9.0 Hz， 1H), 8.15 (d， 7.4 Hz, 2H). MS (AP卜ES，pos) m/z = 648， 650 [M+H〗+
实施例67:
1-(2,4-二曱氧基苯磺酰基)-3-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌溱-1-基]-2-氧代-l-苯基乙基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
1H-NMR (DMSO-d6): 1.24-1.37 (m， 2H)， 1.54-1.62 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 2H), 2.02-2.19 (m， 2H)， 2.11 (s, 3H), 2.21-2.28 (m, 1H)， 2.30-2.38 (m, 1H)， 2,69-2.77 (m， 2H), 3.08-3.17 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3,42 (s， 3H), 3.47-3.53 (m， 2H), 3.87 (s， 3H), 6.51 (s, 1H), 6.64-6.69 (m， 2H), 6.75 (dd, 8.9 Hz， 2.1 Hz， 1H)， 6.97-7.03 (m, 1H), 7.07-7,12 (m, 1H)， 7,17-7.21 (m， 2H), 7.34-7.71 (m, 3H), 7.67 (d, 8.0 Hz， 1H), 7,94 (d, 8.9 Hz， 1H).
MS (API-ES,pos) m/z = 634 [M+H]+
实施例68:
4-(5-氯-3-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-磺酰基)千腈
MS (AP卜ES,pos) m/z = 633， 635 [M+H]+ 实施例69:
5,6-二氯-1-(2,4-二甲氧基苯磺酰基)-3-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪 -1-基]-2-氧代-1-苯基-乙基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮1H_,R (曱醇-d4): 1.76-1.94 (m，2H〉， 2,18-2.32 (m,2H)， 2.78-3.15 (m,7H), 2.88 (s, 3H), 3.34-3.43 (m, 1H〉， 3.51 (s, 3H), 3.55-3.74 (m, 4H), 3.91 (s' 3H), 3.94-4.06 (m, 1H), 6.57-6.65 (m, 3H), 6.74 (dd, 9.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.26-7.33 <m, 2H), 7.43-7.51 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 8.03 (d, 9.0 Hz， 1H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 702, 704 [M+H〗+
实施例70:
l-(2，4-二曱氧基苯磺酰基)-3-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)乙基]-l,3-二氲苯并咪唑-2-酮
1H-NMR (DMSO-d6): 3.05-3,46 (m, 6H), 3.39 (s, 3H), 3.62-3.69 (m, 2H), 3.84 (s， 3H), 6.60 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.68-6.80 (m, 4H)， 6.96-7.03 (m， 1H)， 7.06-7.12 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.33-7.42 (m， 3H)， 7.67 (d, 8.1 Hz, 1H)， 7,94 (d， 9,0 Hz， 1H)， 8.16 (d， 5,2 Hz, 2H).
MS (API陽ES,pos) m/z = 614 [M+HJ+
实施例71:
5國氯-1曙{2-[4-(1陽曱基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-1-苯基-乙
基}-3-(喹啉-8-磺酰基)-1,3-二氲苯并咪唑-2-酉同 1H-NMR (曱醇-d4): 1.77-1.94 (m,2H), 2.17-2.30 (m，2H)， 2.76-3.17 (m,7H), 2.88 (s' 3H), 3.32-3,43 (m, 1H), 3.54-3.69 (m, 4H)， 3.92-4.06 (m, 1H)， 6,47 (s, 1H)， 6.57 (d， 8.7 Hz， 1H)， 6.96-7.03 (m, 3H), 7.24-7.37 (m， 3H), 7.53-7.57 (m， 1H)， 7.81-7,88 (m， 1H)， 8.00 (d, 2.0 Hz， 1H)， 8.35 (d, 8.2 Hz, 1H), 8.41-8.47 (m， 2H), 8.73 (d， 7.4 Hz， 1H).
MS (API-ES,pos) m/z = 559, 661 [M+H]+
实施例72:
1-(2,4-二曱氧基苯磺酰基)-3-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代-l-苯基乙基卜l,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (DMSO-d6): 0.96-1.88 (m， 4H)， 2.35-3.95 (m, 12H)， 2.74 (s， 3H), 3.40 (s， 3H)， 3.87 (s, 3H), 4.36-4.48 (m, 1H)， 6,50-6.56 (m, 1H)， 6.62-6.71 (m， 2H)， 6.73-6,77 (m, 1H)， 6.95-7.02 (m, 1H), 7,05-7.15 (m， 2H)， 7.23-7.27 (m, 1H), 7.34-7.42 (m， 3H)， 7.64-7.68 (m, 1 H), 7.93 (d， 8.9 Hz, 1 H). MS (API墨ES,pos) m/z = 634 [M+H]+
实施例73:5-氯-3-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌。秦-1-基)-乙基]-l,3-二氬苯并咪唑-2-酮
1H-NMR (DMSO-d6): 3,28-3.88 (m， 8H)， 3.84 (s, 3H)， 6.65 (s， 1H), 6,69 (d， 8.7 Hz,1H), 7.09-7.20 (m, 5H), 7.22-7.28 (m， 2H)， 7.34-7.40 (m, 3H), 7.81 (d, 2.0 Hz, 1H)，8.03 (d， 9.0 Hz, 2H), 8,27 (d， 7.3 Hz， 2H).MS (API-ES,pos) m/z = 618, 620 [M+H]+
实施例74:
5-氯-3-(4-曱氧基苯磺酰基)-1-{2-氧代-1-苯基-2-[3-(4-丙基哌溱-1-基)-吡咯烷-l-基]乙基}-1,3-二氲苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (甲醇-d4): 0.97-1.06 (m， 3H), 1.66-1.98 (m, 3H)， 2.07-2.22 (m, 1H),2.29-3.88 (m, 15H), 3.90 (s， 3H)， 6.34-6.45 (m, 1H)， 6.52-6.61 On, 1H), 6,92-7.00 (m，1H), 7.08-7.26 (m， 4H), 7.33-7.44 (m， 3H)， 7.91 (s, 1H), 7.99-8.07 (m， 2H).MS (API陽ES， pos) m/z = 652, 654 [M+H]+
实施例75:
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-{1-曱基-2-氧代-2-[3-(4-丙基哌嗪-1-
基)-吡咯烷-l-基]乙基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮1H-NMR (曱醇画d4): 0.97-1.06 (m， 3H), 1.42-1.51 (m, 3H), 1.54-3.98 (m, 19H),3.89 (s, 3H), 5.17-5.32 (m, 1H)， 7.07-7.16 (m, 2H)， 7.21-7.37 (m, 2H), 7.88-7.94 (m,1H), 7.96-8.08 (m， 2H).MS (API-ES， pos) m/z = 590， 592 [M+H〗十
实施例76:
5-氯-1-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-{1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[3-(4-丙基哌溱-1-基户比咯烷-1-基]乙基}-1,3-二氬苯并咪唑-2-酮1H-NMR (曱醇-d4): 0,97-1,05 (m, 3H)' 1.67-1.99 (m， 3H), 2.06-2.22 (m, 1H)，2.28-3.88 (m， 18H), 3.89 (s, 3H), 6.38-6.46 (m, 1H), 6,63-6.68 (m, 1H)， 6.93-6.98 (m，1H), 7.00-7.16 (m, 4H)， 7.22-7.30 (m, 1H)， 7.38-7.45 (m, 1H)， 7.82-7.86 (m, 1H)，8.01-8.07 (m, 2H).
MS (AP卜ES, pos) m/z = 682， 684 [M+H]+实施例77:
5-碘-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-[2-氧代-2-(4-吡啶-4-基哌。秦-l-基)乙基]-l,3-二氬苯并咪唑-2-酉同
1351H-NMR (甲醇-d4): 3.34-3.66 (m, 8H)， 3.85 (s, 3H), 4.79 (s, 2H)， 6.84 (d， 6.2 Hz,2H), 7.17 (d， 9.0 Hz, 2H)， 7.50-7,65 (m, 3H), 7.97 (d， 9.0 Hz, 2H)， 8.15-8.21 (m, 2H).MS (API-ES,pos) m/z = 643 [M+H]+
实施例78:
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-{1-(4-曱氧基苯基)-2-氧代-2-[3-(4-丙
基哌嗪-1-基)他咯烷-1-基]乙基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-酉同1H-NMR (曱醇-d4): 0.96-1.06 (m, 3H), 1.67-1,99 (m， 3H), 2.07-2.21 (m, 1 H),2.27-3.86 (m， 15H), 3.80 (s, 3H)， 3.90 (s, 3H), 6.28-6.38 (m, 1H), 6.54-6.62 (m， 1H)，6.91-6.98 (m， 2H)， 7.07-7.19 (m, 5H), 7,82-7.87 (m, 1H)， 7.97-8.05 (m， 2H).MS (API-ES, pos) m/z = 682, 684 [M+H]+
实施例79:
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-{1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[3-(4-丙
基哌。秦-l-基)p比咯烷-l-基]-乙基卜l,3-二氢苯并咪唑-2-酉同1H-NMR (曱醇画d4): 0.96-1,06 (m, 3H), 1.67-1.99 (m, 3H), 2.07-2,21 (m， 1H),
2.25- 3.86 (m, 15H), 3.68-3.75 (m， 3H), 3.90 (s, 3H), 6.32-6.42 (m, 1H)， 6.59-6,84 (m，3H), 6.94-7.02 (m， 1H)， 7.07-7.15 (m， 3H)， 7.27-7.36 (m, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H)，7.97-8.05 (m, 2H).
MS (API-ES， pos) m/z = 682, 684 [M+H]+
实施例80:
5-碘-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-{2-氧代-1-苯基-2-[3-(4-丙基哌嗪-1-基)吡咯烷-l-基]乙基}-1,3-二氬苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (甲醇-d4): 0.97-1.07 (m, 3H), 1.65-1.99 (m, 3H)， 2.06-2.21 (m， 1H),
2.26- 2.72 (m' 2H), 2.87-3.88 (m, 13 H), 3.90 (s， 3H), 6.34-6.45 (m, 1H)， 6.84-6.92 (m，1H)， 7.08-7.25 (m, 4H), 7.34-7.47 (m, 4H), 7.64-7.71 (m， 1H)， 7,97-8.04 (m, 2H)
MS (API陽ES'pos) m/z = 744 [M+H]+
实施例81:
3-{1-苄基-2-氧代-2-[3-(4-丙基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-氯_1_(4-甲氧基苯磺酰基)-1,3-二氩苯并咪唑-2-酮1H-NMR (曱醇-d4): 0.96-1.07 (m，3H), 1.64-1.85 (fn, 3H), 1.94-2.16 (m， 1H)，2.26-3.83 (m, 17H), 3.91-3.96 (m, 3H), 5.28-5.41 (m, 1H)' 6.73-6.80 (m, 2H), 6.82-6.96 (m, 3H)， 7.05-7.13 (m, 2H)， 7.16-7.24 (m, 1H)， 7.28-7.57 (m, 1H), 7.81-7.91 (m,3H).
MS (API-ES, pos) m/z = 666, 668 [M+H]+实施例82:
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-氧代-1-苯基-2-(4』比啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
在螺丝管帽管中，将70.0 mg(0.15 mmol)6-氯-3-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氲苯并咪唑-l-基]苯基乙酸(Xina)、 24.1 mg(0.18mmol)HOBt和120 mg(0.17 mmol)固相曙连接的PS腸碳化二亚胺(Argonaut,1.3 mmol/g)溶于5 ml干燥二氯甲烷中并在室温下初4戒摇动10 min。加入29.0 mg(0.18 mmol) l-(2-吡咬基)哌溱，然后将该混合物机械摇动过夜。然后，将3当量的固相-连接的MP-碳酸酯加入到该反应混合物中，并将其再摇动2h。滤出该固相-连接的试剂并用二氯甲烷洗涤。滤液在真空中进行浓缩，接着将残余物在真空中干燥。残余物用硅胶色谱提纯(流动相梯度5-16%乙酸乙酯在二氯曱烷中)。收率47.1 mg(52。/o)白色固体。
1H-NMR (DMSO-d6): 3.15-3.75 (m, 8H), 3.83 (s, 3H), 6,62-6.72 (m, 2H), 6.76-6.87(m, 1H), 6.96-7.07 (m, 1H)， 7.14-7.23 (m, 3H), 7.24-7.32 (m， 2H), 7.36-7.44 (m， 3H)，7.58-7.77 (m, 1H), 7.81 (d， 8,3 Hz, 1H)， 7.98 (d， 7.8 Hz, 2H)， 8.05-8.12 (m, 1H)MS (AP卜ES,pos) m/z = 618, 620 [M+H]+
下列化合物(实施例8^1M)如合成方案3所示(步骤Xin ^XIV)以类似于实施例82所述的方式制备。
实施例83:
5-氯-l-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-氧代-l-苯基-2-(2-苯基-p比咯烷-l-基)
乙基]-l,3-二氬苯并咪唑-2-酉同MS (API-ES，pos) m/z = 602， 604 [M+H〗+
实施例84:
3-(2-氮杂环丁烷-l-基-2-氧代-l-苯基乙基)-5-氯-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酉同1H-NMR (DMSO-d6): 2.03-2.20 (m, 2H), 3.69-3.78 (rri, 2H), 3.86 (s' 3H), 3.86-3.93(m, 1H), 3.94-4.03 (m， 1H), 6.16 (s, 1H), 6.88 (s， 1H), 7.17-7.26 (m， 5H), 7.33-7.49(m， 3H), 7.82 (d， 8.7 Hz, 1H)， 7.97 (d， 8.0 Hz， 2H)MS (API-ES,pos) m/z = 512, 514 [M+H〗+
实施例85:
5-氯-1-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
1H-NMR (DMSO-d6): 2.84 (s, 3H), 2.89-3.67 (m， 6H)， 3.85 (s, 3H), 3.99-4.15 (m, 1H)，4.23-4.40 (m， 1H), 4.68-5.02 (m， 2H), 7.17 (d， 9.0 Hz， 2H)， 7,25 (dd， 8.6 Hz, 1.8 Hz，1H), 7.37 (m, 1H), 7.79 (d, 8.6 Hz, 1H), 7.98 (d， 8.9 Hz, 2H), 9.90 (bs, 1H)MS (API-ES,pos) m/z = 479, 481 [M+H+
实施例86:
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-{2-[4-(1-曱基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (DMSO-d6): 1.71-1.87 (m, 2H)， 2-16-2.29 (m, 2H)， 2.72-2.83 (m, 4H)， 2.90-3.91 (m, 12 H), 3.85 (s， 3H), 4.74-4.91 (m, 2H)， 7.17 (d， 8,9 Hz， 2H)， 7,25 (d， 8.7 Hz，1H)， 7.38 (s， 1H)， 7.79 (d, 8.7 Hz, 1H)， 7.98 (d， 8.9 Hz， 2H),MS (AP卜ES，pos) m/z = 562, 564 [M+H]+
实施例87:
5-氯-l-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-氧代-2-哌啶-l-基-乙基)-l,3-二氬苯并咪峻-2隱酮
1H-NMR (DMSO-d6): 1.38-1.47 (m， 2H), 1.51-1.62 (m, 4H)， 3.32-3.43 (m, 4H), 4.72(s, 2H), 7.17 (d, 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, 8.7 Hz， 1H), 7.39 (s， 1H)， 7,78 (d, 8.7 Hz, 1H),7.97 (d， 8.8 Hz, 2).
MS (AP卜ES,pos) m/z = 464, 466 [M+H]+
实施例88:
5-氯-3-[2-(4-咪唑-l-基哌啶-l-基)-2-氧代-l-苯基乙基]-l-(4-甲氧基苯
磺酰基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酉同1H-NMR (DMSO-d6): 1.70-1.96 (m, 1H), 2.01-2.22 (m， 2H)， 2.78-2.96 (m, 2H)， 3,65-3.74 (m, 1H)， 3.79-3.88 (m， 1H), 3.86 (s， 3H), 4.47-4.62 (m， 2H), 6.52-6.69 (m， 2H),7.12-7.23 (m， 4H)， 7.29-7.43 (m， 4H), 7,72 (s, 1H), 7.80 (d， 8.7 Hz， 1H)， 7.85 (s， 1H)，7.99 (d, 8.2 Hz， 2H), 9.12 (d, 9.2 Hz, 1H).MS (API-ES,pos) m/z = 606, 608 [M+H]+
实施例89:
5-氯-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-[2-氧代-l-苯基-2-(4-[l,3,5]三嗪-2-基哌。秦-l-基)-乙基]-l,3-二氩苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (DMSO-d6): 3.18-3.29 (m， 1H)， 3.32-3.43 (m， 2H), 3.53-3.70 (m, 5H)， 3.83(s， 3H), 6.62 (s， 1H)， 6.71 (s, 1H)， 7.12-7.22 (m， 3H)， 7.23-7.29 (m， 2H)， 7.34-7,42(m, 3H), 7.81 (d, 8.7 Hz, 1H), 7.99 (d, 8,8 Hz, 2H), 8.54-8.63 (m， 2H).MS (API-ES，pos) m/z = 620, 622 [M+H〗+
实施例90:
5-氯-l-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-氧代-2-p比咯烷-l-基-乙基)-l,3-二氬苯并咪唑-2-酮
1H-NMR (DMSO-d6): 1.72-1.81 (m， 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 3.22-3.28 (m， 2H), 3.44-3.52 (m, 2H)， 3.85 (s， 3H), 4.62 (s, 2H), 7.17 (d， 8.7 Hz， 2H), 7.23 (d, 8.5 Hz, 1H),7.41 (s, 1H)， 7.78 (d， 8.5 Hz， 1H), 7.97 (d, 8.7 Hz, 2H).MS (API-ES,pos) m/z = 450， 452 [M+H]+
实施例91:
5-氯-1-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-{2-氧代-1-苯基-2-[3-(4-丙基哌嗪-1-基)-吡咯烷-l-基]乙基}-1,3-二氬苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (DMSO画ds): 0.84-0,95 (m， 3H), 1.56-1.74 (m, 3H)， 1,94-2.11 (m, 1 H)， 2.23-2.44 (m， 2H), 2.63-3.70 (m， 13H), 3.87 (s， 3H)' 6.31-6,42 (m， 1H)， 6.56-6.61 and6.67-6.71 (m, 1H), 7.13-7.23 (m, 5H), 7.33-7.42 (m' 3H), 7.77-7.83 (m， 1H), 7.94-8.02 (m, 2H).
MS (AP卜ES，pos) m/z = 652, 654 [M+H]+
实施例92:
5-氯-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-[2-氧代-l-苯基-2-(3-吡啶-4-基-p比咯烷-1-基)乙基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮，H-NMR (DMSO-d6): 1.88-2.06 (m， 1H)， 2.22-2.37 (m， 1H), 3.00-4,05 (m, 5H), 3.86(s, 3H), 6.35-6.45 (m, 1H)， 6.63-6.78 (m, 1H), 7.12-7.28 (m， 5H), 7.31-7.42 (m， 3H),
7.48-7,51 and 7.63-7.70 (m， 1H)， 7.52-7.58 (m， 1H)， 7.78-7.86 (m， 1H), 7.94-8.01 (m，
2H)， 8.58-8.71 (m， 2H).
MS (AP卜ES,pos) m/z = 603， 605 [M+H]+
实施例93:
1-{2-[6-氯-3-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基]-2-苯基乙酰基}吡咯烷-2-二曱基甲酰胺
MS (API陽ES,pos) m/z = 597, 599 [M+H]+
实施例93a:
1-{2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基]-2-苯基乙酰基}吡咯烷-2(S)-二甲基曱酰胺
MS (AP卜ES，pos) m/z = 597， 599 [M+H]+实施例94:
5-氯-1-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-[2-氧代-1-笨基-2-(4-他啶-3-基哌嗪-1-基)乙基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (DMSO陽ds): 3.11-3.20 (m, 2H), 3.27-3.48 (m， 2H)， 3.41-3.52 (m， 2H), 3.64-3.76 (m, 2H)， 3.28 (s, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.70 (s， 1H), 7.12-7.22 (m， 3H)， 7.23-7.30(m， 2H)， 7.35-7.42 (m， 3H), 7.63-7.71 (m, 1H), 7.78-7,85 (m, 2H), 7.98 (d' 8.8 Hz,2H), 8.16 (d， 5.0 Hz， 1H), 8.36 (s， 1H).MS (AP卜ES，pos) m/z = 618, 620 [M+H]+
实施例95:
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-{2-[4-(4-甲基哌。秦-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (DMSO-d6): 1.20-1.38 (m， 1H), 1.41-1.57 (m， 1H), 1.76-1,95 (m， 2H)， 2.52-4.28 (m, 12H)， 2.76 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.65-4.83 (m, 2H), 7.17 (d, 8.9 Hz， 2H)，7,24 (dd, 8.6 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, 1.6 Hz， 1H), 7.79 (d, 8.7 Hz, 1H), 7.97 (d， 8.9Hz， 2H).
MS (AP卜ES，pos) m/z = 562， 564 [M+H〗+
140实施例96:
5-氯小(4-曱氧基苯磺酰基)-3-{2-[4-(1-曱基哌啶-3-基甲基)哌嗪-l-
基]-2-氧代-l-苯基乙基}-1,3-二氲苯并咪唑-2-酉同 1H-NMR (DMSO-ds): 0.95-1,11 (m， 1H)， 1.51-1.91 (m, 3H), 1.98-2.15 (m， 1H), 2.51-3.85 (m, 14H), 2.76 (s， 3H), 3.87 (s， 3H), 6.65 (s， 2H), 7.15-7.26 (m， 5H)， 7.34-7.43 (m， 3H)， 7,81 (d, 8.7 Hz， 1H), 7.98 (d, 8,9 Hz， 2H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 652， 654 [M+H]+
实施例97:
2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基]"^,:^-二曱基-2-苯乙酰胺
1H-NMR (DMSO-d6): 2.80 (s, 3H), 2.92 (s， 3H), 3.87 (s, 3H), 6.52 (s， 1H), 6.55 (d, 1.9 Hz, 1H)， 7.14-7.23 (m, 5H), 7,35-7.42 (m， 3H), 7.80 (d, 8,7 Hz, 1H), 7.98 (d， 8.9 Hz, 2H).
MS (API陽ES，pos) m/z = 500, 502 [M+H+
实施例98:
5-氯-1-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-[2-(4-曱基哌嗪-l-基)-2-氧代-l-苯乙 基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (DMSO-d6): 1.85-1.94 (m, 1H), 1.96-2.05 (m， 1H), 2.08 (s, 3H)， 2.09-2.17 (m， 1H)， 2.28-2.37 (m, 1H)， 3.06-3.15 (m, 1H), 3.21-3.28 (m' 1H), 3.45-3.56 (m, 2H), 3.87 (s， 3H), 6.56 (s， 1H), 6.63 (d, 1.9 Hz， 1H), 7.16-7.24 (m, 5H), 7.35-7.42 (m, 3H), 7.82 (d, 8.7 Hz， 1H), 7.98 (d, 8.9 Hz， 2H). MS (API-ES，pos) m/z - 555, 557 [M+H〗+
实施例99:
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代小苯基乙基)-1,3-二氬苯并咪唑-2-酮
1H-NMR (DMSO-ds): 3.06-3.15 (m, 1H)' 3.20-3.32 (m， 3H), 3.43-3.66 (m, 4H), 3.87 (s, 3H)， 6.57 (s, 1H)， 6.64 (d， 1.9 Hz， 1H)， 7.20 (d, 8.9 Hz, 2H)， 7.21-7.27 (m, 3H), 7.35-7.42 (m, 3H)， 7.81 (d, 8.7 Hz, 1H), 7.98 (d, 8.9 Hz， 2H). MS (API-ES,pos) m/z = 542, 544 [M+H〗+
实施例100:
N-千基-2-[6-氯-3-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-基]-2-苯乙酰胺
1H-NMR (DMSO-d6): 3.86 (s， 3H), 4.35 (d, 5.6 Hz, 2H), 6.22 (s， 1H)， 6.82 (d, 1.9 Hz, 1H)' 7.14-7.20 (m, 5H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.28-7.36 (m， 5H)' 7.79 (d, 8.7 Hz， 1H), 7.98 (d, 8.9 Hz, 2H)， 9.03-9.07 (m， 1H). MS (API-ES，pos) m/z = 562， 564 [M+H]+
实施例101:
5-氯-1-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(2-氧代-1-苯基-2-哌啶-1-基乙基)-1,3-二氢苯并。末唑-2-酮
1H-NMR (DMSO-d6): 1.02-1.21 (m, 2H), 1.29-1.41 (m, 1H)， 1.43-1.55 (m， 3H)， 3.06-3.24 (m， 2H), 3.43-3.54 (m, 2H), 3.87 (s， 3H), 6.52 (s， 1H)， 6.65 (s， 1H)， 7.16-7.26 (m， 5H), 7.34-7.42 (m， 3H), 7.81 (d, 8.7 Hz, 1H), 7.98 (d, 8.8 Hz, 2H). MS (API-ES，pos) m/z = 540, 542 [M+H]+
实施例102:
5-氯-l-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-氧代-l-苯基-2-吡咯烷-l-基乙 基)-l,3-二氬苯并咪唑-2-酉同
1H-NMR (CDCI3): 1.80-1.99 (m， 4H), 3.14-3,23 (m, 1H)， 3.50-3.62 (m, 3H), 3.88 (s， 3H), 6.44 (s' 1H), 6.81 (d, 1,7 Hz， 1H), 6.96-7.03 (m， 3H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 3H)， 7.79 (d, 8.7 Hz, 1H), 8.05 (d, 8.9 Hz， 2H). MS (API國ES,pos) m/z = 526， 528 [M+H]+
实施例103:
2-[6-氯-3-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氬苯并咪唑-1-基]-2,:^-二苯基乙酰胺
1H-NMR (CDCI3): 3.84 (s， 3H), 6.21 (s， 1H)， 6,90-6.97 (m, 3H), 7.07-7.16 (m, 2H), 7.27-7.46 (m， 9H)， 7,87 (d， 8.7 Hz, 1H)， 7,88-7,93 (m, 1H), 8.01 (d, 8.9 Hz, 2H). MS (AP卜ES，pos) m/z = 548， 550 [M+H]+
实施例104:
2-[6-氯-3-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基]-^:^-二乙基-2-苯乙酰胺1H-NMR (CDCI3): 1.12-1.26 (m， 6H), 3.18-3.33 (m, 3H》，3.56-3.68 (m， 1H), 3,88 (s， 3H), 6.54 (s， 1H)， 6.74 <s, 1H), 6.97-7.03 (m, 3H)， 7.16-7.22 (m, 2H), 7.32-7,38 (m， 3H)， 7.78 (d， 8.7 Hz, 1H), 8.02-8.07 (m， 2H). MS (API-ES，pos) m/z = 528， 530 [M+HI+
实施例105:
5-氯-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-[2-氧代-l-苯基-2-(4-苯基哌嗪-l-基)乙 基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮
1H-NMR (CDCI3): 2.85-2.99 (m, 1H), 3.03-3.14 (m， 1H)， 3.18-3.27 (m, 2H)， 3.40-3.64 (m, 2H), 3.78-3.88 (m， 1H), 3.86 (s, 3H)， 3.91-4.01 (m, 1H)， 6.60 (s, 1H), 6.73 (s, 1H)， 6.88-7.05 (m， 6H)， 7.22-7.33 (m, 3H)， 7.34-7.41 (m， 3H), 7.82 (d, 8.7 Hz， 1H)， 8.04 (d, 7.5 Hz， 2H).
MS (API陽ES,pos) m/z = 617， 619 [M+H〗+ 实施例106:
2-[6-氯-3-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基]-^(2-二甲氨基乙基)-N-曱基-2-苯乙酰胺
1H-NMR (曱醇-d4): 2.97-3.07 (m， 9H), 3.36-3,43 (m， 1 H), 3.44-3.55 (m， 2H)， 3.96 (s， 3H)， 4.26-4.38 (m， 1H), 6.58 (s, 1H)， 6.66 (s, 1H)， 7.14-7.30 (m， 5H), 7.40-7.53 (m, 3H), 7.94 (d， 8.7 Hz， 2H)， 8.08 (d, 8.8 Hz, 2H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 557, 559 [M+H]+
实施例107:
1_(4-曱氧基苯磺酰基)-3-{2-氧代-1-苯基-2-[3-(4-丙基哌嗪-1-基)-吡 咯烷-l-基]乙基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
1H-NMR (曱醇 -d4): 0.99-1.08 (m, 3H), 1.68-1.98 (m, 3H), 2.06-2.23 (m， 1 H), 2.25-2.68 (m， 2H), 2.85-3.88 (m, 13 H), 3,91 (s, 3H)' 6.36-6.48 (m, 1H), 6.59~6.72 (m, 1H), 6.92-7.03 (m， 1H), 7.08-7.26 (m， 5H)' 7.31-7.43 (m， 3H), 7.88-7.96 (m, 1H)， 8.00-8.07 (m， 2H). MS (API-ES,pos) m/z = 618 [M+H]+
实施例108:
5-氯-1-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-{2-氧代-2-[3-(4-丙基哌嗪-1-基)-处咯 烷-l-基]-乙基卜l,3-二氬苯并咪唑-2-酉同1H-NMR (DMSO-ds): 0.86-0.94 (m， 3H), 1.56-1.87 (m， 3H)， 2.00-2.24 (m, 1H)， 2.34-2.48 (m, 1H), 2.89-4.13 (m, 14H), 4.55-4.70 (m， 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7,24 (dd, 8,7 Hz, 2.0 Hz， 1H), 7.36-7.40 (m, 1H)， 7.89 (d， 8.6 Hz， 1H), 7.97 (d, 8.9 Hz， 2H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 576， 578 [M+H]+
实施例109:
5-氯-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-[2-((S)-2-贷恶唑-2-基-p比咯烷-l-基)-2-氧 代-l-苯基乙基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮
MS (AP卜ES,pos) m/z = 593, 595 [M+H+
实施例110:
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-((3)-2-[1,2,4]哺二唑-3-基吡咯烷-1-基)-2-氧代-l-苯基乙基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮
MS (API-ES，pos) m/z = 594， 596 [M+H]+
实施例111:
2-[6-氯-3-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氬苯并咪唑-l-基]-2-苯 基-N-他啶-2-基甲基乙酰胺
MS (API-ES,pos) m/z = 563， 565 [M+H]+
实施例112:
2-[6-氯-3-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-基]-2-苯
基-N-吡啶-3-基曱基乙酰胺
MS (AP卜ES，pos) m/z = 563， 565 [M+H]+
实施例113:
2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基]->^(3-吗啉_4-基-丙基)-2-苯基-乙酰胺
MS (API-ES,pos) m/z = 599' 601 [M+H〗+
实施例114:
2-[6-氯-3-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-基]-2-苯 基-N-(2-哌咬-l-基乙基)乙酰胺MS (AP卜ES，pos) m/z = 583, 585 [M+H]+ 实施例115:
2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3- 二氩苯并咪唑-1-基]-N-卩-(4-甲基哌。秦-l-基)乙基]-^苯乙酰胺
MS (API-ES,pos) m/z = 598， 600 [M+H]+
实施例116:
2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3- 二氬苯并咪唑-1-基]-N-[2-lH-咪唑-4-基)乙基]-2-苯乙酰胺
MS (AP卜ES，pos) m/z = 566, 568 [M+H]+
实施例117:
2-[6-氯-3-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-基]-N-(3-
二甲基氨基丙基)-N-甲基-2-苯乙酰胺 MS (AP卜ES,pos) m/z = 571， 573 [M+H]+
实施例1]8:
2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氲苯并咪唑-1-基]-^[-(2-二曱氨基乙基)-N-乙基-2-苯乙酰胺
MS (API-ES,pos) m/z = 571, 573 [M+H]+ 实施例119:
2-[6-氯-3-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-基]-N-(2-
二乙氨基乙基)-N-曱基-2-苯乙酰胺 MS (AP卜ES,pos) m/z = 585， 587 [M+H〗+
实施例120:
2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氬苯并咪唑-l-基]-N-甲 基-2-苯基-N-(2-吡啶-2-基乙基)乙酰胺
MS (API-ES,pos) m/z = 591, 593 [M+H〗+ 实施例121:
1452-[6-氯-3-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氬苯并咪唑-l-基]-N-(3-
羟丙基)-2-苯乙酰胺
MS (API-ES,pos) m/z = 530' 532 [M+H]+
实施例122:
2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-基]-2-苯 基-N-(2-丙氧基乙基)乙酰胺
MS (AP卜ES,pos) m/z = 558, 560 [M+H]+
实施例123:
2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-2>二氢苯并咪唑-1-基]-^(2-二乙氨基乙基)-2-苯乙酰胺
MS (API-ES，pos) m/z = 571, 573 [M+H〗+ 实施例124:
2-[6-氯-3-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基]-^(4-二甲氨基丁基)-2-苯乙酰胺
MS (API國ES,pos) m/z = 571, 573 [M+H]+
实施例125:
2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3- 二氳苯并咪唑-1-
基]-N-[3-(2-氧代吡咯烷-l-基)丙基]-l苯乙酰胺 MS (API-ES，pos) m/z = 597， 599 [M+H]+
实施例126:
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代-l-苯基乙基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
MS (API-ES，pos) m/z = 569, 571 [M+H]+
实施例127:
4-(4-{2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基]-2-苯基乙酰基}哌。秦-1-基)哌啶-1 -曱酸叔丁酯
在室温下在搅拌下，将167 mg(0.81 mmol)4-曱氧基苯磺酰氯加入到460 mg(0.73 mmol)4-(4-[2-(6-氯-2-氧代-2,3-二氬苯并咪唑-l-基)-2-苯乙 酰基]-艰溱-l-基)哌咬-l-甲酸叔丁酯(Xina)、0.21 m1(1.47 mmol)三乙胺和 催化量的DMAP在四氢吹喃(8 ml)中的溶液中，接着将该混合物在室温 下搅拌16h。该反应溶液与水混合并用乙酸乙酯(3x60 ml)萃取。该合并 的有机相用水和饱和盐水洗涤，在硫酸镁中干燥，接着在减压下浓缩。 残余物用硅胶色谱提纯(流动相梯度5-10%甲醇在二氯甲烷中)。收率 517g(97。/o)无色油
1H-NMR (DMSO-ds): 1.06-1.20 (m' 2H), 1.39 (s， 9H), 1,54-1,63 (m, 2H), 2.03-2.20 (m, 2H), 2.22-2.38 (m, 2H)， 2.59-2.72 (m, 2H), 3.04-3.14 (m, 1H), 3.16-3.25 (m， 1H)， 3.41-3.56 (m， 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86-3.95 (m, 2H)， 6,54 (s, 1H), 6.65 (d, 1.9 Hz， 1H), 7.15-7.24 (m， 5H)， 7.33-7.40 (m， 3H)， 7.81 (d， 8.7 Hz， 1H), 7.96 (d， 9.4 Hz， 1H), 7.98 (d， 8.9 Hz, 2H).
MS (AP卜ES，pos) m/z = 724, 726 [M+H]+
实施例128:
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-氧代-1-苯基-2-(4-哌啶-4-基哌。秦-1-基)乙基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
122 mg(0.17 11111101)4-(4-{2-[6-氯-3-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基]-2-苯基乙酰基}哌嗪-1-基)哌啶-1-曱酸叔丁酉旨(实施 例127)溶于二氯曱烷(3 ml)中，接着在室温下在搅拌下，加入三氟乙酸 (3ml)。将该反应溶液搅拌2h,然后在真空中除去溶剂和过量三氟乙酸。 该残余物再次吸收到甲苯中，在真空中进行浓缩，然后在真空中干燥。 将残余物溶于15ml二氯甲烷/甲醇(9:l)中，与4当量Si-碳酸盐(Silicycle, 0.69 mmol/g)混合并在室温下搅拌2h。滤出该固相试剂并用二氯甲烷洗 涤。滤液在减压下浓缩，然后在真空中干燥。收率105mg(100。/。)无色 油。
MS (API画ES,pos) m/z = 624, 626 [M+H]+ 实施例129:
5-氯-1-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-{2-氧代-1-苯基-2-[4-(1-丙基哌啶-4-基) 哌溱-l-基]乙基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
52 mg(0.08爪11101)5-氯-1-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-[2-氧代-1-苯基-2-(4-哌啶-4-基哌*-1-基)-乙基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(实施例128)在3mlTHF中的溶液与5.32 mg(0.09 mmol)丙醛和70 mgMP-三乙酰氧基硼氬 化物树月旨(Argonaut, 2.55 mmol/g, 0.17 mmol)混合，接着在室温下摇 动过夜。滤出该固相试剂并用二氯曱烷洗涤。滤液在减压下浓缩。残 余物用硅胶色谱提纯(流动相梯度8-11%甲醇在二氯甲烷中)。收率 33.2mg(60y。)无色固体。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.83 (t, 7.3 Hz， 3H)， 1.24-1.49 (m， 4H), 1.55-1.67 (m， 2H), 2.04-2.38 (m, 6H)， 2.82-3.58 (m, 9H), 3.87 (s, 3H)， 6.55 (s, 1H), 6.64 (d, 1,9 Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 5H), 7.16-7,21 (m, 3H), 7.81 (d, 8.8 Hz， 1H), 7.98 (d, 8.9 Hz, 2H). MS (API陽ES,pos) m/z = 666, 668 [M+H]+
实施例130:
4-(2-{2-[6-氯-3-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基]-2-苯基乙酰基氨基}乙基)哌嗪-l-曱酸叔丁基酯
在螺丝管帽管中，将474 mg(l.OO mmol)6-氯-3-(4-曱氧基苯磺酰 基)-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-基]苯基乙酸(XIIIa)、 204 mg(1.50 mmol)HOBt和850 mg(1.10 mmol)固相-连接的PS-碳化二亚胺(Argonaut, 1.3mmol/g)溶于10ml干燥二氯曱烷中并在室温下机械摇动10 min。加 入241 mg(1.05 mmol)l-Boc-(2-氨基乙基)哌溱，然后将该混合物机械摇 动(checked)过夜。然后，将3当量的固相-连接的MP-碳酸盐加入到该反 应混合物中，并继续摇动(checkmg)2h。滤出该固相-连接的试剂并用二 氯曱烷洗涤。滤液在真空中进行浓缩，接着将残余物在真空中干燥。残 余物用硅胶色谱提纯(流动相梯度0.5-5%甲醇在二氯曱烷中)。收率574 mg(84。/。)无色油。
1H-NMR (曱醇-d4): 1.46 (s, 9H), 2,28-2.52 (m, 6H), 3.32-3.50 (m, 6H), 3.89 (s， 3H), 6.20 (s, 1H)， 6.80 (s， 1H), 7,07-7.14 (m， 3H)， 7.24-7.38 (m， 5H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz， 1H), 8.01 (d, J-8.8 Hz, 2H). MS (API-ES， pos) m/z = 684， 686 [M+H]+
实施例131:
2_[6-氯-3-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-基]-2-苯 基-N-O哌溱-1 -基乙基)乙酰胺
520(0.76 mmol)4-(2-(2-[6-氯-3-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氬 苯并咪唑-1-基]-2-苯基乙酰基氨基}-乙基)哌。秦-1-曱酸叔丁酯(实施例
148130)溶于二氯曱烷(6 ml)中，接着在室温下在搅拌下，加入三氟乙酸(4
ml)。将该反应溶液搅拌2h,然后在真空中除去溶剂和过量三氟乙酸。
该残余物再次吸收到甲苯中，在真空中进行浓缩，然后在真空中干燥。
将残余物溶于6 ml 二氯甲烷中，与3当量MP-碳酸盐(Argonaut, 1.69
mmol/g)混合并在室温下搅拌2h。滤出该固相试剂并用二氯甲烷洗涤。
滤液在减压下浓缩，然后在真空中干燥。收率430 mg(97。/。)无色油。
反应产物样品进一步用制备性RP-HPLC提纯(流动相梯度从10%
到80%乙腈在水中，0.1 %三氟乙酸作为调节剂)。
1H-NMR (曱醇 -d4): 2.75-2.81 (m， 2H)， 2.89-3.02 (m， 4H), 3,45-3.52 (m, 2H),
3,90 (s， 3H)， 6.16 (s, 1H), 6.80 (s， 1H), 7.08-7.17 (m, 3H)， 7,18-7.24 (m, 2H)， 7,30-
7.38 (m， 3H)， 7.87 (d， 8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, 8.7 Hz, 2H). MS (API-ES, pos) m/z = 584, 586 [M+H]十
实施例132:
2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3- 二氢苯并咪唑-1-基]-N-[2-(4-曱基哌溱-l-基)乙基]-2-苯基-乙酰胺
将98.0 mg(0.17 mmol)2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二 氢苯并咪唑-1-基]-2-苯基->1-(2-哌。秦-1-基-乙基)乙酰胺(实施例131)在4 mlTHF中的溶液与5.54 mg(0.19 mmol)多聚甲醛和170 mg MP-三乙酰氧 基硼氲化物树脂(Argonaut, 2.55 mmol/g， 0.42 mmol)混合并在室温下 摇动过夜。滤出该固相试剂并用二氯甲烷洗涤。滤液在减压下浓缩。 残余物用制备性RP-HPLC提纯(流动相梯度从10%到80%乙腈在水 中，0.1%三氟乙酸作为调节剂)。收率69.6mg(69。/o)无色固体。
1H-NMR (曱醇 -d4): 2.65-2.72 (m, 2H)， 2.74-3.08 (m, 6H), 3.19-3.54 (m， 7H), 3.90 (s, 3H)， 6.16 (s， 1H)， 6.77 (s, 1H), 7.08-7.17 (m, 3H), 7.19-7.24 (m， 2H)， 7.31-
7.39 (m， 3H)， 7,87 (d， 8.7 Hz， 1H)， 8,01 (d， 8.7 Hz, 2H). MS (API-ES， pos) m/z = 598' 600 [M+H]+
实施例133:
2-[6-氯-3-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氲苯并咪唑-l-基]-2-苯 基—N-[2-(4-丙基哌溱-l-基)-乙基]-乙酰胺
以类似于实施例132中所述的方式制备。1H-NMR (甲醇陽d4): 1.04 (t， 7,3 Hz, 3H)， 1.70-1.82 (m， 2H)， 2.66-3.56 (m， 14H), 3.90 (s， 3H)， 6,16 (s, 1H), 6.77 (s， 1H), 7.08-7,17 (m， 3H)， 7.19-7.24 (m， 2H), 7.31-7.39 On, 3H), 7.87 (d, 8.7 Hz, 1H), 8.01 (d， 8.7 Hz, 2H). MS (AP卜ES， pos) m/z = 626, 628 [M+H]+
实施例134:
4-(3-{2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-
基]-2-苯基-乙酰基氨基}-丙基)哌嗪-1 -甲酸叔丁酯
以类似于实施例130中所述的方式制备。 MS (API-ES， pos) m/z = 698， 700 [M+H]十
实施例135:
2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-基]-2-苯
基-N-(3 -哌溱-1 -基丙基)乙酰胺
以类似于实施例131中所述的方式制备。 1H-NMR (曱醇 -d4): 1.88-1.98 (m, 2H)， 3.03-3.15 (m， 2H)， 3.27-3.53 (m， 10H), 3.90 (s， 3H)， 6.09 (s, 1H)， 6,80 (s， 1H)， 7.08-7.18 (m， 3H), 7.20-7.26 (m， 2H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.87 (d, 8.7 Hz， 1H)， 8.01 (d, 8.6 Hz, 2H). MS (API-ES, pos) m/z = 598, 600 [M+H]+
实施例136:
2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氲苯并咪唑-l-基]-2-苯 基-N-[3-(4-丙基哌。秦-l-基)丙基]-乙酰胺
以类似于实施例132中所述的方式制备。
1H-NMR (曱醇 -d4): 0.98-1.05 (m, 3H), 1.67-1.93 (m, 4H), 2.83-3.50 (m, 14H), 3.90 (s, 3H)， 6.11 (s， 1H)， 6.78 (s， 1H)， 7.08-7.17 (m， 3H)， 7.19-7.25 (m， 2H), 7.31-7.40 (m， 3H), 7.87 (d, 8.7 Hz， 1H), 8.01 (d, 8,7 Hz， 2H). MS (API誦ES， pos) m/z = 640, 642 [M+H]+
实施例137:
2-[6-氯-3-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3- 二氪苯并咪唑-1-基]-N-[3-(4-甲基哌。秦-l-基)丙基]-2-苯基-乙酰胺 以类似于实施例132中所述的方式制备。1H-NMR (曱醇-d4): 1.78-1.90 (m, 2H)'2.78-3.48 (m, 12H)， 2.83 (s， 3H)， 3.90 (s, 3H)， 6.12 (s， 1H), 6.78 (s， 1H)， 7.08-7.17 (m, 3H)， 7.19-7,25 (m， 2H)， 7.31-7.40 (m， 3H)， 7.87 (d, 8.7 Hz, 1H)， 8.01 (d, 8.7 Hz， 2H). MS (API-ES， pos) m/z = 612, 614 [M+H]+
实施例138:
3-{2-[3-(4-千基哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}-5-氯-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮
将450 mg(1.36mmol)3-(4-节基哌。秦-l-基)氮杂环丁烷-l-曱酸叔丁酯 (XXIe)溶于二氯曱烷(8 ml)中，接着在室温下搅拌下加入三氟乙酸(8 ml)。 将该反应溶液搅拌2h,然后在真空中除去溶剂和过量三氟乙酸。该残余 物再次吸收到甲苯中，在真空中进行浓缩，然后在真空中干燥。在冰中 冷却下，将286 mg(1.49 mmol)EDCI加入到642 mg(1.36 mmol)6-氯-3國(4國 甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-l-基]苯基乙酸(XIIIa)、 276 mg(2.03 mmol)HOBt、上面获得的残余物和2.13 m1(12.2 mmol)乙基二异 丙基胺在50 ml二氯曱烷中的溶液中。
将该反应溶液緩慢地温热并在室温下搅拌16h。加入半饱和碳酸氬 钠水溶液，接着将该水相用乙酸乙酯萃取(4 x 50 ml)。该合并的有机相 用饱和NaHC液洗涤，在硫酸4美中干燥，接着在减压下浓缩。残余 物用硅胶色谱提纯(流动相梯度1-5%曱醇在二氯曱烷中)。收率500 g(54。/。)无色油。
MS (API-ES, pos) m/z = 686, 688 [M+H]+ 实施例139:
3-{2-[3-(4-节基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}-5-氯-1-(4-
曱氧基苯磺酰基)-l,3-二氬苯并咪唑-2-酮
以类似于实施例138中所述的方式由化合物XIIIa和XXIc制备。 1H-NMR (曱醇-d4): 1.254.32 (m, 22H)， 6.34-6.63 (m， 2H), 7.07-7.54 (m， 13H), 7.82-7.91 (m, 1H)， 7.97-8.08 (m, 2H). MS (API-ES， pos) m/z = 357, 358 [M+H/2+
实施例140:
3-(2-[(S)-3-(4-千基哌嗪-l-基)吡咯烷-l-基]-2-氧代-l-苯基乙基〉-5-氯-l-(4-甲氧基苯磺酰基)-l,3-二氬苯并咪唑-2-酮
以类似于实施例138中所述的方式由化合物XIIIa和XXIb制备。
1H-NMR (甲醇-d4): 1.75-1.99 (m, 1H), 2.07-2.21 (m, 1H)， 2.25-3.88 (m， 13 H)， 3.89 (s, 3H), 4.25-4.34 (m, 2H)， 6.34-6.45 (m, 1H), 6.52-6.61 (m, 1H)， 7.06-7,25 (m, 5H), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.45-7.54 (m, 5H), 7.83-7.88 (m, 1H), 7.97-8.05 (m， 2H). MS (API-ES, pos) m/z = 700, 702 [M+HJ+
实施例141:
3-{2-[3-(4-千基哌嗪-1-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}-5-氯 小(4-曱氧基苯磺酰基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮
以类似于实施例138中所述的方式由化合物XIIIa和XXId制备。
1H-NMR (甲醇-d4): 1.76-1,98 (m, 1H)， 2.08-2.21 (m， 1H)， 2.28-3.87 (m， 13H), 3.89 (s' 3H), 4.25-4.33 (m， 2H), 6.35-6.45 (m, 1H), 6.52-6.60 (m, 1H)， 7.07-7.14 (m, 3H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.34-7.43 (m， 3H), 7.46-7.53 (m' 5H), 7.83-7.88 (m, 1H), 7.98-8.05 (m， 2H).
MS (API-ES, pos) m/z = 700, 702 [M+H+
实施例142:
3-(2-[(R)-3-(4-千基哌嗪-l-基)-吡咯烷-l-基]-2-氧代-l-苯基乙基)-5-氯_1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
以类似于实施例138中所述的方式由化合物XIIIa和XXIa制备。
1H-NMR (甲醇 -d4): 1.76-1.98 (m, 1H)， 2.08-2.21 (m, 1H)， 2.28-3.87 (m, 13H), 3.89 (s, 3H), 4.25-4.33 (m, 2H)， 6.35-6.45 (m, 1H), 6.52-6.60 (m, 1H), 7.07-7.14 (m, 3H), 7.15-7.24 (m， 2H), 7.34-7.43 (m， 3H)， 7.46-7.53 (m， 5H)， 7.83-7,88 (m， 1H)， 7.98-8.05 (m, 2H).
MS (API-ES， pos) m/z = 700, 702 [M+H]十
实施例143:
3-{2-[(S)-3-(4-千基哌。秦-l-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-苯基乙 基)-l-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
将[6-氰基-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-苯基-乙酸XIIIc(200 mg， 0.43 mmol)、 l-羟基苯并三唑(88 mg, 0.65 mmol) 和PS隱碳化二亚胺树月旨(Argonaut; 1.18 mmol/g; 439 mg, 0.52 mmol)在 CH2Cl2(5mL)中的混合物在室温下搅拌10mm。然后，加入l-千基-4-(S)-
152吡咯烷-3-基-哌溱(166 mg, 0.47 mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌 过夜。向此混合物中加入MP-碳酸盐树脂(Argonaut; 2.69 mmol/g; 481 mg, 1.29mmo1),接着将反应混合物再搅拌2小时，过滤并在真空中进 行浓缩。该残余物用快速硅胶色谱法提纯，使用在CH2C12中的5% MeOH 作为洗脱液，得到白色固体形式的3-(2-[(S)-3-(4-千基-哌。泰-l-基)-吡咯烷 -1-基]-2-氧代-1-苯基-乙基}-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氲-111-苯并咪唑-5-腈(135 mg, 45%)。
1H-NMR (曱醇-d4): 1.77-2.01 (m, 1H)， 2.08-2.22 (m, 1H), 2.34-3.95 (m, 13H), 3.89 (s, 3H), 3.91 (s' 3H)， 4.25-4.33 (m， 2H), 6.40-6,51 (m， 1H)， 6.74-6.83 (m， 1H), 7.09-7.16 (m， 2H)， 7.21-7.32 (m， 2H), 7.46-7.53 (m， 9H), 8.02-8,08 (m, 3H). MS (API-ES, pos) m/z = 691 [M+H]+
实施例144:
3-{2-[(R)-3-(4-千基哌。秦-1-基)-吡咯烷-l-基]-2-氧代小苯基乙 基卜l-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
以类似于实施例138中所述的方式由化合物XIIIc和XXIa制备。
1H-NMR (曱醇-d4): 1.77-2,01 (m， 1H), 2.08-2.22 (m， 1H)， 2,34-3,95 (m， 13H), 3.89 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.25-4.33 (m, 2H), 6.40-6.51 (m， 1H), 6.74-6.83 (m， 1H), 7.09-7.16 (m， 2H), 7.21-7.32 (m， 2H)， 7.46-7.53 (m, 9H), 8.02-8.08 (m, 3H). MS (API-ES， pos) m/z = 691 [M+H〗+
实施例145:
5-氯-l-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-氧代-l-苯基-2-((R)-3-哌。秦-l-基-口比 咯烷-l-基)-乙基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮
在0。C搅拌下，将118 mg(0.82 mmol)氯甲酸(l-氯乙基)酯加入到550 mg(0.79 mmol)3-(2-[(R)-3-(4-千基哌。秦-l-基)-吡咯烷-l-基]-2-氧代-l-苯 基乙基}-5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮(实施例142) 在5 ml干燥二氯曱烷中的溶液中。随后，该反应混合物在0。C下搅拌 lh,然后在室温下过夜。在真空中除去溶剂，接着将残余物溶于20 ml 曱醇中。该曱醇溶液在6(TC下搅拌lh,然后在减压下浓缩。将残余物 溶于二氯曱烷中，与3当量MP-碳酸盐(Argonaut, 1.69 mmol/g)混合，接 着在室温下搅拌2h。滤出该固相试剂并用二氯曱烷洗涤。滤液在减压 下浓缩，然后在真空中干燥。残余物用硅胶色谱提纯(流动相梯度是在二氯甲烷中的4-7% lN含氨(ammoniacal)甲醇)或通过如上所述的HPLC 提纯。收率231 mg(48o/o)无色固体。
1H-NMR (曱醇 -d4): 1.77-1,98 (m, 1 H)， 2.08-2.22 (m, 1 H)， 2.52-2.82 (m， 4H), 2.93-3.92 (m， 9H), 3,90 (s, 3H), 6.35-6.47 (m, 1H), 6.52-6.61 (m, 1H), 7.07-7.14 (m, 3H)， 7.14-7.26 (m, 2H), 7.35-7.46 (m， 3H), 7.82-7.88 (m， 1H), 7.96-8.04 (m, 2H). MS (API-ES,pos) m/z = 610, 612 [M+H]+
实施例146:
5-氯-l-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-氧代-l-苯基-2-(3-哌。秦-l-基吡咯烷 -1-基)乙基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
以类似于实施例145中所述的方式由实施例141制备。
1H-NMR (曱醇誦d4): 1.77-1.98 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 1H), 2.52-2.82 (m, 4H), 2.93-3.92 (m， 9H)， 3.90 (s, 3H)， 6.35-6.47 (m， 1H), 6,52-6.61 (m, 1H), 7.07-7.14 (m， 3H), 7.14-7.26 (m, 2H), 7.35-7.46 (m, 3H), 7.82-7,88 (m， 1H), 7.96-8.04 (m， 2H). MS (API-ES,pos) m/z = 610， 612 [M+H]+
实施例147:
5-氯-1-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-[2-氧代-1-苯基-2-(3-哌嗪-1-基哌啶-1-基)乙基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮
以类似于实施例145中所述的方式由实施例139制备。 1H-NMR (DMSO-d6): 0.88-2.98 (m， 14H), 3.35-4.38 (m， 3H), 3.87 (s, 3H), 6.41-8,02 (m, 13 H).
MS (API陽ES, pos) m/z = 624, 626 [M+H]+
实施例148:
5-氯-l-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-氧代-l-苯基-2-(3-哌嗪-l-基氮杂环 丁烷-l-基)乙基]-l,3-二氲苯并咪唑-2-酉同
以类似于实施例145中所述的方式由实施例138制备。
1H-NMR (甲醇-d4): 2.50-2,65 (m，4H), 3.18-3.26 (m，4H)， 3.74-4.21 (m，5H), 3.90 (s， 3H)， 6.25 (s， 1H), 6.70 (s, 1H)， 7.08-7.15 (m, 3H), 7.17-7.24 (m， 2H), 7.35-7.42 (m， 3H), 7.87 (d， 8.7 Hz, 1H)， 7.98-8.05 (m, 2H). MS (AP卜ES， pos) m/z = 596， 598 [M+H]+
实施例149:5-氯-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-[2-氧代-l-苯基-2-((S)-3-哌嗪-l-基p比 咯烷-l-基)乙基]-l,3-二氬苯并咪唑-2-酮
以类似于实施例145中所述的方式由实施例140制备。
1H-NMR (曱醇-d4): 1.77-1.98 (m， 1H)， 2.08-2.22 (m, 1H), 2.52-2.82 (m, 4H), 2.93-3.92 (m, 9H)， 3.90 (s， 3H), 6.36-6.48 (m, 1H), 6.53-6.62 (m， 1H), 7.07-7.25 (m, 5H), 7.35-7.46 (m, 3H)， 7,82-7,88 (m, 1H), 7.97-8.04 On, 2H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 610' 612 [M+H]+
实施例150:
1-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-3-[2-氧代-l-苯基-2-((S)-3-哌嗪-l-基 吡咯烷-l-基)乙基]-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
向冷却下的3-{2-[(3)-3-(4-节基-哌溱-1-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-苯基-乙基)-l-(4-曱氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈 (135 mg, 0.19 mmol)在CH2C12(3 ml)中的溶液中加入氯甲酸(l-氯乙基) 酯(0.03ml， 0.23mmo1)。该反应混合物在CTC搅拌1小时，在室温下搅 拌2小时，在真空中进行浓缩，接着溶于MeOH(6 ml)中。然后，该反 应混合物在60。C搅拌1小时，接着在真空中进行浓缩。残余物用制备性 RP-HPLC提纯(洗脱液梯度从10%到80%乙腈在水中，O.l三氟乙酸作 为调节剂)，得到白色固体形式的l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-3-[2-氧 代-l-苯基-2-((S)-3-哌溱-l-基-口比咯烷-l-基)-乙基]-2,3-二氢-lH-苯并咪唑 -5-腈；含三氟乙酸的化合物(66mg, 58%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 1.70 (m, 1H), 2.06 (m， 1H), 2.59-2.77 (m, 3H), 2.93-3.84 (m, 10H), 3.88 (s, 3H), 6.35-6.43 On, 1H), 6.90-7.05 (m， 1H), 7.20 (d， 8.8 Hz， 2H)， 7.21-7.27 (m， 2H), 7,39 (m， 3H)， 7.62 (m， 1H)， 7.95-8.02 (m， 3H). MS (API-ES, pos) m/z = 601 [M+Hf
实施例151:
1-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-3-[2-氧代-l-苯基-2-((R)-3-哌嗪-l-基 吡咯烷-l-基)乙基]-2,3-二氩-lH-苯并咪唑-S-腈
以类似于实施例145中所述的方式由实施例144制备。
1H-,R (甲醇 -d4): 1.78-1.99 (m, 1H)， 2.10-2.23 (m， 1H)， 2,53-2.83 (m, 4H)， 2.95-3.57 (m, 8H)' 3,71-3.98 (m, 1H), 3.90 (s， 3H)， 6.42-6.52 (m， 1H)， 6.76-6.85 (m， 1H), 7.09-7.16 (m， 2H)， 7.22-7.32 (m, 2H), 7.38-7.51 (m， 4H)， 8.02-8.08 (m， 3H). MS (AP卜ES， pos) m/z = 601 [M+H+实施例152:
5-氯-3-{2-[(8)-3-(4-乙基哌嗪-l-基)吡咯烷-l-基]-2-氧代-l-苯基乙 基}小(4-甲氧基苯磺酰基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
99.0 mg(0.16 mmol)5-氯-l-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-氧代-l-苯基 -2-((S)-3-哌。秦-l-基-吡咯烷-l-基)-乙基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮(实施例 149)在4mlTHF中的溶液与7.15 mg(0.16 mmol)乙醛和160 mg MP-三乙 酰氧基硼氬化物树脂(Argonaut, 2.55 mmol/g, 0.41 mmol)混合，接着在 室温下摇动过夜。滤出该固相试剂并用二氯曱烷洗涤。滤液在减压下浓 缩。残余物用制备性RP-HPLC提纯(流动相梯度从10%到80%乙腈在 水中，0.1%三氟乙酸作为调节剂)。收率38.6mg(38。/o)无色固体。
1H-NMR (methanol-d4): 1.27-1.39 (m, 3H)， 1.75-1.98 (m, 1H)， 2.07-2.22 (m， 1H), 2.25-3.88 (m， 15H), 3.90 (s， 3H), 6.36-6.47 (m, 1H)， 6.53-6.61 (m， 1H), 7.06-7.14 (m， 3H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 3H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.98-8.06 (m， 2H). MS (API-ES,pos) m/z = 638， 640 [M+H〗+
实施例153:
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-{2-[(3)-3-(4-曱基哌嗪-1-基)口比咯烷-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1,3-二氬苯并咪唑-2-酮
以类似于实施例152中所述的方式由实施例149制备。
1H-NMR (曱醇-d4): 1.76-1.99 (m, 1 H)， 2.07-2.22 (m， 1 H)， 2.23-2.82 (m， 2H), 2.83-3.91 (m， 14 H)， 3.90 (s, 3H)， 6.36-6.47 (m, 1H)， 6.53-6.62 (m, 1H), 7.07-7.15 (m， 3H), 7.15-7.26 (m, 2H), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.82-7.89 (m, 1H), 7.98-8.05 (m， 2H). MS (API-ES,pos) m/z = 624, 626 [M+H]+
实施例154:
5-氯小(4-甲氧基苯磺酰基)-3-{2-氧代-1-苯基-2-[3-(4-丙基哌嗪-1-基)
氮杂环丁烷-l-基]乙基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
以类似于实施例152中所述的方式由实施例148制备。 1H-NMR (曱醇-d4):0.98画1.05(m,3H)， 1.69-1.82 (m，2H), 2.19-2.36 (m,2H), 2.85-3.14 (m， 6H), 3.46-3.61 (m, 2H), 3.74-4.22 (m, 5H)， 3.90 (s， 3H), 6.25 (s， 1H), 6.69 (s, 1H), 7.08-7.15 (m, 3H)， 7.17-7.24 (m， 2H)， 7.34-7.42 (m, 3H), 7.87 (d, 8.7 Hz, 1H), 7.98-8.05 (m， 2H). MS (API-ES,pos) m/z = 638, 640 [M+H]+
156实施例155:
5-氯-1-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-{2-氧代-1-苯基-2-[3-(4-丙基哌嗪-1-基)
哌啶-l-基]乙基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
以类似于实施例152中所述的方式由实施例147制备。 1H-NMR (曱醇-d4): 0.97-1.07 (m, 3H), 1.25-4.30 (m， 21 H)， 3.88-3.92 (m， 3H), 6.34-6.65 (m, 2H), 7.07-7.48 (m， 8H), 7.82-7.91 (m, 1H)， 7.97-8.06 (m， 2H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 666， 668 [M+H]+
实施例156:
5-氯-1-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-{2-[3-(4-曱基哌溱-1-基)哌啶-1-基]-2-
氧代-l-苯基乙基卜l,3-二氢苯并咪唑-2-酮
以类似于实施例152中所述的方式由实施例147制备。 1H-NMR (曱醇-d4): 1.254,51 (m, 20H), 3.87-3.93 (m， 3H)， 6.32-6.64 (m， 2H)， 7,07-7.48 (m， 8H)， 7.82-7.91 (m， 1 H)， 7.97-8.06 (m, 2H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 638, 640 [M+H]+
实施例157:
5-氯-l-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-氧代-l-苯基-2-[(R)-3-(4-丙基哌嗪 -1-基)口比咯烷-1-基]乙基}-1,3-二氬苯并咪唑-2-酉同
以类似于实施例152中所述的方式由实施例145制备。
1H-NMR (曱醇陽d4): 0.97-1.06 (m, 3H), 1.68-1.99 (m， 3H), 2.08-2.21 (m, 1 H)， 1.66-3.86 (m' 15H), 3.90 (s, 3H), 6.35-6.48 (m， 1H), 6.53-6.62 (m， 1H)， 7.07-7.15 (m, 3H), 7.15-7.26 (m， 2H)， 7.35-7,44 (m, 3H), 7.83-7.89 (m， 1H), 7.98-8.05 (m， 2H). MS (API-ES,pos) m/z = 652， 654 [M+H]+
实施例158:
5-氯-l-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-氧代-l-苯基-2-[(S)-3-(4-丙基哌嗪 -1-基)他咯烷-1-基]乙基}-1,3-二氩苯并咪唑-2-酉同
以类似于实施例152中所述的方式由实施例149制备。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.77-0.87 (m, 3H), 1.32-1.45 (m, 2H), 1.49-1.69 (m, 1H)， 1.86-2.83 (m， 12H), 2.96-3.12 (m， 1H)， 3.16-3.74 (m, 3H), 3.87 (s, 3H)， 6.27-6.42 (m, 1H)， 6.64-6,75 (m， 1H)， 7.12-7.24 (m， 5H), 7.32-7.43 (m， 3H)， 7.71-7.84 (m, 1H)， 7.94-8.02 (m, 2H).
MS (API-ES' pos) m/z = 652, 654 [M+H〗十实施例159:
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-{2-[(11)-3-(4-曱基哌嗪-1-基"比咯烷-1-基]-2-氧代-l-苯基乙基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
以类似于实施例152中所述的方式由实施例145制备。 1H-NMR (曱醇-d4): 1.76-1.99 (m, 1 H), 2.07-2,22 (m， 1 H), 2.23-2.76 (m, 2H), 2.84-3.91 (m， 14 H), 3.90 (s, 3H)， 6.36-6.47 (m， 1H), 6.53-6.62 (m, 1H), 7.07-7.15 (m， 3H), 7.15-7.26 (m， 2H)， 7.35-7.44 (m， 3H)， 7.82-7.89 (m， 1H), 7,98-8.05 (m， 2H). MS (API-ES，pos) m/z = 624, 626 [M+H]+
实施例160:
1-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-{2-[(8)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-l-苯基乙基卜2-氧代-2,3-二氲-lH-苯并咪唑-5-腈 以类似于实施例152中所述的方式由实施例150制备。
1H-NMR (曱醇-d4): 1.77-2.00 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 1H), 2.24-2.75 (m, 2H)， 2.84-3.95 (m, 14 H), 3.91 (s， 3H)， 6.42-6.51 (m， 1H), 6.76-6.85 (m, 1H)， 7.10-7.16 (m, 2H)， 7.22-7.31 (m, 2H), 7.39-7.50 (m, 4H), 8.02-8.09 (m， 3H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 615 [M+H]+
实施例161:
l-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-3-(2-氧代-l-苯基-2-[(S)-3-(4-丙基哌
嗪-l-基户比咯烷-l-基]乙基)-2,3-二氬-lH-苯并咪唑-5-腈
以类似于实施例152中所述的方式由实施例150制备。 1H-NMR (曱醇-d4): 0.96-1.05 (m, 3H)， 1.67-2.00 (m， 3H)， 2,10-2,22 (m, 1H), 2.28-3.94 (m， 15H), 3.91 (s, 3H)， 6.42-6.51 (m, 1H), 6.76-6.85 (m, 1H)， 7.10-7.17 (m, 2H)， 7.22-7.33 (m, 2H)' 7.38-7.51 (m, 4H), 8.02-8.09 (m, 3H). MS (API-ES, pos) m/z = 643 [M+H]+
实施例162:
l一(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(2-[(R)-3-(4-曱基哌。秦-l-基)-吡咯烷-l-基]-2-氧代-l-苯基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
以类似于实施例152中所述的方式由实施例151制备。1H-NMR (曱醇-d4): 1.77-2.00 (m， 1H)， 2.08-2.22 (m， 1H)， 2.24-2.75 (m, 2H)， 2.84-3.95 (m， 14 H), 3.91 (s, 3H), 6.42-6.51 (m， 1H), 6.76-6.85 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.22-7.31 (m, 2H), 7.39-7.50 (m, 4H)， 8.02-8.09 (m， 3H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 615 [M+H]+
实施例163:
l-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-3-(2-氧代-l-苯基-2-[(R)-3-(4-丙基哌 嗪-l-基)吡咯烷-l-基]乙基卜2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
以类似于实施例152中所述的方式由实施例151制备。
1H-NMR (曱醇-d4):0.96-1.05(m,3H), 1.67-2.00 (m，3H), 2.10-2,22 (m， 1H)， 2.28-3.94 (m， 15H), 3.91 (s, 3H)， 6.42-6.51 (m, 1H), 6.76-6,85 (m， 1H)， 7.10-7.17 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 2H)， 7.38-7.51 (m, 4H)， 8.02-8.09 (m, 3H). MS (API-ES, pos) m/z = 643 [M+H〗+
实施例164:
3-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-l-基)-2-氧代-l-苯基乙基]-5-氯-l-(4-甲氧基 苯磺酰基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
在螺丝管帽管中，将89.0 mg(0.19 mmol)6-氯-3-(4-曱氧基苯磺酰 基)-2-氧代-2,3-二氬苯并咪唑-l-基]苯基乙酸(XIIIa)、 30.7 mg(0.23 mmol)HOBt和166 mg(0.22 mmol)固相-连接的PS-碳化二亚胺 (Argonaut, 1.3 mmol/g)溶于5 ml干燥二氯甲烷中并在室温下枳4戒摇动10 min。力口入35.7.0 mg(0.21 mmol)3-氨基氮杂环丁烷-l-曱酸叔丁酯，然后 将该混合物机械摇动过夜。然后，将3当量固相-连接的MP-碳酸盐加入 到该反应混合物中，并继续摇动2h。滤出该固相-连接的试剂并用二氯 曱烷洗涤。该滤液在真空中进行浓缩，将残余物溶于3 ml二氯甲烷中， 与3 ml三氟乙酸混合并在室温下搅拌2h。在真空中除去溶剂和过量的三 氟乙酸，接着将该残余物再吸收到甲苯中并在真空中进行浓缩。将残 余物溶于二氯曱烷中，与3当量MP-碳酸盐(Argonaut, 1.69 mmol/g)混 合，接着在室温下搅拌2h。滤出该固相试剂并用二氯甲烷洗涤。滤液 在减压下浓缩，然后在真空中干燥。残余物用硅胶色谱提纯(流动相梯 度是在二氯甲烷中的2-4% 1N含氨甲醇)。收率15mg(15y。)无色固体。1H-NMR (甲醇-d4): 3.54>4.34 (m, 5H)， 3.90 (s, 3H), 6.23 (s， 1H), 6.73 (s, 1H), 7.08-7.16 (m， 3H)， 7.18-7.26 (m， 2H)， 7.32-7.42 (m， 3H), 7.87 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 8.01 (d, J = 7.8 Hz' 2H). MS (AP卜ES, pos) m/z = 527, 529 [M+H〗+
实施例165:
5-氯-1-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-[2-氧代-1-苯基-2-(4-哌啶-3-基哌嗪-1-
基)乙基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
以类似于实施例164中所述的方式使用3-哌。秦-l-基哌啶-l-甲酸叔
丁酯制备。通过如上所述的HPLC进行提纯。
1H-NMR (曱醇-d4): 1,62-1.77 (m，2H), 1.90-2.06 (m，2H), 2.51-2,86 (m,5H)，
2.92-3.14 (m, 2H), 3.22-3.40 (m， 2H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.61-3.70 (m， 1H), 3.77-
3.85 (m, 1H)， 3.90 (s, 3H)， 6.54 (s， 1H)， 6.60 (s， 1H), 7.08-7.14 (m, 3H), 7.19-7.25
On, 2H), 7.37-7.44 (m, 3H), 7.86 (d， 8,7 Hz， 1H), 8.02 (d， 8.7 Hz， 2H),
MS (AP卜ES， pos) m/z = 624, 626 [M+H]+
实施例166:
3-[2-(3-氨基吡咯烷-l-基)-2-氧代-l-苯基乙基]-5-氯-l-(4-甲氧基苯磺
酰基)-l,3-二氩苯并咪唑-2-酮
以类似于实施例164中所述的方式制备。 1H-NMR (DMSO-d6): 1.46-1.61 (m, 1H)， 1.78-1.96 (m， 3H)， 2.68-3.62 (m, 3H)， 3.87 (s， 3H), 6.26-6.34 (m, 1H), 6.64-6.70 (m, 1H)， 7.14-7.24 (m' 5H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.81 (d, 8.7 Hz, 1H)， 7.95-8.02 (m, 2H). MS (AP卜ES,pos) m/z = 541， 543 [M+H〗+
实施例167:
3-[2-(3-氨基哌啶-l-基)-2-氧代-l-苯基乙基]-5-氯-l-(4-甲氧基苯磺酰 基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
以类似于实施例164中所述的方式制备。通过如上所述的HPLC进 行提纯。
1H-NMR (曱醇-d4): 1.31-2.22 (m， 4H)， 2.73-2.98 (m， 1H), 3.07-4.78 (m， 4H), 3.90 (s, 3H)' 6.34-6.62 (m, 2H)， 7.06-7.15 (m, 3H)， 7.16-7.28 (m, 2H)， 7.36-7.48 (m, 3H), 7.83-7.90 (m, 1H)， 7.98-8.06 (m， 2H). MS (AP卜ES，pos) m/z = 555, 557 [M+H]+实施例168:
3-[2-((S)-3-氨基吡咯烷-l-基)-2-氧代-l-苯基乙基]-5-氯-l-(4-甲氧基
苯磺酰基)-l,3-二氬苯并咪唑-2-酮
以类似于实施例164中所述的方式制备。 1H-NMR (曱醇-d4): 1.94-2.16 (m， 1H)， 2.31-2.44 (m， 1H), 3.18-3,99 (m, 5H), 3.90 (s, 3H)' 6.37-6.47 (m, 1H), 6,52-6.64 (m， 1H), 7.07-7.16 (m， 3H)， 7.18-7.28 (m, 2H), 7.36-7.47 (m, 3H), 7.87 (d' 8.7 Hz, 1H)， 8.02 (d, 8.3 Hz, 2H), MS (API-ES，pos) m/z = 541 ， 543 [M+H]+
实施例169:
3-[2-((R)-3-氨基吡咯烷-l-基)-2-氧代-l-苯基乙基]-5-氯-l-(4-曱氧基 苯磺酰基)-l,3-二氲苯并咪唑-2-酉同
以类似于实施例164中所述的方式制备。
1H-NMR (曱醇-d4): 1,95-2.17 (m， 1H), 2.31-2.44 (m， 1H), 3.40-3.84 (m，3H)， 3.88-3.98 (m， 2H), 3.90 (s， 3H), 6.37-6.47 (m, 1H)， 6,53-6.64 (m, 1H)， 7.08-7.15 (m， 3H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 3H)， 7.83-7.89 (m， 1H), 7.98-8.05 (m, 2H). MS (API-ES, pos) m/z = 541, 543 [M+H]+
实施例170:
3-[2-(3-氨基哌啶-l-基)-2-氧代-l-苯基乙基]-1-(4-曱氧基苯磺酰 基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
以类似于实施例164中所述的方式制备。
1H-NMR (曱醇-d4): 1.33-2.24 (m, 4H), 2.73-2.97 (m, 1H), 3.06-4.78 (m， 4H), 3.91 (s, 3H), 6.62-6.83 (m， 2H), 7.11-7.16 (m， 2H), 7.22-7.35 (m, 2H), 7.40-7.51 (m, 4H), 8.03-8.09 (m， 3H). MS (API陽ES,pos) m/z = 546 [M+H]+
实施例171:
3-[2-((S)-3-氨基p比咯烷-l-基)-2-氧代-l-苯基乙基]-l-(4-曱氧基苯磺 酰基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
以类似于实施例164中所述的方式制备。
1611H-NMR (曱醇-d4): 1.96-2.16 (m， 1H), 2.31-2.45 (m， 1H), 3,16-4.00 (m， 5H), 3.91 (s, 3H)， 6.43-6.52 (m, 1H), 6.78-6.87 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.25-7.34 (m, 2H), 7.39-7.52 (m, 4H)， 8.02-8,09 (m, 3H). MS (API-ES, pos) m/z = 532 [M+H]+
实施例172:
3-[2-((R)-3-氨基吡咯烷-l-基)-2-氧代-l-苯基乙基]-l-(4-甲氧基苯磺 酰基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
以类似于实施例164中所述的方式制备。
，H-NMR (甲醇-d4): 1.96-2.16 (m'1H), 2,31-2.45 (m,1H)，3.16"4.00(m，5H)' 3.91 (s, 3H)， 6.43-6.52 (m， 1H), 6.78-6.87 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.25-7.34 (m， 2H), 7.39-7.52 (m, 4H〉， 8.02-8.09 (m, 3H), MS (API-ES, pos) m/z = 532 [M+H]+
实施例173:
2_[6-氯-3-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基]-2-苯 基-N-(S)-吡咯烷-3-基乙酰胺
以类似于实施例164中所述的方式制备。
1H-NMR (甲醇画d4): 1.99-2.11 (m, 2H)， 2.29-2.42 (m' 2H)' 3.19-3.63 (m' 4H), 3.89 (s， 3H), 4.40-4,51 (m, 1H), 6,16(s, 1 H)， 6.72-6.78 (m， 1H), 7.07-7,24 (m, 5H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.87 (d， 8.7 Hz, 1H)， 8.01 (d, 8.7 Hz， 2H). MS (AP卜ES， pos) m/z = 541, 543 [M+H]+
实施例174:
2_[6-氯-3-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氩苯并咪唑-l-基]-2-苯 基-N-(R)-p比咯烷-3-基乙酰胺
以类似于实施例164中所述的方式制备。
1H-NMR (曱醇-d4): 1.99-2." (m, 2H), 2.29-2.42 (m, 2H), 3.19-3.63 (m， 4H)， 3.89 (s, 3H)， 4.40-4.51 (m， 1H)' 6.16 (s, 1H)， 6.72-6.78 (m， 1H), 7.07-7.24 (m， 5H)， 7.31-7.40 (m， 3H), 7.87 (d, 8.7 Hz， 1H), 8.01 (d， 8.7 Hz, 2H). MS (API-ES， pos) m/z = 541, 543 [M+H]+
实施例175:
5_氯_1_(4-曱氧基苯磺酰基)-3-{2-氧代-1-苯基-2-[3-(哌啶-4-基氨基)吡咯烷-l-基]乙基}-1,3-二氬苯并咪唑-2-酉同
88.0 mg(0.16 mmol)3-[2-(3-氨基吡咯烷-l-基)-2-氧代-l-苯基乙基]画5誦 氯-l-(4-甲氧基苯磺酰基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮(实施例166)在5 mlTHF 中的溶液与34.0 mg(0.17 mmol)l-叔丁氧羰基-4-哌啶酮和162 mg MP-三 乙酰氧基硼氪化物树脂(Argonaut, 2.55 mmol/g, 0.41 mmol)混合并在室 温下摇动过夜。滤出该固相试剂并用二氯甲烷洗涤。该滤液在真空中进 行浓缩，将残余物溶于3 ml二氯甲烷中，与3 ml三氟乙酸混合并在室 温下搅拌2h。在真空中除去溶剂和过量的三氟乙酸，接着将该残余物再 吸收到甲苯中并在真空中进行浓缩。将残余物溶于二氯曱烷中，与3当 量MP-碳酸盐(Argonaut, 1.69 mmol/g)混合，接着在室温下搅拌2h。滤 出该固相试剂并用二氯曱烷洗涤。滤液在减压下浓缩，然后在真空中干 燥。残余物用制备性RP-HPLC提纯(流动相梯度从10%到80%乙腈在 水中，0.1%三氟乙酸作为调节剂)。收率73.0mg(72。/。)无色固体。
1H-NMR (甲醇-d4): 1.68-2.49 (m， 6H), 2.98-3.16 (m, 2H), 3.39-3.75 (m， 5H)，
3.76- 3.88 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.00~4.14 (m, 2H), 6,38-6.48 (m， 1H)， 6.52-6.62 (m， 1H)， 7.07-7.15 (m, 3H)， 7.18-7.27 (m, 2H)， 7.35-7.46 (m， 3H), 7.82-7.89 (m， 1H), 7.96-8.06 (m， 2H).
MS (AP卜ES,pos) m/z = 624， 626 [M+H]+
实施例176:
5-氯-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(2-氧代-l-苯基-2-[(R)-3-(哌啶-4-基氨
基)p比咯烷-l-基]乙基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
以类似于实施例175中所述的方式由实施例169制备。 1H-NMR (曱醇-d4): 1.78-2.51 (m, 6H)， 3.02-3,17 (m， 2H), 3.46-3.74 (m， 5H),
3.77- 3.92 (m， 1H), 3.90 (s, 1H)， 4.01~4.16 (m, 2H), 6.39-6.49 (m, 1H), 6.53-6.62 (m, 1H), 7.08-7,16 (m, 3H)' 7.18-7.27 (m, 2H)， 7.36-7.45 (m, 3H), 7.87 (d， 8.7 Hz, 1H)， 7.98-8.04 (m, 2H).
MS (AP卜ES,pos) m/z = 624, 626 [M+H+
实施例177:
5-氯-l-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-氧代-l-苯基-2-[(S)-3-(哌啶-4-基氨 基"比咯烷-l-基]乙基}-1,3-二氳苯并咪唑-2-酉同
以类似于实施例174中所述的方式由实施例168制备。1H-NMR (曱醇-d4): 1.78-2.51 (m, 6H)， 3,02-3.17 (m， 2H), 3.46-3.74 (m， 5H)， 3.77-3.92 (m, 1H), 3.90 (s, 1H)， 4.01>4.16 (m， 2H)， 6.39-6.49 (m, 1H), 6.53-6.62 (m， 1H), 7.08-7.16 (m， 3H), 7.18-7.27 (m， 2H)， 7.36-7.45 (m， 3H)， 7.87 (d, 8.7 Hz， 1H), 7.98-8.04 (m， 2H).
MS (AP卜ES,pos) m/z = 624, 626 [M+H]+
下列化合物可以以类似的方式使用合成方案l和2中所述的合成步
骤^使用适当取代—的—起^T合—银进行華'r备 实施例178:
l-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-3-(2-氧代-l-苯基-2-[(R)-3-(哌啶-4-基 氨基)p比咯烷-l-基]乙基〉-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
实施例179:
l-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-3-(2-氧代-l-苯基-2-[(S)-3-(哌啶-4-基 氨基户比咯烷-1-基]乙基}-2,3-二氢-111-苯并咪唑-5-腈
向4-(1-{2-[6-氰基-3-(4-曱氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪 唑-1_基]_2-苯基-乙酰基}-哌啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(100 mg, 0.14 mmol)在CH2C12(2 mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2 mL)。该反应混 合物在室温下搅拌2小时，在真空中进行浓缩并将溶剂用曱苯共蒸发(3 x)。残余物用制备性RP-HPLC提纯(洗脱液梯度从10%到80%乙腈在 水中，0.1%三氟乙酸作为调节剂)，得到白色固体形式的l-(4-曱氧基-苯 磺酰基)-2-氧代-3-{2-氧代-1-苯基-2-[4-(哌啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-乙 基)-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈；含三氟乙酸的化合物(70mg, 67%)。
1H-NMR (400 MHz， DMSO-d6): S 1.05-1.67 (m, 4H), 1.76-1.96 (m, 1H), 2.14 (m, 3H)， 2.67-3.12 (m， 5H)， 3.37-3.79 (m, 5H), 3.88 (s， 3H), 4.51 (m, 1H), 6.62-6-98 (m， 2H), 7.20 (d， 8.8 Hz, 2H), 7.24 (m， 1H), 7.36 (m, 1H), 7.41 (m， 3H), 7.62 (d, 8.5 Hz， 1H)， 7.97 (dd, 8.5 Hz, 3.3 Hz, 1H), 8.01 (dm， 8.9 Hz， 2H). MS (AP卜ES, pos) m/z = 615
实施例180:
5-氯-3-{2-[(11)-3-(4-乙基哌。秦-l-基)吡咯烷-l-基]-2-氧代-l-苯基乙 基}_1_(4-甲氧基苯磺酰基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
164实施例181:
l-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-[(R)-3-(4-乙基哌嗪-l-基)-吡咯烷-l-基〗-2-氧代-l-苯基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
实施例182:
1_(4-曱氧基苯磺酰基)-3-{2-[(3)-3-(4-乙基哌溱-l-基)-吡咯烷-l-
基H^代國4^^^-2"氧H->二氢-4fr笨并-*4-勝
实施例183:
5-氯-3-(2-[(R)-3-(4-(2-丙基)哌溱-l-基)吡咯烷-l-基]-2-氧代-l-苯基 乙基}_1_(4-曱氧基苯磺酰基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-@同(11-乙基)
实施例184:
5-氯-3-(2-[(S)-3-(4-(2-丙基)哌溱-l-基)吡咯烷-l-基]-2-氧代-l-苯基 乙基}小(4-曱氧基苯磺酰基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
实施例185:
3-[2-((S)-3-氨基哌啶-l-基)-2-氧代-l-苯基乙基]-5-氯-l-(4-曱氧基苯 磺酰基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酉同
实施例186:
3-[2-((R)-3-氨基哌啶-l-基)-2-氧代-l-苯基乙基]-5-氯-l-(4-甲氧基苯 磺酰基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮
实施例187:
3-[2-((R)-3-氨基哌啶-l-基)-2-氧代-l-苯基乙基]-l-(4-曱氧基苯磺酰 基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
实施例188:
3-[2-((S)-3-氨基哌啶-l-基)-2-氧代-l-苯基乙基]-l-(4-甲氧基苯磺酰 基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈实施例189:
3-(2-[(S)-3-(4-异丙基哌溱-l-基)吡咯烷-l-基]-2-氧代-l-苯基乙 基)-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 0.97 (br s, 6H), 1.63 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.20-2.79 (m' 10H), 2.94-3.43 (m, 3H)， 3.54-3.74 (m, 1H)， 3.87 (s， 3H)， 6.33-6.42 (m, 1H), 6.99-7.08 (m， 1H)' 7,19 (d， 8.7 Hz， 2H)， 7.20-7.28 (m， 2H)， 7.38 (m， 3H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.95-8.03 (m, 3H). MS (API-ES， pos) m/z = 643.30 [M+Hf.
实施例190:
3-(2-[(R)-3-(4-异丙基哌溱-l-基)吡咯烷-l-基]-2-氧代-l-苯基乙 基卜l-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
实施例191:
l-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-3-(2-氧代-l-苯基-2-[(S)-3-(4-丙基哌 嗪國1陽基)哌啶_1_基]乙基}_2,3-二氢画111-苯并咪唑-5-腈
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): S 0.87 (s， 3H) [+ 0.91 (s， 3H)其它非对映异构体]， 1.01-1.86 (m, 7H)， 2.37-2.64 (m, 2H)， 2.81-3,11 (m, 9H)， 3.40-3.70 (m, 2H)， 3.88 (s, 3H), 4.14-4.32 (m， 1H)， 6.56-6.63 (m, 1H), 6.90-7.07 (m, 1H), 7.18-7.21 (m， 2H), 7.24-7.31 (m， 1H)， 7.32-7.43 (m， 4H), 7.62 (m, 1H)， 7.95-8.04 (m， 3H). MS (API-ES， pos) m/z = 657.80 [M+H]+.
实施例192:
l-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-3-(2-氧代-l-苯基-2-[(R)-3-(4-丙基哌 嗪-l-基)哌啶-l-基]乙基)-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
实施例193:
l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(2-[(S)-3-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]-2-氧 代-l-苯基乙基)-2-氧代-2,3-二氬-lH-苯并咪唑-5-腈 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 0.84-1,78 (m， 7H)， 2.20-2.97 (m， "H)， 3,87 (s, 3H)， 3.38 (m， 1H)， 4.29 (m， 1H)， 6.52-6.61 (m, 1H), 6.86-7.13 (m, 1H), 7.20 (d, 8.7 Hz, 2H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.62 (m, 1H)， 7.94-8.02 (m, 3H). MS (AP卜ES， pos) m/z = 629.20 [M+H]+
166实施例194:
1_(4-甲氧基苯磺酰基)-3-{2-[(11)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代-l-苯基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
实施例195:
1_(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-3-[2-氧代-l-苯基-2-((S)-3-哌嗪-l-基 哌啶-l-基)乙基]-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
实施例196:
1-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-3-[2-氧代-l-苯基-2-((R)-3-哌嗪-l-基 哌啶-1-基)乙基]-2,3-二氢-111-苯并咪唑-5-腈
实施例197:
3-{2-[(S)-3-(氮杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-l-基]-2-氧代-l-苯基乙 基卜l—(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
实施例198:
3-(2-[(R)-3-(氮杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-l-基]-2-氧代-l-苯基乙 基)-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氬-lH-苯并咪唑-5-腈
实施例199:
l-(2,4-二甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-3-(2-氧代-l-苯基-2-[(S)-3-(4-丙基 哌。秦-l-基)p比咯烷-l-基]乙基)-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
向2-氧代-3-(2-氧代-l-苯基-2-[(S)-3-(4-丙基-哌嗪-l-基)-吡咯烷-l-基]-乙基)-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈(32 mg, 0.07 mmol)、三乙胺(0.02 ml, 0.13 mmol)和DMAP(催化量)在CH2C12(2 mL)中的溶液中加入2,4國 二甲氧基苯磺酰氯(17mg, 0.077 mmol)。该反应混合物在室温下搅拌24 小时，用水稀释，接着水相用CH2Cl2萃取(3 x)。该合并的有机相用饱和 NaHC03水溶液洗涤，在Na2S04中干燥，过滤，接着在真空中进行浓缩。 该残余物用快速硅胶色谱法提纯，使用在CH2Cl2中的4%甲醇作为洗 脱液，得到白色固体形式的1-(2,4-二甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-3-{2-氧代 -1-苯基-2-[(8)-3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-吡咯烷-1-基]乙基}-2,3-二氢-111曙苯并咪唑-5-腈(29 mg, 66%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): S 0.88-0.94 (m， 3H)， 1.28 (m， 2H), 1.84 (m， 1H), 2.14 (m, 1H)， 2.25-2.59 (m， 9H), 2.79-3.12 (m， 2H), 3.23-3.58 (m, 2H), 3.48 (s， 3H), 3.73-3.99 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.36-6.44 (m， 2H)， 6.65 (d， 8.9 Hz， 1 H), 7.00-7,10 (m， 1 H), 7.22-7.26 (m， 2H), 7.34-7.39 (m， 4H), 7.94 (d, 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d， 8.9 Hz, 1H). MS (API-ES, pos) m/z = 673
下列化合物以类似的方式使用适当取代的起始化合物制备 实施例200:
2画氧代-3-(2-氧代-l-苯基-2-[(S)-3-(4-丙基哌嗪-l-基户比咯烷-l-基〗-乙
基卜l-(喹啉-8-磺酰基)-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 0.79-0.86 (m， 3H), 1.34-1.43 (m, 2H), 1.49-1.62 (m， 1H)， 1,87-2,02 (m， 1H), 2.12-2.45 (m, 10H), 2.62-2.78 (m, 1H), 2.93-3.72 (m， 4H), 6.18-6.28 (m， 1H)， 6.87-6.97 (m， 2H)， 7.02-7.12 (m， 1H), 7.24-7.35 (m, 3H)， 7.60-7.72 (m, 2H)， 7.90 (m， 1H), 8.07 (m， 1H), 8.38 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.68 (dd, 7.3 Hz, 3.0 Hz， 1H). MS (AP卜ES， pos) m/z = 664.15 [M+H]+.
实施例201:
2-氧代-3-(2-氧代-l-苯基-2-[(S)-3-(4-丙基哌唤-l-基)吡咯烷-l-基]-乙 基卜l-(p塞吩-2-磺酰基)-2,3-二氬-lH-苯并咪唑-5-腈
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 0.84 (m， 3H)， 1.41 (m， 2H)， 1.59-1.72 (m, 1H)， 2.00 (m， 1H), 2.14-2.79 (m， 10H), 2.72 (m, 1H), 2.96-3.78 (m， 4H), 6.36-6.46 (m, 1H), 7.02-7.13 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 3H)， 7.39 (m， 3H), 7.63 (m， 1H)， 7.91 (dd, 8.4 Hz， 4.9 Hz， 1H)， 8.06 (m， 1H), 8.23 (dm， 4.9 Hz， 1H). MS (API-ES， pos) m/z = 619
实施例202:
l-苯磺酰基-2-氧代-3-(2-氧代-l-苯基-2-[(S)-3-(4-丙基哌。秦-l-基)-吡 咯烷-l-基]乙基)-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): S 0.84 (m， 3H)， 1.39 (m， 2H), 1.65 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.16-2.44 (m,湖)'2.72 (m, 1H), 2.94-3.75 (m, 4H), 6.33-6.43 (m, 1H)， 6.99-
7.10 (m, 1H)， 7.22-7.28 (m， 2H), 7.39 (m， 3H)， 7.63 (m， 1H)， 7.68-7.71 (m， 2H)， 7.84 (m, 1H), 7.98 (m, 1H)， 8.08 (m, 2H).
MS (API-ES， pos) m/z = 613
实施例203:
2-氧代-3-(2-氧代-l-苯基-2-[(S)-3-(4-丙基哌嗪-l-基)p比咯烷-l-基]-乙
基卜l-(噻吩-3-磺酰基)-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈 MS (AP卜ES, pos) m/z = 619
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 0.84 (m, 3H), 1.40 (m, 2H)， 1.67 (m， 1H), 2.00 (m, 1H)， 2.18-2.46 (m， 10H)， 2.71 (m, 1H)， 2.96-3.77 (m， 4H), 6,35-6.45 (m, 1H), 6,99-
7.11 (m， 1H)， 7.25-7.31 (m, 2H)， 7,40 (m, 3H), 7.50-7.53 (m， 1H), 7.62 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.92 (dd, 8.4 Hz， 4.3 Hz, 1H), 8.75 (br s， 1H).
实施例204:
l-(5-甲基吡啶-2-磺酰基)-2-氧代-3-(2-氧代-l-苯基-2-[(S)-3-(4-丙基
哌。秦-l-基)p比咯烷-l-基]乙基)-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-S腈 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 0.85 (m, 3H), 1,43 (m， 2H)， 1.67 (m， 1H)， 2.00 (m， 2H), 2.19-2.41 (m, 7H), 2.42 (s， 3H), 2.74 (m, 2H)， 2.96-3.13 (m， 1H)， 3.24-3.42 (m， 2H), 3.49-3.78 (m, 2H), 6.33-6.42 (m, 1H)， 7.09-7.16 (m, 1H)， 7.22-7.27 (m， 2H), 7.39-7.42 (m， 3H)， 7.62 (m， 1H), 7.90 (brd, 8.4 Hz， 1H)， 8.03 (br d, 7.9 Hz, 1H)， 8.19 (dd, 8.0 Hz, 3-9 Hz, 1H), 8.53 (m, 1H). MS (API画ES, pos) m/z = 628
实施例205:
l-(2-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-3-(2-氧代-l-苯基-2-[(S)-3-(4-丙基哌
。秦-i-基)p比咯烷-i-基]乙基)-2,3-二氢-m-苯并咪唑-s-腈
向2-氧代-3-(2-氧代-l-苯基-2-[(S)-3-(4-丙基-哌溱-l-基)-吡咯烷-l-基]-乙基)-2,3-二氬-lH-苯并咪唑-5-腈(70 mg, 0.15 mmol)、 DMAP(催化 量)和2-曱氧基苯磺酰氯(37 mg, 0.18 mmol)在CH2C12(3 ml)中的溶液中 加入SilicaBond隱二乙胺冲对脂(Silicycle; 1.04 mmol/g; 570 mg, 0,59 mmol)。 该反应混合物在室温下搅拌24小时，过滤并在真空中进行浓缩。该残 余物用快速硅胶色语法提纯，使用在CH2C12中的4%甲醇作为洗脱液， 得到白色固体形式的1-(2-曱氧基-苯磺酰基)-2-氧代-3-{2-氧代-1-苯基
169-2-[(S)-3-(4-丙基-哌溱-l-基)-吡咯烷-l-基]乙基)-2,3-二氬-lH-苯并咪唑 -5-腈(55mg, 57%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 0.85 (m, 3H), 1.38 (m, 2H)， 1,66 (m， 2H)， 1.99 (m, 1H), 2.13-2.33 (m, 8H), 2.62-2.79 (m, 2H)' 2.94-3.30 (m, 2H)， 3.39 (s， 3H)， 3.51-3.77 (m, 2H), 6.31-6.41 (m， 1H), 7.07-7.13 (m, 1H)， 7.20-7.26 (m， 4H)， 7.38-7.41 (m， 3H)， 7,62 (m， 1 H), 7,74-7.77 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 8.02 (br d, 7.7 Hz， 1 H), MS (AP卜ES, pos) m/z = 643
实施例206:
1_(4-曱氧基苯磺酰基)-3-{2-[4-(1-曱基哌啶-4-基氨基)哌啶-1-基]-2-氧代-l-苯基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 0.76-1.29 (m， 6H), 1.42-1.59 (m, 1H)， 1.67-1.85 (m, 5H), 2.10 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2,64-2,70 (m， 2H), 2,83-3.00 (m, 2H), 3.43-3.56 (m， 1H)， 3.87 (s, 3H), 4.17 (m, 1H), 6.55-6.60 (m, 1H)， 6.88-6.95 (m, 1H)， 7.18-7.23 (m， 3H), 7.31 (m， 1H), 7.37-7.41 (m， 3H), 7.61 (m, 1H), 7.96 (dd, 8.4 Hz， 4.0 Hz， 1H), 8.01 (dd，8.8 Hz, 4.9 Hz， 2H). MS (API-ES， pos) m/z = 643
实施例207:
1_(4-甲氧基苯磺酰基)-3-{2-[(8)-3-(1-曱基哌啶-4-基氨基)-他咯烷-1-基]-2-氧代-l-苯基乙基卜2-氧代-2,3-二氲-lH-苯并咪唑-5-腈
向3-[2-((S)-3-氨基-p比咯烷-l-基)-2-氧代-l-苯基-乙基]-l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈(实施例171, 200 mg， 0.38 mmol)和1-曱基-4-哌咬酮(0.087 ml, 0.75 mmol)在THF(5 mL)中的溶液中 加入MP-(0Ac)3BH树脂(Argonaut; 2.55 mmol/g; 369 mg, 0.94 mmol)。 该反应混合物在室温下搅拌24小时，然后过滤并在真空中进行浓缩。 该残余物用快速硅胶色谱法提纯，使用在CH2Cl2中的15%甲醇，得到 白色固体形式的l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-口-[(S)-3-(l-甲基-哌啶-4-基氨 基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-苯基-乙基}-2-氧代-2,3-二氢-1: -苯并咪唑-5-腈(167mg, 71%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 1.08-1.23 (m， 2H)， 1.59-1,93 (m, 5H)， 2.08-2.12 (m， 3H)， 2.25-2.75 (m， 4H), 2.95-3.62 (m， 5H)， 3.87 (s, 3H)， 6.35 (m， 1H), 7.00 (m, 1H), 7.19 (d, 8.9 Hz, 2H)， 7.24-7.29 (m， 2H), 7.38 (m， 3H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.97 (dd, 8.4 Hz, 2.9 Hz， 1H), 8.01 (br d， 8.8 Hz， 2H). MS (API-ES， pos) m/z = 629实施例208:
3-(2-[(S)-3-(l-异丙基哌啶-4-基氨基)吡咯烷-l-基]-2-氧代-l-苯基乙 基)小(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 0.91-0.95 (m, 6H), 1,04-1.24 (m, 2H)， 1.55-1.77 (m, 4H), 1.88-2.08 (m, 3H)， 2.27 (m， 1H)， 2.64 (m, 3H), 2.92-3.62 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 6.35 (m, 1H), 6.94-7.07 (m， 1H), 7:19 (d， 8.9 Hz' 2H), 7.24-7.30 (m， 2H)' 7.38 (m， 3H)， 7.62 (m， 1H), 7.97 (dd, 8.5 Hz， 2.9 Hz, 1H), 8.01 (d, 8.9 Hz, 2H). MS (API-ES， pos) m/z = 657
实施例209:
3-{2-[(S)-3-(l-乙基哌啶-4-基氨基)吡咯烷-l-基]-2-氧代-l-苯基乙 基〉小(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氲-lH-苯并咪唑-5-腈
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 0.93-0.99 (m, 3H)， 1,07-1.24 (m, 3H)' 1.51-1.96 (m, 7H), 2.22-2.34 (m， 3H), 2.70-2.77 (m, 2H)， 2.93-3.61 (m， 3H), 3.87 (s， 3H), 6.35 (m， 1H), 6.94-7.06 (m, 1H), 7.19 (d， 8.9 Hz, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.38 (m, 3H)， 7.62 (m, 1H)， 7.97 (dd， 8.5 Hz， 3.1 Hz， 1H), 8.01 (d， 8.9 Hz, 2H). MS (API-ES, pos) m/z = 643.25 [M+H〗+.
实施例210:
l-(4-曱氧基苯磺酰基)-2-氧代-3-(2-氧代-l-苯基-2-[(S)-3-(l-丙基哌 啶-4-基氨基户比咯烷-l-基]乙基卜2,3-二氲-lH-苯并咪唑-5-腈
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 0.80-0.85 (m， 3H), 1.07-1.24 (m, 3H)， 1.40 (m， 2H)， 1.51-1.97 (m， 7H〉， 2.12-2.36 (m， 3H)， 2.72 (m, 2H)， 2.92-3.62 (m, 3H), 3.87 (s, 3H)' 6.34 (m， 1H), 6.94-7,06 (m， 1H), 7.19 (d, 8.8 Hz， 2H), 7.24-7,29 (m， 2H), 7.38 (m， 3H), 7.62 (m， 1H), 7.97 (dd, 8.5 Hz， 2.8 Hz, 1H), 8.01 (d， 8.8 Hz, 2H). MS (API画ES， pos) m/z = 657.25 [M+H]+.
实施例211:
l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(2-((S)-3-[曱基-(l-曱基哌啶-4-基)-氨基]吡 咯烷-l-基)-2-氧代-l-苯基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
向冷却下的[6-氰基-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪 唑-l-基]-苯基-乙酸XIIIc(lOO mg, 0.22 mmol)、甲基-(1-甲基派咬-4-基)-(S)-吡咯烷-3-基-胺(51 mg, 0.26mmo1, 180 mg作为TFA盐的形式)、 l-羟基苯并三唑(44 mg, 0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.33ml， 1.94mmol)在CH2C12(10 ml)中的溶液中加入EDC(46 mg， 0.24 mmol)。将反 应混合物温热至室温，同时搅拌过夜。然后，该反应混合物用水稀释并 用CH2C12(3 x)萃取。该合并的有机相用饱和NaHC03水溶液、盐水洗涤， 在Na2S04中干燥，过滤，接着在真空中进行浓缩。残余物用制备性 RP-HPLC提纯(洗脱液梯度从10%到80%乙腈在水中，0.1%三氟乙酸 作为调节剂)，得到白色固体形式的1-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-3-(2-[(S)-3-[甲基-(l-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-吡咯烷-l-基)-2-氧代-l-苯基-乙基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈；含三氟乙酸的化合物 (17.3 mg, 10%)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): S 1.96-2.40 (m, 6H), 2.61-2.77 (m， 6H), 2.95-3.13 (m， 4H), 3.36-4.14 (m， 6H), 3.86 (s, 3H), 6.38-6.45 (m, 1H), 6.81-7.04 (m, 1H)， 7.17-7.28 (m, 4H), 7,37 (m， 3H)， 7.60 (m, 1H)， 7.95-8.02 (m， 3H). MS (API-ES, pos) m/z = 643.25 [M+H]+.
实施例212:
3-(2-[(S)-3-(氮杂环丁烷-3-基氨基)吡咯烷-l-基]-2-氧代-l-苯基乙 基)-l-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
实施例213:
l一(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(2-[(S)-3-(l-甲基氮杂环丁烷-3-基氨基)-p比 咯烷-l-基]-2-氧代-l-苯基乙基卜2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
实施例214:
1-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(2-{(3)-3-[甲基-(1-曱基氮杂环丁烷-3-基)-氨基]p比咯烷-l-基)-2-氧代-l-苯基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-
腈
实施例215:
l-(4-氰基-苯磺酰基)-2-氧代-3-(2-氧代-l-苯基-2-[(S)-3-(4-丙基-哌。秦 -l-基)-吡咯烷-l-基]乙基卜2,3-二氲-lH-苯并咪唑-5-腈1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 0.88-0.94 (m, 3H), 1.28 (m， 2H), 1.84 (m, 1H), 2.15 (m， 1H), 2.28-2.59 (m, 9H), 2.78-3.03 (m, 2H)， 3,24-3.59 (m, 2H), 3.73-3.97 (m， 2H), 6.36-6.42 (m， 1H), 6.99-7.04 (m, 1H)， 7.22-7.26 (m， 2H)， 7.36-7.42 (m, 4H), 7.89 (dm, 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d， 8.5 Hz, 1H), 8.26 (d, 8.2 Hz, 2H). MS (API-ES， pos) m/z = 638.35 [M+H]+.
实施例216:
((S)-l-(2-[6-氰基-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑 -1-基]-2-苯基-乙酰基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 1.39 (d, 7.4 Hz， 9H)， 1.74 (m， 1H)， 1.96 (m， 1H), 2.82-3.41 (m, 2H), 3.48-3.67 (m, 2H), 3.87 (s， 3H), 3.90-4.01 (m, 1H), 6.33-6.38 (m， 1H), 7.03-7.16 (m, 1H), 7.19 (d， 8.9 Hz, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.38 (m， 3H), 7.62 (d， 8.7 Hz， 1H), 7.97 (dm, 8.5 Hz， 1H), 8.00-8.03 (m， 2H). MS (AP卜ES， pos) m/z = 654.20 [M-H+Na]+.
实施例217:
3-(2-[(S)-3-(4-千基-哌嗪-l-基甲基)-吡咯烷-l-基]-2-氧代-l-苯基-乙 基〉-l-[4-(2-氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-氧代-2,3-二氩-lH-苯并咪唑-5-腈
MS (AP卜ES, pos) m/z = 723.80 [M+H]+.
实施例218:
3-(2-[(S)-3-(4-千基-哌嗪-l-基曱基)-吡咯烷-l-基]-2-氧代-l-苯基-乙 基}-1-[4-(2,2-二氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-氧代-2,3-二氢-111-苯并咪唑-5-
腈
MS (API陽ES, pos) m/z = 741.80 [M+H]+. 实施例219:
3-[2-((3)-3-{[(2-千基氨基-乙基)-乙基-氨基]-曱基}-吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-苯基-乙基}-2-氧代-1-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2,3-二氢 -lH-苯并咪唑-5-腈 MS (API-ES, pos) m/z = 759.80 [M+H]+.
下列化合物以类似于实施例143进行制备。实施例220:
3-(2-[(R)-3-(4-千基-哌嗪-l-基甲基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-苯基-乙 基卜l—(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈；含三氟 乙酸的化合物
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): S 1.58 (m， 1H)， 1.98 (m， 1H), 3.87 (s， 3H) [+ 3.88 (s, 3H)其它非对映异构体〗，2.654.09 (m, 17H)' 6.33-6.39 (m, 1H), 6.90-7.02 (m, 1H)' 7.18-7.21 (m' 2H), 7.23-7.28 (m， 2H), 7.38-7.44 (m, 8H), 7.60-7.64 (m， 1H), 7.96-7.99 (m， 1H), 8.00-8.03 (m, 2H). MS (API-ES， pos) m/z = 705.30 [M+H]十，
实施例221:
3-(2-[(S)-3-(4-千基-哌溱-l-基曱基)-吡咯烷-l-基]-2-氧代-l-苯基-乙 基)小(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈；含三氟 乙酸的化合物
1H-NMR (500 MHz， DMSO-d6): S 1.57 (m, 1H), 1.97 (m， 1H)， 2.65>4.09 (m， 17H), 3.86 (s， 3H), 6.33-6.39 (m, 1H)， 6.88-7.00 (m, 1H)， 7.18-7.21 (m， 2H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 8H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.96-7.99 (m, 1H)， 8.01-8.03 (m, 2H). MS (AP卜ES, pos) m/z = 705.80 [M+H]+.
实施例222:
3-{2-[(S)-3-(4-千基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基-乙 基〉-l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈 MS (AP卜ES, pos) m/z = 715.15 [M+H]+.
实施例223:
((S)-l-(2-[6-氰基-3-(4-曱氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑 -1-基]-2-苯基-乙酰基}-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯 MS (AP卜ES， pos) m/z = 668.10 [M-H+Na]+.
实施例224:
((R)-l-口-[6-氰基-3-(4-曱氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氬-苯并咪唑
-1-基]-2-苯基-乙酰基卜哌啶-3-基)-氨基曱酸叔丁酯 MS (AP卜ES, pos) m/z = 668.20 [M-H+Naf.实施例225:
(1-{2-[6-氰基-3-(4-曱氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-
基]-2-苯基-乙酰基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): S 1,44 (s, 9H) [+ 1.46 (s, 9H)其它非对映异构体〗，1.81-1.94 (m, 2H), 2.03 (m， 1H), 2.84-3.21 (m， 2H)， 3.55-3.71 (m, 2H)， 3.90 (s， 3H) [+ 3.91 (s' 3H)其它非对映异构体]，4.42-4.54 (m， 2H)， 6.59 (s， 1H)， 6.90-7.04 (m， 3H)， 7.18 (m， 1H)， 7.29 (m， 1H), 7.33-7.41 (m, 4H), 7.98 (m， 8.5 Hz, 1H)， 8.07 (dd， 8.9 Hz， 4.3 Hz， 2H).
MS (AP卜ES, pos) m/z = 668.30 [M-H+Na]+.
下列化合物以类似于实施例150进行制备。 实施例226:
l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-3-[2-氧代-l-苯基-2-((R)-3-哌溱-l-基
曱基-吡咯烷-l-基)-乙基]-2,3-二氬-lH-苯并咪唑-5-腈
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 1.61 (m, 1H), 2.03 (m， 1H), 2.56 (m, 1H), 2.83 (m,
1H)， 2.96-3.44 (m, 12H)， 3.57-3.82 (m' 1H), 3.89 (s， 3H), 6.37-6.42 (m， 1H), 6.94-
7.06 (m, 1H), 7.22 (d， 9.0 Hz， 2H), 7.26-7.31 (m, 2H)， 7.42 (m， 3H)， 7.64 (m, 1H),
7.98-8.01 (m, 1H), 8.03-8.05 (m, 2H).
MS (API-ES, pos) m/z = 615.10 [M+H广
实施例227:
l一[4-(2-氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-氧代-3-[2-氧代-l-苯基-2-((S)-3-哌 嗪-l-基-P比咯烷-l-基)-乙基]-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
MS (API-ES， pos) m/z = 633.70 [M+H]+.
实施例228:
1- [4-(2,2-二氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-氧代-3-[2-氧代-l-苯基-2-((S)-3-哌嗪-l-基-p比咯烷-l-基)-乙基]-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
MS (API-ES， pos) m/z = 651.70 [M+H]+.
实施例229:
2- 氧代-3-[2-氧代-1-苯基-2-((8)-3-哌。秦-1-基-吡咯烷-1-基)-乙 基]-l-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
175MS (APl-ES, pos) m/z = 669.20 [M+H]+. 实施例230:
1_(4-曱氧基-苯磺酰基)-2-氧代-3-[2-氧代-1-苯基-2-((8)-3-哌嗪-1-基)-哌啶-l-基)-乙基]-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈；含三氟乙酸的化合 物
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 1.50 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.16-2.33 (m, 2H)， 2.81 (m， 2H)' 2.91 (m, 2H), 3.10 (m. 3H). 3.88 (s, 3H), 3.40-4.35 (m. ■ 6.54-6,61机 1H), 6,85- 7.07 (m， 1H)， 7,20 (d, 9,0 Hz, 2H)， 7,32 (m, 1H), 7.41 (m， 4H)， 7.62 (m, 1H)， 7.94-8.03 (m， 3H). MS (API陽ES， pos) m/z = 615.25 [M+H]+.
实施例231-238的化合物以及实施例189、 191和193的化合物按照 还原性胺化的一般方法用MP-(OAc)3BH树脂合成
用MP-(OAc)3BH树脂进4亍的还原性胺化的一般方法 向所述胺(1 eq)和多聚甲醛(2.0 eq)或乙醛(1.1 eq)或丙醛(1.2 eq)或丙 酮(2.0 eq)在THF(3 ml)中的溶液中加入MP-(OAc)3BH树月旨(Argonaut; 2.55mmol/g; 2.5 eq)。该反应混合物在室温下搅拌24-96小时。然后， 所述溶液过滤并在真空中进行浓缩。残余物用快速硅胶色谱法提纯(洗脱 液梯度从3%-6% MeOH在CH2C12中)或用制备性RP-HPLC提纯(洗脱 液梯度从10%到80%乙腈在水中，0.1%三氟乙酸作为调节剂)。
实施例231:
3-{2-[(S)-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基-乙 基)小(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈；含三氟 乙酸的化合物
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 0.92 (s, 3H) [+ 1.01 (s， 3H)其它非对映异构体]， 1.24-1.43 (m, 3H)， 1.64-1.78 (m, 3H), 1.92 (m， 1H)， 2.10-2.60 (m， 7H)， 2,70-2.83 (m， 1H)， 2.97-3.40 (m, 2H), 3.50-3.69 (m, 1H), 3.87 (s, 3H)〖+ 3.88 (s, 3H)其它 非对映异构体，4.23-4.35 (m， 1H), 6.49-6.60 (m, 1H), 6.82-6.99 (m, 1H), 7.17-7.27 (m， 3H)， 7.31-7.45 (m, 4H), 7,60 (ddd， 8.4 Hz, 4.6 Hz, 1.4 Hz， 1H), 7.94-8.04 (m, 3H). MS (API-ES, pos) m/z = 643.20 [M+H]+.
176实施例232:
1-[4-(2-氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-氧代-3-{2-氧代-1-苯基-2-[(3)-3-(4-丙基-哌嗪-l-基)-吡咯烷-l-基]-乙基)-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈 1H-NMR (400 MHz, DMS〇-d6): S 0.81-0,86 (m， 3H), 1.41 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.10-2.45 (m, 9H)， 2.64-2.79 (m, 2H)， 2.93-3.45 (m, 2H)， 3.54-3.74 (m, 2H), 4.38 (dm, 29.7 Hz, 2H), 4.76 (dm， 47.6 Hz， 2H)， 6.32-6.42 (m， 1H)， 6.98-7,08 (m， 1H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.38 (m， 3H), 7.60-7.64 (m， 1H)， 7.95-8.04 (m， 3H). MS (API-ES, pos) m/z = 675.20 [M+H〗+.
实施例233:
1- [4-(2,2- 二氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-氧代-3-{2-氧代-1-苯基 -2-[(S)-3-(4-丙基-哌嗪-l-基)-吡咯烷-l-基]-乙基卜2，3-二氢-lH-苯并咪唑 國5國腈
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 0.81-0,86 (m， 3H), 1.41 (m， 2H), 1.66 (m， 1H), 1.93-2.04 (m， 2H)， 2.16-2.45 (m, 7H), 2.67-2.80 (m, 2H), 2.94-3.13 (m, 1H)， 3.18-3.39 (m， 2H)， 3.43-3.75 (m, 2H)， 4.48 (td, 14.5 Hz, 2.7 Hz, 2H)， 6.27-6.55 (m， 2H), 6.98-7.08 (m, 1H), 7.22-7.29 (m， 4H), 7.38 (m， 3H), 7.60-7.64 (m， 1H)， 7.97 (dd, 8.5 Hz， 3.7 Hz, 1H)， 8.02-8.06 (m, 2H). MS (API-ES' pos) m/z = 693.80 [M+H]+.
实施例234:
2- 氧代-3-{2-氧代-1-苯基-2-[(3)-3-(4-丙基-哌。泰-1-基)-吡咯烷-1-基〗-乙基Ll-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 0,81-0.86 (m, 3H)' 1.41 (m， 2H)， 1.66 (m， 1H), 1.99
(m, 2H), 2.13-2.44 (m, 7H), 2.66-2.80 (m, 2H), 2.92-3.13 (m, 1H), 3.19-3.36 (m， 2H)， 3.37-3.75 (m， 2H), 4.94 (q, 8.6 Hz， 2H)， 6.33-6.42 (m， 1H), 6.98-7.08 (m, 1H)， 7.23-7.29 (m, 2H)， 7.33 (d, 8.9 Hz， 2H), 7.38 (m， 3H), 7.61-7.64 (m， 1H)， 7.97 (dd, 8.5 Hz， 3,7 Hz, 1 H)， 8.05-8.09 (m， 2H). MS (AP卜ES, pos) m/z = 711.80 [M+H]+.
实施例235:
l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-3-(2-氧代-l-苯基-2-[(R)-3-(4-丙基-哌 嗪-l-基甲基)-吡咯烷-l-基]-乙基)-2,3-二氪-lH-苯并咪唑-5-腈；含三氟乙 酸的化合物1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): S 0.88-0.92 (m, 3H), 1.52-1.69 (m， 3H), 1.96-2.00 (m, 1H)， 2.44-3.78 (m， 17H), 3.87 (s， 3H), 6.36-6.41 (m， 1H)， 6.94-7.05 (m, 1H)， 7.22 (dd，
9.0 Hz， 1.9 Hz， 2H), 7.24-7,28 (m， 2H)， 7,39 (m， 3H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.98 (ddd， 8.4 Hz， 3.6 Hz, 2.1 Hz， 1H), 8.01-8.03 (m, 2H).
MS (AP卜ES， pos) m/z = 657.20 [M+H]+.
实施例236:
l一(4-曱氧基-苯磺酰基)-3-(2-[(R)-3-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-吡咯烷 -1-基]-2-氧代-1-苯基-乙基}-2-氧代-2,3-二氢-111-苯并咪唑-5-腈；含三氟
乙酸的4b合物
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 1.60 (m， 1H), 2.00 (m， 1H), 2.81 (s， 3H), 2.47-3.81 (m, 15H), 3.87 (s, 3H), 6.35-6.40 (m, 1H)， 6.92-7.04 (m, 1H)， 7.19 (dd, 9.0 Hz, 2.2 Hz, 2H)， 7.24-7.28 (m， 2H)， 7,39 (m， 3H)， 7.59-7.63 (m, 1H), 7.96-7.99 (m， 1H)， 8.02 (dd， 9.0 Hz， 3.3 Hz， 2H). 、 MS (API-ES, pos) m/z = 629.20 [M+H]+.
实施例237:
3-(2-[(R)-3-(4-乙基-哌。秦-l-基曱基)-吡咯烷-l-基]-2-氧代-l-苯基-乙 基} _1 _(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氳-lH-苯并咪唑-5-腈；含三氟
乙酸的化合物
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): S 1.19-1.24 (m, 3H)， 1.59 (m, 1H)， 1.99 (m, 1H), 2.45-3.80 (m, 17H)' 3,87 (s， 3H)， 6.34-6.40 (m, 1H)， 6.93-7.04 (m， 1H), 7.20 (d, 8.8 Hz, 2H), 7.24-7.29 (m， 2H), 7,40 (m, 3H)， 7.59-7.64 (m， 1H), 7.96-7.99 (m， 1H), 8.02 (dd， 8,8 Hz, 3.2 Hz, 2H).
MS (AP卜ES， pos) m/z = 643.25 [M+H]+. 实施例238:
3-{2-[(尺)-3-(4-异丙基-哌嗪-1-基曱基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-苯基-乙基)-l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氬-lH-苯并咪唑-5-腈；含三
氟乙酸的化合物
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): S 1,23-1.27 (m， 6H)， 1.60 (m， 1H), 1.99 (m, 1H), 2.49-3.79 (m, 16H), 3.87 (s, 3H), 6.35-6.40 (m, 1H)' 6.93-7.04 (m, 1H), 7.20 (dd, 9.0 Hz,
2.1 Hz, 2H), 7.24-7.29 (m， 2H), 7.37-7.41 (m， 3H)， 7.59-7.64 (m， 1H)， 7.96-7.99 (m, 1 H)， 8.02 (dd, 9.0 Hz, 3.4 Hz， 2H).
MS (AP卜ES， pos) m/z = 657.30 [M+H]+.实施例239:
3-[2-(4-氨基-哌啶-l-基)-2-氧代-l-苯基-乙基]-l-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
(1-{2-[6-氰基-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基〗-2-苯基-乙酰基}-。底咬-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(254 mg， 0.39 mmol)在 CH2C12(5 mL)中的溶液用三氟乙酸(5 mL)处理。该反应混合物在室温下 搅拌2小时，在真空中进行浓缩并将溶剂用甲苯共蒸发(3x)。将残余物 溶于CH2C12(30 ml)中并用固体K2C03处理。所述反应混合物在室温下 搅拌1小时，过滤并在真空中进行浓缩，得到白色固体形式的3-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基-乙基]-1-(4-曱氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氪-lH-苯并咪唑-5-腈(179mg, 83%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): S 1.28-2.05 (m, 4H), 2.84-3.17 (m， 3H), 3.62 (m， 1H), 3.90 (s, 3H) [+ 3.91 (s, 3H)其它非对映异构体〗，4.50 (m, 1H), 6.61 (m， 1H), 6.94-7.04 (m， 3H)， 7.20-7.29 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 4H), 7.97 (d， 8.5 Hz, 1H), 8.07 (dd， 8.9 Hz, 3.2 Hz, 2H).
MS (AP卜ES， pos) m/z = 546.25 [M+H]+.
下面化合物以及实施例170的化合物以类似于实施例239的方法制备。
实施例240:
3-[2-((3)-3-氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基-乙基]-1-(4-曱氧基-苯磺 酰基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 0.94-1.76 (m, 4H), 2.42 (m， 1H)， 2.56-2.67 (m， 1H), 2.75-3.08 (m， 1H)， 3.36-3.50 (m, 1H)， 3,88 (s, 3H)， 4.06-4.25 (m， 1H)， 6.54-6.60 (m, 1H), 6.83-6.98 (m， 1H)， 7.20 (d, 9.0 Hz， 2H), 7.19-7.24 (m， 1H), 7.30 (m， 1H), 7,39 (m, 3H), 7,59-7.64 (m, 1H)， 7.94-8,03 (m， 3H). MS (AP卜ES, pos) m/z = 546.15 [M+H]+.
实施例241:
3-[2-((R)-3-氨基-哌啶-l-基)-2-氧代-l-苯基-乙基]-l-(4-曱氧基-苯磺 酰基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 0.94-1.78 (m， 4H), 2.30-2.45 (m, 1H), 2.56-2.67 (m， 1H)， 2.75-3.08 (m, 1H), 3.26-3.50 (m， 1H)， 3.88 (s, 3H)， 4.06-4.25 (m, 1H), 6.54-6.60 (m, 1H)， 6.83-6.98 (m， 1H)， 7.20 (d, 8,9 Hz, 2H)， 7.21-7.33 (m, 2H)， 7,36-7.39 (m， 3H), 7.59-7.64 (m， 1H)， 7.94-7.98 (m, 1H)， 7.99-8.03 (m， 2H). MS (AP卜ES, pos) m/z = 546.15 [M+H]+.
下列化合物以及实施例206和208-210的化合物以类似于实施例 207的方法制备。
实施例242:
3- (2-((S)-3-[(lH-咪唑-4-基甲基)-氨基]-吡咯烷-l-基卜2-氧代-l-苯基-乙基)-l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈；含三
氟乙酸的化合物
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 2,01-2.15 (m, 1H), 2.26 (m, 1H)， 3.08-4.31 (m， 7H), 3.87 (s， 3H), 6.39-6.43 (m， 1H)， 7.05 (m, 1H), 7.19 (d, 8.6 Hz, 2H)， 7.24-7.28 (m, 2H)， 7.38 (m， 3H), 7.66 (m, 2H), 7.96-8.03 (m， 3H), 8.85 (m， 1H). MS (AP卜ES， pos) m/z = 612,15 [M+H]+.
实施例243:
4- ((3)-1-{2-[6-氰基-3-(4-曱氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氲-苯并咪 唑-1-基]-2-苯基-乙酰基}-吡咯烷-3-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 0.95-1.09 (m， 2H), 1.39 (s， 9H)， 1.54-1.75 (m， 4H), 1.93 (m， 1H)， 2.75 (m， 2H), 3.00-3.34 (m， 3H)， 3.46 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.78 (m, 2H)， 3.87 (s， 3H), 6,35 (m, 1H)， 6.93-7,04 (m， 1H), 7.19 (d, 8.7 Hz, 2H)， 7.23-7.29 (m， 2H)， 7.38 (m， 3H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.97 (dd, 8.5 Hz， 2.7 Hz, 1H)， 8.01 (d， 8.9 Hz, 2H).
MS (API-ES， pos) m/z = 715.15 [M+H]+.
实施例244:
3-{2-[(8)-3-(1-叔丁基-哌啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-苯基-乙基)小(4-曱氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 1.18-1.21 (m, 9H), 1.36 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.78-2.00 (m, 3H), 2.35-2.77 (m, 2H), 3.04-3.69 (m， 9H), 3.90 (s, 3H)， 6.38-6.40 (m， 1H)' 6.94-7.04 (m, 1H)， 7.22 (d, 8.8 Hz, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H)， 7.42 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 8,00 (dm, 8.4 Hz, 1H)， 8.04 (d, 8.8 Hz, 2H). MS (API-ES， pos) m/z = 671.20 [M+H]+.
实施例245:
3-(2-{(3)-3-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-1-苯基-乙基)-l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 1.09-1.26 (m， 3H), 1.56-1.78 (m, 4H), 1.88-2.13 (m， 4H), 2.33-2.59 (m， 2H), 2.78 (m， 2H), 2.97-3.65 (m， 3H)， 3.87 (s, 3H), 4.48 (dm, 47.6 Hz, 2H), 6.34 (m, 1H), 6.94-7.05 (m, 1H)， 7.20 (d, 8.9 Hz， 2H)， 7.22-7.29 (m， 2H), 7.38 (m， 3H)， 7.62 (m, 1H), 7.97 (dd， 8.3 Hz， 3.2 Hz, 1H)， 8.01 (d, 8.8 Hz， 2H). MS (AP卜ES， pos) m/z = 661.20 [M+H]+.
实施例246:
l-(4-曱氧基-苯磺酰基)-3-(2-[(S)-3-(l-曱基-哌啶-4-基氨基)-哌啶-l-基]-2-氧代-l-苯基-乙基卜2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 0.80-1.48 (m, 5H)， 1.62-2.33 (m, 8H)， 2.54-2.67 (m， 3H), 2.77-2.98 (m, 2H)， 3.25-3.37 (m, 1H), 3.49-3.63 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.97-4.28 (m， 1H), 6.52-6.59 (m, 1H)， 6.89-7.05 (m， 1H)， 7,19 (d， 8.2 Hz, 2H), 7.18-7.20 (m， 1H)， 7.32-7.41 (m， 4H), 7.58-7.66 (m, 1H)， 7.93-8.03 (m， 3H). MS (API-ES， pos) m/z = 643.20 [M+H]+.
实施例247:
3-《2-[(S)-3-(l-异丙基-哌啶-4-基氨基)-哌啶-l-基]-2-氧代-l-苯基-乙 基卜l-(4-曱氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈 1H-NMR (500 MHz， DMSO-ds): S 0.91-0.95 (m， 6H), 0,84 (m, 1H)， 1,09-1,46 (m， 5H)， 1.59-1.89 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 2.44-2.75 (m, 4H)， 2.94 (m, 1H)， 3.46-3.62 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.91-4,30 (m, 1H), 6.51-6.60 (m, 1H), 6.87-7.10 (m, 1H)， 7.18-7.21 (m， 3H)， 7.32-7.41 (m， 4H)， 7.59-7.69 (m， 1H)， 7.93-8.04 (m， 3H). MS (API-ES， pos) m/z = 671.20 [M+H]+.
实施例248:
l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-[(R)-3-(l-曱基-哌啶-4-基氨基)-哌啶-l-
181基]-2-氧代-l-苯基-乙基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 0.81-1.48 (m, 5H), 1.66-2.32 (m， 8H), 2.54-2.67 (m, 3H), 2.80-2.98 (m， 2H)， 3.25-3.37 (m, 1H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.98-4.27 (m, 1H), 6.51-6.60 (m， 1H)， 6.89-7.05 (m, 1H), 7.19 (d, 8.7 Hz, 2H)， 7.18-7.20 (m， 1 H)， 7.32-7.41 (m， 4H), 7.58-7.66 (m， 1H), 7.93-8.03 (m, 3H). MS (AP卜ES， pos) m/z = 643.80 [M+H]+.
实施例249:
3- (2-[(R)-3-(l-异丙基-哌啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基-乙 基卜l-(4-曱氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氩-lH-苯并咪唑-5-腈
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3 0.98-1.02 (m， 6H), 0.82 (m， 1H), 1,10-1.50 (m, 5H), 1.61-1.98 (m, 4H)， 2.12 (m, 2H), 2.35-2.69 (m, 4H), 2.92 (m, 1H), 3.21-3.64 (m, 1H), 3.87 (s, 3H)， 3.964.29 (m, 1H), 6.52-6.61 (m, 1H), 6.88-7.07 (m, 1H)' 7.18-7.21 (m, 3H)， 7.32-7.42 (m, 4H), 7.59-7.68 (m， 1H), 7.94-8.04 (m， 3H). MS (API陽ES, pos) m/z = 671.80 [M+H]+.
实施例250:
4- (1-{2-[6-氰基-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑 -1-基]-2-苯基-乙酰基}-哌啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
MS (AP卜ES， pos) m/z = 729.25 [M+H+.
实施例251:
1-(4-曱氧基-苯磺酰基)-2-氧代-3-{2-氧代-1-苯基-2-[4-(哌啶-4-基氨 基)-哌啶-l-基]-乙基)-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈；含三氟乙酸的化合 物
向4-(1-{2-[6-氰基-3-(4-曱氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪 唑誦1腸基]-2-苯基-乙酰基}-哌啶-4-基氨基]匿哌啶-1-甲酸叔丁酯(100 mg, 0.14 mmol)在CH2C12(2 mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2 mL)。该反应混 合物在室温下搅拌2小时，在真空中进行浓缩并将溶剂用曱苯共蒸发(3 x)。残余物用制备性RP-HPLC提纯(洗脱液梯度从10%到80%乙腈在 水中，0.1%三氟乙酸作为调节剂)，得到白色固体形式的l-(4-甲氧基-苯 磺酰基)-2-氧代-3-{2-氧代-1-笨基-2-[4-(哌啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-乙 基)-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈；含三氟乙酸的化合物(70mg, 67%)。，H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 1.05-1,67 (m, 4H)， 1.76-1.96 (m, 1H), 2,14 (m, 3H), 2,67-3.12 (m, 5H), 3.37-3.79 (m, 5H)' 3.88 (s, 3H), 4.51 (m， 1 H), 6.62-6-98 (m， 2H), 7.20 (d, 8.8 Hz, 2H), 7.24 (m， 1H), 7.36 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.62 (d, 8.5 Hz, 1H〉， 7.97 (dd， 8.5 Hz, 3.3 Hz, 1H)， 8.01 (dm， 8.9 Hz' 2H). MS (API-ES, pos) m/z = 629.25 [M+H]+.
实施例252:
1-曱基-哌啶-4-甲酸((3)-1-{2-[6-氰基-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代 -2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-2-苯基-乙酰基}-吡咯烷-3-基)-酰胺；含三氟 乙酸的化合物
1-曱基派啶-4-甲酸盐酸盐(16 mg, 0.09mmo1)、 1-羟基苯并三唑(15 mg， 0.11 mmol)和PS隱碳化二亚胺树月旨(Argonaut; 1.25 mmol/g; 72 mg, 0.09 mmol)在CH2C12(3 ml)中的混合物在室温下撹拌10 min。然后，加 入3-[2-((S)-3-氨基-他咯烷-l-基)-2-氧代-l-苯基-乙基]-l-(4-甲氧基-苯磺 酰基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈(40 mg, 0.08 mmol),所述反应 混合物在室温下搅拌过夜。然后，向其中加入MP-碳酸酯树脂(Argonaut; 3.08mmol/g; 73 mg, 0.23 mmol),接着将反应混合物再搅拌2小时，过 滤并在真空中进4亍浓缩。残余物用制备性RP-HPLC提纯(洗脱液梯度 从10%到80%乙腈在水中，0.1%三氟乙酸作为调节剂)，得到白色固体 形式的1 -甲基-哌啶-4-甲酸((S)-1 - {2- [6-氰基-3 -(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧 代-2,3-二氬-苯并咪唑-1-基]-2-苯基-乙酰基}-吡咯烷-3-基)-酰胺；含三氟 乙酸的化合物(13mg, 21%)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): S 1.61-2.04 (m， 5H), 2.15-2.33 (m, 1H), 2.77 (m, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.11 (m， 1H)， 3.27 (m, 1H), 3.42-3.98 (m, 6H)， 3.87 (s, 3H)， 6.32-6.42 (m, 1H), 6.97-7.10 (m, 1H)， 7.20 (dd, 9.1 Hz， 2.4 Hz, 2H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.97 (dd, 8.5 Hz, 4.7 Hz, 1H), 7.99-8.03 (m, 2H). MS (API-ES, pos) m/z = 657.20 [M+H]+.
下列化合物以类似于实施例211进行制备。
实施例253:
l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-3-(2-氧代-l-苯基-2-[(S)-3-(吡啶-4-基 氨基)-吡咯烷-l-基]-乙基卜2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈；含三氟乙酸的
183化合物
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): S 1.94 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.96-3.93 (m, 5H)， 3.86 (s， 3H), 6.36-6.44 (m， 1H)， 6.81-7.08 (m, 3H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 3H)， 7.38-7.40 (m， 2H), 7.62 (m， 1H), 7.94-8.03 (m， 3H)， 8.20 (m, 2H). MS (API陽ES， pos) m/z = 609.15 [M+H]+.
实施例254:
l-(4-曱氧基-苯磺酰基)-3-(2-[(S)-3-(2-甲基-p比啶-4-基氨基)-吡咯烷 -l-基]-2-氧代-l-苯基-乙基卜2-氧代-2,3-二氢-m-苯并咪唑-5-腈；含三氟
乙酸的4匕合物
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): S 1.93 (m， 1H), 2.24 (m， 1H), 2,40-2.53 (m， 5H), 3.43-3.54 (m， 2H), 3.86 (s, 3H), 4.25 (br s， 1H)， 6.34-6.43 (m, 1H), 6.61-6.89 (m, 2H), 7.02-7.08 (m, 1H)， 7.17-7,21 (m， 2H)， 7.22-7.30 (m， 3H)， 7.39 (m， 2H), 7.62 (m， 1H), 7.94-8.03 (m, 4H).
MS (API-ES, pos) m/z = 623.20 [M+H]+.
实施例255:
1曙(4-曱氧基-苯磺酰基)-3-(2-{(11)-3-[(1-曱基-哌啶-4-基氨基)-曱基]-吡咯烷-l-基)-2-氧代-l-苯基-乙基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈；
含三氟乙酸的化合物
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 1.65-1.76 (m, 3H), 2.03 (m, 1H)， 2,21 (m， 2H), 2.77 (m， 4H)， 3.17-3.39 (m, 4H), 3.51-3.80 (m, 7H)， 3.88 (s, 3H), 6.33-6.40 (m, 1H), 6.88-7.01 (m， 1H)， 7.20 (dd, 9.1 Hz， 2.6 Hz， 2H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.40 (m, 3H)， 7.63 (tm' 8.0 Hz, 1H), 7.98 (dd， 9.0 Hz, 3.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, 9.0 Hz, 3.8 Hz， 2H). MS (API-ES, pos) m/z = 643.25 [M+H]+.
实施例256:
l-(4-曱氧基-苯磺酰基)-3-[2-((R)-3-([曱基-(l-曱基-哌啶-4-基)-氨 基]-曱基)-吡咯烷-l-基)-2-氧代-l-苯基-乙基]-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪 唑-5-腈；含三氟乙酸的化合物1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 1.64 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 2.06-2.23 (m, 3H), 2.66-2.84 (m, 7H)， 2.99 (m， 1H), 3.10-3.48 (m, 4H), 3.56-3.84 (m, 6H), 3.88 (s, 3H)， 6.34-6.42 (m， 1H)， 6.92-7.02 (m， 1H)， 7.20 (dd, 9.0 Hz, 2.6 Hz, 2H), 7.24-7.29 (m， 2H)， 7.39-7.41 (m， 3H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.98 (dd， 8.6 Hz， 4.2 Hz, 1H), 8.00-8.03 (m, 2H).
MS (AP卜ES, pos) m/z = 657.30 [M+H]+. 实施例257:
3-(l-叔丁氧羰基-丙基)-5-氰基-2-氧代-2，3-二氲-苯并咪唑-l-曱酸叔
丁酯
在N2气氛中，向冷却下的5-氰基-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-l-曱酸 诔又丁酯(50mg, 0.19mmol)在干燥DMF(1 ml)中的溶液中加入NaH(在矿 物油中的60%分散液，8mg, 0.20mmo1)。该反应在室温下搅拌15 min。 然后，在0。C加入叔丁基-2-溴丁酸酯(0.054 ml, 0.29 mmol)在DMF(2 ml)
中的溶液。该反应混合物在室温下搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释，用水、
々包和NHUC1水溶液、盐水洗涤，在Na2S04中干燥，过滤，然后在真空
中进行浓缩。该残余物用快速硅胶色谱法提纯，使用在正庚烷中的15%
乙酸乙酯作为洗脱液，得到白色固体形式的3-(l-叔丁氧羰基-丙基)-5-氰
基-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-曱酸叔丁酯(55 mg, 72%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 0.82-0.88 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.61 (s， 9H), 2,12-2.23 (m， 2H)， 4.98 (dd, 9.6 Hz, 6.2 Hz, 1H), 7.62 (dd， 8.4 Hz， 1.2 Hz, 1H)， 7.77 (d, 1,2 Hz, 1H)， 7.87 (d, 8.4 Hz， 1H). MS (API墨ES， pos) m/z = 424.10 [M-H+Na]+.
实施例258:
2-(6-氰基-2-氧代-2,3-二氲-苯并咪唑-l-基)-丁酸叔丁酯
向搅拌下的3-( 1 -叔丁氧羰基-丙基)-5-氰基-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪
唑-1-甲酸*又丁酯(55 mg, 0.14 mmol)在CH2C12(5 ml)中的溶液中加入三
氟乙酸(0.10ml)。该反应混合物在室温下搅拌4小时，在真空中进行浓
缩并将溶剂用甲苯共蒸发(3x)。该残余物用快速硅胶色谱法提纯，使用
在正庚烷中的40%乙酸乙酯作为洗脱液，得到白色固体形式的2-(6-氰基
-2-氧代-2,3-二氬-苯并咪唑-1-基)-丁酸叔丁酯(28 mg， 68%)。 MS (AP卜ES, pos) m/z = 324.10 [M-H+Na]+.实施例259:
2-[6-氰基-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-
丁酸^又丁酯
向2-(6-氰基-2-氧代-2,3-二氬-苯并咪唑-1-基)-丁酸叔丁酯(28 mg,
0.09 mmol)、三乙胺(0.03 ml, 0.19 mmol)和DMAP(催化量)在CH2C12(3 ml)
中的溶液中加入4-甲氧基苯磺酰氯(21 mg, O.lOmmol)。该反应混合物
在室温下搅拌3小时，用水稀释，接着水相用CH2Cl2(3x)萃取。该合并
的有机相用盐水洗涤，在Na2S04中干燥，过滤，接着在真空中进行浓
缩。该残余物用快速硅胶色镨法提纯，使用在正庚烷中的15°/。乙酸乙酯
作为洗脱液，得到白色固体形式的2-[6-氰基-3-(4-曱氧基-苯磺酰基)-2-
氧代-2,3-二氬-苯并咪唑-1-基]-丁酸叔丁酯(38 mg, 87%)。 MS (API-ES， pos) m/z = 494.10 [M-H+Na]+.
实施例260:
2- [6-氰基-3-(4-曱氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氬-苯并咪唑-1-基]-
丁酸
将搅拌下的2-[6-氰基-3-(4-曱氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-苯并 咪唑-l-基]-丁酸叔丁酯(34mg, 0.07mmol)在CH2Cl2(lmL)t的溶液用三 氟乙酸(lmL)处理。该反应混合物在室温下搅拌3小时，在真空中进行 浓缩，接着将溶剂用甲苯(3 x)共蒸发，得到白色固体形式的2-[6-氰基 -3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丁酸(29 mg， 99%)。
MS (AP卜ES， pos) m/z = 416.05 [M+H]+. 实施例262:
3- {1-[(3)-3-(4-千基-哌。秦-1-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-腈
向冷却下的2-[6-氰基-3-(4-曱氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-苯并 咪唑-1-基]-丁酸(30 mg, 0.07 mmol)、 l-千基-4-(S)-吡咯烷-3-基-哌漆(21 mg, 0.09 mmol， 71 mg作为TFA盐)、l-羟基苯并三唑(15 mg, 0.11 mmol) 和N,N-二异丙基乙胺(O.ll ml, 0.65 mmol)在CH2C12(4 ml)中的溶液中加 入EDC(15 mg, 0.08 mmol)。将反应混合物温热至室温，同时搅拌48
186小时。然后，该反应混合物用水稀释并用CH2C12(3 x)萃取。该合并的有
机相用饱和NaHC03水溶液、盐水洗涤，在Na2S04中干燥，过滤，接
着在真空中进行浓缩。残余物用制备性RP-HPLC提纯(洗脱液梯度从
10%到80%乙腈在水中，0.1%三氟乙酸作为调节剂)，得到白色固体形式
的3-(l-[(S)-3-(4-苄基-哌嗪-l-基)-吡咯烷-l-羰基]-丙基)-l-(4-甲氧基-苯
磺酰基)-2-氧代-2,3-二氬-lH-苯并咪唑-5-腈(19 mg, 43%)。 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): S 0.58 (br q， 7.3 Hz, 3H), 1.57-2.11 (m, 4H), 2.62-3.30 (m, 11H), 3.41-3.71 (m， 2H), 3.84 (s, 3H)， 4.22 (m, 2H), 4.97-5.05 (m， 1H), 7.14-7.17 (m, 2H)， 7,42-7.50 (m, 5H), 7.65-7-78 (m， 2H)， 7.93-8.01 (m, 3H). MS (API-ES, pos) m/z = 643.20 [M+H]+.
本发明的化合物代表所谓的加压素/催产素家族受体的拮抗剂。这类 化合物可以在建立其对受体的亲和力的合适试验中进行研究，其中亲合
力常数Ki表示所述化合物的效力的量度，并且较小的数值表示较大的 效力。本发明的化合物在下列受体结合试验中就它们对Vlb受体的亲和 力进行测试。本发明的化合物还具有对V1 a受体的亲和力。
加压素Vlb受体结合试验 物质
将试-验物质以l(T2 M浓度溶于DMSO中，并在DMSO中进一步稀 释到5xl(T4 M至5xlCT9 M。这些DMSO预稀释系列用试验緩冲液稀释 1:10。在该试验混合物(2。/oDMSO在混合物中)中，将物质浓度再次稀释 1:5。
膜制备
采集具有稳定表达的人加压素Vlb受体(克隆3H2)的CHO-Kl细胞， 并在50 mM Tris-HCl中和在蛋白酶抑制剂(Roche complete Mini # 1836170)存在下使用Polytron匀浆器在中间位置(medmm setting)匀化 2xl0秒，随后以40 000 xg离心lh。所述膜丸粒(pellet)再次如上所述进 行匀化和离心，然后吸收到50mMTris-HCl， pH 7.4中，匀化并在-190 。C等份冷冻保存在液氮中。结合试验
该结合试-验通过基于Tahara等的方法的方法进行(Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470(1998))。该培养緩冲液是50mMTris, 10mMMgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4。
在试验混合物(250Ml)中，来自含稳定表达的人Vlb受体(细胞系 hVlb—3H2—CHO)的CHO-Kl细胞的膜(50 ju g/ml蛋白在培养緩冲液中) 与1.5 nM3H-AVP(8-Arg-力。压素，PerkinElmer #18479)—起在培养緩冲 液(50mMTris， 10mMMgCl2， 0.1% BSA， pH7.4)(完全结合)中培养或另 外与提高浓度的测试物质(替代实验)一起培养。非特异性结合用llilf AVP(Bachem # H1780)进行测定。全部测定以一式三份测定的形式进行。 培养(在室温下60分钟)后，通过真空过滤(Skatron细胞收集器7000)穿 过Wathman GF/B玻璃纤维滤纸垫过滤出游离的放射性配体，并将滤纸 转移到闪烁管中。液体闪烁测定在Tricarb型2000或2200CA仪(Packard) 中进行。借助于标准猝灭系列将测得的cpm转化为dpm。
评价
结合参数通过SAS中的非线性回归分析进行计算。该程序算法 (algorithms)以类似于LIGAND分析程序运行(Munson PJ和Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239(1980))。对于重组体hV2受体的3H-AVP 的Kd是0.4nM,其用于确定Ki值。
上述试-验用来测定本发明化合物对人加压素Vlb受体的亲和力并 用来确定亲和力常数(Ki)。下表I中详细列出了所选化合物的Vlb受体 亲和力(+++是指< 100 nM, ++是指100-500 nM以及+是指500-10 000 nM)。表l:
(+++): 4， 17， 20, 28, 52, 53, 57， 58, 74， 76, 78， 79, 80， 91， 106， 107, 118， 139， 140, 141, 143, 145, 146, 147, 149， 150, 151, 152, 153, 155， 156, 157, 158， 159， 160, 161, 167, 175， 176, 177, 179， 189, 191， 193， 195, 199， 203, 206, 207, 208， 209， 210， 211 ， 220, 221 ， 226, 231, 233, 235， 236， 237， 238， 242， 244， 245， 247, 249， 253， 255, 256.
(++): 1, 2， 5， 6, 18, 19， 21， 22， 24, 25， 27， 31， 33, 38, 44, 45， 46, 47, 54, 56， 55, 63, 64， 65， 68， 73, 75， 77， 81， 92， 93， 96， 102, "0， 115， 117， 119, 124， 126, 129， 131, 132, 133m, 135, 136, 137, 142， 148, 154, 162， 163, 166， 168， 201， 202, 204, 215, 232, 234, 240， 246, 248， 252， 254.
(+): 3, 7， 8, 9， 10， 11， 12, 13, 14， 15, 16， 23， 26, 29， 30， 32， 34， 35， 36， 37, 39， 40, 41 ， 42, 43, 48, 49, 50， 51 ， 54， 59， 60, 61 ， 62， 66， 67， 69， 70， 71 ， 72， 82, 83, 84， 85， 86， 87， 88， 89， 90， 94, 95, 97, 98， 99, 100, 101' 103, 104, 105， 108, 111' 112， 113， 114， 116， 120， 121, 122， 125， 127' 130， 144, 164， 165' 169， 170， 171， 172， 173， 174, 200, 205, 216, 239, 241, 243.
此外，下列试马全可以用于确定对其它加压素受体或它们的亚型如，
诸如Vla和V2以及催产素(OT)受体的亲和力。由此得到的相应Ki值的 商，即，"Ki(Vla)/Ki(Vlb)" 、 "Ki(V2)/Ki(Vlb)"和/或"Ki(OT)Ki(Vlb)" 可以作为本发明化合物对于特定加压素受体或催产素受体的可能选择
性的量度。
加压素Via受体结合试-验 物质
该测试物质以lCr2 M浓度溶于DMSO中。这些DMSO溶液在培养 緩冲液(50mMTris, 10mMMgCl2， 0.1%BSA, pH 7.4)中进一步稀释。
膜制备
采集具有稳定表达的人加压素Via受体(克隆5)的CHO-K1细胞， 并在50 mM Tris-HCl中和在蛋白酶抑制剂(Roche complete Mini # 1836170)存在下^f吏用Polytron匀浆器在中间位置匀化2x10秒，随后以 40 000xg离心lh。该膜丸粒再次如上所述匀化和离心，然后吸收到50 mM Tris-HCl, pH 7.4中，匀化并在-190。C等份冷冻保存在液氮中。结合试验
该结合试〗全通过基于Tahara等的方法的方法进行(Tahara A等，Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470(1998))。
该培养緩冲液是50mMTris, 10mMMgCl2, 0.1% BSA， pH7.4。
在试^睑混合物(250jul)中，来自含稳定表达的人Via受体(细胞系 hVla—5—CHO)的CHO-K1细胞的膜(20 |u g/ml蛋白在培养緩冲液中)与 0.04 nM ^I-AVP(8-Arg-加压素，NEX 128)—起在培养緩冲液(50 mMTris, 10mM MgCl2, 0.1% BSA, pH7.4)(完全结合)中培养或另外与 提高浓度的测试物质(替代实验)一起培养。非特异性结合用l^M AVP(Bachem # H1780)进行测定。进行一式三份测定。
培养(在室温下60分钟)后，通过真空过滤(Skatron细胞收集器7000) 穿过Wathman GF/B玻璃纤维滤纸垫除去游离的放射性配体，并将滤纸 转移到闪烁管中。
液体闪烁测定在Tricarb型2000或2200CA仪(Packard)中进行。借 助于标准摔灭系列将测得的cpm转化为dpm。
评价
结合参数通过SAS中的非线性回归分析进行计算。程序算法以类似 于LIGAND分析程序操作(Munson PJ和Rodbard D， Analytical Biochem.107, 220-239(1980))。针对重组体hVla受体的125I-AVP的Kd 在饱和实验中进行测定。1.33 nM的Kd用来确定Ki值。
加压素V2受体结合试验 物质
该测试物质以l(T2 M浓度溶于DMSO中。此DMSO溶液在培养緩 冲液(50mMTris, 10mMMgCl2， 0.1%BSA, pH 7.4)中进一步稀释。
膜制备
采集具有稳定表达的人加压素V2受体(克隆23)的CHO-K1细胞， 并在50 mM Tris-HCl中和在蛋白酶抑制剂(Roche complete Mini # 1836170)存在下使用Polytron匀浆器在中间位置匀化2x10秒，随后以 40 000 xg离心lh。所述膜丸粒如之前所述再次匀化和离心，然后吸收到50 mMTris-HCl, pH 7.4中，匀化并在-190。C以等分试样冷冻贮存在液 氮中。
结合试验
该结合试验通过基于Taham等的方法的方法进行(Tahara A等，Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470(1998》。
该培养緩冲液是50mMTris, 10mMMgCl2, 0.1%BSA， pH7.4。
在试验混合物(250jul)中，来自含稳定表达的人V2受体(细胞系 hV2—23—CHO)的CHO-Kl细胞的膜(50 ju g/ml蛋白在培养緩冲液中)与 1-2 nM 3H-AVP(8-Arg-力口压素，PerkinElmer #18479)—起在培养緩冲液 (50mMTris, 10mMMgCl2, 0.1% BSA, pH7.4)(完全结合)中培养或另外 与提高浓度的测试物质(替代实验)一起培养。非特异性结合用l|LlM AVP(Bachem # H1780)进行测定。进行一式三份测定。
培养(在室温下60分钟)后，通过真空过滤(Skatron细胞收集器7000) 穿过Wathman GF/B Jf皮璃纤维滤纸垫除去游离的放射性配体，并将滤纸 转移到闪烁管中。
液体闪烁测定在Tricarb型2000或2200CA仪(Packard)中进行。借 助于标准捽灭系列将测得的cpm转化为dpm。
评价
结合参数通过SAS中的非线性回归分析进行计算。该程序算法以类 似于LIGAND分牙斤程序运行(Munson PJ和Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239(1980))。对于重组体hV2受体的3H-AVP的Kd是 2.4 nM,其用于确定Ki值。
催产素受体结合试验 物质
该物质以l(T2 M浓度溶于DMSO中并用培养緩沖液(50 mM Tris, 10mMMgCl2, 0.1% BSA, pH7.4)稀释。
细胞制备
具有瞬时表达重组人催产素受体的融合HEK-293细胞以750 xg和
191在室温下离心5分钟。将残余物吸收到水冷的溶胞緩冲液(50 mM Tris-HCl, 10%甘油，pH 7.4和Roche Complete蛋白酶抑制剂)中，并在 4。C经历渗透压休克20分钟。然后，该溶胞的细胞在4。C以750xg离心 20分钟，残余物吸收到培养緩冲液中，接着制得107个细胞/1111的等分 试样。所述等分试样在-8(tc冷冻直到使用为止。
结合试验
在实验的当天，将细胞解冻，用培养缓冲液稀释并使用Multipette Combitip(Eppendorf, Hamburg)匀化。0.250 ml的反应混合物由2曙5xl04 重组细胞、3-4 nM 3H-催产素(PerkinElmer, NET 858)在测试物质(抑制曲 线)存在下或仅仅在培养緩冲液(全部结合)存在下组成。非特异性结合用 10'6M催产素(BachemAG, H2510)进行测定。测定一式三份进行。结合 的和游离的放射性配体通过真空过滤使用Skatron细胞收集器7000用 Whatman GF/B玻璃纤维滤纸过滤进行分离。通过液体闪烁测定在 Tricarb p计数器型2000或2200CA(Packard)中测定结合放射性。
评价
结合参数通过非线性回归分析(SAS)进行计算，类似于Munson和 Rodbard的LIGAND程序(Analytical Biochem 1980; 107: 220-239)。对于 重组体hOT受体的3!1-催产素的Kd是7.6nM，其用于确定Ki值。
本发明化合物的代谢稳定性在下面试验中进行测定。
微粒体半衰期的测定
如下将测试物质在0.5 jli M浓度中进行培养
在^l孔滴定一反中在37。c下，将0.5 m m测试物质与各种物种的肝凝: 粒体(0.25 mg蛋白/ml)—起在0.05M磷酸钾緩冲液pH 7.4中预培养 5min。通过加入NADPH(l mg/ml)开始反应。在0、 5、 10、 15、 20和 30min之后，取出等分试样，并经相同体积的乙腈终止反应并冷却。将 样品冷冻直到进行分析为止。化合物的半衰期可以在 一 级动力学々￡设条 件下由化合物浓度随时间的降低计算得到。
权利要求
1.通式(I)的苯并咪唑酮化合物其中A1是氢，在每种情况下任选取代的C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烯基或C1-C4-亚烷基-苯基，或是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子作为环成员的芳香族的、杂芳香族的、部分芳香族的或部分杂芳香族的单-或双环，其除此之外可以附加地包含0、1、2、3或4个相同的或不同的相互独立地选自氮、氧和硫作为环成员的杂原子，以及其可以被一个、两个或三个基团RA11、RA12和/或RA13取代，所述取代基互相独立地选择并且在其各自出现时独立地选自氢、溴、氯、碘、氟、CN、CF3、OCF3、OCHF2、OH、COOH、CO-NH2、NH2、NH-CO-NH2或在每种情况下任选取代的C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、O-C3-C6-环烷基、C3-C6-环烯基、C1-C4-亚烷基-芳基、NH-(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C4-NH2、C1-C4-亚烷基-NH-(C1-C6烷基)、C1-C4-亚烷基-N(C1-C6-烷基)2、C1-C4-亚烷基-OH、C1-C4亚烷基-O-C1-C6-烷基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、CO-NH(C1-C6烷基)、CO-N(C1-C6烷基)2、NH-CO-C1-C6-烷基、NH-CO-N(C1-C6烷基)2、N(C1-C6烷基)-CO-C1-C6-烷基；A2是氢或在每种情况下任选取代的C1-C6-烷基、C1-C6-链烯基、C1-C6-炔基或C3-C6-环烷基；或其中基团A1和A2可以与它们键连的碳原子一起形成在每种情况下任选取代的3-至7-元碳环(螺连接)，其可以进一步包含选自O、S和NRA14的杂原子作为环成员，其中RA14是选自氢和在每种情况下任选取代的C1-C6-烷基、芳基和C1-C4-亚烷基-芳基的基团，以及其中以这种方式形成的环可以被一个、两个或三个基团RA11、RA12和/或RA13取代，所述RA11、RA12和/或RA13基团可以互相独立并且在其各自出现时独立地具有上述含义；B是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子作为环成员的芳香族的、杂芳香族的、部分芳香族的或部分杂芳香族的单-或双环，其可以附加地包含0、1、2、3或4个相同的或不同的相互独立地选自氮、氧和硫作为环成员的杂原子，以及其可以被一个、两个或三个基团RB1、RB2和/或RB3取代，其中RB1、RB2和RB3互相独立地选择并且在其各自出现时独立地选自氢、氯、溴、氟、CN、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCH2-CHF2、OH、以及在每种情况下任选取代的O-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基和C2-C4-炔基，R1选自氢、溴、氯、氟、碘、CN、CF3、OCF3、OCHF2、以及在每种情况下O-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基、C1-C4-链烯基和C2-C4-炔基；NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)、NO2、NHCHO、NHCO(C1-C4-烷基)或NHCONH2，R2选自氢、以及在每种情况下任选取代的C1-C4-烷基、O-C1-C4-烷基、氯、氟、二氟甲基(CHF2)和三氟甲基；R3是基团(X)-(Y)，其中X是CO、SO2或(C＝NH)，Y选自OH、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)、NH(C2-C4-亚烷基-OH)、N(C1-C4-烷基)(C2-C4-亚烷基-OH)、NH(C2-C4-亚烷基-O-C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)(C2-C4-亚烷基-O-C1-C4-烷基)、NH(C3-C7-环烷基)、N(C1-C4-烷基)(C3-C7-环烷基)、NH(C1-C4-卤代烷基)、N(C1-C4-烷基)(C1-C4-卤代烷基)、N(RY5)(C1-C4-亚烷基)-RY3，和基团RY1；RY1在其各自出现时独立地选自下述各自单独的基团其中n为在其出现时独立地是整数1或2，其中上述基团可以互相独立地各自具有一个或两个取代基RY12和/或RY13，其互相独立地选择并且在其各自出现时独立地选自氢、氟、OH、在每种情况下任选取代的O-C1-C4-烷基、苯基和C1-C4-烷基；RY11是选自氢、在每种情况下任选取代的C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基和C2-C6-炔基的基团；RY2是选自氢、在每种情况下任选取代的C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、苯基、C1-C4-亚烷基-苯基、C1-C4-卤代烷基、C3-C7-环烷基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、噻二唑、三唑、1，3，5-三嗪、四唑、(C2-C4-亚烷基)-RY3和环基团RY22的基团，其中RY22在其各自出现时独立地选自各自单独的基团其中上述基团可以互相独立地在每种情况下具有一个或两个取代基RY222a和/或RY223a，其互相独立地选择并且在其各自出现时独立地选自氢、氟、OH以及在每种情况下任选取代的O-C1-C4-烷基、苯基和C1-C4-烷基；RY221是选自氢以及在每种情况下任选取代的C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基和C1-C4-亚烷基-苯基的基团，特别是氢，以及在每种情况下任选取代的C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基和C2-C6-炔基；RY3是选自氢、NH2、N(RY3a)RY3b、NH(C2-C4-亚烷基)-RY8、N(RY7)(C2-C4-亚烷基)-RY8、N(RY7)RY9，N(RY7)CH2RY9、基团RY33、基团CH2RY33和芳基的基团，所述芳基选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、噻二唑、三唑、1，3，5-三嗪和四唑，所述芳基是被取代的或携带1或2个取代基RY331和/或RY332，其中RY33在其各自出现时独立地是基团，所述基团选自各自单独的基团其中n为它出现时独立地是整数1或2，其中上述基团R33可以互相独立地在每种情况下具有一个或两个取代基RY331和/或RY332，RY331、RY332其互相独立地选择并且在其各自出现时独立地选自氢、氟、OH以及在每种情况下任选取代的O-C1-C4-烷基、苯基和C1-C4-烷基，RY333是选自氢以及在每种情况下任选取代的C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、苯基和C1-C4-亚烷基-苯基的基团；RY3a是选自氢以及在每种情况下任选取代的C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、苯基和C1-C4-亚烷基-苯基的基团；RY3b是选自在每种情况下任选取代的C1-C6-烷基和C1-C4-亚烷基-苯基的基团；RY5是选自氢以及在每种情况下任选取代的C1-C4-烷基的基团；RY6是选自氢以及在每种情况下任选取代的C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、苯基和C1-C4-亚烷基-苯基的基团；RY7是选自氢以及在每种情况下任选取代的C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、苯基和C1-C4-亚烷基-苯基的基团；RY8是选自OH、NH2、以及在每种情况下任选取代的NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)、NH(C2-C4-亚烷基-OH)、N(C1-C4-烷基)(C2-C4-亚烷基-OH)、NH(C2-C4-亚烷基-O-C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)(C2-C4-亚烷基-O-C1-C4-烷基)、NH(C3-C7-环烷基)、N(C1-C4-烷基)(C3-C7-环烷基)、NH(C1-C4-卤代烷基)、N(C1-C4-烷基)(C1-C4-卤代烷基)、O-C1-C4-烷基和环基团RY81的基团，其中RY81是基团，其在其各自出现时独立地选自各自单独的基团RY9是具有2、3、4或5个碳原子作为环成员以及具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂芳香族基团，其中所述5-或6-元杂芳香族基团可以是未取代的或可以具有一个或两个取代基RY331和/或RY332，其互变异构体、对映异构体和/或非对映异构体形式，和/或其前药，以及上述一种或多种化合物的生理学上耐受的盐，如果合适的话，优选地条件是当A1＝A2＝氢时，R1≠H(不是氢)，和/或如果合适的话特别优选条件是当A1＝A2＝氢时，R1是卤素、氰基或在每种情况下任选取代的C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基。
2.权利要求l的化合物，其中A1 是具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10个碳原子作为环成 员的芳香族的、杂芳香族的、部分芳香族的或部分杂芳香族的单-或双环， 其除此之外可以附加地包含0、 1、 2、 3或4个相同的或不同的相互独 立地选自氮、氧和錄"乍为环成员的杂原子，以及其可以净皮一个、两个或 三个基团Ra11、 Ra"和/或Ra"取代，所述取代基互相独立地选择并且 在其各自出现时独立地选自氢、溴、氯、碘、氟、CN、 CF3、 OCF3、 OCHF2、 0H、 COOH、 CO-NH2、 NH2、 NH-CO-NH2或在每种情况下任选取代的C广C6國烷基、0-C广C6國烷基、C2-Q-链烯基、C2-Q-炔基、C3-C6-环烷基、OC3-C6-环烷基、CVC6-环烯基、d-Cr亚烷基-芳基、NH-(d-C6烷基)、 N(d-C6烷基)2、 d-C4-NH2、 C广Gr亚烷基國NH-(d-C6烷基)、C广Cr亚烷 基腸N(d-CV烷基)2、 d-Qr亚烷基-OH、 d-C4亚烷基-O-C广CV烷基、 CO誦C國C6國烷基、CO-0曙d曙C6曙烷基、CO-NH(CrC6烷基)、CO-N(d隱C6 烷基)2、 NH-CO-C广CV烷基、NH-CO-N(C广C6烷基)2、 N(CrC6烷 基)-CO-d-C6-烷基；A2是氢或在每种情况下任选取代的CrCV烷基、d-C6-链烯基、 Cr(V炔基或C3-CV环烷基；或其中基团A1和A2可以与它们键连的碳原子一起形成在每种情况 下任选取代的3-至7-元碳环(螺连接)，其可以附加地包含选自O、 S和 NRA"的杂原子作为环成员，其中Ra"是逸自氢和在每种情况下任选取 代的d-(V烷基、芳基和C广C4-亚烷基-芳基的基团，以及其中以这种方 式形成的环可以被一个、两个或三个基团Ra11、 Ra"和/或Ra"取代， 所述Ra11、 Ra^和/或Ra"基困可以互相独立并且在其各自出现时独立 地具有上述含义；B是具有l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10个碳原子作为环成员的 芳香族的、杂芳香族的、部分芳香族的或部分杂芳香族的单-或双环，其 可以附加地包含0、 1、 2、 3或4个相同的或不同的相互独立地选自氮、 氧和硫作为环成员的杂原子，以及其可以被一个、两个或三个基团RB1、 Rb2和/或Rb3取代，其中Rb1、 Rb2和Rs3互相独立地选择并且在其各自 出现时独立地选自氳、氯、溴、氟、CN、 CF3、 OCF3、 OCHF2、 OCH2F、OCH2CF3、 OCH2-CHF2、 OH、以及在每种情况下任选取代的O-d-(V 烷基、d國Cr烷基、。2《4-链烯基和C2-Cr炔基，R1选自氢、溴、氯、氟、碘、CN、 CF3、 OCF3、 OCHF2、以及在 每种情况下O-CrCr烷基、C广Cr烷基、d-Cr链烯基和(:2-0炔基; NH(d-Q-烷基)、N(d-Cr烷基)(Ci-C4-烷基)、N02 、 NHCHO 、 NHCO(d-C4-烷基)或NHCONH2,R2 选自氢、以及在每种情况下任选取代的C广CV烷基、O-d-Cr 烷基、氯、氟、二氟曱基(CHF2)和三氟甲基；R3是基团(X)-(Y),其中X是CO、 S。2或(C:NH),Y选自基团OH、 NH2、 NH(d-Cr烷基)、N(CrCr烷基)(C广C4-烷基)、NH(C2-C4-亚烷基-OH)、 N(CrCr烷基)(C2-Cr亚烷基-OH)、 NH(C2-Cr亚烷基 -O-C广Q-烷基)、N(CrC4-烷基)(C2-C4-亚烷基-0-CrC4-烷基)、NH(C3-C7-环烷基)、N(d-C4-烷基)(C3-0环烷基)、NH(CrCr卣代烷基)、N(d-CV 烷基)(Ci-Cr卣代烷基)、N(ry5)(C广Cr亚烷基)-RY3,和基团Ry1;Ry1在其各自出现时独立地选自下述各自单独的基团<formula>formula see original document page 8</formula>其中上述基团可以互相独立地各自具有一个或两个取代基RY12和/或 RY13,其互相独立地选择并且在其各自出现时独立地选自氢、氟、OH、 在每种情况下任选取代的O-d-Cr烷基、苯基和d-Q-烷基；RyH是选自氢、在每种情况下任选取代的(VC6-烷基、CrC6-链烯 基和C2-CV炔基的基团，RY2是选自氢、在每种情况下任选取代的CVC6-烷基、CrC6-链烯基、C2-(V炔基、苯基、d-Cr亚烷基-苯基、C广Cr卣代烷基、CrC7-环 烷基、吡咬、嘧咬、吡。秦、^达，秦、吹喃、p塞p分、吡咯、"恶唑、异"恶唑、 漆唑、咪唑、吡唑、1,2,4J恶二唑、1,2,5-噶二唑、1,3,4-噶二唑、噻二唑、 三唑、1,3,5-三溱、四唑、(CrC4-亚烷基)-Ry3和环基团Ry"的基団，其 中ry22在其各自出现时独立地选自各自单独的基团其中上述基团可以互相独立地在每种情况下具有一个或两个取代基 R/"a和/或RY223a,其互相独立地选择并且在其各自出现时独立地选自 氢、氟、OH以及在每种情况下任选取代的O-d-Cr烷基、苯基和d-CV 烷基，11 21是选自氢以及在每种情况下任选取代的Cr(V烷基、C2-C。链 烯基和C2-(V炔基的基团；RY3是选自氢、NH2和在每种情况下任选取代的NH(d-C4-烷基)、]^((^1-04-烷基)((:1-01-烷基)、:^((:2-(34-亚烷基-011)、:^((:1-0|-烷基)(€:2-(:4-亚烷基-OH)、 NH(C2-C4-亚烷基-0-C广Cr烷基)、N(C广Cr烷基)(C2-C4國亚 烷基-O-CrGr烷基)、NH(C3-0环烷基)、N(d-Cr烷基)(C3-C7-环烷基)、 NH(CrQ-卣代烷基)、N(d-C4-烷基)(C广C4-由代烷基)、苯基、吡啶、嘧 啶、吡漆、哒嗪、呋喃、噻吩、吡咯、嗜唑、异^恶唑、噻唑、咪唑、吡 唑、1,2,4-噹二唑、1,2,5^恶二哇、1,3,4-伊恶二哇、噻二唑、三唑、1,3,5-三。秦、四唑、NH(C2-C4-亚烷基)-Ry8、 N(Ry7)(C2-C4-亚烷基)-RY8和环基 团Ry33的基团，其中RY33在其各自出现时独立地是选自各自单独的基团的基团其中上述基团可以互相独立地在每种情况下具有一个或两个取代基RY331和/或RY332,其互相独立地选择并且在其各自出现时独立地选自氢、 氟、OH以及在每种情况下任选取代的O-d-CV烷基、苯基和CrCr烷 基，R "是选自氢以及在每种情况下任选取代的d-C6-烷基、C2-CV链 烯基、C2-CV炔基、苯基和CrGr亚烷基-苯基的基团；RY5是选自氢以及在每种情况下任选取代的CrCr烷基的基团；Ry6是选自氢以及在每种情况下任选取代的CVQ;-烷基、C2-Q;-链 烯基、C2-CV炔基、苯基和C广C4-亚烷基-苯基的基团；Ry7是选自氳以及在每种情况下任选取代的C广CV烷基、CVC6-链 烯基、C2-(V炔基、苯基和d-C4-亚烷基-苯基的基团；Ry8是选自OH、 NH2、以及在每种情况下任选取代的NH(C广C4-烷基)、N(d-Cr烷基)(d-C4陽烷基)、NH(C2-Q-亚烷基國OH)、 N(C广Cr烷 基)(C2-CV亚烷基-OH)、 NH(C2-C4-亚烷基-0-d-Cr烷基)、N(d-(V烷 基XC2-Cr亚烷基-0-CVC4-烷基)、NH(C3-CV环烷基)、N(d-Cr烷 基)(C3-C7-环烷基)、NH(CrGr卣代烷基)、N(C广C4-烷基)(d-0卣代烷 基)、O-C广Cr烷基和环基团Ry"的基团，其中RY81是基团，其在其各自出现时独立地选自各自单独的基团其互变异构体、对映异构体和/或非对映异构体形式，和/或其前药，以 及上述化合物的生理学上耐受的盐。
3.权利要求l的化合物，其中A1 是具有l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10个碳原子作为环成 员的芳香族的、杂芳香族的、部分芳香族的或部分杂芳香族的单-或双环， 其除此之外可以附加地包含0、 1、 2、 3或4个相同的或不同的相互独 立地选自氮、氧和辟u作为环成员的杂原子，并且其可以一皮一个、两个或 三个基固Ra11、 Ra"和/或Ra"取代，所述Ra11、 Ra"和/或Ra"互相独 立并且在其各自出现时独立地选自氢、溴、氯、氟、CN、 CF3、 OCF3、 OCHF2、 OH以及在每种情况下任选取代的O-d-Cr烷基和d-CV烷基；或在每种情况下任选取代的CrQ-烷基、CrCV链烯基、C2-C6-炔基、 C3-Q-环烷基、C3-CV环烯基或d-Czr亚烷基-苯基；A2是氢或在每种情况下任选取代的d-CV烷基、d-CV链烯基、 C广CV炔基和C3-(V环烷基；或其中八}和八2与它们键连的碳原子一起形成在每种情况下任选取代的3-至7-元vf友环(螺连接)，其可附加地包含选自O、 S和NRA"的杂原子作 为环成员，其中Ra"是逸自氢和在每种情况下任选取代的CrQ-烷基、 芳基和CrQ-亚烷基-芳基的基团，以及其中以这种方式形成的碳环或杂 碳环可以被一个、两个或三个基团RaH、Ra"和/或Ra"取代，所述Ra11、 11 2和/或Ra"基団可以互相独立并且在其各自出现时独立地具有上述 含义；B是具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或IO个碳原子作为环成员的 芳香族的、杂芳香族的、部分芳香族的或部分杂芳香族的单-或双环，其 可附加地包含0、 1、 2、 3或4个相同的或不同的相互独立地选自氮、氧和硫作为环成员的杂原子，以及其可以被一个、丙个或三个基団Rb1、R^和/或R^取代，其中Rb1、 R^和R^互相独立地选择并且在其各自 出现时独立地选自氢、氯、溴、氟、CN、 CF3、 OCF3、 OCHF2、 OCH2F、 OCH2CF3、 OCH2-CHF2、 OH、以及在每种情况下任选取代的O-d-Gr 烷基、Ci匪C4匪烷基、C2-CV链烯基和C2-Cr炔基，<formula>formula see original document page 12</formula>R2 是选自氪、氯、氟和三氟甲基和/或在每种情况下任选取代的 CVCr烷基和O-d-Cr烷基的基团；R3是基团(X)-(Y),其中X是CO、 S02或(C:NH),Y是选自下列的基团OH、NH2、和/或在每种情况下任选取代的NH(d-C4-烷基)、N(CrC4-烷基)(Ci-C4-烷基)、NH(CVC4-亚烷基-OH)、 N(CrCr烷基)(CrGr亚烷基 -OH)、 NH(C2-C4-亚烷基-Od-Cr烷基)、N(C广C4-烷基)(C2國C4醒亚烷基 -0-(^-(:4-烷基)、NH(C3-C7-环烷基)、N(C-C4-烷基)(C3-C7-环烷基)、 NH(C!-Cr卣代烷基)、N(C广C4-烷基)(C广Cr卣代烷基)、N(RY5)(Ci-Cr亚 烷基)-RY3,和基团Ry1;其中Ry1在其各自出现时独立地是选自下述各自单独基团的基团其中上述基团可以在每种情况下具有一个或两个取代基RY12和/或RY13 ，所述取代基互相独立地选择并且在其各自出现时独立地选自氬、氟、OH、和/或在每种情况下任选取代的O-d-Cr烷基、苯基和CrO烷基； Ry11是选自氢、和/或在每种情况下任选取代的CrCV烷基、C2-C6-链烯基或C2-C6-炔基的基团；RY2是选自氢和/或在每种情况下任选取代的CrCV烷基、C2-C6-链烯基、C2-CV炔基、苯基、d-Cr亚烷基-苯基、d-Or卣代烷基、C3-C7-环烷基、吡咬、嘧p定、吡，秦、p达，秦、呋喃、p塞吩、吡咯、f恶哇、异"恶唑、 p塞哇、咪峻、吡唑、1,2,4-哺二哇、1,2,5-嚅二哇、1,3,4-噹二哇、塞二唑、 三唑、1,3,5-三嗪、四唑、(CrC4-亚烷基)-RyS和环基团Ry"的基团，其 中RY22不论在其各自出现时是选自下述各自单独基团的基团其中上述基团可以在每种情况下具有一个或两个取代基RY222a和/或 RY223a,所述取代基互相独立地选择并且在其各自出现时独立地选自氢、 氟、OH、和/或在每种情况下任选取代的O-d-Cr烷基、苯基和CrC4-烷基；以及其中R/"是选自氬、和/或在每种情况下任选取代的CrCs-烷基、C2-C6-链烯基和CVC6-炔基的基团；RY3是选自氢、NH2、和/或在每种情况下任选取代的NH(CrCr烷 基)、N(d陽C4画烷基)(d國Cr烷基)、NH(C2-Cr亚烷基-OH)、 N(d画Cr烷 基)(C2-CV亚烷基-OH)、 NH(C2-C4-亚烷基-0-d-Cr烷基)、N(d-Cr烷 基)(C2-C4-亚烷基-0-C!-Cr烷基)、NH(C3-C7-环烷基)、N(d-Cr烷 基)(C3-C7-环烷基)、NH(d-Cr卣代烷基)、N(d-Cr烷基)(C广C4-卣代烷 基)、NH(C2-C4-亚烷基)-Ry8、 N(ry7)(C2-Cr亚烷基)-RY8、 N(RY7)RY9、 N(RY7)CH2RY9、基团Ry33、基团CN2Ry33和芳香族基团，其选自苯基、p比p定、嘧咬、吡口秦、口达。秦、吹喃、蓬吩、p比咯、P恶唑、异"恶唑、p塞唑、异漆唑、咪唑、吡唑、1,2,4-嚙二哇、1,2，5J恶二哇、1,3,4-哺二唑、漆二 唑、三唑、1,3,5-三溱和四唑，所述芳基是被取代的或携带1或2个取代基Ry3"和/或RY332，其中RY33不论在其各自出现时是选自下述各自单独基团的基团<formula>formula see original document page 14</formula>其中上述基团可以在每种情况下具有一个或两个取代基RY331和/或Ry332，所述取代基互相独立地选择并且在其各自出现时独立地选自氢、氟、OH、和/或在每种情况下任选取代的O-d-Cr烷基、苯基和C广Cr 烷基；Ry^是逸自氢和/或在每种情况下任选取代的d-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-CV炔基、苯基和d-C4-亚錄基-苯基的基团； RY5是选自氢以及任选取代的d-C4-烷基的基团； RY6是选自氢和/或在每种情况下任选取代的d-Q-烷基、C2-C6-链烯基、CVC6-炔基、苯基和CrCr亚烷基-苯基的基团；RY7是选自氬和/或在每种情况下任选取代的CrCs-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、苯基和CrCr亚烷基-苯基的基团；Ry8是选自OH、 NH2、和/或在每种情况下任选取代的NH(CrCr 烷基)、N(C广C4-烷基)(C广C4-烷基)、NH(C2-Cr亚烷基-OH)、 N(d-C4國烷 基)(C2-Cr亚烷基-OH)、 NH(CrC4-亚烷基-0-d-Cr烷基)、N(CrCr烷 基)(C2-C4-亚烷基-0-d-C4-烷基)、NH(C3-C7-环烷基)、N(C广Cr烷 基)(C3-C7-环烷基)、NH(d-Cr囟代烷基)、N(d-Cr烷基)(CrGr卣代烷 基)、O-d-Ct-烷基、和环基团RY"的基团，其中RY81在其各自出现时独立地是选自下迷各自单独基团的基团RY9是具有2、 3、 4或5个碳原子作为环成员以及具有1、 2或3个选 自O、 S和N的杂原子的5-或6-元杂芳香族基团，其中所述5-或6-元杂芳 香族基团可以是未取代的或可以具有 一个或两个取代基R "和/或 Ry332。
4. 权利要求l、 2或3的化合物，其中所述基团Ri和所述基团I^具有 下列含义R1是氢、氟、氯、碘、CN或乙炔基， 和R2 是氬，及其互变异构体、对映异构体和/或非对映异构体形式，和/或其前 药，以及其生理学上耐受的盐。
5. 前面权利要求中任一项的化合物，其中R 是C(0)-Y。
6. 前面权利要求中任一项的化合物，其中R 是基团(X)-(Y), X是 CO以及其中Y是基团Ry1。
7. 权利要求6的化合物，其中所述基团R^选自下式的环状基团<formula>formula see original document page 16</formula>其中RY2和RY3如权利要求1 、 2或3中所定义。
8. 权利要求7的化合物，其中所述基团R 选自NH2、 NH(d-C4-烷基)、N(CrCr烷基)(C!-C4-烷基)、NH(C2-Cr亚烷基-OH)、 N(d-Cr烷 基)(C2-Gr亚烷基-OH)、 NH(C2-C4-亚烷基-0-C广Cr烷基)、N(C!-Cr烷 基)(C2-Cr亚烷基-0-d-C4-烷基)、NH(C3-CV环烷基)、N(d-Cr烷 基)(C3-C7-环烷基)、NH(C!-Cr卣代烷基)、N(d-C4-烷基)(C广Cr卣代烷 基)、N(RY7)RY9、 N(RY7)CH2RY9、基团RY33、基团CH2RY33和芳基，后 者选自吡啶。
9. 根据前面权利要求中任一项的化合物，其中R"是基团(X)-(Y)， X是CO以及其中Y选自下列基团其中n是1或2, R是氢或甲基，以及其中RY6、 Ry7、 Ry221、 &222和 Ry^如权利要求1、 2或3中所定义。
10.根据前面权利要求中任一项的化合物，其中Ai是基团其中RA"是选自氢、氯、氟或在每种情况下任选取代的0-d-C4-烷基和 d-Cr烷基的基团。
11. 根据前面权利要求中任一项的化合物，其中A"是氢。
12. 根据前面权利要求中任一项的化合物，其中B选自苯基、2-吡 啶基、8-喹啉基、2-噻吩基和3-噻吩基，其中所述芳香族或杂芳香族基 团是未取代的或可以携带1或2个基团Ra11、 Ra12,所述Ra11、 RA12i 相独立地选自氬、氯、氟、O-d-Cr烷基和d-Cr烷基。
13. 权利要求12的化合物，其中B是选自下述各自单独基团的基团CH,
14.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中A1 是选自在每种情况下任选取代的C广CV烷基、C2-CV链烯基、 CVC6-炔基、CrC6-环烷基以及下式基团的基团其中Ra11 是选自氢、氯、氟或在每种情况下任选取代的O-d-Cr烷 基和CrCr烷基的基团； A2 是氢；B是选自下述各自单独基团的基团<formula>formula see original document page 18</formula>R1 选自氯、溴、碘、氟、CN和乙炔基; R2 是氢；R3是基团(X)-(Y),其中 X是CO;Y是选自下述各自单独基团的基团； <formula>formula see original document page 18</formula><formula>formula see original document page 19</formula>其中n是l或2， R是氢或甲基，Ry6是选自氢和/或在每种情况下任选取代的CrCs-烷基和CH2-苯 基的基团，特别是d-C6-烷基；RY7是选自氢和/或在每种情况下任选取代的d-CV烷基和CH2-苯 基的基团，特別是氢或d-C6-烷基；R/"是选自氬和/或在每种情况下任选取代的d-CV烷基和CH2-苯 基的基团，特别是CrC6-烷基；Ry^是选自氢和/或在每种情况下任选取代的CVCs-烷基和CH2-苯 基的基团，特别是氢或CrC6-烷基；和Ry"s是逸自氢和/或在每种情况下任选取代的d-CV烷基和CH2-苯 基的基团，特别是氬或d-C6-烷基。
15.权利要求14的化合物，其中Y是下式的基团^"巾11 22是选自氢和/或在每种情况下任选取代的CrCV烷基和CH2-苯基的基团；和11/23是选自氬和/或在每种情况下任选取代的CrCV烷基和CH2-苯 基的基团。
16.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中 A1是选自下述各自单独基团的基团A2 是氢；B是选自下述各自单独基团的基团:<formula>formula see original document page 20</formula>R1选自氯、碘、CN和乙炔基； R2 是氳；R3 是基团(X)-(Y),其中 X是CO;Y是选自下述各自单独基团的基团其中n是l或2， R是氲或曱基，RY6是选自氢和/或在每种情况下任选取代的d-Q-烷基和CH2-苯 基的基团，特别是Cr(V烷基；RY7是选自氢和/或在每种情况下任选取代的Cr(V烷基和CHr苯 基的基团，特别是氢或d-CV烷基；11一21是选自氢和/或在每种情况下任选取代的Q-C6-烷基和CH2-苯基的基团，特别是CVC6-烷基；Ry^是选自氢和/或在每种情况下任选取代的d-(V烷基和CH2-苯基的基团，特別是氩或CrCs-烷基；和R "是选自氢和/或在每种情况下任选取代的CrCV烷基和CH2-苯 基的基团，特别是氢或CrCV烷基。
17.权利要求16的化合物，其中Y是下式的基团<formula>formula see original document page 22</formula>其中Ry^是选自氲、在每种情况下任选取代的CVC6-烷基和CH2-苯基的基团；R/"是选自氬、在每种情况下任选取代的d-CV烷基和CH2-苯基 的基团；其互变异构体、对映异构体和/或非对映异构体形式，和/或其前 药，以及上述一种或多种化合物的生理学上耐受的盐。
18.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中 A1是选自下述各自单独基团的基团<formula>formula see original document page 22</formula>A2 是氢；B是选自下述各自单独基团的基Sh<formula>formula see original document page 23</formula>R1是CN; R2 是氢；R3 是基团(X)-(Y),其中 X是CO;Y是选自下述各自单独基团的基团:<formula>formula see original document page 23</formula>其中n是l或2， R是氢或甲基，RY6是选自氢和/或在每种情况下任选取代的CrCs-烷基和CH2-苯 基的基团，特别是CVCV烷基；RY7是选自氢和/或在每种情况下任选取代的d-CV烷基和CH2-苯 基的基团，特别是氢或CrCV烷基；R/"是选自氢和/或在每种情况下任选取代的CrQ-烷基和CH2-苯 基的基团，特别是C广C6-烷基；&222是选自氢和/或在每种情况下任选取代的CVCV烷基和CH2-苯 基的基团，特别是氢或CrC6-烷基；和Ry"s是选自氢和/或在每种情况下任选取代的d-C6-烷基和CHr苯 基的基团，特别是氢或CrQ-烷基。
19.权利要求18的化合物，其中Y是下式的基团#巾1^222是选自氬、在每种情况下任选取代的d-CV烷基和CH2-苯基 的基团；Ry^是选自氢、在每种情况下任选取代的d-C6-烷基和CH2-苯基的基团。
20.根据权利要求1-19中任一项的至少一种通式(I)的化合物、其生 理学上耐受的盐或其前药，其用作为药物。
21. —种药物组合物，其包含根据权利要求1-19中任一项的至少一种通式(I)的化合物、其生理学上耐受的盐或其前药，如果合适的话，包 含一种或多种生理学上耐受的赋形剂和/或添加剂。
22. 根据权利要求1-19中任一项的至少一种通式(I)的化合物、其生 理学上耐受的盐或其前药用于治疗和/或预防至少一种加压素依赖性疾 病和/或在制备用于治疗和/或预防至少一种加压素依赖性疾病的药物中 的用途。
23. 权利要求22的用途，其中式(I)的化合物对于加压素Vlb受体 亚型具有小于约100nM的结合亲和力Ki,优选约10nM至约100nM之 间的结合亲和力Ki,特别优选小于或等于约10nM的结合亲和力Ki。
24. 根据权利要求1-19中任一项的至少一种通式(I)的化合物、其生 理学上耐受的盐或其前药用于治疗和/或预防至少一种选自尿崩症、夜间 遗尿、失禁、其中出现凝血障碍的疾病、和/或延迟排尿的疾病和/或在 制备用于治疗和/或预防至少一种所述疾病的药物中的用途。
25. 根据权利要求1-19中任一项的至少一种通式(I)的化合物、其生 理学上耐受的盐或其前药用于治疗和/或预防至少一种选自高血压、肺动 脉高血压、心力衰竭、心肌^更塞形成、冠状动月永痉挛、不稳定心绞痛、 PTCA(经皮经腔冠状动脉血管成形术)、心肌局部缺血、肾脏体系紊乱、 浮肿、肾血管痉挛、肾皮质坏死、低钠血症、低钟血症、Schwartz-Bartter 综合征、胃肠道紊乱、胃血管痉挛、肝硬化、胃肠溃疡、呕吐、化疗期 间出现的呕吐和/或旅途病的疾病，和/或在制备用于治疗和/或预防至少 一种所述疾病的药物中的用途。
26. 根据权利要求1-19中任一项的至少一种通式(I)的化合物、其生 理学上耐受的盐或其前药用于治疗情感障碍和/或在制备用于治疗情感 障碍的药物中的用途。
27. 根据权利要求1-19中任一项的至少一种通式(I)的化合物、其生 理学上耐受的盐或其前药用于治疗焦虑障碍和/或与应激有关的焦虑障 碍和/或在制备用于治疗焦虑障碍和/或与应激有关的焦虑障碍的药物中 的用途。
28. 根据权利要求1-19中任一项的至少一种通式(I)的化合物、其生 理学上耐受的盐或其前药用于治疗记忆损伤和/或阿尔茨海默氏病和/或 在制备用于治疗记忆损伤和/或阿尔茨海默氏病的药物中的用途。
29. 根据权利要求1-19中任一项的至少一种通式(I)的化合物、其生 理学上耐受的盐或其前药用于治疗精神病和/或精神障碍和/或在制备用 于治疗精神病和/或精神障碍的药物中的用途。
30. 根据权利要求1-19中任一项的至少一种通式(I)的化合物、其生 理学上耐受的盐或其前药用于治疗柯兴综合征或其它与应激有关的疾 病和/或在制备用于治疗柯兴综合征或其它与应激有关的疾病的药物中 的用途。
31. 根据权利要求1-6中任一项的至少一种通式(I)的化合物用于治 疗睡眠障碍和/或在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的用途。
32. 根据权利要求1-6中任一项的至少一种通式(I)的化合物用于治 疗抑郁症和/或在制备用于治疗抑郁症的药物中的用途。
33. 根据权利要求1-19中任一项的至少一种通式(I)的化合物、其生 理学上耐受的盐或其前药用于治疗血管舒缩症状和/或体温调节机能障 碍，例如，诸如"热潮红"症状的用途。
34. 根据权利要求1-19中任一项的至少一种通式(I)的化合物、其生 理学上耐受的盐或其前药用于治疗和/或预防药品依赖性、药物依赖性和 /或由其它因素介导的依赖性，用于.治疗和/或预防由一种或多种介导依 赖性的因素的戒除所引起的应激反应和/或在治疗和/或预防应激诱导 的复发成药品依赖性、药物依赖性和/或由其它因素介导的依赖性中的用 途。
35. 根据权利要求1-19中任一项的至少一种通式(I)的化合物、其生 理学上耐受的盐或其前药用于治疗和/或预防精神分裂症和/或精神病的 用途。
36. 根据权利要求1-19中任一项的至少一种通式(I)的化合物、或其 生理学上耐受的盐或其前药用于抑制由止痛药如吗啡类给药引起的止 痛效果的耐受性的发展的用途。
37. 根据权利要求22-36中任一项的用途，其中所述用途是通过将权利要求1-19中任一项的至少一种化合物或其生理学上耐受的盐或前药给予患者，以及所述患者是哺乳动物，优选人或非人类或非人类转基 因哺乳动物。
38. —种用于治疗和/或预防至少一种障碍的方法，其中所述障碍的 治疗和/或预防涉及根据权利要求22-36中任一项的、根据权利要求1-19中任一项的至少一种通式(I)的化合物或其生理学上耐受的盐或前药的 用途，其中为此目的给予所述患者有效量的根据权利要求1-6中任一项 的至少一种通式(I)的化合物。
39. 根据权利要求1-19中任一项的化合物或其生理学上耐受的盐或 其前药用于制备药物的用途。
40. 权利要求39的用途，其用于制备药物组合物，所述药物组合物 用于治疗如权利要求22-36中任一项中所定义的疾病。
41. 一种用于制备根据权利要求1-19中任一项的至少一种通式(I) 的化合物的方法，其中它可以通过有关的熟练技术人员利用在实施中的 本发明的技术教导的知识进行制备，如果合适的话使用类似的本身已知 的方法步骤的手续。
全文摘要
本发明涉及新的通式(I)的苯并咪唑酮衍生物，其中取代基R¹、R²、R³、A¹、A²和B如权利要求1中所定义，包含它们的药物，以及其用于预防和/或治疗加压素依赖性疾病的用途。
文档编号C07D235/00GK101528712SQ200780039904
公开日2009年9月9日 申请日期2007年8月24日 优先权日2006年8月26日
发明者J·鲁伊茨卡罗, L·昂格, T·乌斯特, T·阿恩特, W·卢比什, W·沃内特, W·霍恩伯格 申请人:艾博特股份有限两合公司