专利名称：：头孢替唑钠化合物及其制成的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种头孢替唑钠的纯化方法、根据该方法制备得到的产品以及包含所述产品的药物组合物。
背景技术：
：头孢替唑钠，又名头孢去甲唑啉钠，英文名，ceftezolesodium,化学名称为(6R，7R)-3-[(l,3,4-噻二唑-2-基)硫代甲基]-8-氧代-7-[2-(lH-四唑-l-基)乙酰氨基]-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2甲酸钠，分子式C13HN8Na04S3，分子量462.45，结构式为头孢替唑钠为半合成的头孢菌素衍生物，其作用机理是通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性。头孢替唑钠对下列细菌有抗菌活性l.需氧革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌。2.需氧革兰氏阴性菌大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、变形杆菌。适用于呼吸系统感染、泌尿系统感染、败血症、腹膜炎。目前头孢替唑钠的上市品种大多为头孢替唑钠的无水物原料直接分装制备的粉针制剂。由于头孢替唑钠有很强的引湿性，在分装制备过程中存在很大的难度，流动性很差，而且对环境温湿度要求很高，操作过程复杂，不易操作。由于头孢替唑钠存放过程中，特别是在高温(>50°C)的条件下，往往发生降解和聚合反应，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。另外，过期的头孢替唑钠，由于存放时间过长，也常常是药物活性成分含量降低，颜色变深，聚合物含量升高。而且，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，所得到的头孢替唑钠聚合物含量特别高。而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。为了确保人体用药安全，对于这类杂质残留或杂质含量高的头孢替唑钠，有必要进一步纯化，得到纯度高的头孢替唑钠晶体。本发明人经过长期认真的研究，意想不到的发现通过对其进行酸碱调节，并采用树脂吸附，可以使其含有的高分子聚合物从中析出，达到了纯化的目的，解决了现有技术中存在的纯度偏低、杂质含量高、产品色级高等问题，从而完成了本发明。
发明内容本发明的一个目的在于提供一种头孢替唑钠的纯化方法，其包括如下步骤1).将头孢替唑钠粗品溶于水，加入酸性溶液调节pH值，搅拌析出不溶物；2).过滤出所得不溶物，洗涤，得到固体，然后向该固体中加入有机溶剂使其溶解，经大孔吸附树脂用洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液；3).用碱性溶液调节所得洗脱液的pH值，析出固体，离心，洗涤，真空干燥，得头孢替唑钠精制品。在本发明的纯化方法中，所述酸性溶液选自盐酸、磷酸、硫酸、甲酸、乙酸、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、磷酸氢盐、枸橼酸氢盐中的一种或几种；加入酸性溶液调节pH值为3.0-6.0，优选为4.0-5.0。所述硫酸氢盐、酒石酸氢盐、磷酸氢盐、枸橼酸氢盐是指硫酸、酒石酸、磷酸或枸橼酸与碱金属、碱土金属等形成的盐。在本发明的纯化方法中，所述大孔吸附树脂为苯乙烯型大孔吸附树脂；优选所述大孔吸附树脂为D101型大孔吸附树脂或AB-8型大孔吸附树脂。在本发明的纯化方法中，所述洗脱剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一种或几种，优选三氯甲烷。在本发明的纯化方法中，所述碱性溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、异辛酸钠、氨水、三乙胺、正丁胺中的一种或几种；用碱性溶液调节pH值为7.0-10.0，优选为8.0-9.0。在本发明的纯化方法中，有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、甲醇、三氯甲垸、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一种或几种，优选乙醇。在本发明的纯化方法中，所用的水优选地为纯化水、蒸馏水或去离子水。在本发明的纯化方法中，步骤1)中头孢替唑钠粗品溶于水中时，孢替唑钠粗品与水的用量之间没有特别地比例限定，只要水的用量能够满足头孢替唑钠粗品完全溶解在其中即可(比如，按重量/体积比为头孢替唑钠(重量)水(体积)=1:10，S卩lg/10ml);类似地，步骤2)中向固体中加入有机溶剂使其溶解时，所述固体与有机溶剂的用量之间也没有特别地比例限定，只要有机溶剂的用量能够满足使所述固体能够溶于其中即可。在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的头孢替唑钠的纯化方法包括如下步骤将头孢替唑钠粗品溶于水，加入酸性溶液，调节pH值为4.05.0，搅拌析出固体不溶物，过滤，经纯化水洗涤后得到固体，然后向所得固体中加入有机溶剂使其溶解，经D101大孔吸附树脂或者AB-8大孔吸附树脂，用三氯甲烷洗脱纯化，收集洗脱液；用碱性溶液调节该洗脱液的pH值为8.0-9.0，析出固体，离心10-30min后用乙醇洗涤，304(TC真空干燥810小时，得头孢替唑钠精制品。按照本发明的纯化方法，可使最终制备得到的头孢替唑钠的纯度达到99.5%以上。本发明的另一个目的在于提供按照本发明的纯化方法制备得到的产品，将按照本发明的纯化方法纯化得到的头孢替唑钠晶体制成各种药用剂型，优选粉针剂，以头孢替唑计，每瓶含头孢替唑钠0.254.0g。在本发明的一个实施方案中，所述头孢替唑钠的粉针剂是按照如下方法制备的将纯化的头孢替唑钠过60-100目筛(优选70-90目筛，更优选80目筛)粉碎，在无菌室内100级洁净条件无菌分装，压塞，轧盖，得注射用头孢替唑钠粉针剂。本发明还提供一种药物组合物，其包含根据本发明的头孢替唑钠的纯化方法纯化得到的产品，即包含高纯度的头孢替唑钠晶体。在本发明中，如果没有特别地提及，所采用的装置或仪器、原料、物质、用量(或浓度)、方法、时间、温度及其它条件等都为本领域众所周知的，或者是本领域技术人员根据本申请的描述结合现有技术可以获得的。本发明的纯化方法具有如下优点(1)本发明的方法采用了酸碱调节，并采用树脂吸附，特别有利于其中包含的高分子聚合物的析出，尤其适用于聚合物杂质含量高的头孢替唑钠或其头孢替唑钠药物制剂的纯化；(2)本发明的方法改善了头孢替唑钠及其制剂的引湿性，解决分装过程中存在的流动性差的困难；(3)本发明的方法操作简单易行、准确、快速、重复性好；(4)本发明的方法纯化得到的头孢替唑钠的晶体纯度高、聚合物含量低、色泽好；(5)本发明的方法纯化得到的头孢替唑钠及采用其制备得到的剂型稳定性好、有效期更长，提高了临床用药的安全性。具体实施例方式本发明将采用如下具体实施例进行详细描述，应当理解，这些实施例仅仅是用于阐述的目的，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本说明书的教导下，可以在不违背本发明的精神和主旨下，对本发明的实施方案作出多种修饰或改变，这些都将包括在本发明的范围内。以下实施例所用D101大孔树脂和AB-8大孔树脂购自蚌埠市辽源新材料有限公司；头孢替唑钠购自广东博洲药业有限公司(批号20081214)，纯度为98.5%;注射用头孢替唑钠购自广东博洲药业有限公司(批号20081028)，纯度为98.4%。实施例l按如下步骤纯化头孢替唑钠1).将100g头孢替唑钠粗品溶于1000ml水，加入2mol/L盐酸溶液，调节pH值为3.0，搅拌析出不溶物；2).过滤出该不溶物，经纯化水洗涤后得到固体，然后向所得固体中加入1000ml乙醇使其溶解，经D101大孔吸附树脂吸附，用500ml三氯甲烷洗脱纯化，收集洗脱液；3).用10n/。氢氧化钠溶液调节该洗脱液的pH值为8.0，析出固体，离心30min后用300ml乙醇洗涤，在3(TC真空干燥IO小时，得头孢替唑钠精制品95.5g,收率为95.5%，采用HPLC测定纯度为99.5%。将100g头孢替唑钠粗品溶于1000ml水，加入5mol/L甲酸溶液，调节pH值为5.0，搅拌析出不溶物，过滤，经纯化水洗涤后得到固体，然后向所得固体中加入800ml二氯甲烷使其溶解，经AB-8大孔树脂吸附，用800ml丙酮洗脱纯化，收集洗脱液；再用20。/。乙酸钠溶液调节该洗脱液的pH值为8.0，析出固体，离心20min后用300ml乙醇洗涤，40'C真空干燥8小时，得头孢替唑钠精制品94.7g，收率为94.7%，采用HPLC测定纯度为99.7。/0。实施例3将100g头孢替唑钠粗品溶于1000ml水，加入5%磷酸二氢钠溶液，调节pH值为4.5，搅拌析出不溶物，过滤，经纯化水洗涤后得到固体，然后向所得固体中加入1000ml甲醇使其溶解，经AB-8大孔树脂吸附，用500ml石油醚洗脱纯化，收集洗脱液；再用10n/。氨水溶液调节该洗脱液的pH值为9.0，析出固体，离心10min后用300ml乙醇洗涤，35"C真空干燥10小时，得头孢替唑钠精制品96.3g，收率为％.3%，采用HPLC测定纯度为99.6y。。实施例4将100g头孢替唑钠粗品溶于1000ml水，加入10%磷酸溶液，调节pH值为6.0,搅拌析出不溶物，过滤，经纯化水洗涤后得到固体，然后向所得固体中加入500ml三氯甲烷使其溶解，经DIOI大孔吸附树脂吸附，用1000ml二氯甲烷洗脱纯化，收集洗脱液；再用5M碳酸钠溶液调节该洗脱液的pH值为8.8，析出固体，离心15min后用300ml乙醇洗涤，40'C真空干燥10小时，得头孢替唑钠精制品93.9g，收率为93.9%，采用HPLC测定纯度为99.7%实施例5将实施例1纯化的头孢替唑钠晶体50g过60目筛粉碎，在无菌室内100级条件无菌分装，压塞，轧盖，得注射用头孢替唑钠粉针，每瓶含头孢替唑钠以头孢替唑计0.25g。实施例6将实施例2纯化的头孢替唑钠晶体80g过100目筛粉碎，在无菌室内100级条件无菌分装，压塞，轧盖，得注射用头孢替唑钠粉针，每瓶含头孢替唑钠以头孢替唑计0.75g。实施例7将实施例3纯化的头孢替唑钠晶体60g过80目筛粉碎，在无菌室内100级条件无菌分装，压塞，轧盖，得注射用头孢替唑钠粉针，每瓶含头孢替唑钠以头孢替唑计1.5g。实施例8将实施例4纯化的头孢替唑钠晶体50g过100目筛粉碎，在无菌室内100级条件无菌分装，压塞，轧盖，得注射用头孢替唑钠粉针，每瓶含头孢替唑钠以头孢替唑计4.0g。稳定性试验本发明对实施例5~实施例8所制备的头孢替唑钠粉针剂和上市销售的粉针剂进行质量检测，并同时进行高温40'C、相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月和温度25'C、相对湿度60%±10%条件下长期试验18个月的考察，所得数据如表1-3所示<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>上市粉针淡黄色粉末4.6有色块混浊；<Y71.9298.8表3温度25°C、相对湿度60%±10%条件下长期试验18个月<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注以上表格中的"Y1，Y2，Y3……"分别表示黄色1号、黄色2号、黄色3号、黄色…号标准比色液；"<Y1"表示不深于黄色1号标准比色液，"<Y2"表示不深于黄色1号标准比色液，依次类同。由以上数据结果可以看出，本发明制得的样品质量符合标准要求，而且加速6月和长期18月后各项质量指标无明显变化，均符合质量标准；上市销售粉针剂在加速6月和长期18月后各项质量指标变化很大，超出了质量标准范围，有效地证实了本发明的制备的样品良好的质量稳定性。权利要求1.一种式(I)所示结构的头孢替唑钠化合物及其纯化方法，其包括如下步骤1).将头孢替唑钠粗品溶于水，加入酸性溶液调节pH值，搅拌析出不溶物；2).过滤出所得不溶物，洗涤，得到固体，然后向该固体中加入有机溶剂使其溶解，经大孔吸附树脂用洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液；3).用碱性溶液调节所得洗脱液的pH值，析出固体，离心，洗涤，真空干燥，得头孢替唑钠精制品。2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于所述酸性溶液选自盐酸、磷酸、硫酸、甲酸、乙酸、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、磷酸氢盐、枸橼酸氢盐中的一种或几种；加入酸性溶液调节pH值为3.0-6.0，优选为4.0-5.0。3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于所述大孔吸附树脂为苯乙烯型大孔吸附树脂；优选为D101型大孔吸附树脂或AB-8型大孔吸附树脂。4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于所述洗脱剂选自三氯甲垸、二氯甲垸、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一种或几种，优选三氯甲烷。5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于所述碱性溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、异辛酸钠、氨水、三乙胺、正丁胺中的一种或几种；用碱性溶液调节pH值为7.0-10.0，优选为8.0-9.0。6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于所述有机溶剂选自二氯甲垸、乙醇、甲醇、三氯甲垸、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一种或几种。7.根据权利要求1-6中任一项所述的纯化方法纯化得到的产品。8、根据权利要求7的产品，其在药物应用中的剂型为粉针剂的形式，以头孢替唑计，每瓶含头孢替唑钠0.25~4.0g。9、根据权利要求8的产品，将纯化的产品过60-100目筛粉碎，在无菌室内100级条件无菌分装，压塞，轧盖，得注射用头孢替唑钠粉针剂。10、药物组合物，其包含根据权利要求1-6中任一项所述的头孢替唑钠的纯化方法纯化得到的产品。全文摘要本发明涉及一种头孢替唑钠化合物及其纯化方法，其采用酸碱调节与树脂吸附的组合，可以使其含有的高分子聚合物从中析出，得到高纯度的头孢替唑钠。本发明还涉及按照该方法制备得到的产品，以及包含所述产品的药物组合物。文档编号C07D501/00GK101544661SQ20091001512公开日2009年9月30日申请日期2009年5月12日优先权日2009年5月12日发明者陶灵刚申请人:海南数尔药物研究有限公司