专利名称：一种1h-咪唑-5-羧酸酯类化合物的光化学合成方法
技术领域：
本发明涉及一类1//-咪唑-5-羧酸酯化合物的光化学合成方法。
背景技术：
咪唑类化合物(其结构如下)是一类具有生理活性的五元杂环化合物， 在抗菌剂、抗高血糖、癌症治疗等医药方面有着广泛的应用。
Stoeck等人(Stoeck, V" et al.. Arch. Pharm. 1974， 307(12), 922; Krieg， B., et al.. Zeitschrift flier Naturforschung. 1967, 22B， 132)报道了咪唑类化合物的合成 方法，该方法是将二酮、醛、伯胺、氨水或醋酸铵在醋酸中经回流、縮合得 到该类化合物。但该合成方法存在反应时间长(12 24小时)、后处理烦琐(柱 层析分离)、产率低(30 70%)等问题。
光化学作为一种绿色合成手段，应用于越来越多的有机反应中，特别是 那些在常规条件下无法进行的反应。目前，仅有Yamada等人(Yamada，Y.,et al.. Tetrahedron Letters. 1968, 9(43), 4529)报道了利用二氨基马来腈为原料， 在350nm紫外光照射下，制备4-氨基-5-氰基咪唑的方法。但是，该反应所适 用的光波范围小，反应时间较长(24-48小时)。而以1，4-二氢吡嗪-2,6-二羧 酸酯为原料，直接生成咪唑类化合物的衍生物1H-咪唑-5-羧酸酯类化合物的 光化学合成方法未见文献报道。
本发明的目的是提供一种步骤简单、反应时间短且反应条件温和的 咪唑-5-羧酸酯类化合物的光化学合成方法。
本发明所提供的一种lW-咪唑-5-羧酸酯类化合物的光化学合成方法，包括 以下步骤以下式(I)表示的l, 4-二氢吡嗪-2, 6-二羧酸酯为原料，将其溶解在 有机溶剂中，溶液浓度为0.1mmol/L 饱和浓度，加入0.01 50% (摩尔)的
发明内容
4光敏剂，氮气保护，选用200 380nm范围内的光源进行照射，用TLC跟踪至 反应终点，反应液经浓縮、硅胶柱层析，得下式(11)表示的1//-咪唑-5-羧酸酯
类化合物。
其中，R,代表芳基或杂芳基，R2代表Cw烷基或C3.8环烷基，R3代表Cw直
链烷基，所述光敏剂选自芳酮类化合物或稠环芳烃类化合物。
上述芳基是指苯基或者具有1 5个相同或者不同取代基取代的苯基。例 如苯基、 一取代苯基、二取代苯基、三取代苯基，四取代苯基、五取代苯 基。优选苯基或具有1 2个相同或者不同取代基的苯基，特别优选一取代苯 基。
上述杂芳基是指具有1 3个选自N、 S、 O的杂芳基。优选具有1 2个 选自N、 O的五元或六元杂芳基，特别优选具有1个选自N、 O的五元或六元 杂芳基，如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基，最优选吡啶基或呋 喃基。
上述五元杂芳基是指无取代五元杂芳基或者具有1 2个相同或者不同取 代基取代的五元杂芳基；六元杂芳基是指无取代六元杂芳基或者具有1 4个 相同或者不同取代基取代的六元杂芳基。优选无取代五元杂芳基、 一取代五 元杂芳基、无取代六元杂芳基或者具有1 2个相同或者不同取代基取代的六 元杂芳基，特别优选无取代五元杂芳基或具有1 2个相同或者不同取代基取 代的六元杂芳基。
上述苯基或杂芳基上的取代基为Cl8焼基、被1 3个卤素原子取代的 垸基、Q.s垸氧基、C^酯基、02.8酰胺基、卤素、氰基、硝基或取代胺基。
优选C^烷基、被1 3个卤素原子取代的CL4垸基、CM烷氧基、Cl4酷基或 <:2.4酰胺基，特别优选d.2垸基、Ci.2垸氧基、d.2酯基或乙酰胺基，最优选
甲基、甲氧基或甲酸乙酯基。
5上述卤素是指氟、氯、溴或碘原子。优选氯或溴原子，特别优选氯原子。 上述CL8烷基是指具有1 8个碳原子的直链或支链的垸基。例如甲基、 乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己 基、庚基、辛基等。优选具有1 4个碳原子的直链或支链的烷基，特别优选 甲基或乙基。
上述(33.8环烷基是指具有3 8个碳原子的环状垸基。例如环丙基、环
丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选具有3 6个碳原子的环烷
基，特别优选环戊基或环己基。
上述CL4直链烷基是指具有1 4个碳原子的直链烷基。优选甲基或乙基，
特别优选甲基。
优选R,代表芳基，优选R2代表CL8烷基，优选R3代表甲基或乙基。
上述光敏剂优选苯丙酮、苯乙酮、二苯甲酮、4， 4'-二氯二苯甲酮、4, 4'-二氰基二苯甲酮、4，4'-二(N,N-二甲胺基)二苯甲酮、蒽醌、蒽酮、cc-萘乙酮、 "-萘乙酮、菲或萘，特别优选苯乙酮、二苯甲酮、4,4'-二氯二苯甲酮、蒽醌或 蒽酮。光敏剂的用量优选0.2 5% (摩尔)。
溶液浓度优选1 7mmol/L。
采用日光、日光灯、紫外灯、中压汞灯等作为光源，以不同规格的滤光 片、滤光液等手段，使光波达到实验的要求。光波波长优选260 380nm、 280 380證、300 380腦或320 380nm，特别优选300 380nm。
上述有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙酮、苯、乙酸乙酯、 乙腈、甲醇、二氯甲烷，或苯和甲醇、苯和乙醚、苯和四氢呋喃、苯和二氯 甲烷、苯和乙酸乙酯、苯和丙酮、丙酮和正己垸、丙酮和乙醚、丙酮和甲醇、 丙酮和乙酸乙酯、丙酮和四氢呋喃、丙酮和二氯甲烷的混合溶剂。优选丙酮、 苯、甲醇或乙酸乙酯。混合溶剂的体积比1:1 100，优选l:l。
本发明方法具有以下有益效果
(1) 本发明操作简单、反应条件温和，只需将原料光照即可得到产物。
(2) 本发明的光反应所用光波段范围较广，在200 380nm紫外光照射下都可
得到本发明产物。
具体实施例方式
6实施例l
称取3，5-二甲基-l-苯基-l，4-二氢吡嗪-2，6-二羧酸乙酯330mg (lmmol)，置 于1000ml光反应器中，加入250ml甲醇溶解，溶液浓度为4mmol/L，然后加入 光敏剂蒽酮1.0mg(0.005mmo1)，氮气保护，采用200 380nm范围内的紫外光 进行照射，用TLC跟踪反应至终点，反应液浓縮，硅胶柱层析，得2，4-二甲基 -1-苯基-1&咪唑-5-羧酸乙酯(其结构式如下)154mg，收率为63.3%。
实验操作同实施例l。称取3，5-二丁基-1-(4-甲基苯基)-1，4-二氢吡嗪-2,6-二羧酸甲酯400mg (lmmol)，置于1000ml光反应器中，加入乙腈500ml溶解， 溶液浓度为2mmol/L，然后加入光敏剂苯乙酮1.2mg (O.Olmmol)，氮气保护， 采用280 380nm范围内的紫外光进行照射，得2,4-二丁基-l-(4-甲苯基)-l界咪 唑-5-羧酸甲酯(其结构式如下)192mg，收率为58.6%。
实验操作同实施例l。称取3,5-二甲基-l-(3-硝基苯基)-l，4-二氢吡嗪-2，6誦 二羧酸异丁酯431mg(lmmo1),置于1000ml光反应器中，加入体积比l:l的丙酮 和正己烷150ml溶解，溶液浓度为6.7mmol/L,然后加入光敏剂4，4'-二氰基二苯 甲酮1.9mg(0.008mmo1)，氮气保护，采用260 380nm范围内的紫外光进行照 射，得2,4-二甲基-l-(3-硝基苯基)-l/f-咪唑-5-羧酸异丁酯(其结构式如下)
实施例2
C4H9(n)
实施例3223mg，收率为70.4%
C02CH2CH(CH3)2
实施例4
实验操作同实施例l。称取3，5-二乙基-1-(4-氰基苯基)-1，4-二氢吡嗪-2，6-二羧酸己酯414mg(lmmo1)，置于1000ml光反应器中，加入体积比1:80的苯和 乙醚700ml溶解，溶液浓度为1.4mmol/L，然后加入光敏剂菲7.1mg (0.04mmo1)， 氮气保护，采用260 380nm范围内的紫外光进行照射，得2，4-二乙基-l-(4-氰 基苯基)-1//-咪唑-5-羧酸己酯(其结构式如下)143mg，收率为40.5%。
实验操作同实施例l。称取3，5-二丙基-l-(3-溴苯基)-l,4-二氢吡嗪-2，6-二羧 酸环己酯339mg(lmmo1)，置于1000ml光反应器中，加入四氢呋喃200ml溶解， 溶液浓度为5mmol/L，然后加入光敏剂a-萘乙酮2.5mg (0.015mmo1)，氮气保护， 采用300 380nm范围内的紫外光进行照射，得2,4-二丙基-1-(3-溴苯基)-1//-咪 唑-5-羧酸环己酯(其结构式如下)187mg，收率为43.2%。
实施例5
<formula>formula see original document page 8</formula>
实施例6实验操作同实施例l。称取3，5-二甲基-l-(4-(N,N-二甲基胺基)苯基)-l,4-二 氢吡嗪-2,6-二羧酸环丙酉旨397mg(lmmo1)，置于1000ml光反应器中，加入体积 比l:40的二氯甲烷和丙酮1000ml溶解，溶液浓度为lmmol/L，然后加入光敏剂 4,4'-二氯二苯甲酮0.5mg (0.002mmo1)，氮气保护，采用300 380nm范围内的 紫外光进行照射，得2,4-二甲基-l-(4-(N,N-二甲基胺基)苯基)-li7-咪唑-5-羧酸 环丙酯(其结构式如下)116mg，收率为38.9%。
实验操作同实施例l。称取3，5-二丙基-l-(2-甲氧基苯基)-l，4-二氢吡嗪-2,6國 二羧酸乙酯416mg(lmmo1)，置于1000ml光反应器中，加入体积比1:100的甲醇 和苯400ml溶解，溶液浓度为2.5mmol/L,然后加入光敏剂苯乙酮2.4mg (0.02mmo1)，氮气保护，采用240 380nm范围内的紫外光进行照射，得2,4-二丙基_1_(2_甲氧基苯基)_1^_咪唑_5_羧酸乙酯(其结构式如下)240mg，收
率为72.8%。
实验操作同实施例l。称取3,5-二甲基-l-(4-氟苯基)-l,4-二氢吡嗪-2,6-二羧 酸叔丁酯508mg (lmmol)，置于1000ml光反应器中，加入丙酮800ml溶解，溶 液浓度为1.25mmol/L，然后加入光敏齐iJoc-萘乙酮8.5mg(0.05mmo1)，氮气保护， 采用300 380nm范围内的紫外光进行照射，得2,4-二甲基-1-(4-氟苯基)-1//-咪 唑-5-羧酸叔丁酯(其结构式如下)190mg，收率为65.4%。
，H3)2
实施例7
C3H7(n)
实施例8
9C02C(CH3)
实施例9
实验操作同实施例l。称取3，5-二丁基-l-(3，5-二三氟甲基苯基)-l,4-二氢吡 嗪-2，6-二羧酸戊酯634mg (lmmol)，置于1000ml光反应器中，加入体积比1:10 的丙酮和乙醚1000ml溶解，溶液浓度为lmmol/L，然后加入光敏剂二苯甲酮 5.5mg (0.03mmo1)，氮气保护，采用300 380nm范围内的紫外光进行照射，得 2，4-二丁基-1-(3,5-二三氟甲基苯基)-1//-咪唑-5-羧酸戊酯(其结构式如下) 386mg，收率为76.4%。
实施例10
实验操作同实施例l。称取3，5-二甲基-l-(4-乙氧羰基苯基)-l，4-二氢吡嗪 -2,6-二羧酸异丙酯495mg (lmmol)，置于1000ml光反应器中，加入体积比1:50 的丙酮和四氢呋喃250ml溶解，溶液浓度为4mmol/L，然后加入光敏剂"-萘乙 酮1.4mg(0.008mmo1)，氮气保护，采用320 380nm范围内的紫外光进行照射， 得2，4-二甲基-1-(4-乙氧羰基苯基)-1//-咪唑-5-羧酸异丙酯(其结构式如下) 219mg，收率为66.3%。
C4H9(n)
10CO2C2H5
C02CH(CH3):
实施例11
实验操作同实施例l。称取3,5-二丁基-l-(2-氯苯基)-l，4-二氢吡嗪-2,6-二羧 酸丁酯505mg (lmmol)，置于1000ml光反应器中，加入二氧六环600ml溶解， 溶液浓度为1.7mmol/L，然后加入光敏剂萘5.1mg (0.04mmo1)，氮气保护，采 用280 380nm范围内的紫外光进行照射，得2，4-二丁基-1-(2-氯苯基)-1//-咪唑 -5-羧酸丁酯(其结构式如下)208mg，收率为53.4%。
实验操作同实施例l。称取3,5-二乙基-l-(4-乙酰胺基苯基)-l，4-二氢吡嗪 -2,6-二羧酸辛酯58311^ (lmmol)，置于1000ml光反应器中，加入体积比1:30的 苯和四氢呋喃500ml溶解，溶液浓度为2mmol/L，然后加入光敏剂4,4'-二(N,N-二甲胺基)二苯甲酮1.6mg(0.006mmo1)，氮气保护，采用280 380nm范围内的 紫外光进行照射，得2,4-二乙基-l-(4-乙酰胺基苯基)-l/f-咪唑-5-羧酸辛酯(其 结构式如下)177mg，收率为42.8%。
C4H9(n)
实施例12<formula>formula see original document page 12</formula>
实施例13
实验操作同实施例l。称取3，5-二甲基-l-(3，4，5-三甲基苯基)-l,4-二氢吡嗪 -2，6-二羧酸环戊酯452mg (lmmol)，置于1000ml光反应器中，加入苯250ml溶 解，溶液浓度为4mmol/L，然后加入光敏剂蒽醌6.2mg (0.03mmo1),氮气保护， 采用300 380nm范围内的紫外光进行照射，得2，4-二甲基-l-(3，4，5-三甲基苯 基)-1//-咪唑-5-羧酸环戊酯(其结构式如下)116mg，收率为35.7%。
实施例14
实验操作同实施例l。称取3,5-二乙基-l-(2-呋喃基)-l，4-二氢吡嗪-2,6-二羧 酸-4-辛酯516mg(lmmo1)，置于1000ml光反应器中，加入体积比1:20的丙酮和 乙酸乙酯500ml溶解，溶液浓度为2mmol/L，然后加入光敏剂二苯甲酮0.9mg (0.005mmd)，氮气保护，采用340 380nm范围内的紫外光进行照射，得2,4画 二乙基-l-(2-呋喃基)-lH-咪唑-5-羧酸-4-辛酯(其结构式如下)184mg，收率为 53.3%。实施例15
实验操作同实施例l。称取3,5-二甲基-1-(2-(4,6-二(]^,^二甲胺基)-1,3,5-
三嗪基))-l,4-二氢吡嗪-2，6-二羧酸丁酯475mg (lmmol)，置于1000ml光反应器
中，加入体积比l:5的二氯甲烷和苯250ml溶解，溶液浓度为4mmol/L，然后加
入光敏剂菲1.8mg(0.01mmo1)，氮气保护，采用240 380nm范围内的紫外光进
行照射，得2，4-二甲基-l-(2-(4,6-二(N，N-二甲胺基)-l,3,5-三嗪基))-l/f-咪唑-5-
羧酸丁酯(其结构式如下)161mg，收率为44.6%。
(H3C)2N丫N丫N(CH3)2
N、,N
H3C^Nv^C02C4H9(n)
实施例16实验操作同实施例l。称取3，5-二乙基-l-(3-(5-溴-l/f-吡咯基》-l，4-二氢吡 嗪-2,6-二羧酸甲酯454mg (lmmol)，置于1000ml光反应器中，加入乙酸乙酯 150ml溶解，溶液浓度为6.7mmol/L ，然后加入光敏剂二苯甲酮1.5mg (0.008mmo1)，氮气保护，采用260 380nm范围内的紫外光进行照射，得2,4-二丁基-1-(3-(5-溴-^-吡咯基))-1//-咪唑-5-羧酸甲酯(其结构式如下)243mg， 收率为63.7°/。。<formula>formula see original document page 13</formula>
C4H9(n) 实施例17
实验操作同实施例1。称取3，5-二丁基-l-(3-(5-溴-4-硝基-2-甲氧羰基噻吩 基))-l，4-二氢吡嗪-2,6-二羧酸异丁酯574mg (lmmol)，置于1000ml光反应器 中，加入体积比1:80的苯和丙酮400ml溶解，溶液浓度为2.5mmol/L，然后 加入光敏剂,萘乙酮3.4mg(0.02mmo1)，氮气保护，采用30Q 380謹范围内的紫外光进行照射，得2，4-二甲基-1-(3-(5-溴-4-硝基-2-甲氧羰基噻吩基))-1//-咪唑-5-羧酸异丁酯(其结构式如下)332mg，收率为72.1%。
实验操作同实施例l。称取3，5-二乙基-l-(4-(2-甲基-5-三氟甲基吡啶 基))-l，4-二氢吡嗪-2，6-二羧酸乙酯469mg (lmmol)，置于1000ml光反应器中， 加入二氯甲垸500ml溶解，溶液浓度为2mmol/L，然后加入光敏剂4,4'-二氰基 二苯甲酮11.6mg (0.05mmo1)，氮气保护，采用340 380nm范围内的紫外光进 行照射，得2，4-二丙基-1-(4-(2-甲基-5-三氟甲基吡啶基))-1//-咪唑-5-羧酸乙酯 (其结构式如下)226mg，收率为58.9%。
实验操作同实施例1。称取3,5-二乙基-1-(2-(4-乙酰胺基-1，3,5-三嗪基))-1,4-二氢吡嗪-2,6-二羧酸异丙酯418mg(lmmo1)，置于1000ml光反应器中，加入体 积比l:60的甲醇和丙酮800ml溶解，溶液浓度为1.25mmol/L，然后加入光敏剂 苯丙酮1.3mg(0.01mmo1)，氮气保护，采用240 380nm范围内的紫外光进行 照射，得2,4-二乙基-1-(2-(4-乙酰胺基-1,3，5-三嗪基))-1乐咪唑-5-羧酸异丙酯 (其结构式如下)217mg，收率为68.4%。
实施18
C3H7(n)
实施例19
14C02CH(CH3):
实施例20
实验操作同实施例l。称取3，5-二甲基-l-(5-(2-甲氧基嘧啶基))-l,4-二氢吡 嗪-2,6-二羧酸丙酯418mg(lmmo1)，置于1000ml光反应器中，加入体积比1:100 的乙酸乙酯和苯700ml溶解，溶液浓度为1.4mmol/L，然后加入光敏齐纟4,4'-二氯 二苯甲酮1.0mg(0.004mmo1)，氮气保护，采用320 380nm范围内的紫外光进 行照射，得2，4-二乙基-1-(5-(2-甲氧基嘧啶基))-1//-咪唑-5-羧酸丙酯(其结构式 如下)153mg，收率为48.2%。
实施例21
实验操作同实施例l。称取3,5-二丁基-1-(4-(3-氯-2,5,6-三氟吡啶基))-1，4-二氢吡嗪-2,6-二羧酸乙酯504mg(lmmo1)，置于1000ml光反应器中，加入乙醚 500ml溶解，溶液浓度为2mmol/L，然后加入光敏剂二苯甲酮5.5mg (0.03mmo1)， 氮气保护，采用280 380nm范围内的紫外光进行照射，得2,4-二丁基-1-(4-(3-氯-2，5，6-三氟吡啶基))-1//-咪唑-5-羧酸乙酯(其结构式如下)257mg，收率为 61.5%。
OCH
、
C4H9(n)
1权利要求
1、一种1H-咪唑-5-羧酸酯类化合物的光化学合成方法，包括以下步骤以下式(I)表示的1，4-二氢吡嗪-2，6-二羧酸酯为原料，将其溶解在有机溶剂中，溶液浓度为0.1mmol/L～饱和浓度，加入0.01～50％(摩尔)的光敏剂，氮气保护，选用200～380nm范围内的光源进行照射，用TLC跟踪至反应终点，反应液经浓缩、硅胶柱层析，得下式(II)表示的1H-咪唑-5-羧酸酯类化合物，其中，R1代表芳基或杂芳基，R2代表C1-8烷基或C3-8环烷基，R3代表C1-4直链烷基，所述光敏剂选自芳酮类化合物或稠环芳烃类化合物。
2、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于Ri代表苯基或具有1 2个 相同或者不同取代基的苯基。
3、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于R,代表具有1 2个选自N、 O的五元或六元杂芳基。
4、 根据权利要求3所述的方法，其特征在于Ri代表无取代五元杂芳基、 一取代五元杂芳基、无取代六元杂芳基或者具有1 2个相同或者不同取代基 取代的六元杂芳基。
5、 根据权利要求2或4所述的方法，其特征在于A代表取代基为d.4烷基、被1 3个卤素原子取代的CM垸基、CM烷氧基、CM酯基或C2.4酰胺基的苯基或杂芳基。
6、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于R2代表具有1 4个碳原子 的直链或支链的烷基，或具有3 6个碳原子的环垸基。
7、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于R3代表甲基或乙基。
8、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于Ri代表芳基，R2代表d.8烷基，R3代表甲基或乙基。R202CvMvC02R2
9、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述光敏剂选自苯丙酮、苯 乙酮、二苯甲酮、4, 4'-二氯二苯甲酮、4, 4'-二氰基二苯甲酮、4， 4'-二(N, N-二甲胺基)二苯甲酮、蒽醌、蒽酮、a-萘乙酮、y5-萘乙酮、菲或萘。
10、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于选自260 380nm、 280 380nm、 300 380nm或320 380nm范围内的光源进行照射。
全文摘要
本发明涉及一种1H-咪唑-5-羧酸酯类化合物的光化学合成方法，该方法是以下式(I)表示的1，4-二氢吡嗪-2，6-二羧酸酯为原料，将其溶解在有机溶剂中，溶液浓度为0.1mmol/L～饱和浓度，加入0.01～50％(摩尔)的光敏剂，氮气保护，选用200～380nm范围内的光源进行照射，用TLC跟踪至反应终点，反应液经浓缩、硅胶柱层析，得下式(II)表示的1H-咪唑-5-羧酸酯类化合物，其中，R<sub>1</sub>代表芳基或杂芳基，R<sub>2</sub>代表C<sub>1-8</sub>烷基或C<sub>3-8</sub>环烷基，R<sub>3</sub>代表C<sub>1-4</sub>直链烷基，所述光敏剂选自芳酮类化合物或稠环芳烃类化合物。本发明方法步骤简单、反应时间短且反应条件温和。
文档编号C07D233/90GK101492424SQ20091007951
公开日2009年7月29日 申请日期2009年3月6日 优先权日2009年3月6日
发明者何敬宇, 宋秀庆, 谭芝琳, 钟儒刚, 红 闫 申请人:北京工业大学