专利名称：一锅法制备2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法
技术领域：
本发明涉及坎地沙坦酯重要中间体2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的 制备方法，属化工和化学医药领域。
背景技术：
坎地沙坦，英文名为Candesartan，坎地沙坦酯的化学名为2_乙氧 基-1-[[2’ -(IH-四氮唑-5-基)[1，1’ -联苯基]-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-甲
酸-ι-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯，其结构式如下所示 坎地沙坦酯是一种新型非肽类血管紧张素II (ATII)受体拮抗剂，临床上用于高 血压病的治疗，该药于1997年在瑞典首先上市。2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯是合成坎地沙坦酯重要中间体，该中间 体具体指2-(4_溴苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯和2-[[(2’ -氰基联苯基-4-基)甲 基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯。2-(4_溴苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备方法 在专利CN101068807A中已公开，该工艺方法是以3-硝基邻苯二甲酸为起如原料，经单酯化 得3-硝基-2羧基苯甲酸甲酯，经酰化、叠氮化、酰胺化得到中间体3-硝基-2-叔丁氧羰基 氨基苯甲酸甲酯，再经亲核取代，脱叔丁氧羰基得2- (4-溴苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲 酯。见下工艺路线 该方法酰化反应用到毒性较强的溶剂苯，且回流反应，对环境污染大，且每步都是 直接得到产品后用于下一步反应，使操作变得复杂，增加了成本；叠氮液浓缩，叠氮化物干 燥、保存都极易危险。2_[[(2’ -氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯的制备在专 利CN1204125C中已公开，在碱性条件下，DMF为溶剂3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸 甲酯与4-溴甲基-2’ -氰基联苯发生亲核取代，然后脱叔丁氧羰基得2-[[2_氰基联苯 基)-4_基]甲基]氨基-3-硝基苯甲酸甲酯。 该工艺也存在操作步骤繁琐，溶剂用量较多，收率不高，废水污染大。
发明内容
本发明的目的是提供一种一锅法制备2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯 的方法，该方法用到溶剂种类少，且降低了劳动强度，收率高，成本低、对环境污染少，适于 工业化生产。本发明坎地沙坦酯中间体2_(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯，其结构式
为 其中，Y为溴或2-氰基苯基。为达到发明目的，本发明采用的技术方案是一锅法制备坎地沙坦酯中间体2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式I) 的方法包括以下步骤(1)以3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯为起始主原料，经Curtius反应一锅法制得 3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液；2)在相转移催化剂和碱的存在下，该3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式 II)氯仿溶液与4-溴甲基取代苯(式III)进行烃化反应得到2-(叔丁氧羰基(取代苯基) 甲基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式IV)；(3)脱2_(叔丁氧羰基(取代苯基)甲基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式IV)的 叔丁氧羰基保护基得到2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式I)；具体地，所述的步骤2中的相转移催化剂为季胺盐或冠醚，所述的季铵盐包括 四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵。冠醚包括15-冠(醚)-5、18_冠(醚)_6、二环己烷 并-18-冠(醚)_6。所述的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾；所述的步骤3中的脱保护反应是在醇、酯或它们混合物中用氢卤酸脱去叔丁氧羰 基保护基；所述的醇为甲醇，乙醇，所述的酯为乙酸乙酯，乙酸异丙酯；所述的氢卤酸盐酸 或氢溴酸。所述的2_(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯为2-(4_溴苯基)甲氨基_3_硝 基苯甲酸甲酯和2-[[(2’ -氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯。 其中，Y为溴或2-氰基苯基进一步，该Curtius反应一锅法制备3_硝基_2_叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式 II)氯仿溶液包括以下步骤(1) 二甲基甲酰胺的存在下，3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯和氯化亚砜反应，得到的 反应液直接用于下一步；(2)往步骤1中得到的反应液中加入氯仿，在相转移催化剂的存在下和叠氮钠水 溶液进行叠氮化反应得到3-硝基-2-叠氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液；(3)步骤2中得到的3-硝基-2-叠氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液与叔丁醇进行重 排反应得到3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液；具体地，所述的该Curtius反应中步骤(2)的叠氮化反应，所述的相转移催化剂 为季胺盐或冠醚，所述的季铵盐包括四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵；冠醚包括15-冠 (醚)-5、18_冠(醚)_6、二环己烷并-18-冠(醚)_6。进一步，一锅法制备坎地沙坦酯中间体2_(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲 酯(式I)的方法，包括以下步骤(1) 二甲基甲酰胺的存在下，3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯和氯化亚砜反应，得到的 反应液直接用于下一步；(2)往步骤1中得到的反应液中加入氯仿，在相转移催化剂的存在下和叠氮钠水 溶液进行叠氮化反应得到3-硝基-2-叠氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液；(3)步骤2中得到的3-硝基-2-叠氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液与叔丁醇进行重 排反应得到3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液；(4)以3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯为起始主原料，经Curtius反应一锅法制得 3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液；(5)在相转移催化剂和碱的存在下，该3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯 (式II)氯仿溶液与4-溴甲基取代苯(式III)进行烃化反应得到2-(叔丁氧羰基(取代 苯基)甲基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式IV)；(6)脱去2_(叔丁氧羰基(取代苯基)甲基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式IV) 的叔丁氧羰基保护基得到2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式I)； 其中，Y是为溴或2-氰基苯基。本发明采用一锅法，由3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯到目标产物2_(取代苯基)甲 氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的反应过程是连续进行的，不需要提取纯化，劳动强度降低，操作 环境改善，，减少了环境污染，减少了原料和产物的损失，极大的降低了工业化生产成本，提 高了收率。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此例1.制备2_[[(2'-氰基联苯基)-4_基]甲基]氨基-3-硝基苯甲酸甲酯向IOOOml三口瓶中加入3_硝基_2_羧基苯甲酸甲酯90g，二甲基甲酰胺 (DMF) 150ml，水浴，滴加氯化亚砜70g，滴毕室温搅拌3h，加入氯仿250ml，四丁基溴化铵4g， 搅拌溶清。t < 0°C，先滴加400gl0%的NaN3的水溶液，再滴加20%的NaOH溶液至中性，t < 200C时分层，50ml氯仿萃取水层。有机层中加IOOml叔丁醇，缓慢升温，65-70°C回流2h， 冷至t < 30°C，加入400ml水洗涤，静置分层，IOOml氯仿萃取水层，合并有机层。往有机层 中加入4-溴甲基-2'-氰基联苯76. 2g，四丁基溴化铵4g，搅拌溶清，t< 10°C滴加30% 的NaOH 60g，25-30°C搅拌反应，反应结束后，加水400ml洗涤，静置分层，IOOml氯仿萃取水 层，合并有机层。减压蒸干氯仿，加入甲醇500ml搅拌溶清，缓慢加入31% HCl 100ml，50 55°C搅拌2h，t < 30°C，滴加氨水/水(50/100ml)，0 5°C搅拌2h，过滤，200ml 50%的冰 甲醇洗涤滤饼。60°C常压干燥。得黄色粉状结晶，92.9g，收率62%，mpl26 130. 5°C。例2.制备2_[[(2'-氰基联苯基)-4_基]甲基]氨基_3_硝基苯甲酸甲酯向IOOOml三口瓶中加入3_硝基_2_羧基苯甲酸甲酯90g，二甲基甲酰胺 (DMF) 150ml，水浴，滴加氯化亚砜70g，滴毕室温搅拌3h，加入氯仿250ml，4g 15-冠 (醚)_5，搅拌溶清。t < 0°C，先滴加400gl0%的NaN3的水溶液，再滴加20%的NaOH溶液至 中性，t < 20°C时分层，50ml氯仿萃取水层。有机层中加IOOml叔丁醇，缓慢升温，65_70°C 回流2h，冷至t < 30°C，加入400ml水洗涤，静置分层，IOOml氯仿萃取水层，合并有机层。 往有机层中加入4-溴甲基-2'-氰基联苯76. 2g，四丁基溴化铵4g，搅拌溶清，t < IO0C 滴加30%的NaOH 60g，25-30°C搅拌反应，反应结束后，加水400ml洗涤，静置分层，IOOml 氯仿萃取水层，合并有机层。减压蒸干氯仿，加入乙酸乙酯500ml搅拌溶清，缓慢加入31% 盐酸100ml，50 55°C搅拌2h，t < 30°C，滴加氨水/水(50/100ml)，0 5°C搅拌2h，过 滤，200ml 50%的冰甲醇洗涤滤饼。60°C常压干燥。得黄色粉状结晶，95. 9g，收率64%， mpl26 130. 5°C。例3.制备2_(4’ -溴苯基)甲基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯向IOOOml三口瓶中加入3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯90g，DMF 150ml，水浴，滴加氯化亚砜70g，滴毕室温搅拌3h，加入氯仿250ml，四丁基溴化铵4g，搅拌溶清。t < 0°C，先 滴加400gl0 %的NaN3的水溶液，再滴加20 %的NaOH溶液至中性，滴t < 20°C分层，50ml 氯仿萃取水层。有机层再用400ml水洗涤一次(t < 20°C )。有机层用无水硫酸镁干燥，滤 去干燥剂，加入IOOml叔丁醇，缓慢升温，65-700C回流2h。冷至t < 30°C，加入400ml水洗 涤，静置分层，IOOml氯仿萃取水层，合并有机层。加入对溴溴苄70g，四丁基溴化铵4g，搅 拌溶清，t < 10°C滴加30%的Na0H60g，25-3(TC搅拌反应，加入水400ml洗涤，静置分层， IOOml氯仿萃取水层，合并有机层。减压蒸干氯仿，加入甲醇500ml搅拌溶清，缓慢加入31 % HCllOOml, 50 55°C搅拌 2h，t < 30°C，滴加氨水 / 水(50/100ml)。0 5°C搅拌 2h，过滤， 200ml50%冰甲醇洗涤滤饼。60°C常压干燥。得黄色粉状结晶，87. 6g，收率60%。mpl08 112°C。例4.制备2_(4’ -溴苯基)甲基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯 向IOOOml三口瓶中加入3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯90g，DMF 150ml，水浴，滴 加氯化亚砜70g，滴毕室温搅拌3h，加入氯仿250ml，苄基三乙基氯化铵4g，搅拌溶清。t < O0C，先滴加400gl0%的NaN3的水溶液，再滴加20%的NaOH溶液至中性，滴t < 20°C分 层，50ml氯仿萃取水层。有机层再用400ml水洗涤一次(t < 20°C )。有机层用无水硫酸 镁干燥，滤去干燥剂，加入IOOml叔丁醇，缓慢升温，65-700C回流2h。冷至t < 30°C，加入 400ml水洗涤，静置分层，IOOml氯仿萃取水层，合并有机层。加入对溴溴苄70g，四丁基溴化 铵4g，搅拌溶清，t < 10°C滴加30%的Na0H60g，25-3(TC搅拌反应，加入水400ml洗涤，静 置分层，IOOml氯仿萃取水层，合并有机层。减压蒸干氯仿，加入乙酸异丙酯500ml搅拌溶 清，缓慢加入氢溴酸100ml，50 55°C搅拌2h，t < 30°C，滴加氨水/水(50/100ml)。0 5°C搅拌2h，过滤，200ml50%冰甲醇洗涤滤饼。60°C常压干燥。得黄色粉状结晶，87. 6g，收 率 60%。mpl08 112°C。
权利要求
一锅法制备坎地沙坦酯中间体2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式I)的方法，包括以下步骤(1)以3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯为起始主原料，经Curtius反应一锅法制得3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液；(2)在相转移催化剂和碱的存在下，该3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液与4-溴甲基取代苯(式III)进行烃化反应得到2-(叔丁氧羰基(取代苯基)甲基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式Ⅳ)；(3)脱去2-(叔丁氧羰基(取代苯基)甲基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式Ⅳ)的叔丁氧羰基保护基得到2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式I)；其中，Y是为溴或2-氰基苯基。FSA00000195207800011.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于制备得到2-(4-溴苯基)甲氨基-3-硝基 苯甲酸甲酯。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于制备得到2-[[ (2’ -氰基联苯基-4-基) 甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2中的相转移催化剂为季胺盐或冠醚。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2中的季铵盐包括四丁基溴化铵、苄基 三乙基氯化铵，冠醚包括15-冠(醚)-5、18_冠(醚)_6、二环己烷并-18-冠(醚)_6。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3中的脱保护反应是在醇、酯或它们混 合物中用氢卤酸脱去叔丁氧羰基保护基；
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤3中的脱保护反应所述的醇为甲醇，乙 醇，所述的酯为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，所述的氢卤酸为盐酸或氢溴酸。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)的Curtius反应一锅法包括以下 步骤(1)二甲基甲酰胺的存在下，3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯和氯化亚砜反应，得到的反应 液直接用于下一步；(2)往步骤1中得到的反应液中加入氯仿，在相转移催化剂的存在下和叠氮钠水溶液 进行叠氮化反应得到3-硝基-2-叠氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液；(3)步骤2中得到的3-硝基-2-叠氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液与叔丁醇进行重排反 应得到3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液；
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述的步骤(2)的相转移催化剂为四丁基 溴化铵、苄基三乙基氯化、15-冠(醚)-5、18_冠(醚)_6、二环己烷并-18-冠(醚)-6
10.一锅法制备坎地沙坦酯中间体2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式I) 的方法，包括以下步骤(1)二甲基甲酰胺的存在下，3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯和氯化亚砜反应，得到的反应 液直接用于下一步；(2)往步骤1中得到的反应液中加入氯仿，在相转移催化剂的存在下和叠氮钠水溶液 进行叠氮化反应得到3-硝基-2-叠氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液；(3)步骤2中得到的3-硝基-2-叠氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液与叔丁醇进行重排反 应得到3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液；(4)以3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯为起始主原料，经Curtius反应一锅法制得3-硝 基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液；(5)在相转移催化剂和碱的存在下，该3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II) 氯仿溶液与4-溴甲基取代苯(式III)进行烃化反应得到2-(叔丁氧羰基(取代苯基)甲 基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式IV)；(6)脱去2-(叔丁氧羰基(取代苯基)甲基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式IV)的叔 丁氧羰基保护基得到2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式I)； 其中，Y是为溴或2-氰基苯基。
全文摘要
本发明提供了一锅法制备坎地沙坦酯中间体2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法，该中间体为2-(4-溴苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯和2-[[(2’-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯，该工艺是以3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯为原料经连续的反应过程，得到目标产物，不需要提取纯化，降低了劳动强度，改善了操作环境，减少了环境污染，减少了原料和产物的损失，极大的降低了工业化生产成本，提高了收率。
文档编号C07C227/20GK101880241SQ20101022992
公开日2010年11月10日 申请日期2010年7月14日 优先权日2010年7月14日
发明者冯玲, 刘雄, 肖映春 申请人:浙江美诺华药物化学有限公司