专利名称：一种酪氨酸激酶抑制剂的盐形式的制作方法
技术领域：
本发明涉及药学活性化合物(Z)-N-[2-( 二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(l，2-二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺的酸加成盐形式。
背景技术：
Glivec和Iressa是较早应用于临床肿瘤治疗的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其良好的临床应用效果极大地激发了全球各大制药公司和研究机构对此类靶点的研究兴趣，因此研究者针对其中多个酪氨酸激酶靶点，进行了大量小分子抑制剂的设计、合成和临床前研究。目前，已有多个小分子酪氨酸激酶抑制剂被批准用于临床恶性肿瘤治疗，同时很多药物正在开展临床试验，更显示出此类分子靶向抗肿瘤药物的广阔开发前景。参见张石革， 中国医院用药评价与分析，2010，10，I :4-6。药学活性化合物(Z)-N-[2_( 二乙胺基)乙基]-2_甲基-7-(l，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺(如式I所示)对多种酪氨酸激酶具有显著的抑制活性，并且可以抑制多种人癌细胞株的增殖，可用于抗肿瘤药物的制备。该化合物生物活性的具体描述及其制备，参见唐锋，等，W02008/067756，(2008)。
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式I用一种与药物带相反电荷的分子或离子与药物结合成盐,可改善药物某些不理想的物理化学或生物药学性质，如改变药物的溶解度或溶出度、降低吸湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性、实现缓控释或靶向给药、改善味觉和配伍性等。药物的每一种盐形都具有独特的性质，盐形的最终确定其实就是在物理化学性质和生物药学性质之间寻找平衡。选择药物盐形在物理化学性质上需要优先满足以下要求高结晶性、低引湿性、不同PH条件下的水溶液稳定性(由药物用途确定)、在加速试验中呈现优良的化学和固态稳定性(即在40°C，相对湿度75%条件下具有最小的化学降解和固态改变)。虽然盐形式的制剂可以改善碱性药学活性化合物的物理或药学性质是已知的，但是在真正制备和表征盐形式前，预测哪种盐形式可能具有用于特定目的的优点是不可能的。因此，药物盐形的选择是药品开发成功与否的关键步骤，需要有设计良好的筛选策略，才能寻找到符合目标性能的盐形。
发明内容
本发明涉及药学活性化合物(Z)-N-[2-( 二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(l，2-二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚_3_羧酰胺的不同盐化合物的制备及其理化性质和生物学性质的测定，包括溶解性、引湿性、动物体内的药学活性化合物血浆暴露量以及动物体内抗肿瘤效果。在此所使用的术语“药用组合物”指的是(Z)-N-[2_( 二乙胺基)乙基]-2-甲基-7- (1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)_4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺的盐化合物与其它的化学成分，例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。“药学上可接受的载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。“赋形剂”指的是加入到药用组合物中以进一步便利于给予化合物的惰性物质。赋形剂的实例包括(不局限于)碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。“引湿性”在此指的是在一定温度及湿度条件下化合物吸收水分多少的特性。本发明涉及(Z)-N-[2-( 二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1，2-二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺的酸加成盐，其选自L-苹果酸盐、盐酸盐、磷酸盐、L-酒石酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐、L-扁桃酸盐、乳酸盐、乙酸盐和马来酸盐，如下式II结构所示。
权利要求
1.⑵-#-[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-M-吲哚-3-亚基)-4，5，6，7-四氢-W-吲哚-3-羧酰胺的酸加成盐。
2.根据权利要求I中所述的酸加成盐，其选自(乃-於[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7- (1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-W-吲哚-3-亚基)-4，5，6，7-四氢-\H_吲哚-3-羧酰胺的L-苹果酸盐、盐酸盐、磷酸盐、L-酒石酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐、L-扁桃酸盐、乳酸盐、乙酸盐和马来酸盐。
3.根据权利要求I所述的酸加成盐，其选自⑵-#-[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7- (1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-W-吲哚-3-亚基)-4，5，6，7-四氢-\H_吲哚-3-羧酰胺的L-酒石酸盐、苯磺酸盐、L-扁桃酸盐、丁二酸盐、L-苹果酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、磷酸盐和乳酸盐。
4.根据权利要求I所述的酸加成盐为⑵-於[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7- (1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-W-吲哚-3-亚基)-4，5，6，7-四氢-\H_吲哚-3-羧酰胺的L-苹果酸盐。
5.根据权利要求I所述的酸加成盐为⑵-於[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7- (1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-W-吲哚-3-亚基)-4，5，6，7-四氢-\H_吲哚-3-羧酰胺的柠檬酸盐。
6.根据权利要求I所述的酸加成盐为⑵-於[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7- (1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-W-吲哚-3-亚基)-4，5，6，7-四氢-\H_吲哚-3-羧酰胺的盐酸盐。
7.根据权利要求I所述的酸加成盐为⑵-於[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7- (1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-W-吲哚-3-亚基)-4，5，6，7-四氢-\H_吲哚-3-羧酰胺的磷酸盐。
8.根据权利要求I所述的酸加成盐为⑵-於[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7- (1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-W-吲哚-3-亚基)-4，5，6，7-四氢-\H_吲哚-3-羧酰胺的乳酸盐。
9.根据权利要求1-8中任一项的酸加成盐在制备用于治疗过度增殖性疾病或恶性肿瘤的药物中的用途。
10.药用组合物，其包括权利要求1-8中任一项的酸加成盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
全文摘要
本发明一种酪氨酸激酶抑制剂的盐形式涉及(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1,2-二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酰胺的酸加成盐，其选自L-苹果酸盐、盐酸盐、磷酸盐、L-酒石酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐、L-扁桃酸盐、乳酸盐、乙酸盐和马来酸盐；以及上述盐化合物在制备药物中的用途。
文档编号C07C309/30GK102675184SQ20111006177
公开日2012年9月19日 申请日期2011年3月15日 优先权日2011年3月15日
发明者唐锋, 朱甜, 李薇, 胡扬, 邵凤, 金秋 申请人:江苏先声药物研究有限公司